JP2596446B2 - Ｚ―１―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフェニル）―１―（ｐ―ヒドロキシフェニル）―２―フェニル―ブド―１―エンの安定な溶媒付加物、その製造法及びそれを含有する薬剤 - Google Patents
Ｚ―１―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフェニル）―１―（ｐ―ヒドロキシフェニル）―２―フェニル―ブド―１―エンの安定な溶媒付加物、その製造法及びそれを含有する薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、新規な立体化学的に純粋で安定なＺ−１−
（ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１
−エン（but−１−en）と、ある種の溶媒との付加物に
関する。この付加物は顕著な抗エストロゲン活性を有す
るので、良性の胸部疾患およびホルモン依存性乳房腫瘍
の治療、特に経皮治療に用い得る。
（ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１
−エン（but−１−en）と、ある種の溶媒との付加物に
関する。この付加物は顕著な抗エストロゲン活性を有す
るので、良性の胸部疾患およびホルモン依存性乳房腫瘍
の治療、特に経皮治療に用い得る。
［発明の背景」 タモキシフェン（tamoxifen）すなわち１−（ｐ−β
−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−フェニル−
２−フェニル−ブト−１−エンは多数の刊行物例えば米
国特許第4,536,516号により既に公知である。この刊行
物にはホルモン依存性腫瘍をタモキシフェンで治療する
ことが記載されている。
−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−フェニル−
２−フェニル−ブト−１−エンは多数の刊行物例えば米
国特許第4,536,516号により既に公知である。この刊行
物にはホルモン依存性腫瘍をタモキシフェンで治療する
ことが記載されている。
西ドイツ国特許公開明細書（DE−OS）第2807599号に
も、タモキシフェンの代謝物質、すなわちＺ−１−（ｐ
−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン
［Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン］は、受容体に結
合するための重要なヒドロキシル基を有するので基本分
子よりも更に強力な抗エストロゲン作用を有することが
記載されている。
も、タモキシフェンの代謝物質、すなわちＺ−１−（ｐ
−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン
［Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン］は、受容体に結
合するための重要なヒドロキシル基を有するので基本分
子よりも更に強力な抗エストロゲン作用を有することが
記載されている。
しかしながら、４−ヒドロキシタモキシフェンのＥ形
はエストロゲンとして作用するので、抗エストロゲン活
性は分子の立体化学的純度に左右されることも知られて
いる［例えば、ピー・シー・リューニッツ（P.C.Runit
z）等、J.Med.chem.25,1056（1982）およびバイオケミ
カル・ファーマコロギィ（Biochem.Pharmacol.）32,294
1（1983）］。
はエストロゲンとして作用するので、抗エストロゲン活
性は分子の立体化学的純度に左右されることも知られて
いる［例えば、ピー・シー・リューニッツ（P.C.Runit
z）等、J.Med.chem.25,1056（1982）およびバイオケミ
カル・ファーマコロギィ（Biochem.Pharmacol.）32,294
1（1983）］。
西ドイツ国特許公開明細書第2807599号の記載によれ
ば、ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェンはその製造時に
その融点は142〜144℃である。室温で僅か２〜３週間貯
蔵後に、その融点は約４℃低下し、望ましくないＥ形異
性体の割合が連続して増加する。この４−ヒドロキシタ
モキシフェンのＺ−Ｅ異性化は固体物質の状態で起こる
ばかりでなく、特に溶液の状態にても起こる。下記式
（Ｉ−Ｚ）の４−ヒドロキシタモキシフェンの下記式
（Ｉ−Ｅ）の誘導体への異性化は次の反応式で表わし得
る。
ば、ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェンはその製造時に
その融点は142〜144℃である。室温で僅か２〜３週間貯
蔵後に、その融点は約４℃低下し、望ましくないＥ形異
性体の割合が連続して増加する。この４−ヒドロキシタ
モキシフェンのＺ−Ｅ異性化は固体物質の状態で起こる
ばかりでなく、特に溶液の状態にても起こる。下記式
（Ｉ−Ｚ）の４−ヒドロキシタモキシフェンの下記式
（Ｉ−Ｅ）の誘導体への異性化は次の反応式で表わし得
る。
平衡状態でその比は約3:2でＩ−Ｚ形が多い。
前述のごとく、Ｅ−４−ヒドロキシタモキシフェン
（式（Ｉ−Ｅ））は純粋のエストロゲンのごとく挙動す
るので、良性胸部疾患および腫瘍治療のために用いるＺ
−４−ヒドロキシタモキシフェン製剤は、どんな投与方
式で用いられてもＥ異性体の含有量は１％以下であるこ
とを要する。
（式（Ｉ−Ｅ））は純粋のエストロゲンのごとく挙動す
るので、良性胸部疾患および腫瘍治療のために用いるＺ
−４−ヒドロキシタモキシフェン製剤は、どんな投与方
式で用いられてもＥ異性体の含有量は１％以下であるこ
とを要する。
上記の刊行物に記載された不安定なＺ−４−ヒドロキ
シタモキシフェンではこの条件を満たすことはできな
い。また、この化合物のヒドロハライドまたはアルカリ
金属塩を用いても上記の条件を満たすことはできない。
シタモキシフェンではこの条件を満たすことはできな
い。また、この化合物のヒドロハライドまたはアルカリ
金属塩を用いても上記の条件を満たすことはできない。
［発明の目的］ 本発明の目的は、安定な形状のＺ−４−ヒドロキシタ
モキシフェンを提供することにある。また、本発明は大
量製造に好適な安定な形状の化合物の製造法を提供する
ことにある。
モキシフェンを提供することにある。また、本発明は大
量製造に好適な安定な形状の化合物の製造法を提供する
ことにある。
［発明の要旨］ 本発明は上記の問題を解決した。本発明は下記式
（Ｉ）で表わされるＺ−１−（ｐ−β−ジメチルアミノ
エトキシフェニル）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
−２−フェニル−ブト−１−エンの安定な溶媒付加物に
関する。
（Ｉ）で表わされるＺ−１−（ｐ−β−ジメチルアミノ
エトキシフェニル）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
−２−フェニル−ブト−１−エンの安定な溶媒付加物に
関する。
上記式（Ｉ）において、次式 で示される部分は、本発明によりＺ−４−ヒドロキシタ
モキシフェンと付加物を形成する溶媒を表わす。
モキシフェンと付加物を形成する溶媒を表わす。
［発明の詳細な記述］ 上記式（Ｉ）において、R1は炭素原子数１乃至６のア
ルキル基である。該アルキル基は直鎖または分岐アルキ
ル基でよく、炭素原子数１乃至４の直鎖または分岐アル
キル基が好ましく、直鎖アルキル基が特に好ましい。炭
素原子数が１乃至４のアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチルおよびtert−ブチルであり、この中
でメチルおよびエチルが特に好ましい。R2は炭素原子数
が１乃至６の直鎖また分枝アルキルもしくはアルケニル
基（炭素原子数１乃至４の直鎖または分枝アルキルもし
くはアルケニル基が好ましい）である。炭素原子数が１
乃至４のアルキル基の例は、前記R1で定義したものと同
じである。炭素原子数が１乃至４のアルケニル基の例と
しては、ビニル基およびブテニル基を特に挙げることが
できる。Ａは単結合、であり、ｎは1/2または１であ
る。
ルキル基である。該アルキル基は直鎖または分岐アルキ
ル基でよく、炭素原子数１乃至４の直鎖または分岐アル
キル基が好ましく、直鎖アルキル基が特に好ましい。炭
素原子数が１乃至４のアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチルおよびtert−ブチルであり、この中
でメチルおよびエチルが特に好ましい。R2は炭素原子数
が１乃至６の直鎖また分枝アルキルもしくはアルケニル
基（炭素原子数１乃至４の直鎖または分枝アルキルもし
くはアルケニル基が好ましい）である。炭素原子数が１
乃至４のアルキル基の例は、前記R1で定義したものと同
じである。炭素原子数が１乃至４のアルケニル基の例と
しては、ビニル基およびブテニル基を特に挙げることが
できる。Ａは単結合、であり、ｎは1/2または１であ
る。
上記部分式の溶媒の特定例としてアセトン、ブタノ
ン、及びメシチルオキシド、を挙げることができる。こ
の中でアセトンおよびメシチルオキシドが好ましい。
ン、及びメシチルオキシド、を挙げることができる。こ
の中でアセトンおよびメシチルオキシドが好ましい。
本発明の溶媒付加物は室温および過酷な条件下で安定
である。したがって、本発明の溶媒付加物は薬剤特に経
皮局部使用の薬剤として使用するのが特に好適である。
である。したがって、本発明の溶媒付加物は薬剤特に経
皮局部使用の薬剤として使用するのが特に好適である。
本発明の付加物は異性体の分離を包含する方法によっ
て製造し得る。例えば、西ドイツ国特許公開明細書（DE
−OS）第2835536号およびヨーロッパ特許公開明細書（E
P−OS）第2097号に記載された既知法は、Ｚ−Ｅ分離を
製造の最終工程においてのみ反復結晶化またはカラムク
ロマトグラフィーによって行なうので、１％未満のＥ異
性体含有の生成物を製造するためには適していない。ア
ール・マッケージ（R.McCagne）が文献［J.Chem.Res.
（Ｓ）1986,58］中に他の方法を記載しているけれど
も、多量のＺ−４−ヒドロキシタモキシフェンを製造す
るには不適であり、実用に供し得ない。
て製造し得る。例えば、西ドイツ国特許公開明細書（DE
−OS）第2835536号およびヨーロッパ特許公開明細書（E
P−OS）第2097号に記載された既知法は、Ｚ−Ｅ分離を
製造の最終工程においてのみ反復結晶化またはカラムク
ロマトグラフィーによって行なうので、１％未満のＥ異
性体含有の生成物を製造するためには適していない。ア
ール・マッケージ（R.McCagne）が文献［J.Chem.Res.
（Ｓ）1986,58］中に他の方法を記載しているけれど
も、多量のＺ−４−ヒドロキシタモキシフェンを製造す
るには不適であり、実用に供し得ない。
比較的多量の製造に便利でありかつ高価な保護基を必
要としない好適な異性体分離法を本発明者は見出した。
既知法で生成したＺ−Ｅ混合物の形で存在する下記式
（II−Ｚ）および式（II−Ｅ） の化合物をベンゾイル化すると、分別結晶または動力学
的に制御されたアルコーリシスまたはアミノリシスによ
って分離可能な固体生成物として異性体混合物が得ら
れ、得られたＥ異性体はＺ−４−ヒドロキシタモキシフ
ェンに変えることができる。
要としない好適な異性体分離法を本発明者は見出した。
既知法で生成したＺ−Ｅ混合物の形で存在する下記式
（II−Ｚ）および式（II−Ｅ） の化合物をベンゾイル化すると、分別結晶または動力学
的に制御されたアルコーリシスまたはアミノリシスによ
って分離可能な固体生成物として異性体混合物が得ら
れ、得られたＥ異性体はＺ−４−ヒドロキシタモキシフ
ェンに変えることができる。
従って、本発明は更に、 （ａ）下記式（II−Ｚ）および式（II−Ｅ） の異性体混合物と、下記式（III） （式中、R3は水素原子、炭素原子数１乃至４のアルキル
基、アリール基、ニトロ基またはハロゲン原子である）
の酸塩化物とを反応させて、下記式（IV−Ｚ）および式
（IV−Ｅ） （式中、R3は前に定義したのと同じである）の異性体混
合物を生成させ、 （ｂ）化合物（IV−Ｅ）及び化合物（IV−Ｚ）の分別結
晶によって、または一般式（IV−Ｚ）の化合物の動力学
的に制御されたアルコリシスまたはアミノリシス及び難
溶性成分としての（IV−Ｅ）異性体の濾過による分離に
よって前記（IV−Ｅ）異性体を上記異性体混合物から分
離し、 （ｃ）上記で得た一般式（IV−Ｅ）の化合物を、ジメチ
ルアミンを作用させて下記一般式（Ｖ−Ｚ） の化合物に変え、 （ｄ）上記で得た一般式（Ｖ−Ｚ）の化合物を塩素化炭
化水素（CWK）を用いて結晶させて、下記一般式（VI−
Ｚ） （式中、ｙは1/2乃至１である）の付加物に変え、 （ｅ）上記で得た式（VI−Ｚ）の化合物を下記式（VI
I） （式中、R1は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
R2は炭素原子数１乃至６の直鎖もしくは分枝アルキル
基、または直鎖もしくは分枝アルケニル基であり、Ａは
単結合であり、ｎは1/2または１である）のカルボニル
化合物から結晶化させて、立体化学的に純粋で安定な下
記一般式（Ｉ） （式中、R1、R2、Ａおよびｎは前に定義したものと同じ
である）の溶媒付加物に変えることを特徴とする、上記
一般式（Ｉ）のＺ−１−（ｐ−β−ジメチルアミノエト
キシフェニル）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−フェニル−ブト−１−エンの安定な溶媒付加物の製造
方法を提供する。
基、アリール基、ニトロ基またはハロゲン原子である）
の酸塩化物とを反応させて、下記式（IV−Ｚ）および式
（IV−Ｅ） （式中、R3は前に定義したのと同じである）の異性体混
合物を生成させ、 （ｂ）化合物（IV−Ｅ）及び化合物（IV−Ｚ）の分別結
晶によって、または一般式（IV−Ｚ）の化合物の動力学
的に制御されたアルコリシスまたはアミノリシス及び難
溶性成分としての（IV−Ｅ）異性体の濾過による分離に
よって前記（IV−Ｅ）異性体を上記異性体混合物から分
離し、 （ｃ）上記で得た一般式（IV−Ｅ）の化合物を、ジメチ
ルアミンを作用させて下記一般式（Ｖ−Ｚ） の化合物に変え、 （ｄ）上記で得た一般式（Ｖ−Ｚ）の化合物を塩素化炭
化水素（CWK）を用いて結晶させて、下記一般式（VI−
Ｚ） （式中、ｙは1/2乃至１である）の付加物に変え、 （ｅ）上記で得た式（VI−Ｚ）の化合物を下記式（VI
I） （式中、R1は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
R2は炭素原子数１乃至６の直鎖もしくは分枝アルキル
基、または直鎖もしくは分枝アルケニル基であり、Ａは
単結合であり、ｎは1/2または１である）のカルボニル
化合物から結晶化させて、立体化学的に純粋で安定な下
記一般式（Ｉ） （式中、R1、R2、Ａおよびｎは前に定義したものと同じ
である）の溶媒付加物に変えることを特徴とする、上記
一般式（Ｉ）のＺ−１−（ｐ−β−ジメチルアミノエト
キシフェニル）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−フェニル−ブト−１−エンの安定な溶媒付加物の製造
方法を提供する。
本発明法の第１工程において、下記一般式（II−Ｚ）
および（II−Ｅ） の異性体混合物と下記式（III） ［式中、R3は水素原子、炭素原子数１乃至４のアルキル
基、アリール基（好ましくはフェニル基）、ニトロ基ま
たはハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）であ
る］の酸塩合物と反応させて、下記式（IV−Ｚ）および
（IV−Ｅ）の異性体混合物を生成させる。
および（II−Ｅ） の異性体混合物と下記式（III） ［式中、R3は水素原子、炭素原子数１乃至４のアルキル
基、アリール基（好ましくはフェニル基）、ニトロ基ま
たはハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）であ
る］の酸塩合物と反応させて、下記式（IV−Ｚ）および
（IV−Ｅ）の異性体混合物を生成させる。
上記一般式（IV−Ｚ）および（IV−Ｅ）中のR3は前記
と同じ意味である。
と同じ意味である。
上記式（II−Ｚ）および（II−Ｅ）の異性体混合物
は、例えばアール・マッケージ、J.Chem.Res.（Ｓ）198
6,58に記載のような公知の方法で製造できる。
は、例えばアール・マッケージ、J.Chem.Res.（Ｓ）198
6,58に記載のような公知の方法で製造できる。
本発明の方法のこの工程、すなわちベンゾイル化は、
溶媒、例えば、ヘキサンまたはトルエンのような脂肪族
または芳香族炭化水素中で実施する。反応混合物はカリ
ウム化合物のような酸受容体として作用する試薬および
りん酸水素テトラブチルアンモニウムのような相変換触
媒を含有してもよい。
溶媒、例えば、ヘキサンまたはトルエンのような脂肪族
または芳香族炭化水素中で実施する。反応混合物はカリ
ウム化合物のような酸受容体として作用する試薬および
りん酸水素テトラブチルアンモニウムのような相変換触
媒を含有してもよい。
この反応は例えば、−10乃至25℃の温度、好ましくは
０乃至10℃の温度で実施する。異性体混合物対一般式
（III）の酸塩化物のモル比は1.5:1乃至1:1の範囲内で
ある。
０乃至10℃の温度で実施する。異性体混合物対一般式
（III）の酸塩化物のモル比は1.5:1乃至1:1の範囲内で
ある。
反応混合物の処理は、溶媒の蒸発および結晶化のよう
な公知の方法によって実施され、異性体混合物が固体と
して得られる。
な公知の方法によって実施され、異性体混合物が固体と
して得られる。
本発明の第二工程において、第一工程で得られた異性
体混合物は、化合物（IV−Ｅ）と（IV−Ｚ）とを分別結
晶化させる公知の方法または化合物（IV−Ｚ）の動力学
的に制御されたアルコーリシスまたはアミノリシスによ
って分離する。分別結晶は既知法にて実施する。化合物
（IV−Ｚ）の動力学的に制御されたアルコーリシスまた
はアミノシリスは、アルコールとして例えばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールを用いて実施す
るか、またはアルコール中のアミンとして例えばピペリ
ジン、ピロリジンまたはジエチルアミンを用いて実施す
る。反応は20℃乃至使用するアルコールの沸点の範囲の
温度で実施する。動力学的に制御されたアルコーリシス
またはアミノリシスは化合物（IV）のＺ形に対してのみ
作用し、この化合物は化合物（Ｖ）のＥ形に変換され
る。このＥ形は溶媒から沈澱し、式（IV−Ｅ）の化合物
は溶媒中に残存する。化合物（Ｖ）のＥ異性体は濾過に
より分離し得る。
体混合物は、化合物（IV−Ｅ）と（IV−Ｚ）とを分別結
晶化させる公知の方法または化合物（IV−Ｚ）の動力学
的に制御されたアルコーリシスまたはアミノリシスによ
って分離する。分別結晶は既知法にて実施する。化合物
（IV−Ｚ）の動力学的に制御されたアルコーリシスまた
はアミノシリスは、アルコールとして例えばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールを用いて実施す
るか、またはアルコール中のアミンとして例えばピペリ
ジン、ピロリジンまたはジエチルアミンを用いて実施す
る。反応は20℃乃至使用するアルコールの沸点の範囲の
温度で実施する。動力学的に制御されたアルコーリシス
またはアミノリシスは化合物（IV）のＺ形に対してのみ
作用し、この化合物は化合物（Ｖ）のＥ形に変換され
る。このＥ形は溶媒から沈澱し、式（IV−Ｅ）の化合物
は溶媒中に残存する。化合物（Ｖ）のＥ異性体は濾過に
より分離し得る。
本発明の第三工程においては、一般式（IV−Ｅ）の化
合物をジメチルアミンと反応させて、下記一般式（Ｖ−
Ｚ）の化合物に変える。
合物をジメチルアミンと反応させて、下記一般式（Ｖ−
Ｚ）の化合物に変える。
この反応は、例えば水とメチルグリコールの混合物中
で実施する。反応温度は20乃至95℃、好ましくは85乃至
95℃である。化合物（IV−Ｅ）対ジメチルアミンのモル
比は1:1.5乃至1:1の範囲である。
で実施する。反応温度は20乃至95℃、好ましくは85乃至
95℃である。化合物（IV−Ｅ）対ジメチルアミンのモル
比は1:1.5乃至1:1の範囲である。
次の工程、すなわち本発明の第四工程においては、一
般式（Ｖ−Ｚ）の化合物を塩素化炭化水素（CKW）から
結晶化させて、下記一般式（VI−Ｚ）の付加物に変え
る。
般式（Ｖ−Ｚ）の化合物を塩素化炭化水素（CKW）から
結晶化させて、下記一般式（VI−Ｚ）の付加物に変え
る。
上式において、ｙは1/2乃至１である。パークロロエ
チレン、トリクロロエチレンまたはクロロホルムを塩素
化炭化水素として好適に用い得る。塩素化炭化水素中の
一般式（Ｖ−Ｚ）の化合物の濃度は１乃至50重量％であ
る。ベタインの結晶化は、化合物を塩素化炭化水素中に
高温度で溶解し、溶液を冷却する既知法で実施する。
チレン、トリクロロエチレンまたはクロロホルムを塩素
化炭化水素として好適に用い得る。塩素化炭化水素中の
一般式（Ｖ−Ｚ）の化合物の濃度は１乃至50重量％であ
る。ベタインの結晶化は、化合物を塩素化炭化水素中に
高温度で溶解し、溶液を冷却する既知法で実施する。
得られる塩素化炭化水素との付加物は別々のDSC極大
値を有する。
値を有する。
本発明の第五工程すなわち最終工程においては、一般
式（VI−Ｚ）の化合物を、下記一般式（VII） （式中、R1、R2およびＡは前に定義した通りである）の
カルボニル化合物から結晶化させて、前記一般式（Ｉ）
の本発明の安定な溶媒付加物に変える。上記一般式（VI
I）の溶媒は、ヘキサンのような不活性非極性溶媒との
混合物として用いてもよい。溶媒中の一般式（VI−Ｚ）
の化合物の濃度は、例えば１乃至50重量％である。
式（VI−Ｚ）の化合物を、下記一般式（VII） （式中、R1、R2およびＡは前に定義した通りである）の
カルボニル化合物から結晶化させて、前記一般式（Ｉ）
の本発明の安定な溶媒付加物に変える。上記一般式（VI
I）の溶媒は、ヘキサンのような不活性非極性溶媒との
混合物として用いてもよい。溶媒中の一般式（VI−Ｚ）
の化合物の濃度は、例えば１乃至50重量％である。
本発明の方法のこの工程は次のごとく実施する。一般
式（VI−Ｚ）の化合物を前記カルボニル化合物またはカ
ルボニル化合物と不活性非極性溶媒との混合物中に高温
度例えば使用する溶媒の沸点までの温度で溶解し、溶液
を冷却する。冷却で分離した本発明の溶媒付加物は、濾
過により容易に分離し得る。
式（VI−Ｚ）の化合物を前記カルボニル化合物またはカ
ルボニル化合物と不活性非極性溶媒との混合物中に高温
度例えば使用する溶媒の沸点までの温度で溶解し、溶液
を冷却する。冷却で分離した本発明の溶媒付加物は、濾
過により容易に分離し得る。
カルボニル周波数の一定極大値および特定のIR吸収帯
は、本発明の生成物が安定な溶媒付加物であることを示
している。本発明のＺ−４−ヒドロキシタモキシフェン
の溶媒付加物のDSC極大値を次表に示す。
は、本発明の生成物が安定な溶媒付加物であることを示
している。本発明のＺ−４−ヒドロキシタモキシフェン
の溶媒付加物のDSC極大値を次表に示す。
遊離のカルボニル化合物（式（VII））とは異なった
溶媒付加物の分子のカルボニル周波数におけるシフト
は、溶媒分子が結晶中で非常に強固に結合していること
を示している。
溶媒付加物の分子のカルボニル周波数におけるシフト
は、溶媒分子が結晶中で非常に強固に結合していること
を示している。
前述のごとく、本発明の溶媒付加物は、構造上安定で
あるので医薬の製造に用いるのに好適である。特に、経
皮局部使用の医薬の製造に好適である。
あるので医薬の製造に用いるのに好適である。特に、経
皮局部使用の医薬の製造に好適である。
したがって、本発明は有効成分として少なくとも一種
の前記の溶媒付加物、担体成分および助剤を含有する薬
剤に関する。
の前記の溶媒付加物、担体成分および助剤を含有する薬
剤に関する。
経皮適用の薬剤の製造に用いるのに好ましい医薬用助
剤および担体の例としてエタノール、イソプロピルアル
コール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の水
混和性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は単独
でもまたは混合物として用いてもよい。水50％と併用す
るのが好ましい。そのような溶媒を適当な投与系で直接
適用してもよいし、または軟膏またはクリームの形で用
いてもよい。軟膏またはクリーム用の助剤（この中に有
効成分を溶解または懸濁させる）の例として脂肪酸エス
テル例えばステアリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル
エステル、炭素原子数８乃至12の飽和脂肪族アルコール
のカプリル酸／カプロン酸エステル等；トリグリセリド
例えばカプリル酸／カプロン酸トリグリセド、炭素原子
数８乃至12の植物性脂肪酸とトリグリセリドの混合物、
等；脂肪アルコール例えばセチルステアリルアルコー
ル、オレイルアルコール等；脂肪族例えばオレイン酸、
ステアリン酸、等；界面活性剤例えばノニオン界面活性
剤（例えばポリオキシエチル化ソルビタンモノオレー
ト、グリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ステアレート）、カチオン界面活性剤（例えばセチルト
リメチルアンモニウムクロリド、等）およびアニオン界
面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコ
ールエーテルスルフェート、等）；両性界面活性剤（例
えばレシチン、等）；安定剤例えば高度に分散性二酸化
珪素、モンモリロン石、等；および酸化防止剤例えばト
コフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等を挙げる
ことができる。
剤および担体の例としてエタノール、イソプロピルアル
コール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の水
混和性溶媒を挙げることができる。これらの溶媒は単独
でもまたは混合物として用いてもよい。水50％と併用す
るのが好ましい。そのような溶媒を適当な投与系で直接
適用してもよいし、または軟膏またはクリームの形で用
いてもよい。軟膏またはクリーム用の助剤（この中に有
効成分を溶解または懸濁させる）の例として脂肪酸エス
テル例えばステアリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル
エステル、炭素原子数８乃至12の飽和脂肪族アルコール
のカプリル酸／カプロン酸エステル等；トリグリセリド
例えばカプリル酸／カプロン酸トリグリセド、炭素原子
数８乃至12の植物性脂肪酸とトリグリセリドの混合物、
等；脂肪アルコール例えばセチルステアリルアルコー
ル、オレイルアルコール等；脂肪族例えばオレイン酸、
ステアリン酸、等；界面活性剤例えばノニオン界面活性
剤（例えばポリオキシエチル化ソルビタンモノオレー
ト、グリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン
ステアレート）、カチオン界面活性剤（例えばセチルト
リメチルアンモニウムクロリド、等）およびアニオン界
面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコ
ールエーテルスルフェート、等）；両性界面活性剤（例
えばレシチン、等）；安定剤例えば高度に分散性二酸化
珪素、モンモリロン石、等；および酸化防止剤例えばト
コフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等を挙げる
ことができる。
本発明の医薬用薬剤はＺ−４−ヒドロキシタモキシフ
ェンの溶媒付加物を単位投与量当り約10-8g乃至0.2g含
有する。10-6g乃至0.1gの量が好ましい。本発明の薬剤
の単位投与量は本発明の溶媒付加物を108g乃至0.2g、好
ましくは0.01g乃至0.2g含有する。この単位投与量を一
日に一度でも、または数回に分けて投与してもよい。
ェンの溶媒付加物を単位投与量当り約10-8g乃至0.2g含
有する。10-6g乃至0.1gの量が好ましい。本発明の薬剤
の単位投与量は本発明の溶媒付加物を108g乃至0.2g、好
ましくは0.01g乃至0.2g含有する。この単位投与量を一
日に一度でも、または数回に分けて投与してもよい。
本発明の有効成分の量を個々の患者の状態に応じて上
記の量をある場合には変えることも必要である。例え
ば、患者の状態またはその他の要因により上記の下限量
よりも少なくてもよいし、または上記の上限量よりも多
くてもよい。
記の量をある場合には変えることも必要である。例え
ば、患者の状態またはその他の要因により上記の下限量
よりも少なくてもよいし、または上記の上限量よりも多
くてもよい。
次に、本発明の実施例を示す。
［実施例１］ Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェンと塩素化炭化水素と
の錯体の製造 （ａ）Ｚ−Ｅ−１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）
−１−［（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェ
ニルブテン−（１）の製造 アール・マッケージ（R.McCagne）の方法（J.Chem.Re
s.（Ｓ）1986,58）にて製造した１バッチ0.5モルの１−
［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブテンの塩酸溶液
を減圧下蒸発濃縮し、有機化合物が蒸留し終るまで水蒸
気蒸留した。
の錯体の製造 （ａ）Ｚ−Ｅ−１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）
−１−［（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェ
ニルブテン−（１）の製造 アール・マッケージ（R.McCagne）の方法（J.Chem.Re
s.（Ｓ）1986,58）にて製造した１バッチ0.5モルの１−
［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブテンの塩酸溶液
を減圧下蒸発濃縮し、有機化合物が蒸留し終るまで水蒸
気蒸留した。
有機化合物をトルエン300ml中に採取する。相分離を
行ない、有機相を50％りん酸水素テトラブチルアンモニ
ウム（tetrabutyl ammonium hydrogen phosphate）3ml
と水250ml中の炭素カリ0.6モルとの混合物に加える。
行ない、有機相を50％りん酸水素テトラブチルアンモニ
ウム（tetrabutyl ammonium hydrogen phosphate）3ml
と水250ml中の炭素カリ0.6モルとの混合物に加える。
塩化ベンゾイル0.75モルを40℃以下の温度で撹拌しな
がら30分かかって滴下し、CO2が発生しなくなるまで、
撹拌を20乃至30℃で継続する。相分離後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣（260g）をｎ−ブタノール260ml中に採取す
る。
がら30分かかって滴下し、CO2が発生しなくなるまで、
撹拌を20乃至30℃で継続する。相分離後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣（260g）をｎ−ブタノール260ml中に採取す
る。
この溶液を０乃至10℃の温度でメタノール１に約８
乃至16時間かかって滴下し、徐々に結晶化させて塊の生
成を防止する。混合物を０℃で少なくとも24時間放置
し、吸引濾過し、メタノールで洗浄する。生成物を減圧
下50℃で乾燥する。
乃至16時間かかって滴下し、徐々に結晶化させて塊の生
成を防止する。混合物を０℃で少なくとも24時間放置
し、吸引濾過し、メタノールで洗浄する。生成物を減圧
下50℃で乾燥する。
収量122g（Ｚ−Ｅ混合物） ＝理論値の51％ DSCmax＝107＋109℃（２℃／分）1 H−NMRデータ（CDCl3）： 0.95 t （3H） 2.5 q （2H） 3.7 m （2H） 4.1 t （1H） 4.2 t （1H） 6.6〜8.3 m （18H） ppm. （ｂ）上記（ａ）からオレフィンのＺ−Ｅ分離 上記（ａ）からＺ−Ｅ混合物0.2モルをメタノール500
ml中のピペリジン0.1モルと共に還流させながら３時間
沸騰させ、ついで50℃で吸引濾過する。生成物をメタノ
ール100mlで洗浄する。
ml中のピペリジン0.1モルと共に還流させながら３時間
沸騰させ、ついで50℃で吸引濾過する。生成物をメタノ
ール100mlで洗浄する。
収量:E−１−（４−ベンゾイルオキシフェニル）−１−
［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニ
ルブテン−（１） 14g 含有量：＞90％ DSCmax＝133℃（２℃／分）1 H−NMRデータ（CDCl3）： 0.95 t （3H） 2.5 q （2H） 3.8 t （2H） 4.25 t （2H） ７〜8.3 m （18H） ppm. （c1）Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン−クロロホル
ム錯体の製造 前記（ｂ）からのベンゾイル化合物のＥ−異性体0.3
モルをグリコール0.3、メチルグリコール0.2および
40％ジメチルアミン50ml中に85℃で溶解する。40％ジメ
チルアミン100mlを３時間かかって滴下する。この添加
の間にアミンは殆ど逃げない。ついで、反応混合物を95
℃に加熱し、過剰のアミンを窒素流で追い出す。水200m
lを添加後、pHを30％硫酸で約３に調節し、混合物をト
ルエン150mlと特級ペトロリウムスピリット50mlとの混
合物で30℃で抽出する。食塩50gを添加後、水性相をメ
チレンクロリド200mlづつを用いて２回抽出する。有機
相を合体し、５％塩化ナトリウム溶液および希アンモニ
アで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣（170g）をクロロ
ホルム0.5から結晶化させる。生成物を24時間後に吸
引濾過する。
［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニ
ルブテン−（１） 14g 含有量：＞90％ DSCmax＝133℃（２℃／分）1 H−NMRデータ（CDCl3）： 0.95 t （3H） 2.5 q （2H） 3.8 t （2H） 4.25 t （2H） ７〜8.3 m （18H） ppm. （c1）Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン−クロロホル
ム錯体の製造 前記（ｂ）からのベンゾイル化合物のＥ−異性体0.3
モルをグリコール0.3、メチルグリコール0.2および
40％ジメチルアミン50ml中に85℃で溶解する。40％ジメ
チルアミン100mlを３時間かかって滴下する。この添加
の間にアミンは殆ど逃げない。ついで、反応混合物を95
℃に加熱し、過剰のアミンを窒素流で追い出す。水200m
lを添加後、pHを30％硫酸で約３に調節し、混合物をト
ルエン150mlと特級ペトロリウムスピリット50mlとの混
合物で30℃で抽出する。食塩50gを添加後、水性相をメ
チレンクロリド200mlづつを用いて２回抽出する。有機
相を合体し、５％塩化ナトリウム溶液および希アンモニ
アで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣（170g）をクロロ
ホルム0.5から結晶化させる。生成物を24時間後に吸
引濾過する。
収量:106g C27H30Cl3NO2（分子量506.88） ＝理論値の69％ DSCmax＝104〜138℃（２℃／分） （c2）Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン−パークロロ
エチレン錯体の製造 パークロロエチレンから結晶化させた以外は上記（c
1）記載の方法と同様に行なう。
エチレン錯体の製造 パークロロエチレンから結晶化させた以外は上記（c
1）記載の方法と同様に行なう。
収量:117g C28H29Cl4NO2（分子量553.33） ＝理論値の71％ DSCmax＝135℃（２℃／分） ［実施例２］ Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン−アセトン−錯体の
製造 実施例１の（c1）および（c2）で得たＺ−４−ヒドロ
キシタモキシフェンのクロロホルムまたはパークロロエ
チレン錯体0.1モルをアセトン300mlから再結晶し、10℃
吸引濾過する。
製造 実施例１の（c1）および（c2）で得たＺ−４−ヒドロ
キシタモキシフェンのクロロホルムまたはパークロロエ
チレン錯体0.1モルをアセトン300mlから再結晶し、10℃
吸引濾過する。
収量:36g C32H41NO4（分子量445.58） ＝理論値の81％ ［実施例３］ Ｚ−４−ヒドロキシタモキシフェン−メシチルオキシド
錯体の製造 実施例１の（c2）および実施例２で得た４−ヒドロキ
シタモキシフェン錯体0.1モルをメシチルオキシド400ml
中に60℃で加える。物質が溶解した時に、溶液を15℃に
冷却し、沈澱物を吸引濾過して採取し、メチルｔ−ブチ
ルエーテル75mlで洗浄する。
錯体の製造 実施例１の（c2）および実施例２で得た４−ヒドロキ
シタモキシフェン錯体0.1モルをメシチルオキシド400ml
中に60℃で加える。物質が溶解した時に、溶液を15℃に
冷却し、沈澱物を吸引濾過して採取し、メチルｔ−ブチ
ルエーテル75mlで洗浄する。
収量:34.5g＝理論値の79％ 組成:2×C26H29NO2×C6H10O 分析： 計算値:C 79.77;H 7.86;N 3.21 実測値:C 80.00;H 7.79;N 3.221 H−NMRデータ（CDCl3）： 0.9 t （6H） 1.9 s （3H） 2.05s （6H） 4J 1Hz 2.15s （12H） 2.5 m （8H） 3.9 t （4H） 6.15 s broad （1H） 6.5〜7.3 m （26H） ppm. Ｅ−４−ヒドロキシタモキシフェン構造異性体の存在
は全く示されない。
は全く示されない。
フロントページの続き (72)発明者 ペーター・ダブリュー・ユングブルット ドイツ連邦共和国、ハノーバー、3000、 コンスタンティ―グートショウ―シュト ラーセ、８、 (72)発明者 クルト・ヘンニング・アーレンス ドイツ連邦共和国、ニュールンベルグ、 8500、プラテルシュトラーセ、９
Claims (6)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされるＺ−１−
（ｐ−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ブト−１
−エンの安定な溶媒付加物。 （上記式（Ｉ）において、R1は炭素原子数１乃至６のア
ルキル基であり、R2は炭素原子数１乃至６の直鎖もしく
は分岐アルキル基、または直鎖もしくは分岐アルケニル
基であり、Ａは単結合であり、ｎは1/2または１であ
る。） - 【請求項２】前記式（Ｉ）において、R1およびR2はメチ
ル基であり、ｎが１であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の付加物。 - 【請求項３】前記式（Ｉ）において、R1がメチル基であ
り、R2が式−CH＝Ｃ（CH3）２の基であり、ｎが1/2であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の付加
物。 - 【請求項４】該溶媒がアセトンまたはメシチルオキシド
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の付
加物。 - 【請求項５】（ａ）下記式（II−Ｚ）および式（II−
Ｅ） の異性体混合物と、下記式（III） （式中、R3は水素原子、炭素原子数１乃至４のアルキル
基、アリール基、ニトロ基またはハロゲン原子である）
の酸塩化物とを反応させて、下記式（IV−Ｚ）および式
（IV−Ｅ） （式中、R3は前に定義したと同じである）の異性体混合
物を生成させ、 （ｂ）化合物（IV−Ｅ）及び化合物（IV−Ｚ）の分別結
晶によって、または一般式（IV−Ｚ）の化合物の動力学
的に制御されたアルコリシスまたはアミノシリス及び難
溶性成分としての（IV−Ｅ）異性体の濾過による分離に
よって前記（IV−Ｅ）異性体を上記異性体混合物から分
離し、 （ｃ）上記で得た一般式（IV−Ｅ）の化合物を、ジメチ
ルアミンを作用させて下記一般式（Ｖ−Ｚ） の化合物に変え、 （ｄ）上記で得た一般式（Ｖ−Ｚ）の化合物を塩素化炭
化水素（CKW）を用いて結晶させて、下記一般式（VI−
Ｚ） （式中、ｙは1/2乃至１である）の付加物に変え、 （ｅ）上記で得た式（VI−Ｚ）の化合物を下記式（VI
I） （式中、R1は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
R2は炭素原子数１乃至６の直鎖もしくは分岐アルキル
基、または直鎖もしくは分岐アルケニル基であり、Ａは
単結晶であり、ｎは1/2または１である）のカルボニル
化合物から結晶化させて、立体化学的に純粋で安定な下
記一般式（Ｉ） （式中、R1、R2、Ａおよびｎは前に定義したものと同じ
である）の溶媒付加物に変えることを特徴とする、上記
一般式（Ｉ）のＺ−１−（ｐ−β−ジメチルアミノエト
キシフェニル）−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−フェニル−ブト−１−エンの安定な溶媒付加物の製造
法。 - 【請求項６】特許請求の範囲第１項の安定な溶媒付加物
並びに通常の担体および助剤を含有することを特徴とす
る良性および悪性の腫瘍の経皮治療用薬剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87105803A EP0287690B1 (de) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en |
| EP87105803.8 | 1987-04-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6445347A JPS6445347A (en) | 1989-02-17 |
| JP2596446B2 true JP2596446B2 (ja) | 1997-04-02 |
Family
ID=8196934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63093309A Expired - Fee Related JP2596446B2 (ja) | 1987-04-21 | 1988-04-15 | Ｚ―１―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフェニル）―１―（ｐ―ヒドロキシフェニル）―２―フェニル―ブド―１―エンの安定な溶媒付加物、その製造法及びそれを含有する薬剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973755A (ja) |
| EP (1) | EP0287690B1 (ja) |
| JP (1) | JP2596446B2 (ja) |
| KR (1) | KR940010274B1 (ja) |
| AR (1) | AR243494A1 (ja) |
| AT (1) | ATE80152T1 (ja) |
| AU (1) | AU607198B2 (ja) |
| CA (1) | CA1305972C (ja) |
| DE (1) | DE3781546D1 (ja) |
| DK (1) | DK171748B1 (ja) |
| ES (1) | ES2044860T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005582T3 (ja) |
| HU (1) | HU204501B (ja) |
| IE (1) | IE62488B1 (ja) |
| IL (1) | IL85804A (ja) |
| NZ (1) | NZ224296A (ja) |
| PT (1) | PT87268B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
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| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
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| DE4407742C1 (de) * | 1994-03-08 | 1995-06-22 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat |
| US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| CA2223595C (en) | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| WO1997026234A1 (en) | 1996-01-20 | 1997-07-24 | Bradford University | Tamoxifen and analogues thereof |
| GB9601167D0 (en) * | 1996-01-20 | 1996-03-20 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| US6083990A (en) | 1997-04-02 | 2000-07-04 | Pharmos Corporation | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| GB9715479D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| WO1999033451A2 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-08 | Hexal Ag | Mixture and pharmaceutical composition comprising z-4-hydroxytamoxifen and cyclodextrin |
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