KR20060039867A - Ｈｉｖ 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

HIV 복제를 억제하는 데 유용한 화합물 및(또는) 조성물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. HIV에 감염된 개체의 치료법이 개시된다. 고도로 위험한 개체에서 HIV 감염을 예방하는 방법이 개시된다.
미페프리스톤, HIV, 경피 패치, 피하 전달, 제어/지속 방출 제제

Description

ＨＩＶ 치료를 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS FOR AND METHODS FOR TREATING HIV}
본 발명은 HIV 복제의 억제 또는 예방용 제약 조성물, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 감염된 개체의 치료 방법, 및 HIV에 노출된 개체에서 HIV 감염의 예방 법에 관한 것이다.
HIV는 그의 게놈이 약 9 내지 11 kb의 유전 물질 및 10개 미만의 오픈 리딩 프레임만을 함유하는 렌티바이러스이다. HIV는 그의 단백질 산물이 바이러스 생명 주기의 다양한 측면을 조절하는 1 내지 2개의 엑손 유전자를 코딩하는 작은 양성 가닥 오픈 리딩 프레임의 한 집합을 갖는다. 이들 유전자 중 일부는 모든 허용되는 세포 유형에서 바이러스 복제에 필요한 유전자 전이활성 인자이다.
HIV 감염에서 AIDS로의 진행은 주로 CD4+ T 림프구 및 대식구를 비롯한 감염되는 세포에 대한 HIV의 영향에 의해 결정된다. 이어서, 세포 활성화, 분화 및 증식은 T 세포 및 대식구에서 HIV 감염 및 복제를 조절한다 (문헌 [Gallo, R.C. et al. (1984) Science 224:500], [Levy, J.A. et al., (1984) Science 225:840], [Zack, J.A. et al. (1988) Science 240:1026], [Griffin, G.E. et al., (1988) Nature 339:70], [Valentin, A. et al. (1991) J. AIDS 4:751], [Rich, E.A. et al., (1992) J. Clin. Invest. 89:176] 및 [Schuitemaker, H. et al. (1992) J. Virol. 66:1354]). HIV 및 다른 렌티바이러스는 비증식성의 최종 분화된 대식구 및 성장-정지된 T 림프구에서 증식할 수 있기 때문에, 세포 분열 자체가 필요 없을 수 있다 (문헌 [Rose, R.M. et al. (1986) Am. Rev. Respir. Dis. 143:850], [Salahuddin, S.Z. et al. (1986) Blood 68:281] 및 [Li, G. et al. (1993) J. Virol. 67:3969]). 골수성 세포주의 HIV 감염은 더욱 분화된 표현형을 나타낼 수 있고, HIV 복제에 필요한 NF-KB와 같은 인자의 발현을 증가시킬 수 있다 (문헌 [Roulston, A. et al. (1992) J. Exp. Med. 175:751] 및 [Chantal Petit, A.J. et al. (1987) J. Clin. Invest. 79:1883]).
HIV-1 지정된 R 내의 작은 오픈 리딩 프레임이 15 KD 단백질을 코딩한다는 것이 1987년에 입증되었기 때문에 (문헌 [Wong-Staal, F., et al., (1987) AIDS Res. Hum. Retroviruses 3:33-39]), 바이러스 단백질 R (Vpr)의 기능과 관련된 문헌에 발전이 있었다. HIV를 비롯한 렌티바이러스가 비증식성 세포, 특히 대식구에서 복제하는 능력은 레트로바이러스 중에서 유일한 것으로 믿어진다. 여러 렌티바이러스가 vpr-유사 유전자를 함유한다는 것이 중요하다 (문헌 [Myers, G. et al. (1992) AIDS Res. Hum. Retrovir. 8:373]). vpr 오픈 리딩 프레임은 HIV-1 및 HIV-2의 모든 게놈 내에서 및 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV) 게놈의 모든 병인성 단리체 내에서 보존된다. 경제적인 고안을 위한 진화론적 조건으로, HIV 게놈 중 vpr의 존재가 바이러스 생명 주기에서 특이적이며 필수불가결한 기능과 관련 있음 을 필요로 하는 것으로 여겨진다.
vpr 유전자의 돌연변이가 일차 CD4+ T 림프구 및 형질전환된 T 세포주에서 HIV-1, HIV-2 및 SIV의 복제 및 세포병인성을 감소시키는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Ogawa, K., et al., (1989) J. Virol. 63:4110-4114], [Shibata, R., et al.(1990a) J. Med. Primatol. 19:217-225], [Shibata, R., et al.(1990b) J. Virol. 64:742-747] 및 [Westervelt, P. et al. (1992) J. Virol. 66:3925]을 참조한다 (그러나, 그 외 문헌에서는 돌연변이된 vpr 유전자가 복제에 영향을 미치지 않았다고 보고되었음. 문헌 [Dedera, D., et al. (1989) Virol. 63:3205-3208]). 중요하게는, vpr에 대해 돌연변이된 HIV-2는 일차 단핵구/대식구를 감염시킬 수 없는 것으로 보고되었다 (문헌 [Hattori, N., et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8080-8084]). 또한, 대식구에서 바이러스의 복제는 vpr 오픈 리딩 프레임을 표적화하는 안티센스 리보뉴클레오티드에 의해 거의 완전히 억제될 수 있다. 이는 횡문근육종의 세포 분화의 유도와 함께 HIV 병인론에서 Vpr에 대한 결정적인 기능을 지시하는 것으로 여겨진다.
Vpr 단백질은 비리온으로 삽입되는 것으로 밝혀진 유일한 HIV-1 조절 유전자 산물이다. 이는 일반적으로 Vpr의 구조적인 역할을 제시하겠지만, vpr 결핍된 바이러스가 정상적인 비리온을 생성할 수 있기 때문에, 이는 상기 분자에 대한 조절 역할을 추가로 입증하는 것으로 여겨진다. 비리온 중 Vpr의 존재는 T 림프구에서 증가된 복제 속도와 관련이 있고, 단핵구 및 대식구에서 증식성 감염을 수립하는 HIV의 능력과 관련이 있었다. 바이러스 입자 중 Vpr 단백질의 존재는 바이러스 침투 및 탈코팅 후의 감염 과정 동안 Vpr의 초기 기능을 의미한다. 이 역할은 세포 조절 메카니즘과 Vpr의 상호작용과 연관되어 세포 허용성을 증사킴으로써 바이러스 복제 과정을 유지시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 문헌 [Cohen, E.A., et al. 1990a J Virol. 64:3097-3099], [Yu, X. F., et al. (1990) J. Virol. 64:5688-5693] 및 [Yuan, X., et al., (1990) AIDS Res. Hum. Retroviruses 6:1265-1271]을 참조한다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,874,225호는 세포 증식 억제 능력 및 gag 유전자에 의해 코딩되는 단백질 산물과 회합하는 능력을 비롯하여 Vpr의 여러 활성 및 특징을 개시한다. Vpr 작용은 바이러스 유전자 발현을 개선시키는 세포 성분의 상향조절, 또는 이러한 바이러스 과정에 영향을 미치는 세포 억제 경로의 하향조절과 관련 있을 수 있다. 이러한 세포의 비조절성은 Vpr이 횡문근육종 및 골육종 세포주의 세포 증식에서 분화 및 휴지에 충분하다는 관찰과 일치한다 (문헌 [Levy, D. N. et al. (1993) Cell 72:541]). Vpr과 같이 바이러스와 회합된 단백질의 정지된 발달 프로그램을 재개시하는 능력은 명백히 다른 세포 단백질과의 상호작용을 기초로 하며, Vpr 단백질이 바이러스 입자 내에서 발원하기 때문에, Vpr은 증식성 감염을 수립하는데 중요한 역할을 해야하는 것으로 여겨진다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,780,238호는 대략 41 KD의 Vpr 세포질 결합 또는 상호작용 단백질 (본원에서는 이후 Rip-1로 지칭하였음)의 단리에 대해 기재하고 있다. 본원에 사용된 용어 "Rip-1"은 40 내지 43 KD의 겉보기 분자량 을 갖고, 인간 세포의 세포질에서 발생하고, Vpr에 결합하며, Vpr에 결합할 때 단독으로 또는 스테로이드 수용체와 회합되어 세포질에서 핵으로 이동하는 인간 단백질을 나타낸다.
Rip-1은 T-세포 및 B-세포 전사 인자 NfκB와 함께 국소화될 수 있다. Vpr 및 Rip-1은 면역친화성 시스템에서 함께 용출되어, 58 KD의 복합체와 특이적으로 가교될 수 있다. 펩티드와 항체의 경쟁을 이용하여, 이들의 상호작용 부위는 Vpr 아미노산 서열상의 아미노산 38 내지 60으로 결정되었다. Rip-1은 다양한 세포주에서 검출되었다. Rip-1은 세포가 Vpr에 노출될 때 가용성 형태로 또는 야생형 바이러스에 의한 감염을 통해 세포질로부터 핵으로 선택적으로 이동하지만, PMA에 대해서는 반응하지 않으며, 이는 그의 조절 기능과의 커플링을 제시한다. 결과적으로, 본 발명은 Rip-1이 인간 숙주 세포에서 Vpr 활성을 매개하는데 부분적으로 기능을 담당할 수 있다는 발견과 관련이 있다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,639,598호는 HIV Vpr 단백질이, 하나 이상의 스테로이드 수용체, 특히 글루코코르티코이드 수용체 (GR)와 관련된 인간 세포에서, 즉 상기 수용체의 부분으로서 또는 상기 수용체와 기능적으로 결합하여 Rip-1을 비롯한 단백질과 복합체를 형성한다는 발견에 관한 것이다. Vpr 및 스테로이드 수용체, 특히 GR-형 수용체, 또는 잠재적으로 다른 성분, 또는 하나 이상의 스테로이드 수용체를 단독으로 포함하는 복합체와 결합하거나 또는 이러한 복합체의 형성을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 억제성 또는 길항제 화합물은 HIV 복제를 방지하거나 방해한다.
Rip-1은 스테로이드 호르몬 수용체 거대 족 중 하나 이상의 구성원, 특히 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 족 중 하나 이상의 구성원, 보다 특히는 GR-제II형 수용체 족의 하나 이상의 구성원과 관련하여 기능한다. "관련하여"라는 구절은 Rip-1이 상기 하나 이상의 스테로이드 수용체의 일부이거나, 상기 수용체와 분리된 복합체를 형성하거나, 상기 수용체와 기능적으로 상호작용하거나, 또는 상기 수용체와 결합된 것을 의미한다. 따라서, Vpr, Rip-1, 및 스테로이드 수용체 또는 기타 성분은 화학적 및(또는) 물리적으로 함께 결합하여 여러 부분으로 된 복합체를 형성시킬 수 있다.
Rip-1에 대해 관찰된 세포 수송(trafficking) 특징은 스테로이드 호르몬 수용체 거대 족의 구성원과 관련하여 기능하거나 또는 그러한 구성원인 Rip-1과 일치한다. 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체는 이러한 단백질 족 구성원의 예이며, 상기 구성원은 리간드에 노출되는 경우에 세포질로부터 핵으로 이동하는 것으로 알려져 있다. 2가지 유형의 글루코코르티코이드 수용체가 기재되었다. 제I형 수용체는 리간드가 존재하지 않는 경우에도 핵에 농축된다. 특히, 제Ⅱ형 수용체는 리간드의 부재하에 세포질에 농축되며, 적절한 자극성 호르몬의 존재하에서만 핵으로 이동한다. 이들 두 가지 유형의 글루코코르티코이드 수용체는 특정 리간드에 대해 높은 친화성을 가지며, 동일한 신호전달 경로를 통해 기능하는 것으로 생각된다. 이들 두 종류의 수용체 사이의 주요 기능적 차이는, 제Ⅱ형 수용체가 모든 세포가 아닌 일부 세포에서 단지 표적 세포 원종양형성유전자(protooncogene)를 트랜스활성화하는 방식으로 리간드에 의해 활성화된다는 것이 다. 이러한 세포 특이성은 제I형 수용체에서는 관찰되지 않는다. 이러한 관찰결과는 GR-제Ⅱ형 분자와 기능적으로 밀접하게 관련되거나 또는 실질적으로 GR-제Ⅱ형 분자인 Rip-1과 일치한다.
글루코코르티코이드 수용체는 많은 역할을 한다. 글루코코르티코이드 수용체는 강력한 트랜스활성자로 작용하는 것으로 알려져 있다. 또한, 글루코코르티코이드 수용체는 특정 오픈 리딩 프레임에서의 유전자 발현의 억제를 통해 작동하는 것으로 알려져 있다. 글루코코르티코이드 수용체 매개 억제는 그렇지 않다면 트랜스활성자에 의해 결합될 DNA 분자 상의 부위에 대한 경쟁에 의해 달성된다. 후자의 예는 글루코코르티코이드 수용체 및 c-Jun에 대해 기재된 특이적 양측성(bilateral) 관계이다. 이 경우, 글루코코르티코이드 수용체는 c-Jun 활성을 억제하며, 그 반대의 현상 또한 관찰된다. 포르볼(phorbol) 에스테르 PMA는 AP-1/c-Jun 프로모터의 전사를 활성화하는 것으로 보고되었다. 또한, 글루코코르티코이드는 다양한 세포주의 증식 억제에 의해 관찰된 바와 같이 림포킨 활성을 반전시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 메카니즘은, 부분적으로 Jun/AP-1 활성 및 그 결과로 생성된 림포킨에 의해 매개되는 T 세포 활성화와 같이 부위내 면역조절 메카니즘에 영향을 주는 것으로 생각된다. Vpr로 형질감염된 여러 세포주에서의 증식 중단에 대한 관찰결과는, Rip-1이 단독으로 또는 하나 이상의 스테로이드 수용체 또는 기타 성분, 또는 하나 이상의 스테로이드 수용체와 관련하여, 바이러스 및 세포 활성을 중개하는 작용을 하는 글루코코르티코이드 수용체 매개 경로에 의해 설명되는 것으로 생각된다.
또한, 글루코코르티코이드 수용체가 큰 다량체 복합체의 일부로서 기능한다는 사실을 유의하는 것은 중요하다. 이들 330 KD의 단백질 클러스터는 특정 글루코코르티코이드 수용체 분자 이외에도 열 충격 단백질 90 이량체, 열 충격 단백질 56 유닛, 및 때로는 열 충격 단백질 70 유닛 (HSP 70)을 포함하며, Rip-1은 이러한 HSP 70과 관련되는 것으로 관찰되었다. 글루코코르티코이드 수용체 폴리펩티드 그 자체는 일반적으로 선형 형태로 정렬된 3개의 기능성 도메인, 호르몬 결합 도메인, DNA 결합 도메인, 및 추가의 세포 단백질과 상호작용하는 것으로 알려진 제3 도메인으로 구성되며, 이는 상기 유전자 생성물의 수송 특징을 정의한다. Rip-1, Vpr, 및 스테로이드 수용체 또는 기타 성분을 포함하는 복합체는 다른 성분의 예로서 상기 기재된 열 충격 단백질 유닛을 포함할 수 있는 것으로 생각된다.
인간 세포에서 Rip-1은 스테로이드 호르몬 수용체 거대 족, 특히 글루코코르티코이드 수용체 족의 구성원과 함께 작용하는 것으로 보이기 때문에, Vpr과 Rip-1의 결합이 HIV 복제 및 그에 따른 발병기전에 관여하는 방식을 설명할 수 있다. 따라서, 상호작용에 의한 차단성 Rip-1, 또는 Rip-1을 포함하는 복합체는 Vpr을 효과적으로 불활성화하며 Vpr이 세포를 우수한 HIV 복제 숙주로 전환시키는 것을 방지한다. Vpr의 효과를 억제함으로써 HIV 감염된 세포에서 HIV 복제를 억제할 수 있는 화합물의 확인은 Vpr의 많은 작용들이 글루코코르티코이드의 작용들과 유사하다는 발견에 기초한다. Vpr의 작용 메카니즘에 의해 활성 개입(intervention)에서 상기 메카니즘을 표적화할 수 있으며, 따라서 항-HIV 화합물을 합리적으로 고안 및 선별할 수 있다.
Rip-1은 본 발명에 따라 확인된 첫 번째 Vpr 관련 단백질이지만, 다른 유전자 생성물도 Rip-1 매개 관련을 통해 Vpr과 직접 또는 간접적으로 상호작용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라, 하나 이상의 스테로이드 수용체, 특히 글루코코르티코이드, 및 GR-제Ⅱ형 수용체가 Rip-1 및 Vpr과 여러 부분으로 된 복합체를 형성할 수 있거나, 또는 Rip-1 및 Vpr과 기능적으로 상호작용하거나 결합하며, Vpr은 인간 숙주 세포의 세포질로부터 핵으로 이동하며 HIV 복제에서 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,780,220호는 HIV에 노출되었거나 또는 HIV에 감염된 개체에게 스테로이드 호르몬 수용체 길항제, 특히 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 보다 특히는 GR-제Ⅱ형 수용체 길항제인 화합물을 투여함으로써 상기 개체를 치료하는 것을 기재하고 있다. 이러한 수용체 길항제는 인간 세포에서 Vpr 표적을 상호작용에 의해 차단함으로써 Vpr의 복제 및 기타 필수적 기능을 억제하거나 또는 방지한다. HIV 감염된 개체의 치료에서 글루코코르티코이드 수용체 길항제인 미페프리스톤(mifepristone)의 용도는 상기 특허 문헌에 기재되어 있다.
HIV 감염으로 고통받는 개체를 치료하는 방법의 확인이 요망된다. 감염된 세포에서 HIV 복제를 방지하거나 억제하며, 따라서 HIV 감염으로 고통받는 개체를 치료하는데 유용한 화합물의 확인이 요망된다. HIV에 노출된 개체를 치료하여 상기 개체의 HIV 감염을 방지하는 방법의 확인이 요망된다. 이들 방법에 유용한 제약 조성물의 확인이 요망된다.
발명의 개요
본 발명은 HIV 복제 억제에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 화합물 D1 내지 D20 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 개체에 HIV 억제 유효량으로 존재한다. 본 발명에 따르면, 상기 조성물은 경피 패치로서 제제화된 조성물, 피하 전달 시스템으로 제제화된 조성물 또는 제어/지속 방출 제제이다.
또한, 본 발명은 HIV에 감염된 개체에게 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 화합물 D1 내지 D20 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, HIV에 감염된 개체의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 조성물은 경피 패치로서 제제화된 조성물, 피하 전달 시스템으로 제제화된 조성물 또는 제어/지속 방출 제제로서 투여된다.
또한, 본 발명은 HIV에 노출된 개체에게 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 화합물 D1 내지 D20 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, HIV에 노출된 개체에서의 HIV 감염의 예방 방 법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 조성물은 경피 패치로서 제제화된 조성물, 피하 전달 시스템으로 제제화된 조성물 또는 제어/지속 방출 제제로서 투여된다.
또한, 본 발명은 10 내지 120 mg의 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HIV에 감염된 개체에게 10 내지 120 mg의 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HIV에 감염된 개체의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HIV에 노출된 개체에게 10 내지 120 mg의 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, HIV에 노출된 개체에서의 HIV 감염의 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HIV에 감염된 개체에게 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물 또는 이들의 조합을 17 내지 430 ng/ml의 정상-상태 혈청 약물 농도를 얻는 투여량 수준으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV에 감염된 개체의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HIV에 노출된 개체에게 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물 또는 이들의 조합을 17 내지 430 ng/ml의 정상-상태 혈청 약물 농도를 얻는 투여량 수준으로 투여하는 단계를 포함하는, HIV에 노출된 개체에서의 HIV의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 화학식 D1 내지 D20의 화합물, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 가지며 개체에 HIV 억제 유효량으로 존재하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 간행된 연구문헌에 보고된 환자 혈청에서의 미페프리스톤의 정상-상태 농도를 나타낸다. 상기 임상 연구에서, 35 내지 2300 ng/ml의 정상-상태 약물 농도는 1일 투여량 1 내지 200 mg을 통해 얻어졌다.
도 2는 미페프리스톤에 의한 바이러스 복제의 억제에 관한 데이타를 나타낸다. U937 세포를 여러가지 농도의 미페프리스톤을 보충한 야생형 HIV-1 NL43 바이러스로 감염시켰다. 미페프리스톤에 의한 바이러스 복제의 억제는 투여량 의존적이었다.
본 발명은 HIV에 감염된 것으로 확인된 개체를 치료적으로 처치하여 바이러스 역가를 제거, 감소 또는 안정화시키고(거나) CD4+ 세포 계수를 증가 또는 안정화시키기는데 유용하다. 본 발명은 HIV 감염에 고도로 위험한 개체를 예방적으로 처치하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 스테로이드 수용체, 또는 다른 성분과 함께, 또는 하나 이상의 스테로이드 수용체 단독으로 Rip-1을 상호작용적으로 블록킹하여 Vpr/Rip-1 및(또는) 스테로이드 수용체 또는 다른 성분 복합체의 형성 및 전위를 예방 또는 억제하는 스테로이드 호르몬 수용체 길항제로서 작용할 수 있다.
본원에서 사용된 "고도로 위험한 개체"라는 용어는 HIV 바이러스에 노출된 것으로 의심되는 개체를 지칭한다. 이러한 개체는 사고성 주사, 응급 치료, 구조 또는 질병진행억제(arrest) 동안 일어나는 손상, 및 비보호된 성접촉과 같은 것들을 통해 HIV-감염된 개체와 사고로 혈액이 교환될 수 있는, 건강 관리중인 개체 또는 다른 개체를 포함한다. 고도로 위험한 개체를 예방적으로 처치한 후, 임의의 HIV 감염 검출을 수행할 수 있다.
본원에서 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, HIV에 감염된 개체에게 화합물의 치료적 유효량을 투여할 경우 바이러스 역가의 감소 또는 역전 및(또는) CD4+ 세포 계수의 증가 또는 안정화로서 관찰되는 의학적 효과를 생성하는 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 전형적으로 활성 성분을 포함하지 않은 조성물을 유사한 상황의 개체에게 투여할 경우 관찰되는 효와 비교하여 이들이 갖는 효과로 측정한다.
본원에서 사용된 용어 "예방적 유효량"은 화합물의 예방적 유효량을 고도로 위험한 개체에게 투여했을 때 개체에서 HIV 감염의 예방이라고 관찰되는 의약 효과를 제공하는 화합물의 양을 나타낸다. 예방적 유효량은 전형적으로 활성 성분을 포함하지 않는 조성물을 유사한 상황의 개체에게 투여했을 때 관찰되는 효과와 비교한 효과로서 결정한다.
본 발명은 특정한 투여량 또는 특정한 약물 전달 형태로 제공되는 항바이러스 화합물을 포함하는 신규 제약 조성물을 비롯하여, HIV 복제 억제제인 항바이러스 화합물을 포함하는 신규 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물에 포함되는 항바이러스 화합물로는 이미 항-HIV 활성을 갖는 것으로 기재되어 있는 미페프레스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 하기 기재한 바와 같은 화학식 D1 내지 D15로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물, 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합이 포함된다. 본 발명의 몇몇 측면에 따르면, 이미 항-HIV 활성을 갖는 것으로 기재되어 있는 미페프레스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 하기 기재한 바와 같은 화학식 D1 내지 D15로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물, 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 피하 전달 시스템 및 제어/지속 방출 제제용으로 제제화된 조성물인 경피 패치가 제공된다. 본 발명의 몇몇 측면에 따르면, 미페프레스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 10 내지 120 mg의 투여량으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 몇몇 측면에 따르면, 미페프레스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 17 내지 430 ng/ml의 정상 상태 혈청 약물 농도를 달성하기 위해 조정된 투여량으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 몇몇 측면에 따르면, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 기재한 바와 같은 화학식 D1 내지 D15로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물, 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 몇몇 측면에 따르면, 이러한 조성물은 HIV로 감염된 개체를 치료하기 위해서 뿐만 아니라 바이러스에 노출된 개체의 HIV 감염을 예방하는 데 유용하다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 항-HIV 항바이러스 조성물, 예를 들어 미페프리스톤, 지도부딘 (AZT), 아바카비르, 3TC, d4T, ddl, ddC, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비딘, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 산퀴나비르, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카르네트, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파-2b 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다른 항-HIV 치료법 또는 예방법과 함께 사용한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 방법은 추가로 다른 항바이러스제, 예를 들어 지도부딘 (AZT), 아바카비르, 3TC, d4T, ddl, ddC, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비딘, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 산퀴나비르, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카르네트, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파-2b의 투여를 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 항-HIV 화합물은 활성제를 개체의 신체 내 활성제의 작용 부위에 도달하게 하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 제약 투여의 통상적 경로로는 비경구, 즉 정맥내, 피하(subcutaneous), 근육내, 경구, 경피 및 피하(subdermal)를 들 수 있다. 제약 조성물은 바이러스 역가를 제거하거나 감소시키거나 안정화하고(하거나), CD4+ 세포 계수를 증가시키거나 안정화하기에 유효한 시간 동안 개체에게 투여된다. 예방적으로 사용하는 경우, 제약 조성물은 감염 증거에 대한 모니터링을 지속하는 동안의 시간 동안 개체에게 투여된다.
본 발명의 제약 조성물은 개별적 치료제로서 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실습을 바탕으로 선택된 제약 담체와 함께 투여된다.
투여량은 특정한 작용제의 약동학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 동반 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과와 같은 공지된 인자에 따라 달라진다. 보통, 활성 성분의 일일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 g일 수 있고, 몇몇 실시양태에서 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 100 mg일 수 있다. 통상의 투여량은 체중 1 kg 당 0.5 내지 50 mg, 바람직하게는 1일 1 kg 당 1 내지 10 mg의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 1 내지 6회의 분할 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 제공되며, 이는 원하는 결과를 수득하기에 효과적이다.
내복용으로 적합한 투여형 (조성물)는 일반적으로 단위 당 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 상기 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량의 양으로 존재할 것이다. 일반적으로, 다중 투여를 수행한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 항바이러스 화합물은, 화합물의 치료적 유효량이 바이러스 역가를 무증상 개체가 증상을 발전시키지 않거나 이러한 증상의 개시가 지연될 정도인 본질적으로 검출불가능한 수준으로 감소시키도록 개체의 체내에 존재하는 시간의 기간 동안 제공된다. 이러한 바람직한 실시양태에 따르면, 약물 역가는 바이러스로 감염되었다고 확인되었거나 바이러스에 노출되었을 가능성이 높은 개체에서 연장된 시간의 기간, 예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일 이상, 48일 이상, 60일 이상 또는 75일 이상 동안 항바이러스 수준을 유지한다.
제약 조성물은 선택된 투여 방식에 따라 선택되는 조성물을 사용하여 당업자에 의해 제제화될 수 있다. 적합한 제약 담체는 당업계의 표준 참고 문헌이고, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물은 제약상 허용가능한 비경구 비히클과 함께 액제, 현탁제, 유화제 또는 동결건조된 산제로서 제제화될 수 있다. 이러한 비히클의 예로는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5％ 인간 혈청 알부민을 들 수 있다. 또한, 리포솜 및 비휘발성유와 같은 비수성 비히클도 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조된 산제는 등장성 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성 (예를 들어, 완충액 및 보존제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 제제는 통상적으로 사용되는 기술에 의해 멸균된다. 일부 실시양태에서, 주사로 투여하기에 적합한 비경구 조성물은 0.9％ 염화나트륨 용액 중 1.5 중량％의 활성 성분을 용해시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 조성물은 국소적으로 또는 장세척(lavage)에 의해 개체의 조직에 투여된다. 화합물은 크림, 연고, 고약, 세척제, 좌약 또는 국소 투여 또는 관류(irrigation)용 액제로 제제화될 수 있다. 제약 조성물의 이러한 경로 투여용 제제는 잘 알려져 있다. 일반적으로, 등장성을 위한 첨가제는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 및 락토오스를 포함할 수 있다.
일부 경우에, 인산으로 완충된 염수와 같은 등장액이 사용된다. 안정화제는 젤라틴 및 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈관수축제가 제제에 첨가된다. 본 발명에 따른 제약 제제는 바람직하게는 멸균 및 무발열원 상태로 제공된다. 주사제로서 사용되는 본 발명에 따른 제약 제제는 멸균, 무발열원 및 무입자 상태로 제공된다.
제약상 허용가능한 제제는 투여형의 성질과 조성 및 제제 환경과 약물 전달 시스템 중의 약물 성분의 특성에 적절한 다른 성분, 보조제, 안정화제, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 물리적 형태의 활성 성분을 제공할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염으로 고통받는 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 고도로 위험한 개체의 HIV 감염의 예방법에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면, 환자는 본 발명에 따른 제약 조성물의 투여와 병용되는 다른 항바이러스 요법으로 치료된다. 다중 치료적 접근의 이용은 광범위한 기초적 개입을 환자에게 제공한다. 본 발명의 일부 관점에 따르면, 또한 개체에는 또다른 제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여와 조합하여, 개체에게 부가적으로 미페프리스톤, 지도부딘 (AZT), 아바카비르, 3TC, d4T, ddl, ddC, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비딘, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 산퀴나비르, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카르네트, 인터페론 알파-2a 및 인터페론 알파-2b를 포함하는 조성물이 투여된다. 또한, 표준 제제, 투여량 및 요법을 사용한 표준 프로토콜에 따라 전달되는 다른 항바이러스도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 1회 투여 또는 다중 투여로서 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 개별 치료제로서 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 치료는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있는 통상적인 요법과 조합될 수 있다.
HIV 감염된 개체를 치료하는 것 뿐만 아니라, 본 발명은, 예를 들어 바이러스에 노출된 것으로 추측되는 고도로 위험한 개체의 HIV 감염의 예방 방법에 관한다.
또한, 본 발명은 HIV 양성으로 이미 진단되었으나 감염의 징후를 나타내지 않는 환자의 감염 재발의 예방에 특히 유용하다.
당업자들은 쉽게 고도로 위험한 개체를 확인할 수 있다. 의료업자들은 감염된 혈액과 접촉하고, HIV 감염된 개체에 사용된 주사기 스틱에 노출된다. 외과의는 수술 동안에 스스로 절단한다. 연구자, 치과의 및 치과 기술자들은 응급 의료 행위시 및 노동자와 법집행관의 구출시에 감염된 혈액에 접촉하게 된다. 운동에 종사하는 사람 및 성적으로 활동적인 사람도 또한 바이러스에 노출되게 된다. 일단 어떤 사람이 감염된 혈액에 접촉하게 되면, 그 사람은 감염 위험도가 높아진다.
본 발명은 임의의 특정 이론 또는 작용 메카니즘으로 제한되지 않으며, 본원에서 확인된 화합물은 Rip-1을 포함하는 스테로이드 호르몬 수용체 복합체의 블록킹을 통해 작동하는 것으로 현재 이해되며, 작용 메카니즘의 상기 설명은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 더 예시하나, 이는 어떠한 형식으로도 제한하려는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 경피 약물 전달
피부는 인간 신체 기관 중에서 가장 넓고, 가장 접근하기 쉽다. 피부의 투과성 및 혈액 순환으로 약물을 전달하는 피부의 기능은 이상적인 약물 전달 경로를 만들어 준다. 경피 약물 전달은 중요성이 증가하고 있는 약물 투여의 방법이다. 경피 약물 전달 장치는 통상적으로 전달되는 약물이 혼입된 담체 (예를 들어, 액 체, 겔 또는 고형 매트릭스, 또는 감압(pressure sensitive) 접착제)를 포함한다. 이어서, 약물 함유 담체를 피부 위에 놓고, 임의의 보조제 및 부형제와 함께 약물을 피부로 전달한다.
통상적으로, 피부와 접촉하지 않는 담체 부분은 배킹(backing)으로 보호된다. 배킹은 환경으로부터 담체 (및 약물을 포함하는 담체 중에 함유된 성분들)를 보호하고, 성분이 약물 전달 장치에서 환경으로 손실되는 것을 방지한다. 경피 약물 전달 장치에서 사용되는 배킹 물질로는 금속 호일, 금속화 플라스틱 필름, 및 단층 및 다층 중합체 필름을 들 수 있다.
경피 약물 전달은 약물 분자를 피부의 표면으로부터 층들을 통해 순환계로 전달하기 위해 피부를 이용한다. 경피 약물 전달 기술은 약물이 피부로 전달되는 속도를 조정하는 제어 시스템, 및 흡수 속도를 제어하기 위해 피부를 사용하는 시스템으로 이루어져 있다.
경피 약물 투여는 두 가지 방법, 수동 및 능동 경피 투여로 발생한다. 수동 시스템은 단순 농도 구배를 구동력으로 사용하여 약물을 피부를 통해 혈류로 확산시킨다. 능동 전달 시스템은 피부를 통과하는 약물 분자의 움직임을 용이하게 하기 위해 물리력을 요구한다.
제1 경피 패치는 1981년에 도입되었다. 후속적으로, 경피 약물 전달의 용도가 다양한 치료 영역에서 다양한 제품을 포함하는 것으로 확장되었다. 패치의 이용을 통해 수많은 종류의 약이 투여되었으며, 주목할 만한 것은 멀미 예방용 스코폴라민, 계속적인 흡연 습관으로 중독된 흡연자를 단념시키는 니코틴 유도체, 에스 트로겐 호르몬이다.
종전 기술은 경피 경로를 통한 약물의 적재 및 전달 방법을 교시한다. 미국 특허 제5,223,261호는 에스트라디올 전달을 위한 경피 전달 시스템의 적재 및 사용을 기재하고 있다. 미국 특허 제5,380,760호는 프로스타글란딘 전달을 위한 경피 전달 시스템을 기재하고 있다. 미국 특허 제 5,702,720호는 플루비프로펜 투여를 위한 경피 전달 시스템을 기재하고 있다. 미국 특허 제6,132,760호는 테스토스테론 투여를 위한 경피 전달 시스템을 기재하고 있다.
치료적 유효량을 구성하는 약물의 양은 치료할 질병, 상기 약물과 공동 투여되는 임의의 약물, 바람직한 치료기간, 장치가 위치될 피부의 표면적 및 위치, 및 보조제 및 경피 투여 장치의 다른 성분의 선택에 따라 다양하다. 따라서, 특정 바람직한 양을 열거하는 것은 실용적이지 않으며, 이러한 인자들 및 기타 적합한 인자들을 고려하여 당업자는 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 일반적으로 약물은 접착층의 총 중량을 기준으로 약 2 내지 9 중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 6.5 중량%의 양으로 접착층에 존재한다. 본 발명의 장치는 바람직하게는 접착층에 용해된 약물의 치료적 유효량을 함유한다.
본 발명 장치의 접착층은 또한 하나 이상의 중합체, 통상적으로 하나 이상 공중합체를 포함한다. 본 발명의 수행시 이용되는 중합체는 실질적으로 약물에 대해 화학적으로 불활성이어야 하며, 바람직하게는 감압 피부 접착제이다. 접착제의 적합한 형태의 예로는 아크릴레이트, 천연 및 합성 고무, 폴리실록산, 폴리우레탄, 및 당업자에게 공지된 다른 감압 피부 접착제를 단독 또는 조합하여 포함된다. 바 람직한 접착제는 아크릴레이트 공중합체이다.
실시예 2 경피 패치를 통한 미페프리스톤 / GR Ⅱ 길항제 전달
HIV 약물 내성의 발생에 기여하는 문제점 중 하나는 환자 순응도이다. 평균적으로 항 레트로바이러스 치료법 (ART)에서 HIV+ 개체는 수십 개의 환제를 매일 흡수한다. 약물 요법에서 95% 정도로 높은 순응도는 환자에서 최종 약물 내성 속도를 25% 초과로 유발할 수 있다고 추정된다.
본 발명은 미페프리스톤, 히드록시화된 미페프리스톤, 모노탈메틸화된미페프리스톤, 디탈메틸화된 미페프리스톤, D1 내지 D20 조성물, 또는 다른 GRⅡ 길항제를 함유하는 경피 약물 투여 장치를 제공한다. 약물은 접착층에 치료적 유효량,즉, 질병 치료에서 원하는 치료 결과를 이루는 약물의 충분량을 장치가 전달하기에 유요한 양으로 존재한다.
경피 패치를 통한 미페프리스톤의 전달은 환자가 반드시 경구로 섭취해야 하는 약물의 수를 감소시키며 순응도를 개선한다. 경피 약물 투여는 낮은 전신 및 정상 상태 약물 농도가 바람직한 경우에 가장 적합하다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 미페프리스톤 농도 40 내지 1000 nM (17 내지 430 ng/ml)은 일관되게 HIV 복제의 억제를 유발한다. 이러한 전달 방법은 잠재적 순응도를 증강시킬 수 있으며 잠재적 약물 독성의 효과를 감소시킬 수 있다.
경피 전달 시스템을 통한 항-바이러스 약물 전달은 몇몇 이점이 있다. 경피 약물 투여는 일차-통과 영향을 받지 않으며, 경구 경로를 통한 약물 투여에 비해 빈번한 약물 농도 변화를 야기하지 않는다. 이는 경구 약물 전달에 비해 요구되는 투여량을 감소시킨다. 피부 패치를 통해 전달된 약은 간 대사를 피하므로, 보다 적은 약물 투여량을 가능하게 한다. 또한 간에 대한 약물의 잠재적 독성을 피한다. 경피 약물 전달은 또한 피부로부터 패치를 단순히 제거함에 따라 약물 투여 종결의 유동성을 제공한다. 이러한 전달 시스템은 긴 시간에 걸쳐 약물의 제어된 양을 방출한다. 경피 패치 시스템은 서서히 제어된 약물 방출 및 흡수를 나타내며, 플라즈마 약물 농도는 시간에 따라 유의적으로 변화하지 않는다. 이러한 투여 방법은 환자 순응도를 향상시켜 약물 내성 바이러스의 감소 및 잠재적인 약물 독성 효과를 감소시킬 것이다.
실시예 3 피하 약물 전달 (삽입형 장치)
지속 방출 조성물 사용의 주요 이점은 많은 치료제가 치료적 유효량을 유지하도록 약물의 주기적 투여가 필요한 환자의 시스템으로부터 빠르게 대사되거나 사라지게 된다는 것이다.
따라서, 다양한 지속 방출 장치가 경구, 직장 및 피하 투여를 위해 고안되어왔다. "매트릭스" 유형 장치는 통상적으로 다공성 또는 비-다공성, 고형물 또는 반-고형물, 및 활성 화합물에 투과성 또는 비투과성일 수 있는 담체 물질의 매트릭스에 분산된 활성 화합물로 구성된다. 이러한 장치는 제조가 용이하지만, 몇몇 제약 활성 화합물을 투여하는 데는 적합하지 않다. 추가적으로, 활성 화합물의 방출 속도는 시간에 따라 감소한다. "저장소" 유형 장치는 속도 조절 막 (rcm)으로 둘러싸인 활성 화합물의 중앙 저장소로 구성되어 있다. 상기 rcm은 일반적으로 비-생분해성인 다공성 또는 비-다공성 물질이다. 이러한 유형의 경피 장치의 경우, 활성 화합물의 유효 농도를 유지하기 위해서 속도 제어 막은 넓은 표면적을 가져야 한다. 따라서, 이러한 장치의 일반적인 단점은 이들의 큰 크기가 투여시 상당한 불편을 준다는 것이다. 다른 지속 방출 장치는 rcm으로 둘러싸인 매트릭스 코어를 함유하는 혼성-형태 장치이다. 하지만 다른 장치들은 본질적으로 기계이며, 활성 화합물 충전된 전기 또는 삼투압 펌프를 포함한다.
본 발명의 피하 삽입형 장치는 특정한 삽입 부위 및 약물의 바람직한 방출 속도와 같은 인자들을 수용하기 위한 다양한 크기 및 형태로 제조될 수 있다. 약물이 피임약인 바람직한 실시양태에서, 장치는 실질적으로 바람직한 총 길이가 약 4.2 cm 내지 약 4.6 cm이고, 바람직한 총 직경이 약 2.3 mm 내지 약 2.7 mm를 갖는 실린더형이다. 이러한 경우에, 중심 코어는 막대형이고, 바람직한 길이가 약 3.8 cm 내지 약 4.2 cm이며, 바람직한 직경이 약 2.0 mm 내지 약 2.2 mm이다. 이러한 치수는 삽입 부위 및 삽입 방법, 대상체, 치료할 질병, 약물 및 약물의 바람직한 방출 속도 등과 같은 인자에 따라 변형될 수 있다. 예를 들어, 약물의 상이한 양을 전달하기 위해 삽입형 장치의 길이가 변화될 수 있다.
종래 기술은 피하 경로를 통해 약물을 적재 및 전달 방법을 교시한다. 본 발명에 따른 피하 삽입형 장치는 표준 기술에 따라 용이하게 제작될 수 있다. 일단 약물을 매트릭스 물질과 혼합하여 실질적으로 균일한 분산물을 획득한 후, 생성된 분산물을 몰딩, 캐스팅 압출 또는 다른 적당한 공정에 의해 원하는 모양으로 만들 수 있다. 매트릭스 물질이 실리콘 엘라스토머와 같은 중합체를 함유할 경우, 추가의 경화 단계가 필요할 수 있다. 이어서, 예를 들어 중합체 튜브를 수 중에서 공지 기술에 따라 팽윤, 코팅 또는 적층한 후에 그것을 매트릭스 상에 위치시키고 중합체를 그 자리에서 건조시키는 방법이나, 또는 기계적인 래핑(lapping)에 의해서, 상기 성형된 매트릭스에 중간층을 적용한다. 유사하게, 외부층을 기계적 신장, 팽윤 또는 침지와 같이 다양한 방법으로 적용할 수 있다 (예를 들어 미국 특허 제3,832,252호, 제3,854,480호 및 제4,957,119호 참조). 미국 특허 제5,756,115호는 피임약을 투여하기 위한 피하 전달 시스템의 사용 및 적재를 개시한다. 또한 삽입물의 치수는 삽입 방법에 기초하여 결정한다. 본 발명의 장치는 표준 절차에 따라 대상체에 삽입할 수 있다.
본 발명은 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 조성물 D1 내지 D5 또는 다른 GRⅡ 길항제 (약물)를 함유하는 피하 약물 투여 장치를 제공한다. 약물은 치료적 유효량, 즉, 질병의 치료에 요망되는 치료 결과를 달성하기 위한 충분량의 약물이 장치에 의해 투여되도록 하는 양으로 삽입형 장치에 존재한다.
실시예 4 제어 및 지속 방출형 약물 전달
약물 치료의 효율을 개선하고, 가능한 전신(systematic) 부작용을 감소시키기 위해, 인간 환자에게 제어된 프로파일로 약물을 투여하기 위한 많은 시도가 이루어졌다. 제어된 방출 투여형의 이점은 제약 및 의료 과학 분야에 모두 잘 알려져 있다. 제어 방출 투여형의 치료적 유익은 상대적으로 더 긴 시간에 걸쳐 투여되는 약물을 예정된 혈중 수준으로 유지할 수 있는 약동학적 능력을 포함한다. 치료적 유익은 또한 환자 순응도를 증가시키는 동시에 환자에게 투여되는 약물의 투 여 횟수를 감소시키는 것을 포함한다.
종래 기술은 치료에 필요한 혈액 생리학적 및 시간약리학적(chronopharmacological) 요건과 조화를 이루는 약물 방출 속도 프로파일을 제공하기 위한 제어 방출 투여를 이용가능하게 하였다. 예를 들면, 유용한 환자 상황에 다양한 약물을 투여하기 위한 삼투압 투여형이 특허권자인 티우웨스(Theeuwes) 및 히구치(Higuchi)에게 허여된 미국 특허 제3,845,770호 및 동일 특허권자에게 허여된 미국 특허 제3,916,899호에 제시되었다. 이들 특허는 약물을 포함하는 칸을 둘러싸며 환자에게 약물을 투여하기 위한 출구가 있는 벽을 포함하는 투여형을 개시하였다. 미국 특허 제4,008,719호, 제4,014,334호, 제4,058,122호, 제4,116,241호 및 제4,160,452호에서, 특허권자인 티우웨스 및 아이에르(Ayer)는 필요로 하는 환자에게 약물을 투여하기 위한 폴리(셀룰로오스 아크릴레이트)로 이루어진 내벽 및 외벽을 포함하는 투여형을 이용가능하게 하였다.
추가의 반투성 중합체는 아세트알데히드 디메틸셀룰로오스 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바메이트; 셀룰로오스 디아세테이트 프로필카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 디에틸아미노아세테이트; 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트; 반투성 폴리아미드; 반투성 폴리우레탄; 반투성 술폰화 폴리스티렌; 미국 특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,876호에 개시된, 다가음이온과 다가양이온의 공동침전(coprecipation)에 의해 형성된 반투성의 가교된 선택적 중합체; 미국 특허 제3,133,132호에 로엡(Loeb) 및 소우리라쟌(Sourirajan)에 의해 개시된 반투성 중합체; 반투성의 경미하게 가교된 폴리스티렌; 반투성의 가교된 폴리(나트륨 스티렌 술포네이트); 반투성의 가교된 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드); 및 반투성 외벽 (12)를 가로지르는 기압 단위의 정수압 또는 삼투압 차이를 기준으로 표시한 유체 투과도가 2.5 x 10-8 내지 5 x 10-2 (cm2/시 멀티도트(multidot) 기압) 범위인 반투성 중합체를 포함한다. 이들 중합체는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호, 및 문헌 [Handbook of Common Polymers, by Scott, J. R. and Roff, W. J. 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio]를 통해 중합체 분야에 공지되어 있다. 이 방법에서 벽 (12)는 용액으로부터 코팅될 경우 실질적으로 단일 용매계, 예컨대 아세톤으로부터 코팅될 수 있고, 분산액으로서 코팅될 경우 물로부터 코팅될 수 있다.
본 발명은 지속 방출 또는 제어 방출 투여 기술을 통한 미페프리스톤, 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 조성물 D1 내지 D20 또는 다른 GRⅡ 길항제 (약물)의 투여를 제공한다.
실시예 5 미페프리스톤의 효과적 임상 투여
미페프리스톤 [11β-(4디메틸아미노페닐)-17β-히드록시-17-α-(프로필-1이닐)-4,9-디엔-3-온]은 분자량이 429.6 (C29H35NO2)인 글루코코르티코이트 수용체 길항제이다. 미페프리스톤의 일일 경구 투여 (다회 투여)에 대해 몇몇 연구가 보고되어 있다 [1-7]. 이들 연구에 보고된 환자 혈청 중 미페프리스톤의 정상 상태 농도는 도 1과 일치한다. 이들 임상 연구에서는 1 내지 200 mg의 일일 투여 (4 내지 30 일)를 통해 35 내지 2300 ng/㎖의 정상 상태 농도가 얻어졌다.
미페프리스톤은 40 nM 내지 1000 nM 범위의 시험관내 투여에서 HIV 복제를 억제하는데 효과가 있는 것으로 밝혀졌고, 미페프리스톤의 IC50은 8 nM인 것으로 측정되었다 (도 2). 다수의 실험실 순응 및 임상 격리 바이러스에서, 40 내지 1000 nM (17 내지 430 ng/㎖) 농도의 미페프리스톤은 일관적으로 90％ 초과의 바이러스 복제 억제율을 보였다 (표 1).
상기 결과는 세포 배양액 시험에서 17 내지 430 ng/㎖의 농도에서 관찰한 미페프리스톤의 항바이러스 활성이 1 내지 100 mg의 미페프리스톤을 매일 투여함으로써 인간에게서 달성될 수 있음을 나타낸다.
Figure 112005074613099-PCT00001
실시예 6 미페프리스톤 대사산물
미결합 미페프리스톤은 2-단계 탈메틸화 또는 히드록실화에 의해 대사되고, 개시 대사 단계는 사이토크롬 P450 (CYP) 효소 CYP3A4 (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Jang et al., 1996 Biochem. Pharmacol. 52: 753-761 and Reilly et al, 1999])에 의해 촉매화된다. 미페프리스톤의 3가지 대사산물이 확인된 바 있다 (문헌 [Sarkar, 2002 Eur. J. of Obstetrics & Gynecol and Reprod. Biol. 101: 113-120]). 이 화합물은 탈메틸화되어 탈모노메틸화 및 탈디메틸화 유도체를 생성할 뿐만 아니라 프로피닐기가 히드록실화되어 히드록실화 대사산물이 수득된다. 이러한 연구에서는 탈모노메틸화 및 히드록실화 대사산물로의 미페프리스톤의 대사는 신속하였지만, 제2 메틸기를 제거하여 탈디메틸화 유도체의 형성을 유도하는 것은 제1 메틸기를 제거하는 것보다 훨씬 매우 느리게 더 좁은 범위에서 발생하였음을 나타내고 있다. 탈모노메틸화 대사산물의 혈청 수준은 항상 미페프리스톤의 혈청 수준을 초과하였다 (문헌 [Sarkar, 2002]). 탈디메틸화 및 히드록실화 대사산물의 농도는 섭취량이 400 mg 이상인 경우 미페프리스톤의 농도와 동일하거나 이를 초과하였다. 탈모노메틸화 및 히드록실화는 신속한 고용량 반응이지만, 탈디메틸화는 저용량 반응이었다 (문헌 [Sarkar, 2002]).
각각의 기의 상이한 투여량에서, 양(+)의 상관관계가 개별 평균 알파 1-산 글리코단백질 (AAG) 농도 및 1 내지 2 시간에 측정된 미페프리스톤의 피크 농도 대 6 시간에 측정된 미페프리스톤의 플래토우 농도 사이에서 발견되었다. 시험관내 연구에서는 AAG가 2.5 μM을 초과하는 미페프리스톤 농도에 의해 포화되는 것으로 나타났다. 40 nM 및 2.5 μM의 미페프리스톤 농도에서의 혈청 중, 각각 2.7％ 및 2.4％의 미페프리스톤이 단백질과 결합하지 않았다. 이러한 결과는 AAG가 미페프리스톤의 혈청 농도를 부분적으로 조절하고, 혈청 전달 비용량을 초과하는 미페프리스톤이 효과적으로 대사된다는 것을 제안한다.
미페프리스톤과 같이, 이러한 대사산물은 면역학적으로 및 생물학적으로 활성이고, 항-프로게스테론성 성질 및 항-글루코코르티코이드 성질을 보유한다. 인간 글루코코르티코이드 수용체에 대한 대사산물의 상대적인 결합 친화도는 탈모노메틸화, 히드록실화 및 탈디메틸화 대사산물에 대해 각각 61, 48 및 45％이며; 각각은 덱사메타손 또는 코르티솔 (23％)보다 더 높다.
표 2의 데이타는 필적하는 항-프로게스테론 및 항-글루코코르티코이드 활성, 및 미페프리스톤 대사산물 D6, D7 및 D8에 대한 이러한 활성의 비교 정량을 나타낸다. 감소된 낙태 활성을 나타내는 미페프리스톤 유도체는 부작용 제거 및 안전성에 관하여 미페프리스톤의 장점을 제공한다.
항-프로게스테론 항-글루코코르티코이드 A-G/A-P
탈모노메틸화 미페프리스톤 대사산물 D6 21％ 61％ 290％
탈디메틸화 미페프리스톤 대사산물 D7 9％ 45％ 500％
히드록실화 미페프리스톤 대사산물 D8 15％ 48％ 320％
구조
미페프리스톤은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00002
탈모노메틸화 미페프리스톤 대사산물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00003
탈디메틸화 미페프리스톤 대사산물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00004
히드록실화 미페프리스톤 대사산물 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00005
D1, 프레그나-4,6-디엔-3,20-디온은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00006
D1은 시그마 제품 번호: R19,725-4 및 MDL 번호: MFCD00199858로서 구입가능하며, 각각이 본원에 참고로 포함되는 영국 특허 제929271호 및 미국 특허 제3,362,968호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 영국 특허 제929271호 및 미국 특허 제3,362,968호에 기재되어 있는 다른 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
D2, 17-α-에티닐-17-β-히드록시에스트르-5(10)-엔-3-온은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00007
D2는 시그마 제품번호: R18,844-1 및 MDL 번호: MFCD00199015로서 구입가능하며, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제3,024,256호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제3,024,256호에 기재되어 있는 다른 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
D3, 에폭시아자디라디온은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00008
D3은 각각이 본원에 참고로 포함되는 인도 특허 제33649호 및 동 제67932호 및 PCT 공개 제W0 92/19616호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 인도 특허 제33649호 및 동 제67932호 및 PCT 공개 제W0 92/19616호에 기재되어 있는 다른 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
D4, NSC641295, 아스트라갈로시드(Astragaloside) Ⅱ는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00009
D4는 각각이 본원에 참고로 포함되는 일본 특허 제62012791호 및 국제 공개 제01/01996호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 일본 특허 제62012791호 및 국제 공개 제01/01996호에 기재된 다른 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
D5, 3'아지도-3'데옥시-5'-O-[(11-베타-히드록시-3-옥소-17-베타-앤드로스트-4-에닐)카르보닐]티미딘 (히드로코르티손 아세테이트(Hydrocortisone Acetate)와 지도부딘(Zidovudine)의 조합물)은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112005074613099-PCT00010
D5는 히드로코르티손 아세테이트와 지도부딘의 조합물이다. 히드로코르티손 아세테이트는 시그마 제품 번호: H4126으로서 구입가능하고; 지도부틴은 시그마 제품 번호: 11546으로서 구입가능하다.
화합물 D6은 문헌 [Cell 1998, 92: 73] 및 미국 출원 공개 제2002/0085995호에 개시된 프레그네놀론 16-알파-카보니트릴을 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 출원 공개 제2002/0085995호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D7은 미국 특허 제4,911,916호에 개시된 프로메게스트론을 나타내며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제4,911,916호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D8은 문헌 [J. Steriod. Biochem. 1988, 29: 600], [Endocrinol. 1980, 107: 118] 및 미국 특허 제2,142,170호에 개시된 프로게스테론을 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제2,142,170호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D9는 문헌 [Endocrinology 1980, 107: 117] 및 미국 특허 제3,651,049호에 개시된 토코르텍솔론을 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제3,651,049호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D10은 문헌 [Endocrinology 1980, 107: 119]에 개시된 6-베타-브로모게스테론을 나타내며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
화합물 D11은 문헌 [PNAS 1992, 89: 3571] 및 미국 출원 공개 제2002/0169152호에 개시된 RU43044를 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 출원 공개 제2002/0169152호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D12는 문헌 [J Endcrinol. 2001, 169: 309] 및 PCT 공개 출원 제WO 00/21509호에 개시된 RU40555를 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, PCT 공개 출원 제WO 00/21509호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D13은 문헌 [Laryngoscope 2002, 112: 298] 및 미국 특허 제3,143,288호에 개시된 스피로놀락톤을 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제3,143,288호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D14는 문헌 [Biol Pharm Bull 2002, 25: 1223], [J Biolog. Chem 2000, 275: 17771] 및 미국 특허 제5,719,136호에 개시된 오나프리스톤을 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제5,719,136호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D15는 문헌 [Mol Pharm 2003, 63: 1012] 및 미국 출원 공개 제2004/0087563호에 개시된 시프로테론 아세테이트를 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 출원 공개 제2004/0087563호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D16은 문헌 [J. Biolog. Chem 2000, 275: 17771] 및 미국 특허 제4,973,755호에 개시된 트랜스 4-히드록시타목시펜을 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제4,973,755호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D17은 문헌 [Endocrinology 1999, 140: 1449]에 개시된 RTI-3021-012를 나타내며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
화합물 D18은 문헌 [Endocrinology 1999, 140: 1450]에 개시된 RTI-3021-022를 나타내며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
화합물 D19는 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 212: 225] 및 미국 특허 제3,954,970호에 개시된 악티노마이신 D를 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제3,954,970호에 기재된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
화합물 D20은 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 212: 226] 및 미국 특허 제3,214,431호에 개시된 시클로헥스이미드를 나타내며, 상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 제3,214,431호에 개시된 다른 화합물은 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
참조문헌
하기 기재하는 것을 포함하는 본원에 인용된 참조문헌은 본원에 의해 본원에 참조문헌으로 포함된다.
Figure 112005074613099-PCT00011
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본원은 2003년 6월 20일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/480,500호 및 2003년 6월 20일자로 출원한 미국 가출원 번호 제60/480,393호를 우선권으로 주장한다. 이들 출원 각각의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (27)

  1. 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제; 및
    미페프리스톤, 화학식 D1 내지 D20, 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 포함하고,
    상기 화합물이 개체 내에서 HIV를 억제하는 유효량으로 존재하고, 경피 패치로서 제제화된 조성물; 피하 전달 시스템으로서 제제화된 조성물; 및 제어/지속 방출 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 형태인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 지도부딘 (AZT), 아바카비르, 3TC, d4T, ddl, ddC, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비딘, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 산퀴나비르, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카르네트, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파-2b로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경피 패치로서 제제화된 조성물의 형태인 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 피하 전달 시스템으로서 제제화된 조성물의 형태인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제어/지속 방출 제제의 형태인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미페프리스톤을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미페프리스톤 10 내지 120 mg을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미페프리스톤 60 mg을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미페프리스톤 30 mg을 포함하는 제약 조성물.
  10. HIV에 감염된 개체에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 HIV에 감염된 개체의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 개체에게 17 내지 430 ng/ml의 정상-상태 혈청 약물 농도를 얻는 투여량 수준으로 미페프리스톤을 투여하는 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 예방적 유효량을 고도로 위험한 개체로 확인된 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고도로 위험한 개체로 확인된 개체에서 HIV 감염을 예방하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 개체에게 17 내지 430 ng/ml의 정상-상태 혈청 약물 농도를 얻는 투여량 수준으로 미페프리스톤을 투여하는 방법.
  14. 미페프리스톤 10-120 mg, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그들의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 미페프리스톤 60 mg을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 미페프리스톤 30 mg을 포함하는 제약 조성물.
  17. HIV에 감염된 개체에게 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 HIV에 감염된 개체의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 개체에게 17 내지 430 ng/ml의 정상-상태 혈청 약물 농도를 얻는 투여량 수준으로 미페프리스톤을 투여하는 방법.
  19. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 예방적 유효량을 고도로 위험한 개체로 확인된 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고도로 위험한 개체로 확인된 개체에서 HIV 감염을 예방하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 개체에게 17 내지 430 ng/ml의 정상-상태 혈청 약물 농도를 얻는 투여량 수준으로 미페프리스톤을 투여하는 방법.
  21. 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 화합물 D1 내지 D20, 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 개체에서 HIV를 억제하는 유효량으로 존재하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 미페프리스톤, 지도부딘 (AZT), 아바카비르, 3TC, d4T, ddl, ddC, 에파비렌츠, 네비라핀, 델라비딘, 암프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 산퀴나비르, 아시클로비르, 간시클로비르, 포스카르네트, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파-2b로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 하나 이상의 화합물을 더 포함하는 제약 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 10 내지 120 mg의 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 60 mg의 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 30 mg의 히드록실화된 미페프리스톤 대사산물, 탈모노메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 탈디메틸화된 미페프리스톤 대사산물, 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  26. HIV에 감염된 개체에게 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 HIV에 감염된 개체의 치료 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 예방적 유효량을 고도로 위험한 개체로 확인된 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 고도로 위험한 개체로 확인된 개체에서 HIV 감염을 예방하는 방법.
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