DK171748B1 - Stabile opløsningsmiddeladdukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende addukterne samt anvendelse af addukterne - Google Patents
Stabile opløsningsmiddeladdukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende addukterne samt anvendelse af addukterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK171748B1 DK171748B1 DK189888A DK189888A DK171748B1 DK 171748 B1 DK171748 B1 DK 171748B1 DK 189888 A DK189888 A DK 189888A DK 189888 A DK189888 A DK 189888A DK 171748 B1 DK171748 B1 DK 171748B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- general formula
- adducts
- compound
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 171748 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte rene og stabile addukter af Z-l-(p-jS-dimethylaminoethoxyphenyl) -1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en og bestemte opløsningsmidler, som på grund af deres udprægede anti-østrogene aktiviteter 5 kan anvendes ved den terapeutiske behandling af benigne brystsygdomme og hormonafhængige mammatumorer især ved perku-tan applikation. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de stabile opløsningsmiddeladdukter, lægemidler indeholdende addukterne samt anvendelse af adduk-10 terne til fremstilling af et lægemiddel til perkutan behandling af benigne og maligne tumorer.
Tamoxifen, dvs. 1-(p-j3-dimethylaminoethoxyphenyl)-l-phenyl-2-phenylbut-l-en, er allerede kendt fra et antal patentskrifter, fx fra USA patentskrift nr. 4.536.516. Dette patent-15 skrift beskriver også behandlingen af hormonafhængige tumorer med tamoxifen.
Fra offentliggørelsesskriftet DE 2 807 599 er det endvidere kendt, at en metabolit af tamoxifen, nemlig Z-l-(p-/J-dime-thylaminoethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en 20 (Z-4-hydroxytamoxifen), på grund af sin for receptordannelse vigtige hydroxygruppe har en højere anti-østrogen virkning end grundmolekylet.
Det har dog vist sig, at molekylets stereokemiske renhed er afgørende for den anti-østrogene virkning, da 4-hydroxy-25 tamoxifens E-form er virksom som østrogen (jf. fx P.C. Runitz et al., J. Med. Chem. 25. 1056 (1982) og Biochem. Pharmacol.
32, 2941 (1983)).
Ifølge offentliggørelsesskriftet DE 2 807 599 har Z-4-hy-droxytamoxifen på fremstillingstidspunktet et smeltepunkt på 30 142-144°C. Allerede efter en lagringstid på nogle få uger ved stuetemperatur går smeltepunktet dog ned til ca. 4°C, hvilket skyldes, at indholdet af uønskede E-isomerer stadig tiltager. Denne Z-E-isomerisering af 4-hydroxytamoxifen finder ikke alene sted i den faste substans, men især også i opløsning.
DK 171748 B1 2
Derved isomeriserer 4-hydroxytamoxifen med formlen I-Z i derivatet med formlen I-E ifølge følgende skema: (CH3)2NCH2CH20^^ (ch3)2nch2ch20 PJ2> _„
Vs ^-½) H(J HO'
I-Z I-E
Ligevægten ligger ved et forhold på ca. 3:2 til fordel for I-Z-formen.
5 Som allerede anført ovenfor, virker E-4-hydroxytamoxifen (formel I-E) som rent østrogen, således at - uafhængig af applikationsarten - præparater med et E-isomerindhold, der konstant ligger under 1%, er nødvendige for behandlingen af benigne brystsygdomme og til tumorterapi med Z-4-hydroxyta-10 moxifen.
Dette krav kan ikke opfyldes med de hidtil kendte, tilsvarende ustabile former af Z-4-hydroxytamoxifen som beskrevet i de ovennævnte patentskrifter, samt med hydrohalogenider eller alkalimetalsalte deraf.
15 Den foreliggende opfindelse har derfor det formål at tilvejebringe stabile former af Z-4-hydroxytamoxifen. Ligeledes skal der ved opfindelsen også tilvejebringes en præparativ gængs fremgangsmåde til fremstilling af disse former, som også tillader fremstilling i større målestok.
20 Denne opgave løses ved den foreliggende opfindelse.
DK 171748 B1 3
Genstand for den foreliggende opfindelse er stabile opløs-ningsmiddeladdukter af Z-l-(p-Ø-dimethylaminoethoxyphenyl)-l-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en (Z-4-hydroxytamoxifen) med den almene formel I
(CH,),NCH9CH90 ' 3'Z c i. \ _ \θ) x nR^C-A-R2
HO
5 I den almene formel I angiver delformlen nRx-C (=0)-A-R2 opløsningsmidlet, som ifølge opfindelsen danner adduktet med Z-4-hydroxytamoxifen. R1 betegner et hydrogenatom, en phenyl-eller en C^-Cg-alkylgruppe.
Som C-L-Cg-alkylgrupper kommer ligekædede eller forgrenede 10 ci-C6-alkylgrupper i betragtning. Blandt disse foretrækkes C^-C.j-alkylgrupper, som er ligekædede eller forgrenede, fortrinsvis forgrenede. Eksempler på sådanne C1-C4-alkylgrup-per er methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek. butyl- og tert.butylgruppen, idet methyl- og 15 ethylgruppen er særlig foretrukket. R2 betegne.r en ligekædet eller forgrenet C^-Cg-alkyl- eller -alkenylgruppe, fortrinsvis en ligekædet eller forgrenet C1-C4-alkyl- eller -alkenylgruppe, eller en acylgruppe med op til 6 carbonatomer. Eksempler på C1-C4-alkylgrupper er de ovenfor i forbindelse med 20 R1 beskrevne grupper. Eksempler på C1-C4-alkenylgirupper er især vinylgruppen og butenylgruppen. Eksempler på acylgrupper med op til 6 carbonatomer er acetyl- og propionylgruppen. Grupperne R1 og R2 kan også med hinanden danne en cyclohexyl-gruppe. A betegner en enkeltbinding, et oxygenatom, en NH-25 eller en carbonylgruppe, og n betegner 1/2 eller 1.
DK 171748 B1 4
Enkelteksempler på de ved den ovenfor angivne delformel angivne opløsningsmidler er acetone, butanon, acetylacetone, mesityloxid, eddikesyreethylester og aceteddikesyreethyl-ester, idet acetone, acetylacetone og mesityloxid foretræk-5 kes.
Opløsningsmiddeladdukterne ifølge opfindelsen forbliver tilsvarende stabile ved stuetemperatur og under stressbetingelser. Derfor er de særligt egnede som lægemidler og især som lægemidler, som er beregnet til perkutan lokal applika-10 tion.
Addukterne ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, som omfatter en tilsvarende isomerspaltning. Kendte fremgangsmåder, fx som beskrevet i offentliggørelsesskrifter DE 2 835 536 og EP 2 097, er ikke egnet til at fremstille 15 produkter med et E-isomerindhold på <1%, da Z-E-spaltningen først sker i sidste trin ved gentagen krystallisation eller ved søjlechromatografi. R. McCagne beskriver ganske vist i J. Chem. Res. (S) 1986, 58 en yderligere fremgangsmåde, som dog er uegnet til fremstilling af større mængder Z-4-hydroxy-20 tamoxifen, således at det ikke kommer i betragtning til praktiske formål.
Overraskende blev der nu ifølge opfindelsen fundet en egnet fremgangsmåde til isomerspaltning i større mængder, hvilken fremgangsmåde heller ikke kræver kostbare beskyttelsesgrup-25 per. Ved benzoylering af en forbindelse med formlen II-Z og II-E
C1CH CH 0. ClCH CH 0 2 2 \_ 2 2 \_ joO* p © H0 H0/
II-/· I I - F
DK 171748 B1 5 som Z-E-blanding, som er fremstillet efter i og for sig kendte fremgangsmåder, fås nemlig en isomerblanding, som udfælder som fast stof, og som kan opspaltes ved fraktioneret krystallisation eller ved kinetisk kontrolleret alkoholyse 5 eller aminolyse, idet den vundne E-isomer kan omdannes til Z-4-hydroxytamoxifen.
Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse er derfor en fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsningsmid-deladdukter af Z-l-(p-/3-dimethylaminoethoxyphenyl) -1-(p-10 hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en (Z-4-hydroxytamoxifen), som er ejendommelig ved, at a) en isomerblanding med den almene formel II-Z og II-E C1CH CH 0. C1CH CH 0
H0 II-Z H0 II-E
omsættes med et syrechlorid med den almene formel III
V
DK 171748 B1 6 p R3
hvor R3 betegner et hydrogenat om, en C^-C^-alkylgruppe, en arylgruppe, en nitrogruppe eller et halogenatom, til en isomerblanding med de almene formler IV-Z og IV-E
C1CH CH 0. C1CH CH 0 2 22 2\ <p_p < 0 pTb < 0
iv-z IV-E
5 b) den IV-E-isomere som tungtopløselig andel ved filtrering fraspaltes denne isomerblanding ved fraktioneret krystallisation af forbindelserne IV-E og IV-Z eller ved kinetisk kontrolleret alkoholyse eller aminolyse af forbindelsen med den almene formel IV-Z,
10 c) den således vundne forbindelse med den almene formel IV-E omdannes med dimethylamin til forbindelsen med den almene formel V-Z
(CH ) NCH CH 0 H0' DK 171748 B1 7
d) forbindelsen med den almene formel V-Z ved krystallisation af et chloreret carbonhydrid (CKW) omdannes til et addukt med den almene formel VI-Z
(ch3)2nch2ch2o^^ O ®
v=-/ )-' VI-Z
/-\ X yCKW
p) ** hvor y betegner 1/2 til 1, og at
5 e) forbindelsen med den almene formel VI-Z ved krystallisation af en carbonylforbindelse med den almene formel VII
Rx-C(=0)-A-R2 VII
hvor R1, A og R2 har den ovenfor angivne betydning, omdannes til det stereokemisk rene og stabile opløsnings-10 middeladdukt med den almene formel I.
I det første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en isomerblanding med de almene formler II-Z og II-E
C1CH CH 0. C1CH CH 0 2 2 \_ 2 2 \ HO H0
1-/ II-E
DK 171748 B1 8
med et syrechlorid med den almene formel III
V
p R3
hvor R3 betegner et hydrogenatom, en Ci~C4-alkylgruppe som ovenfor defineret, en arylgruppe, fortrinsvis en phenylgrup-pe, en nitrogruppe eller et halogenatom, fx et fluor-, chlor-5 eller bromatom, til en isomerblanding med de almene formler IV-Z og IV-E
C1CH CH 0 C1CH CH 0 “\β
IV-E IV'Z
I de almene formler IV-Z og IV-E har R3 den ovenfor angivne betydning.
Isomerblandingen II-Z og II-E kan fremstilles ved i og for 10 sig kendte fremgangsmåder, fx som beskrevet af R. McCagne i J. Chem. Res. (S) 1986, 58.
Dette trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. benzoy-leringen, udføres i organiske opløsningsmidler, fx alipha-tiske eller aromatiske hydrocarboner, fx hexan eller toluen.
15 Reaktionsblandingen kan indeholde et syreaccepterende middel, fx kaliumcarbonat, og en fasetransferkatalysator såsom tetra-butylammoniumhydrogenphosphat.
DK 171748 B1 9
Omsætningen udføres fx ved temperaturer fra -10 til +25°C, fortrinsvis fra 0 til 10°C. Molforholdet mellem isomerblan-ding og syrechlorid med den almene formel III ligger i området fra 1,5:1 til 1:1.
5 Reaktionsblandingens oparbejdning udføres på i og for sig kendt måde, fx ved afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation. Herved fås isomerblandingen som fast stof.
I det andet trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen op-spaltes den i det første trin vundne isomerblanding enten 10 konventionelt ved fraktioneret krystallisation af forbindelserne IV-E og IV-Z eller ved kinetisk kontrolleret alkoholyse eller aminolyse af forbindelsen IV-Z. Den fraktionerede krystallisation udføres på i og for sig kendt måde. Den kinetisk kontrollerede alkoholyse eller aminolyse af for-15 bindeisen IV-Z kan fx udføres under anvendelse af methanol, ethanol eller isopropanol som alkohol hhv. af piperidin, pyrrolidin eller diethylamin som amin i en alkohol. Omsætningen kan udføres ved temperaturer i området fra 20°C til kogepunktet af den pågældende anvendte alkohol. Ved kinetisk 20 kontrolleret alkoholyse eller aminolyse angribes kun Z-formen af forbindelsen IV, som omdannes til E-formen af forbindelsen V. Denne udfældes af opløsningsmidlet, medens IV-Eforbindel-sen forbliver opløst deri.
Forbindelsen V's E-isomer kan udskilles ved filtrering.
25 I det tredje trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes forbindelsen med den almene formel IV-E med dimethyl-amin til forbindelsen med den almene formel V-Z
(CH ) NCH CH 0 3 2 2 2 V_ /-λ
HCT
DK 171748 B1 10
Omsætningen kan fx udføres i en vand-methylglycol-blanding.
Den udføres ved en reaktionstemperatur på 20-95°C, fortrinsvis 85-95°C. Molforholdet mellem forbindelsen IV-E og dime-thylamin ligger i området fra 1:1,5 til 1:1.
5 I det næste, dvs. fjerde, trin af fremgangsmåden ifølge
opfindelsen omdannes forbindelsen med den almene formel V-Z ved krystallisation af en chloreret hydrocarbon (CKW) til et addukt med den almene formel VI-Z
(CH 1NCH2CH20^_^
O O
N-( /- VI"Z
/q( C2H5 x y CKW H(J
hvor y betegner 1/2 til 1. Som chlorerede hydrocarboner 10 kommer især perchlorethylen, trichlorethylen eller chloroform i betragtning. Koncentrationen af forbindelsen med den almene formel V-Z i det chlorerede hydrocarbon andrager fx 1-50 vægtprocent. I detaljer udføres krystallisationen af betain på i og for sig kendt måde ved opløsning ved forhøjet tem-15 peratur i det chlorerede hydrocarbon og afkøling.
Det vundne addukt med det chlorerede hydrocarbon udviser diskrete DSC-maksima.
DK 171748 B1 11 opfindelsen. Herved kan opløsningsmidlet med den almene formel VII også anvendes i blanding med et inert ikke-polært opløsningsmiddel, fx hexan. Koncentrationen af forbindelsen med den almene formel VI-Z i opløsningsmidlet andrager fx 1-5 50 vægtprocent.
Dette trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres som følger: Opløsning af forbindelsen med den almene formel VI-Z ved forhøjet temperatur i carbonylforbindelsen hhv. blandingen af carbonbylforbindelsen og inert ikke-polært opløsnings-10 middel ved forhøjet temperatur, fx op til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, og afkøling. Det ved afkøling udskilte opløsningsmiddeladdukt ifølge opfindelsen kan på simpel måde udskilles ved filtrering.
Definerede maksima samt carbonylfrekvensernes specifikke 15 IR-absorptionsbånd beviser, at der ved produkterne ifølge opfindelsen er tale om stabile opløsningsmiddeladdukter. I den følgende tabel er DSC-maksima af Z-4-hydroxytamoxifens opløsningsmiddeladdukter ifølge opfindelsen sammenfattet.
DK 171748 B1 12
Tabel
Carbonylforbindelse Addukternes DSC- IR (KBr) med den almene maksima (°C) i»-C=0 (cm 1) 5 formel V (varmegrad 2°C/min.)
Acetone 78, 138 1711
Butanon 71, 91, 146 1716
Acetylacetone 123, 133 1612, 1516 10 Mesityloxid 111, 139, 159 1687, 1610
Eddikesyreethylester 92, 144, 148 1737, 1735 1715, 1650
Aceteddikesyre ethylester 92, 130, 158 1630 15 ________ DTA-apparat: Mettler FP 85 IR-apparat: Perkin-Elmer, model 1420.
Fra de tydeligt forskudte carbonylfrekvenser af opløsnings-middeladduktmolekylerne over for de frie carbonylforbindelser 20 (formel V) fremgår det, at opløsningsmiddelmolekylerne er bundet meget fast i krystallen.
Som allerede anført ovenfor er opløsningsmiddeladdukterne ifølge opfindelsen på grund af deres konformative stabilitet særlig godt egnet til fremstilling af lægemidler. De er især 25 egnet til fremstilling af lægemidler til den perkutane lokale applikation.
Et yderligere aspekt af opfindelsen er derfor de lægemidler, der som aktivstof indeholder mindst et stabilt opløsnings-middeladdukt som ovenfor beskrevet samt sædvanlige bærer- og 30 hjælpestoffer.
DK 171748 B1 13
Ved fremstillingen af lægemidler til den perkutane applikation er følgende særlig egnede som farmaceutiske hjælpe- og bærerstoffer: med vand blandbare opløsningsmidler såsom ethanol, isopropylalkohol, propylenglycol, dimethylsulfoxid, 5 dimethylformamid, tetrahydrofuran, hver for sig eller i blanding med hver gang fortrinsvis 50% vand. Sådanne opløsninger kan påføres direkte eller kan forarbejdet til salver eller cremer anvendes i egnet doseringsform. Egnede hjælpestoffer til salver eller cremer, hvori det virksomme stof 10 enten er opløst eller suspenderet, er fedtsyreestere såsom ethylstearat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, oliesyre-oleylestere, capryl/caprinsyreestere af mættede fedtalkoholer med kædelængden C8 til C12 og lignende; triglycerider såsom capryl/caprinsyretriglycerid, triglyceridblandinger med 15 vegetabilske fedtsyrer med kædelængden C8 til C12 og lignende; fedtalkoholer såsom cetylstearylalkohol, oleylalkohol; fedtsyrer såsom oliesyre og stearinsyre; tensider fx ikke--ionogene såsom polyoxyethyleret sorbitan-monooleat, gly-cerolmonostearat, polyoxyethylenstearat; kationaktive såsom 20 cetyltrimethylammoniumchlorid, anionaktive såsgm natrium-laurylsulfat og fedtalkoholethersulfat; ampholytiske såsom lecithin; stabilisatorer såsom højdispersivt siliciumdioxid, montmorillonit, antioxidanter såsom tocopherol og butylhy-droxyanisol.
25 Lægemidlerne ifølge opfindelsen indeholder pr., dosisenhed ca. 10"8 g til ca. 0,2 g opløsningsmiddeladdukt af Z-4-hydroxyta-moxifen. Indhold på 10"6 g til 0,1 g foretrækkes. En dosisenhed af lægemidlet ifølge opfindelsen indeholder fra 10"8 g til 0,2 g, fortrinsvis 0,01 g til 0,2 g, af opløsningsmidde-30 ladduktet ifølge opfindelsen. Dosisenheden kan administreres fra én til flere gange daglig. 1 enkelte tilfælde, nemlig især afhængig af de individuelle forhold over for det foreslåede aktive stof ifølge opfindelsen, patientens tilstand og lignende faktorer, kan det even-35 tuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder. Der findes fx tilfælde, hvor man kan nøjes med mindre end de DK 171748 B1 14 ovenfor nævnte mindste mængder, medens det i andre tilfælde kan være nødvendigt at overskride de nævnte øvre grænser.
Endelig angår opfindelsen anvendelse af stabile opløsnings-middeladdukter ifølge krav 1 til fremstilling af et 5 lægemiddel til den perkutane behandling af benigme og maligme tumorer.
Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af et kompleks af Z-4-hvdroxytamoxifen med et 10 chloreret hydrocarbon a) Fremstilling af Z-E-l-(4-benzoyloxyphenyl)-1-[(2-chlor-ethoxy)phenyl] -2-phenylbuten(1)
En saltsyreopløsning af 1-[4-(2-chlorethoxy)phenyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbuten, fremstillet ifølge R. McCagne, 15 J. Chem. Res. (S) 1986, 58, ved 0,5 mol massestørrelse, inddampes i vakuum og underkastes vanddampdestillation, indtil ingen organiske forbindelser omdannes længere.
Den organiske forbindelse optages i 300 ml toluen, en fasead-skillelse udføres, og den organiske fase sættes til en blan-20 ding af 0,6 mol kaliumcarbonat i 250 ml vand og 3 ml 50%'s tetrabutylammoniumhydrogenphosphat.
Ved maksimalt 40°C tilsættes der dråbevis i 1/2 time under omrøring 0,75 mol benzoylchlorid, og der omrøres ved 20-30°C, indtil der ikke længere undviger C02. Efter faseadskillelse 25 udtrækkes opløsningsmidlet, og remanensen (260 g) optages i 260 ml n-butanol.
Opløsningen dryppes i ca. 8-16 timer ved 0-10°C til 1 liter methanol, således at der på grund af den langsomme krystalli- DK 171748 B1 15 sation ikke dannes klumper. Blandingen lades henstå i endnu mindst 24 timer ved 0°C, hvorefter der frasuges og vaskes med methanol. Der tørres ved 50°C i vakuum.
Udbytte: 122 g (Z-E-blanding) = 51% af det teoretiske.
5 DSC max = 107 + 109°C (2°C/min.) 1H-NMR-data (CDC13) : 0,95 t (3H), 2,5 q (2H), 3,7 m (2H) , 4,1 t (IH), 4,2 t (IH), 6,6-8,3 m (18H) ppm.
b) Z-E-adskillelse af olefiner fra a) 0,2 mol af Z-E-blandingen fra a) koges under tilbagesvaling i 10 500 ml methanol med 0,1 mol piperidin i 3 timer og frasuges ved 50°C. Der vaskes efter med 100 ml methanol.
Udbytte: 14 g E-l-(4-benzoyloxyphenyl)-1-[4-(2-chlorethoxy)-phenyl]-2-phenylbuten(l)
Indhold >90% 15 DSC max = 133°C (2°C/min.) 1H-NMR-data (CDC13) : 0,95 t (3H), 2,5 q (2H), 3,8 t (2H), 4,25 t (2H), 7-8,3 m (18H) ppm.
cx) Fremstilling af Z-4-hydroxytamoxifen-chloroform-kompleks 0,3 mol E-isomer af benzoylforbindelsen fra b) opløses i 0,3 20 liter glycol, 0,2 liter methylglycol og 50 ml-40%'s dimethyl-amin ved 85°C. I 3 timer tilsættes dråbevis 100 ml 40% dime-thylamin, hvorved aminen knap nok undviger. Derefter opvarmes til 95°C, og den overskydende amin uddrives med en nitrogenstrøm. Efter tilsætning af 200 ml vand indstilles pH-værdien 25 på ca. 3 med 30% svovlsyre, Og blandingen ekstraheres ved 30°C med en blanding af 150 ml toluen og 50 ml specialbenzin. Efter tilsætning af 50 g kogsalt ekstraheres den vandige fase to gange med hver gang 200 ml methylenchlorid, og de samlede organiske faser vaskes med en 5% kogsaltopløsning og for-30 tyndet ammoniak. Opløsningsmidlet udtrækkes, og remanensen (170 g) krystalliseres med 0,5 liter chloroform. Efter 24 timer frasuges der.
DK 171748 B1 16
Udbytte: 106 g c27h30c13no2 (pG 506,88) = 69% af det teoretiske.
DSC max = 104-138°C (2°C/min.) c2) Fremstilling af Z-4-hydroxytamoxifen-perchlorethylen-5 kompleks
Der gås frem som i cz), idet krystallisationen dog udføres af perchlorethylen.
Udbytte: 117 g c28h29c14no2 (pG 553,33) = 71% af det teoretiske.
10 DSC max = 135°C (2°C/min.).
EKSEMPEL 2
Fremstilling af Z-4-hvdroxvtamoxifen-acetone-kompleks 0,1 mol af chloroform- eller perchlorethylenkomplekset af Z-4 - hydroxy tamoxifen fra eksemplerne lc^) og lc2) omkrystalli-15 seres med 300 ml acetone og frasuges ved 10°C.
Udbytte: 36 g C32H41N04 (FG 445,58) = 81% af det teoretiske.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af Z-4-hvdroxytamoxifen-mesitvioxid-kompleks 20 0,1 mol af 4-hydroxytamoxifenkomplekset fra eksemplerne lc2) og 2 sættes til 400 ml mesityloxid ved 60°C. Når substansen er opløst, afkøles der til 15°C, frasuges og vaskes efter med 75 ml methyl-tert.-butylether.
Udbytte: 34,5 g = 79% af det teoretiske.
DK 171748 B1 17
Sammensætning: 2 x C2gH29N02 x C6H10O Analyse: beregnet: C 79,77 H 7,86 N 3,21 fundet: C 80,00 H 7,79 N 3,22 1H-NMR-data (CDC13) : 0,9 t (6H), 1,9 s (3H), 2,05 s (6H), 5 J 5 1 Hz, 2,15 s (12H), 2,5 m (8H), 3,9 t (4H) , 6,15 s bred (IH), 6,5-7,3 m (26H) ppm.
Strukturisomert E-4-hydroxytamoxifen kan ikke erkendes. SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL
Sammenlignende undersøgelser af stabiliteten af mesityloxid-10 adduktet af Z-4-hydroxytamoxifen
Opløsninger af z-4-hydroxytamoxifen (Amersham International plc. Amersham, England, Batch nr. 3, kode N 238) og Z-4-hydroxytamoxifen-mesityloxidaddukt (eksempel 3) i ethanol blev fremstillet i koncentrationer på 10'3 mol/liter. Op-15 løsningerne blev opbevaret ved stuetemperatur (22°C), og en opløsning af mesityloxidadduktet blev endvidere opbevaret i en tørreovn ved 50°C.
Opløsningerne blev analyseret efter to (kun Z-4-hydroxytamoxifen) henholdsvis 7 dage ved HPLC med hensyn til forholdene 20 mellem Z-4-hydroxytamoxifen og E-4-hydroxytamoxifen.
Prøve Lag- Lagrings- Z-isomer E-isomer rings- tempera-
tid tur, °C
25 Z-4-hydro- 2 22°C 54,74% 41,26% xytamoxi-fen (Amersham) 7 22°C 50,96% 49,04% Z-4-hydro- 7 22°C 94,90% 5,10% 30 xytamoxi- fen-mesi -tyloxid addukt 7 50°C 87,38% 12,62% (eks. 3) 35__________
Claims (7)
1. Stabile opløsningsmiddeladdukter af Z-1-(p-/?-dimethylami-noethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en med den almene formel I (CH3)2NCH2CH20 x „R»i-A-R2 / \ I O c* HO 5 hvor R1 betegner et hydrogenatom, en phenylgruppe eller en Ci-C6-alkylgruppe, R2 betegner en ligekædet eller forgrenet Ci-Cg-alkylgruppe, en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe eller en alkylcarbonylgruppe med op til 6 carbonatomer, eller R1 og R2 med hinanden danner en cyclohexylgruppe, A betegner 10 en enkeltbinding, et oxygenatom, en NH- eller en carbonylgruppe, og n betegner 1/2 eller l.
2. Addukter ifølge krav l, kendetegnet ved, at R1 og R2 hver gang betegner en methylgruppe, A betegner en enkeltbinding, og n betegner 1.
3. Addukter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner en methylgruppe, R2 betegner grupperingen -CH=C(CH3)2, A betegner en enkelt-binding, og n betegner 1/2.
4. Addukter ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er acetone, acetylacetone eller mesityloxid.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsningsmiddeladdukter af Z-l-(p-jS-dimethylaminoethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-l-en med den almene formel I DK 171748 Bl (CH3)2NCH2CH20 x nR^C-A-R2 HO hvor R1 betegner et hydrogenatom, en arylgruppe eller en Ci-Cg-alkylgmppe, R2 betegner en ligekædet eller forgrenet Cj^-Cg-alkylgruppe, en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe eller en acylgruppe med op til 6 carbonatomer, eller R1 og R2 5 med hinanden danner en cyclohexylgruppe, A betegner en enkeltbinding, et oxygenatom, en NH- eller en carbonylgruppe, og n betegner 1/2 eller 1, kendetegnet ved, at a) en isomerblanding med de almene formler II-Z og II-E C1CH CH 0V C1CH CH 0 2 2 \_ 2 2 \_ (Q/^ ^2»5 j3> Ά HO HQ/ II-Z II-E DK 171748 B1 omsættes med et syrechlorid med den almene formel III Cl n V R3 hvor R3 betegner et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, en arylgruppe, en nitrogruppe eller et halogenatom, til en iso-merblanding med de almene formler IV-Z og IV-E cich2ch2on cich2cho IV-Z IV-E 5 b) den IV-E-isomere som tungtopløselig andel ved filtrering fraspaltes denne isomerblånding ved fraktioneret krystallisation af forbindelserne IV-E og IV-Z eller ved kinetisk kontrolleret alkoholyse eller aminolyse af forbindelsen med den almene formel IV-Z, 10 c) den således vundne forbindelse med den almene formel IV-E omdannes med dimethylamin til forbindelsen med den almene formel V-Z (CH ) NCH CH 0 ,, DK 171748 Bl d) forbindelsen med den almene formel V-Z ved krystallisation af et chloreret hydrocarbon (CKW) omdannes til et addukt med den almene formel VI-Z (c«3)2nch2ch2ov^ o © '—( )—' vi-z /-\ x yCKW O c* YD hvor y betegner 1/2 til 1, og at 5 e) forbindelsen med den almene formel VI-Z ved krystallisation af en carbonylforbindelse med den almene formel VII ^-0(=0)-A-R2 VII hvor R1, A og R2 har den ovenfor angivne betydning, omdannes til det stereokemisk rene og stabile opløsnings-10 middeladdukt med den almene formel I.
6. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder et stabilt opløsningsmiddeladdukt ifølge krav 1 samt de sædvanlige bærer- og hjælpestoffer. 1
7. Anvendelse af stabile opløsningsmiddeladdukter af Z-l-(p- /3-dimethylaminoethoxyphenyl) -1- (p-hydroxyphenyl) -2-phenylbut- 1-en med den almene formel I DK 171748 B1 (ch3)2nch2ch2o ^5) ^5) x nR^C-A-R2 (^^C2HS 1 HO hvor R1 betegner et hydrogenatom, en phenylgruppe eller en Ci-Cg-alkylgmppe, R2 betegner en ligekædet eller forgrenet Cj^-Cg-alkylgruppe, en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe eller en acylgruppe med op til 6 carbonatomer, eller R1 og R2 5 med hinanden danner en cyclohexylgruppe, A betegner en enkeltbinding, et oxygenatom, en NH- eller en carbonylgruppe, og n betegner 1/2 eller 1, til fremstilling af et lægemiddel til den perkutane behandling af benigne og maligne tumorer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87105803A EP0287690B1 (de) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en |
| EP87105803 | 1987-04-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK189888D0 DK189888D0 (da) | 1988-04-07 |
| DK189888A DK189888A (da) | 1988-10-22 |
| DK171748B1 true DK171748B1 (da) | 1997-05-05 |
Family
ID=8196934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK189888A DK171748B1 (da) | 1987-04-21 | 1988-04-07 | Stabile opløsningsmiddeladdukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende addukterne samt anvendelse af addukterne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973755A (da) |
| EP (1) | EP0287690B1 (da) |
| JP (1) | JP2596446B2 (da) |
| KR (1) | KR940010274B1 (da) |
| AR (1) | AR243494A1 (da) |
| AT (1) | ATE80152T1 (da) |
| AU (1) | AU607198B2 (da) |
| CA (1) | CA1305972C (da) |
| DE (1) | DE3781546D1 (da) |
| DK (1) | DK171748B1 (da) |
| ES (1) | ES2044860T3 (da) |
| GR (1) | GR3005582T3 (da) |
| HU (1) | HU204501B (da) |
| IE (1) | IE62488B1 (da) |
| IL (1) | IL85804A (da) |
| NZ (1) | NZ224296A (da) |
| PT (1) | PT87268B (da) |
| ZA (1) | ZA882016B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| ATE406909T1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-09-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| KR0169186B1 (ko) * | 1993-10-25 | 1999-03-20 | 고바야시 유끼오 | 트리페닐에틸렌 화합물의 z이성체 산부가염의 제조방법 |
| DE4407742C1 (de) * | 1994-03-08 | 1995-06-22 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System in Form eines Pflasters mit einem Tamoxifen-Derivat |
| US5650425A (en) * | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| EP0833624B1 (en) | 1995-06-07 | 2007-11-07 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| CA2243330A1 (en) | 1996-01-20 | 1997-07-24 | Ioana Popa | Tamoxifen and analogues thereof |
| GB9601167D0 (en) * | 1996-01-20 | 1996-03-20 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| US6083990A (en) | 1997-04-02 | 2000-07-04 | Pharmos Corporation | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones |
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| GB9715479D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| AU2513899A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-19 | Hexal Ag | Mixture and pharmaceutical composition comprising z-4-hydroxytamoxifen and cyclodextrin |
| DE60305068T2 (de) * | 2002-12-18 | 2007-01-11 | Laboratoires Besins International | Behandlung von mastalgie mit 4-hydroxy-tamoxifen |
| EP2050443B1 (en) * | 2002-12-18 | 2017-05-24 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen |
| EP1941871B1 (en) * | 2003-04-01 | 2014-01-08 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Formulations for prevention and treatment of breast cancer with 4-hydroxy tamoxifen |
| US7767717B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-08-03 | Ascend Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen |
| KR20060039867A (ko) * | 2003-06-20 | 2006-05-09 | 바이럴 게노믹스, 인크. | Ｈｉｖ 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| US7968532B2 (en) * | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
| US7507769B2 (en) * | 2004-03-22 | 2009-03-24 | Laboratoires Besins International | Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen |
| EP1579856A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-09-28 | Laboratoires Besins International | Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen |
| DE602005005986T2 (de) * | 2004-03-22 | 2009-06-04 | Laboratoires Besins International | 4-hydroxytamoxifen zur behandlung und prophylaxe von benignen brusterkrankungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (da) * | 1962-09-13 | |||
| GB1099093A (en) * | 1965-09-03 | 1968-01-17 | Ici Ltd | Alkene derivatives |
| GB1560274A (en) * | 1977-02-28 | 1980-02-06 | Ici Ltd | Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity |
| EP0002097B1 (en) * | 1977-08-22 | 1981-08-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE3239610A1 (de) * | 1982-10-26 | 1984-04-26 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Neue 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-04-21 EP EP87105803A patent/EP0287690B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 ES ES87105803T patent/ES2044860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 AT AT87105803T patent/ATE80152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 DE DE8787105803T patent/DE3781546D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-03-21 IL IL85804A patent/IL85804A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 ZA ZA882016A patent/ZA882016B/xx unknown
- 1988-03-25 CA CA000562434A patent/CA1305972C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-28 AU AU13798/88A patent/AU607198B2/en not_active Ceased
- 1988-04-07 DK DK189888A patent/DK171748B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 AR AR88310542A patent/AR243494A1/es active
- 1988-04-15 JP JP63093309A patent/JP2596446B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-18 HU HU881980A patent/HU204501B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004433A patent/KR940010274B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 NZ NZ224296A patent/NZ224296A/xx unknown
- 1988-04-19 US US07/183,068 patent/US4973755A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 PT PT87268A patent/PT87268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 IE IE117288A patent/IE62488B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-03 GR GR920401142T patent/GR3005582T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0287690B1 (de) | 1992-09-02 |
| AU607198B2 (en) | 1991-02-28 |
| IL85804A (en) | 1991-07-18 |
| PT87268A (pt) | 1988-05-01 |
| ZA882016B (en) | 1988-12-28 |
| JPS6445347A (en) | 1989-02-17 |
| GR3005582T3 (da) | 1993-06-07 |
| DK189888D0 (da) | 1988-04-07 |
| ATE80152T1 (de) | 1992-09-15 |
| AU1379888A (en) | 1988-10-20 |
| PT87268B (pt) | 1992-08-31 |
| KR940010274B1 (ko) | 1994-10-22 |
| HU204501B (en) | 1992-01-28 |
| DK189888A (da) | 1988-10-22 |
| KR880012528A (ko) | 1988-11-28 |
| CA1305972C (en) | 1992-08-04 |
| AR243494A1 (es) | 1993-08-31 |
| US4973755A (en) | 1990-11-27 |
| EP0287690A1 (de) | 1988-10-26 |
| JP2596446B2 (ja) | 1997-04-02 |
| NZ224296A (en) | 1990-02-26 |
| HUT50318A (en) | 1990-01-29 |
| DE3781546D1 (de) | 1992-10-08 |
| IE62488B1 (en) | 1995-02-08 |
| IL85804A0 (en) | 1988-09-30 |
| ES2044860T3 (es) | 1994-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171748B1 (da) | Stabile opløsningsmiddeladdukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende addukterne samt anvendelse af addukterne | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP2003515588A (ja) | アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法 | |
| EP1382333B1 (en) | Use of beta 3 adrenergic receptor agonists in the treatment of dysuria | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6215062B2 (da) | ||
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| CN1469862A (zh) | 2,2-二苯基丁酰胺衍生物和含有它的药物 | |
| JPH0633247B2 (ja) | ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 | |
| US20210171504A1 (en) | Purified cenicriviroc and purified intermediates for making cenicriviroc | |
| EP0034647B1 (en) | 4-aryloxy-3-phenylpiperidine derivatives, intermediates, a process for the preparation of such compounds and their use as medicaments | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| TW467881B (en) | Guaiacoxypropanolamines with Α/β-adrenergic blocking activity | |
| US3600380A (en) | Certain 1-aralkyl-3-azetidinol compounds | |
| EP0179009A1 (fr) | Nouvelles n1-(aminoalcoxy)-4 isopropyl-5 phénoxy)-2 éthyl n4-phényl pipérazines, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique | |
| DE2053192C3 (de) | l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)derivate, deren therapeutisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CA2139116A1 (fr) | 1-aryl (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments | |
| JPS6241704B2 (da) | ||
| CH629771A5 (fr) | N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl)benzamides. | |
| JPS6154798B2 (da) | ||
| FR2534255A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4-aroylamino piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0100051A1 (en) | New derivatives of 1-alkylamine-(4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy)-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof | |
| CH622252A5 (en) | Process for the preparation of new 1-nitrophenyl-1H,3H-quinazoline-2,4-diones | |
| FR2570376A1 (fr) | Nouveaux (isopropyl-5 (((methoxy-2 phenyl) piperazinyl)-2 ethoxy)-4 methyl-2 phenoxy)-1 alkylamino-3 propanols-2, leur methode de preparation et leur application therapeutique | |
| CH354440A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |