JPH07267867A - 抗内毒素作用を有する治療用薬剤 - Google Patents
抗内毒素作用を有する治療用薬剤Info
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- JPH07267867A JPH07267867A JP8590394A JP8590394A JPH07267867A JP H07267867 A JPH07267867 A JP H07267867A JP 8590394 A JP8590394 A JP 8590394A JP 8590394 A JP8590394 A JP 8590394A JP H07267867 A JPH07267867 A JP H07267867A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 マクロライド系抗生物質によりグラム陰性菌
のエンドトキシン毒素を阻害する。 【構成】 １４員環を有するマクロライド系抗生物質、
特にエリスロマイシン、クラリスロマイシン、トリアセ
チルオレアンドマイシン等を配合する。
のエンドトキシン毒素を阻害する。 【構成】 １４員環を有するマクロライド系抗生物質、
特にエリスロマイシン、クラリスロマイシン、トリアセ
チルオレアンドマイシン等を配合する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はグラム陰性菌から放出さ
れるエンドトキシンの毒性阻害に関し、具体的には歯周
疾患や、全身性のエンドトキシンによる疾病に適応す
る。
れるエンドトキシンの毒性阻害に関し、具体的には歯周
疾患や、全身性のエンドトキシンによる疾病に適応す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】エ
ンドトキシンはグラム陰性菌の細胞外膜を構成する成分
の一つとして知られている。エンドトキシンはリポポリ
サッカライド（ＬＰＳ）の一種であり、その化学構造は
多糖類によって構成される部分と脂質部分（通常リピド
Ａと呼ばれる）から成っている。エンドトキシンがその
菌体の細胞外膜に存在する場合は、エンドトキシンの疎
水性部分であるリピドＡ部分が細胞外膜の脂質二重層の
膜中に埋め込まれた形で存在し、エンドトキシンの親水
性部分である多糖部分は菌体の外側にでた形で存在す
る。エンドトキシンの生物活性はリピドＡの部分が担っ
ており、その活性は非常に多彩なものがあり、一方で免
疫賦活化作用を持ち生体にとって好影響を及ぼす反面、
ショック症状を引き起こすなど悪影響を及ぼす面も持ち
合わせている。
ンドトキシンはグラム陰性菌の細胞外膜を構成する成分
の一つとして知られている。エンドトキシンはリポポリ
サッカライド（ＬＰＳ）の一種であり、その化学構造は
多糖類によって構成される部分と脂質部分（通常リピド
Ａと呼ばれる）から成っている。エンドトキシンがその
菌体の細胞外膜に存在する場合は、エンドトキシンの疎
水性部分であるリピドＡ部分が細胞外膜の脂質二重層の
膜中に埋め込まれた形で存在し、エンドトキシンの親水
性部分である多糖部分は菌体の外側にでた形で存在す
る。エンドトキシンの生物活性はリピドＡの部分が担っ
ており、その活性は非常に多彩なものがあり、一方で免
疫賦活化作用を持ち生体にとって好影響を及ぼす反面、
ショック症状を引き起こすなど悪影響を及ぼす面も持ち
合わせている。
【０００３】通常、エンドトキシンは、菌体の細胞外膜
にあるときはその活性を示さないが、細菌が死滅したと
きや、また最近の知見では、分裂するときに菌体外に放
出されることがわかっている。医科の分野では重傷の感
染症患者などで、多量のエンドトキシンが血中に放出さ
れることにより、ショック症状を引き起こし、時には死
に至ることもあり、大きな問題となっている。この様な
エンドトキシンショックに対する治療方法としては、例
えば特開平４−２１１３９３号で示されているように、
モノクローナル抗体を用いる方法や特開平４−５０６５
１０号で示されているように殺菌性／透過性増強蛋白を
用いる方法やさらに抗炎症剤などを用いる方法が多数報
告されている。
にあるときはその活性を示さないが、細菌が死滅したと
きや、また最近の知見では、分裂するときに菌体外に放
出されることがわかっている。医科の分野では重傷の感
染症患者などで、多量のエンドトキシンが血中に放出さ
れることにより、ショック症状を引き起こし、時には死
に至ることもあり、大きな問題となっている。この様な
エンドトキシンショックに対する治療方法としては、例
えば特開平４−２１１３９３号で示されているように、
モノクローナル抗体を用いる方法や特開平４−５０６５
１０号で示されているように殺菌性／透過性増強蛋白を
用いる方法やさらに抗炎症剤などを用いる方法が多数報
告されている。
【０００４】また、歯科の分野においても特に歯周病の
治療に関し、エンドトキシンの作用が問題として取り上
げられている。歯周病は細菌（特にグラム陰性嫌気性
菌）による感染症としてとらえられており、歯の喪失の
主要な原因と考えられている。歯周病において、エンド
トキシンは歯周病原性菌の細胞外膜から放出され歯肉繊
維芽細胞などの生体側細胞に作用し、様々なサイトカイ
ン類を発現させ歯肉の炎症、歯槽骨の吸収などにも影響
を及ぼしていると考えられている。さらに、歯周病にお
いてエンドトキシンが問題となるのは、歯周組織再生の
過程における影響である。通常、エンドトキシンは歯面
に吸着し易く、その除去はスケーリング、キュレッテー
ジ等の物理的処置による除去でしか対応できない状態で
ある。しかし、このような物理的処置だけでは、完全に
除去することは困難であると考えられており、その残存
が歯周組織再生過程についてはよく論議されている。化
学的処置については、タウロリンを用いた系（特開平５
−２０１８７８号）などが報告され、その毒性中和作用
について説明がなされている。このように、グラム陰性
菌により放出されるエンドトキシンは、医科、歯科の両
分野においてその毒性を示し、治療上の問題を引き起こ
している。それ故、エンドトキシンの毒性を効率よく中
和できるような薬剤の開発が望まれている。
治療に関し、エンドトキシンの作用が問題として取り上
げられている。歯周病は細菌（特にグラム陰性嫌気性
菌）による感染症としてとらえられており、歯の喪失の
主要な原因と考えられている。歯周病において、エンド
トキシンは歯周病原性菌の細胞外膜から放出され歯肉繊
維芽細胞などの生体側細胞に作用し、様々なサイトカイ
ン類を発現させ歯肉の炎症、歯槽骨の吸収などにも影響
を及ぼしていると考えられている。さらに、歯周病にお
いてエンドトキシンが問題となるのは、歯周組織再生の
過程における影響である。通常、エンドトキシンは歯面
に吸着し易く、その除去はスケーリング、キュレッテー
ジ等の物理的処置による除去でしか対応できない状態で
ある。しかし、このような物理的処置だけでは、完全に
除去することは困難であると考えられており、その残存
が歯周組織再生過程についてはよく論議されている。化
学的処置については、タウロリンを用いた系（特開平５
−２０１８７８号）などが報告され、その毒性中和作用
について説明がなされている。このように、グラム陰性
菌により放出されるエンドトキシンは、医科、歯科の両
分野においてその毒性を示し、治療上の問題を引き起こ
している。それ故、エンドトキシンの毒性を効率よく中
和できるような薬剤の開発が望まれている。
【０００５】
【問題点を解決するための手段】本発明者らはこのよう
な見地から鋭意研究を行った結果、マクロライド系抗生
物質にエンドトキシンの毒性を中和する効力を見いだ
し、本発明を完成させたものである。この方法において
使用されるマクロライド系抗生物質としては、アセチル
スピラマイシン類、エリスロマイシン類、トリアセチル
オレアンドマイシン類、アセチルキタサマイシン類、ク
ラリスロマイシン類、酢酸ミデカマイシン類、ミデカマ
イシン類、ジョサマイシン類、スピラマイシン類、ロキ
シスロマイシン類、ロキタマイシン類があげられる。マ
クロライド系抗生物質のうち１４員環を有するマクロラ
イド系抗生物質が好ましく、その中でも特にエリスロマ
イシン類、クラリスロマイシン類、トリアセチルオレア
ンドマイシン類、ロキシスロマイシン類が好ましい。最
も好ましいマクロライド系抗生物質はエリスロマイシ
ン、トリアセチルオレアンドマイシン、クラリスロマイ
シン、ロキシスロマイシンである。これらの抗生物質は
１種類を単独で使用しても良いし、２種以上を混合して
使用しても良い。これらのマクロライド系抗生物質の投
与剤型、投与方法は、医科用として投与する場合は経口
投与法または静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等の直
接投与剤型である注射剤が好ましい。一方、歯科用とし
て使用する場合は経口投与法または非経口投与法でもよ
いが、歯周ポケット内に直接投与でき、徐放性を有する
軟膏やフィルム剤とするほうが望ましい。
な見地から鋭意研究を行った結果、マクロライド系抗生
物質にエンドトキシンの毒性を中和する効力を見いだ
し、本発明を完成させたものである。この方法において
使用されるマクロライド系抗生物質としては、アセチル
スピラマイシン類、エリスロマイシン類、トリアセチル
オレアンドマイシン類、アセチルキタサマイシン類、ク
ラリスロマイシン類、酢酸ミデカマイシン類、ミデカマ
イシン類、ジョサマイシン類、スピラマイシン類、ロキ
シスロマイシン類、ロキタマイシン類があげられる。マ
クロライド系抗生物質のうち１４員環を有するマクロラ
イド系抗生物質が好ましく、その中でも特にエリスロマ
イシン類、クラリスロマイシン類、トリアセチルオレア
ンドマイシン類、ロキシスロマイシン類が好ましい。最
も好ましいマクロライド系抗生物質はエリスロマイシ
ン、トリアセチルオレアンドマイシン、クラリスロマイ
シン、ロキシスロマイシンである。これらの抗生物質は
１種類を単独で使用しても良いし、２種以上を混合して
使用しても良い。これらのマクロライド系抗生物質の投
与剤型、投与方法は、医科用として投与する場合は経口
投与法または静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等の直
接投与剤型である注射剤が好ましい。一方、歯科用とし
て使用する場合は経口投与法または非経口投与法でもよ
いが、歯周ポケット内に直接投与でき、徐放性を有する
軟膏やフィルム剤とするほうが望ましい。
【０００６】本発明におけるマクロライド系抗生物質の
投与量はその投与形態や疾病の程度によっても異なる
が、全身投与する経口では２００〜２０００ｍｇ／日、
好ましくは３００〜１５００ｍｇ／日であり、局所に投
与する外用薬等の場合は０．５〜１０ｍｇ／日、好まし
くは１〜５ｍｇ／日である。局所に対する投与の場合、
徐放性を有する基剤と組み合わせることにより、１日当
たりの投与量を更に減少させることも可能である。とく
に、歯周病のように局所における毒性緩和作用が期待さ
れる場合は、通常マクロライド系抗生物質が殺菌のため
に投与されるよりも少量の投与量で有効であり、副作用
等の安全性面でも有用性は高い。
投与量はその投与形態や疾病の程度によっても異なる
が、全身投与する経口では２００〜２０００ｍｇ／日、
好ましくは３００〜１５００ｍｇ／日であり、局所に投
与する外用薬等の場合は０．５〜１０ｍｇ／日、好まし
くは１〜５ｍｇ／日である。局所に対する投与の場合、
徐放性を有する基剤と組み合わせることにより、１日当
たりの投与量を更に減少させることも可能である。とく
に、歯周病のように局所における毒性緩和作用が期待さ
れる場合は、通常マクロライド系抗生物質が殺菌のため
に投与されるよりも少量の投与量で有効であり、副作用
等の安全性面でも有用性は高い。
【０００７】
【実施例】以下に実施例を示して本願発明を詳細に説明
する。しかし、本願はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 試験例１： 以下に示す歯周病原性菌及び大腸菌のＬＰ
Ｓと抗生物質を重量比で１：２に調製する。つまりはＬ
ＰＳの蒸留水懸濁液（１０μｇ／ｍｌ）と抗生物質溶液
（２０μｇ／ｍｌ）を１ｍｌずつ混合し、３７゜で２時
間インキュベートした。この溶液を適当に希釈し、リム
ルス試験によりＬＰＳの活性を測定した。表の判断基準
は活性値の抑制を、顕著に抑制（５０％以上）が＋＋、
抑制（２０〜５０％）が＋、効果なしを−で示した。
する。しかし、本願はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 試験例１： 以下に示す歯周病原性菌及び大腸菌のＬＰ
Ｓと抗生物質を重量比で１：２に調製する。つまりはＬ
ＰＳの蒸留水懸濁液（１０μｇ／ｍｌ）と抗生物質溶液
（２０μｇ／ｍｌ）を１ｍｌずつ混合し、３７゜で２時
間インキュベートした。この溶液を適当に希釈し、リム
ルス試験によりＬＰＳの活性を測定した。表の判断基準
は活性値の抑制を、顕著に抑制（５０％以上）が＋＋、
抑制（２０〜５０％）が＋、効果なしを−で示した。
【０００８】
【表１】
【０００９】試験例２： ＩＣＲ系雄マウスを用いエン
ドトキシン投与後の生存率でその効果を確認した。エン
ドトキシンとして大腸菌ＬＰＳ（Ｄｉｆｃｏ社製）及び
独自に調製したポルフィロモナス ジンジバリス（Ｐ．
ｇ）及びプレボテラ インターメディア（Ｐ．ｉ）のＬ
ＰＳを用いた。投与量は大腸菌で５００μｇ、その他で
１５００μｇを生理食塩水に懸濁しマウス尾静脈より投
与した。薬剤はそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し
た。対照薬としてハイドロコーチゾン（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）を使用した。５日目の生存率を示した。
ドトキシン投与後の生存率でその効果を確認した。エン
ドトキシンとして大腸菌ＬＰＳ（Ｄｉｆｃｏ社製）及び
独自に調製したポルフィロモナス ジンジバリス（Ｐ．
ｇ）及びプレボテラ インターメディア（Ｐ．ｉ）のＬ
ＰＳを用いた。投与量は大腸菌で５００μｇ、その他で
１５００μｇを生理食塩水に懸濁しマウス尾静脈より投
与した。薬剤はそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し
た。対照薬としてハイドロコーチゾン（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）を使用した。５日目の生存率を示した。
【００１０】
【表２】
【００１１】試験例３： ヒト由来歯根膜（ＰＤＬ）線
維芽細胞の増殖に与えるＬＰＳの影響及びその毒性作用
をマクロライド系抗生物質によって阻害できるかを確認
した。ＰＤＬ線維芽細胞は、歯周組織の健全な患者から
便宜的に抜去した歯芽への付着歯根膜より分離し初代培
養し、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変
法イーグルＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ）で継代、培養した細
胞（継代数６〜１０）を用いた。対数増殖期に達したＰ
ＤＬ細胞を直径３５ｍｍのシャーレに３×１０4個植
え、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ培地で培養した。２４時間
後、ＰＢＳ（−）で洗浄し、最終濃度１０μｇ／ｍｌと
なるようにＬＰＳ及び２０μｇ／ｍｌの抗生物質を含ん
だＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ培地に交換し、更に培養を継続
した。抗生物質にはエリスロマイシン、クラリスロマイ
シン、ポリミキシンＢ、ストレプトマイシンを用いた。
コントロールは抗生物質を含まない培地で培養を行なっ
た。培地交換から４８時間後に細胞を０．１５％トリプ
シン／０．１％ＥＤＴＡで剥離、回収し血球計算板で細
胞を計測した。なお、ＬＰＳはＰ．ｇ、Ｐ．ｉのものを
使用した。結果を表３に示した。判定は、増殖の抑制が
２０％以下のものは＋＋、２０〜５０％のものは＋、５
０％を越えるものは−で示した。
維芽細胞の増殖に与えるＬＰＳの影響及びその毒性作用
をマクロライド系抗生物質によって阻害できるかを確認
した。ＰＤＬ線維芽細胞は、歯周組織の健全な患者から
便宜的に抜去した歯芽への付着歯根膜より分離し初代培
養し、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変
法イーグルＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ）で継代、培養した細
胞（継代数６〜１０）を用いた。対数増殖期に達したＰ
ＤＬ細胞を直径３５ｍｍのシャーレに３×１０4個植
え、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ培地で培養した。２４時間
後、ＰＢＳ（−）で洗浄し、最終濃度１０μｇ／ｍｌと
なるようにＬＰＳ及び２０μｇ／ｍｌの抗生物質を含ん
だＤＭＥＭ／１％ＦＢＳ培地に交換し、更に培養を継続
した。抗生物質にはエリスロマイシン、クラリスロマイ
シン、ポリミキシンＢ、ストレプトマイシンを用いた。
コントロールは抗生物質を含まない培地で培養を行なっ
た。培地交換から４８時間後に細胞を０．１５％トリプ
シン／０．１％ＥＤＴＡで剥離、回収し血球計算板で細
胞を計測した。なお、ＬＰＳはＰ．ｇ、Ｐ．ｉのものを
使用した。結果を表３に示した。判定は、増殖の抑制が
２０％以下のものは＋＋、２０〜５０％のものは＋、５
０％を越えるものは−で示した。
【００１２】
【表３】
【００１３】実施例１： 薬物層としてカルボキシビニ
ルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ポリビニル酢酸を水に膨潤させストックゲルとする。こ
れらを適量取りエタノールに溶解させたエリスロマイシ
ンを加えよく混合する。得られたゲルを伸展、乾燥した
後（７５℃、１０ｍｉｎ）、切断する。これとは別に支
持層としてポリビニル酢酸のメタノール溶液を剥離紙上
に伸展し、乾燥した後（７５℃、８ｍｉｎ）、切断す
る。薬物層と支持層をアイロンで熱圧着し（１１０℃、
３０ｓｅｃ）、１×２ｃｍのサイズに切断し所望のフィ
ルム状医薬用製剤を得た。
ルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ポリビニル酢酸を水に膨潤させストックゲルとする。こ
れらを適量取りエタノールに溶解させたエリスロマイシ
ンを加えよく混合する。得られたゲルを伸展、乾燥した
後（７５℃、１０ｍｉｎ）、切断する。これとは別に支
持層としてポリビニル酢酸のメタノール溶液を剥離紙上
に伸展し、乾燥した後（７５℃、８ｍｉｎ）、切断す
る。薬物層と支持層をアイロンで熱圧着し（１１０℃、
３０ｓｅｃ）、１×２ｃｍのサイズに切断し所望のフィ
ルム状医薬用製剤を得た。
【００１４】 成分 配合割合（重量） （薬物層） エリスロマイシン ２部 カルボキシビニルポリマー ２０部 ポリビニル酢酸 ５０部 ヒドロキシプロピルメチル セルロース ３０部 クエン酸ナトリウム １．５部 （支持層） ポリビニル酢酸 １００部 本実施例は、歯科の分野で使用し、歯肉に貼付して使用
する。また歯周ポケットに挿入して使用することも可能
である。
する。また歯周ポケットに挿入して使用することも可能
である。
【００１５】実施例２： グリセリン、ヒドロキシエチ
ルセルロースを練合し、非水ゲルを作成する。そこにク
ラリスロマイシン、オイドラギットＲＳ、トリアセチン
を加え、所望の徐放性を有した医薬用製剤を得た。 成分 配合割合（重量） クラリスロマイシン ２部 ヒドロキシエチルセルロース ４部 オイドラギットＲＳ ２部 トリアセチン １０部 濃グリセリン ８２部 本実施例は歯肉に直接塗布したり、歯周ポケットに歯科
用シリンジを用いて注入して使用する。
ルセルロースを練合し、非水ゲルを作成する。そこにク
ラリスロマイシン、オイドラギットＲＳ、トリアセチン
を加え、所望の徐放性を有した医薬用製剤を得た。 成分 配合割合（重量） クラリスロマイシン ２部 ヒドロキシエチルセルロース ４部 オイドラギットＲＳ ２部 トリアセチン １０部 濃グリセリン ８２部 本実施例は歯肉に直接塗布したり、歯周ポケットに歯科
用シリンジを用いて注入して使用する。
【００１６】
【作用および発明の効果】本発明の方法により、エンド
トキシンを効率よく中和でき、医科でのエンドトキシン
ショックの治療剤など、歯科での歯周組織再生処置等の
前処置剤などとして使用することができる。
トキシンを効率よく中和でき、医科でのエンドトキシン
ショックの治療剤など、歯科での歯周組織再生処置等の
前処置剤などとして使用することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 マクロライド系抗生物質を含有すること
を特徴とするグラム陰性菌のエンドトキシン毒性阻害
剤。 - 【請求項２】 マクロライド系抗生物質が１４員環を有
するマクロライド系抗生物質である請求項第１項記載の
阻害剤。 - 【請求項３】 マクロライド系抗生物質がエリスロマイ
シン類、クラリスロマイシン類、トリアセチルオレアン
ドマイシン類、ロキシスロマイシン類から選ばれた一種
または２種以上である請求項第１項記載の阻害剤。 - 【請求項４】 阻害剤が、経口剤、または注射剤である
請求項第１項記載の阻害剤。 - 【請求項５】 阻害剤が、歯周病の治療剤である請求項
第１項に記載の阻害剤。 - 【請求項６】 治療剤が、歯周ポケット内に直接投与す
る製剤であって、ポケットの内部に浸透あるいは滞留す
ることを特徴とする請求項第５項記載の阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8590394A JPH07267867A (ja) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | 抗内毒素作用を有する治療用薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8590394A JPH07267867A (ja) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | 抗内毒素作用を有する治療用薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267867A true JPH07267867A (ja) | 1995-10-17 |
Family
ID=13871815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8590394A Withdrawn JPH07267867A (ja) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | 抗内毒素作用を有する治療用薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07267867A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001003742A1 (fr) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Suntory Limited | Composition de medicament pour administration topique |
| JP2002338453A (ja) * | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 多価アルコール含有ゲル状基剤 |
| JP2004292357A (ja) * | 2003-03-27 | 2004-10-21 | Kumamoto Technology & Industry Foundation | 口腔内エンドトキシンの吸着除去剤 |
| JP2011109951A (ja) * | 2009-11-26 | 2011-06-09 | Kao Corp | 歯周炎モデル作製方法及び歯周炎モデル非ヒト動物 |
| WO2020035376A1 (en) * | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Unilever Plc | Gel compositions |
-
1994
- 1994-03-30 JP JP8590394A patent/JPH07267867A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001003742A1 (fr) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Suntory Limited | Composition de medicament pour administration topique |
| JP2002338453A (ja) * | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 多価アルコール含有ゲル状基剤 |
| JP2004292357A (ja) * | 2003-03-27 | 2004-10-21 | Kumamoto Technology & Industry Foundation | 口腔内エンドトキシンの吸着除去剤 |
| JP2011109951A (ja) * | 2009-11-26 | 2011-06-09 | Kao Corp | 歯周炎モデル作製方法及び歯周炎モデル非ヒト動物 |
| WO2020035376A1 (en) * | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Unilever Plc | Gel compositions |
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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