KR20160072114A - 자궁내 전달 시스템 - Google Patents

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KR20160072114A
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만자 아홀라
크리스틴 탈링
베른하르트 린덴탈
율리케 푸르만
륀더 엠 펠스
카트야 프렐레
노르베르트 쉬메스
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베이어 오와이
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Abstract

본 발명은 자궁내 전달 시스템의 사용과 관련된 초기 출혈 및 점상출혈 문제를 해결하는 개선된 피임 방법, 및 개선된 자궁내 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

자궁내 전달 시스템 {INTRAUTERINE DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 자궁내 전달 시스템의 사용과 관련된 초기 출혈 및 점상출혈(spotting) 문제를 해결하는 개선된 피임 방법, 및 개선된 자궁내 전달 시스템에 관한 것이다.
출혈 장애는 가장 흔한 부인과 문제 중 하나이다. 출혈 장애의 원인, 및 특히 그의 빈도는 출혈이 발생한 여성의 연령에 따라 달라진다. 이에 따라, 레보노르게스트렐(levonorgestrel)-방출 자궁내 시스템 (LNG-IUS, 예를 들어 미레나(Mirena)®)이 과다 월경 실혈의 치료에서 효과적인 것으로 나타났다. 이 제품은 특히 EP 0652738 B1 및 EP 0652737 B1에 개시되어 있다.
미레나®는 장기 피임 및 완전한 가역성을 위한 효과적인 방법을 제공하고, 우수한 내약성 기록을 갖는 전신성 호르몬 피임약이다. 레보노르게스트렐 (미레나®의 활성 성분)의 자궁내막강 내 국소 방출은 자궁내막이 난소 에스트라디올에 대한 감수성을 잃게 만들어 자궁내막 성장의 강력한 억제를 초래한다. 자궁내막 억제는 월경 출혈 기간의 단축 및 출혈량의 감소 이유가 되고 월경통을 완화시킨다.
미레나®의 피임 효과는 주로 국소적 영향의 결과이지만, 레보노르게스트렐의 비교적 높은 전신성 안정성은 미레나®가 또한 평균적으로 약 206 pg/ml의 활성 성분 혈장 농도를 나타낸다는 것을 의미한다 (미레나 2011.3. - DE/9 정보 시트 참조). 이 값은 경구 투여되는 레보노르게스트렐-함유 피임약의 값보다는 낮지만, 여전히 충분히 높아서 사용 최초 연도에 사용자의 약 20%에서 배란을 억제하고 공지된 전신성 부작용, 예를 들어 여드름, 우울 기분, 흉통 또는 성욕 저하를 유발할 수 있다 (Laehteenmaeki P. et al. Steroids 2000 65: 693-697).
그러나, IUS 또는 IUD (자궁내 전달 장치)의 사용 첫째 달 동안에, 가장 일반적인 임상 부작용은 질 출혈 패턴의 불규칙성이다 (Guillebaud 1976 et al. 및 Shaw et al 1980; Pedron 1995, Adv Contra Deliv Syst Vol 11, 245). 불규칙성은 주기 기간 중 월경 실혈의 증가, 기간 중 출혈 기간의 연장, 및 주기 중간 출혈 및 점상출혈을 포함할 수 있다.
LNG-IUS는, 특히 삽입 후 처음 3주기 내지 6주기 동안에 바람직하지 않은 출혈이 나타난다. 완전 무월경은 심지어 장기 사용 후에도 사용자의 일부에서만 나타나고, 사용자는 종종 특히 사용 첫째 달 동안에, 불규칙적이고 예측되지 않은 간헐적 출혈에 대해 보고한다. 따라서, 불규칙적 출혈은 사용자들 사이에 일반적인 초기 이상이고 종종 시스템의 사용을 중단하는 이유가 된다. 과다 월경 출혈 (HMB)의 감소와 관련하여 최대 효과를 달성하기까지는 최대 6개월이 걸릴 수 있다. 그러므로, 그의 사용이 개선되고 안전한 피임 방법을 제공하고, 특히 사용한지 처음 3개월 내지 6개월 동안에 비정상적 및/또는 불규칙적 출혈을 억제함으로써 초기 출혈 문제를 해결할, 자궁내 전달 시스템이 여전히 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 프로게스토겐 또는 프로게스토겐성 활성을 갖는 약물을 포함하고 장기 기간 동안에 상이한 방출 속도론을 갖는 2개의 저장소를 포함하는 자궁내 전달 시스템을 사용함으로써, 피임하고 또한 자궁내 전달 시스템의 사용 첫째 달 동안에 초기 출혈을 예방 또는 억제하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 프로게스토겐 또는 프로게스토겐성 활성을 갖는 약물을 포함하고 2개의 저장소로부터 이들을 상이하게, 일정한, 미리 한정된 속도로 방출하는 2개의 저장소를 포함하는 자궁내 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 초기 출혈 문제를 해결하지만, 감소한 전신성 부작용의 이점을 가짐으로써 더욱 개선된 내약성을 갖는 목적하는 피임 효과를 제공하는 피임 자궁내 시스템을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라서, 본체 구조물 및 2개의 저장소를 포함하고, 이들 2개의 저장소는 코어 및 코어의 적어도 일부를 감싸는 막을 포함하며, 코어 및 막이 동일하거나 상이한 중합체 조성물로 본질적으로 이루어지고, 여기서 코어 및 막은 상이한 중합체인 것이 바람직하고, 상기 저장소는 프로게스토겐 또는 프로게스토겐성 활성을 갖는 약물을 포함하고 상이한 방출 속도론을 갖는 것인 자궁내 전달 시스템을 사용함으로써 달성된다.
본 발명의 명세서에서 2개의 저장소란 IUS가 2가지의 상이한 방출 속도론으로 활성 물질을 방출하는 2개 이상의 저장소를 함유함을 의미한다. 따라서, 자궁내 시스템의 변형물은 IUS의 T자 프레임의 각각의 아암(arm)에, 예를 들어 3개의 저장소를 함유할 수 있고, 여기서 이들 3개의 저장소 중 2개는 동일한 방출을 나타내고 제3의 저장소는 상이한 방출 속도론을 갖는다. 예를 들어, 서방성 방출을 나타내는 저장소는 T자 프레임의 수직 줄기부에 고정될 수 있고, 여기서 보다 속방성의 방출 속도론을 갖는 2개의 저장소는 T자 프레임의 수평 아암에 고정될 수 있다.
저장소는 코어 및 코어의 적어도 일부를 감싸는 막을 포함한다. 코어는 중합체 조성물을 포함하는데, 즉 코어는 치료 활성 물질 또는 물질들이 분산되어 있는 중합체 매트릭스이다.
2개의 저장소로부터의 방출 속도는 막에 의해 또는 코어와 막이 함께 작용함으로써 제어될 수 있다. 막은 전체 저장소를 피복할 수 있거나 또는 시스템의 일부만을, 예를 들어 코어의 하나의 세그먼트만을 피복할 수 있다.
방출 속도는 중합체 또는 그의 조합의 선택에 의해 영향을 받을 수 있다. 막에서의 플루오로-개질 폴리실록산 (PTFPMS)의 양이 증가할수록, 방출은 보다 낮고 보다 일정하다. 느리고 일정한 방출 속도가 바람직하다면, 전형적인 PTFPMS/PDMS 비율은 중량%의 단위로 100/0 - 10/90의 범위에 있다.
막에서의 보다 강력한 친수성의 중합체, 예를 들어 PEO-b-PDMS (폴리에틸렌 옥시드 블록-폴리디메틸실록산)의 양을 증가시킴으로써, 방출이 증가할 수 있다. 빠른 방출 속도가 바람직하다면, 전형적인 PEO-b-PDMS/PDMS 비율은 중량%의 단위로 95/5 - 0/100의 범위에 있다.
방출 속도는 약물 저장소의 물리적 치수, 예를 들어 저장소의 바깥쪽 치수 또는 방출 속도 제어 막의 두께에 의해 제어될 수 있다. 보다 빠른 방출 속도는 표면적 및 길이를 증가시킴으로써 또는 보다 얇은 막을 사용함으로써 달성될 수 있다. 막이 두꺼울수록 방출은 낮아진다. 빠른 방출 속도가 바람직하다면 전형적인 막 두께는 0.15 내지 0.3 mm의 범위에 있고, 서방성 방출을 위해 바람직한 막 두께는 0.3 내지 0.6 mm의 범위에 있다.
방출 속도는 막에서의 실리카 충전제 함량을 조정함으로써 추가로 제어될 수 있는데, 막에서의 실리카 충전제 함량이 높을수록 방출 속도는 느려진다.
막은 1개 초과의 층으로 이루어질 수 있다. 두께 또는 재료 또는 이들 양자 모두와 관련하여 상이한 막 층의 조합이 활성 작용제의 방출 속도를 제어하는 추가 가능성을 제공한다.
코어 내의 약물 로딩량은 방출 속도에 미미한 효과를 나타내고, 코어 내의 약물 로딩량이 높을수록 방출은 보다 일정하다. 약물 로딩량은 약물 방출 기간에 영향을 미치고, 로딩량이 높을수록 기간이 연장된다. 따라서, 저장소 1 및 저장소 2 내의 약물 로딩량은 IUS가 사용되는 시간에 따라 상이할 수 있다.
폴리실록산은 약물의 투과 속도를 조절하는 막 또는 매트릭스로 사용하기에 적합한 것으로 공지되어 있다. 폴리실록산은 생리학상 비활성이고, 광범위한 치료 활성 물질이 폴리실록산 막을 투과할 수 있으며, 이러한 막 역시 요구되는 강도 성질을 갖는다.
치환기가 저급 알킬, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 기, 또는 페닐 기이고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 치환되거나 비치환될 수 있는 것인 폴리(이치환 실록산)이 바람직하다. 이러한 종류의 널리 사용되는 바람직한 중합체는 폴리(디메틸실록산) (PDMS)이다. 다른 바람직한 중합체는 실록산 단위의 규소 원자에 부착된 3,3,3 트리플루오로프로필 기 (플루오로-개질 폴리실록산) 또는 폴리(알킬렌 옥시드) 기를 포함하는 실록산-기재 중합체이고, 여기서 상기 폴리(알킬렌 옥시드) 기는 폴리실록산 단위에 규소-탄소 결합에 의해 연결된 알콕시-말단 그래프트 또는 블록으로 또는 이들 형태의 혼합으로 존재한다. 폴리실록산 및 개질 폴리실록산 중합체는 예를 들어, EP 0652738 B1, WO 00/29464 및 WO 00/00550에 개시되어 있다. 폴리(알킬렌 옥시드) 기를 포함하는 실록산-기재 중합체 중에서, 폴리에틸렌 옥시드 블록-폴리디메틸실록산 공중합체 (PEO-b-PDMS)가 바람직하다.
본 발명의 제1 실시양태에 따라서, 2개의 저장소의 상이한 방출 속도론은 코어를 피복하고 있는 막에서의 플루오로-개질 폴리실록산 대 폴리(디메틸 실록산) 및/또는 폴리(알킬렌 옥시드) 개질 폴리실록산의 상이한 비율에 의해 달성된다.
저장소 1로부터의 속방성 초기 방출은 본 발명에 따르면 단독의 PDMS, PEO-b-PDMS/PDMS 엘라스토머 혼합물, PTFPMS/PDMS 엘라스토머 혼합물 및/또는 (PEO-b-PDMS)로 이루어진 막에 의해 달성될 수 있다. 저장소 1의 막에서의 상이한 폴리실록산 또는 개질 폴리실록산의 비율은 0 - 100%에서 달라질 수 있다. 바람직하게는, 저장소 1의 막에서의 PEO-b-PDMS/PDMS 비율은 95/5 - 0/100 (중량%)의 범위에 있다. 저장소 1의 막에서의 PTFPMS/PDMS 비율은 바람직하게는 20/80 - 0/100 (중량%)의 범위에 있다. 바람직한 실시양태에서, 저장소 1의 막은 100% PDMS이다.
저장소 2로부터의 보다 느린 방출 속도는 본 발명에 따르면 PDMS, PTFPMS 및/또는 PTFPMS/PDMS 엘라스토머 혼합물로 이루어진 막에 의해 달성될 수 있다. 저장소 2의 막에서의 상이한 폴리실록산 또는 개질 폴리실록산의 비율은 0 - 100%에서 달라질 수 있다. 바람직하게는, 저장소 2의 막에서의 PTFPMS/PDMS 비율은 100/0 - 10/90, 훨씬 더 바람직하게는 약 80/20 (중량%)이다.
막은 전체 저장소를 또는 그의 일부만을 피복할 수 있다. 바람직하게는, 막 두께는 약 0.15 내지 0.6 mm이다.
프로게스토겐은 원칙적으로 피임을 달성하는 충분한 프로게스토겐성 활성을 갖는 임의의 치료 활성 물질일 수 있다. 그러나, 하기에 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 바람직한 프로게스토겐성 화합물은 레보노르게스트렐이다. 특히 바람직한 프로게스토겐성 화합물은 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온이고, 그의 제법이 EP 2 038 294 B1 (실시예 14f)에 개시되어 있다. 이하에서 상기 화합물은 신규 프로게스틴(New Progestin)이라 명명되거나 또는 NP로 축약된다.
저장소로부터의 프로게스토겐 방출은 자궁내 시스템의 삽입으로부터 시작된다. 저장소 1의 방출은 바람직하게는 적어도 3개월 동안, 또는 3개월 내지 6개월 동안, 가장 바람직하게는 적어도 3개월 동안 지속되어야 한다.
인간에게 사용되는, 저장소 1로부터 방출되는 1일 용량은 특정 활성 성분에 따라, 10-200 ㎍/d이다. 레보노르게스트렐의 경우에, 저장소 1로부터의 바람직한 방출 속도는 20-100 ㎍/d, 바람직하게는 20-50 ㎍/d이다. 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온의 경우에, 저장소 1로부터의 바람직한 방출 속도는 10-200 ㎍/d, 바람직하게는 10-100 ㎍/d이다.
저장소 2로부터의 프로게스토겐 방출은 바람직하게는 1년 내지 10년 이하 동안, 또는 1년 내지 5년 동안, 또는 바람직하게는 3년 내지 5년 동안 지속되어야 한다. 전달 시스템의 저장소 2에 혼입되는 프로게스토겐의 양은 특정 프로게스토겐 및 자궁내 시스템이 피임을 제공할 것으로 예상되는 시간에 따라 달라진다.
저장소 2로부터 방출되는 1일 용량은 특정 활성 성분에 따라, 1-50 ㎍/d, 바람직하게는 1-20 ㎍/d이다. 레보노르게스트렐의 경우에, 저장소 2로부터의 바람직한 방출 속도는 5-30 ㎍/d, 바람직하게는 5-20 ㎍/d이다. 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온의 경우에, 바람직한 방출 속도는 1-20 ㎍/d, 바람직하게는 1-10 ㎍/d이다.
삽입 후 초기 단계에는 2개의 저장소가 모두 활성 성분의 방출에 기여하므로, 시스템의 총 방출은 저장소 1 및 2로부터 방출되는 1일 용량의 합계이다. 따라서, 초기 단계에 총 방출은 1-250 ㎍/d의 범위에 있을 수 있다.
전달 시스템의 저장소 1 및 2에 혼입되는 프로게스토겐의 양은 특정 프로게스토겐 및 중합체 재료의 선택에 따라 달라진다. 코어 내의 총 로딩량은 코어의 중량을 기준으로, 대략 45-55%, 최대 65%일 수 있고, 저장소 1 및 2의 코어에서 상이할 수 있다. 바람직하게는, 프로게스토겐 또는 프로게스토겐성 활성을 갖는 물질의 양은 코어 매트릭스 내로 혼합될 때, 거의 0 내지 60 중량%에서 달라질 수 있고, 바람직한 양은 5-50 중량%이다. 치료 활성 작용제 양의 다른 가능한 범위는 0.5-60 중량%, 5-55 중량%, 10-50 중량%, 25-60 중량%, 40-50 중량% 및 5-40 중량%이다.
2개의 저장소는 전달 시스템의 본체에 별개로 위치할 수 있다. 이들 저장소는 서로의 옆에서 부착될 수 있거나, 또는 분리 막에 의해 또는 비활성 플라시보 구획에 의해 서로로부터 분리될 수 있다. 분리 막 또는 비활성 플라시보 세그먼트는 2개의 저장소로부터 방출 속도를 제어하는 추가 수단을 제공한다.
적합한 자궁내 시스템이 도 7/7에 예시 도시되어 있다. 다른 자궁내 시스템, 예컨대 연속적 프레임 시스템, 예를 들어 WO2009/122016에서 개시된 것이 또한 본 발명의 명세서에서 적합하다. 도 7/7에서 참조 부호 2는 서방성 방출 저장소 2를 나타내고, 참조 부호 3은 속방성 방출 저장소를 나타내며, 참조 부호 1은 T자 프레임을 나타내며, 참조 부호 4는 "분리" 막을 나타내고, 참조 부호 5(a), 5(b)는 각각 저장소를 유지하기 위해 T자 프레임에 임의로 고정될 수 있는 체결 수단을 나타낸다.
(코어 또는 막 또는 이들 양자 모두의) 재료의 구조적 완전성은 미립자 재료, 예컨대 실리카 또는 규조토의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 그러나, 실리카의 첨가는 재료의 기계적 완전성 (강도) 뿐만 아니라, 막의 방출 속도 (투과성)에도 영향을 미친다. 그러므로, 다량의 실리카가 첨가될수록 방출 속도는 감소한다.
코어 또는 막은 또한 방출 속도를 추가로 조정하기 위해 추가 재료를 포함할 수 있다. 이러한 추가 재료는 예를 들어, 물질의 초기 대방출(burst)을 목적하는 수준으로 조정하기 위한 착물 형성제, 예컨대 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 보조 물질, 예를 들어 텐사이드, 가용화제 또는 흡수 지연제, 또는 이들의 혼합물이 첨가되어 전달 시스템의 본체에 바람직한 물리적 성질을 부여할 수 있다.
자궁내 전달 시스템의 제조. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 IUS의 제조에 익숙하고, 이러한 제조는 예를 들어, EP 0 652 738 B1에서 개시된 바와 같이 수행된다.
그에 따라, 피임 작용제는 먼저 중앙 로드(rod) 내의 중합체 지지 재료 (코어)로 제조된다. 활성 성분은 중합체 지지 재료, 예컨대 상기에 기재된 PDMS와 바람직한 비율로 혼합된다.
성형 공정 후에, 즉 경화 후에, 이러한 방식으로 제조된 코어는 제2 단계에서 중합체 막에 의해 둘러싸이고, 그의 조성은 본 발명에 따라서 바람직한 방출 속도를 제공하도록 선택된다. 상기에 기재된 바와 같이, 바람직한 방출 속도는 중합체의 선택, 막의 두께, 약물 저장소의 바깥쪽 치수 및 막의 실리카 함량 및 코어 내의 약물 함량을 통해 제어된다.
막은 먼저 용매 (예컨대, 시클로헥산 또는 에틸 아세테이트) 중의 바람직한 중합체로부터 제조된 관 (막)을 팽창시키고, 그 후에 여전히 팽창해 있는 관으로 활성 성분을 함유하는 코어를 밀어 넣음으로써 적용된다. 용매의 증발 후에, 막은 코어의 둘레에 밀착 형성된다. 그 후에, 관의 단부는 또한 사용 중에 "대방출 효과"를 초래할 수 있는, 관 (저장소)의 단부에서의 활성 성분의 "유출"에 대응하기 위해, 바람직하게는 관/막과 동일한 재료로 이루어진 스토퍼(stopper)에 의해 바람직하게 밀봉된다. 관은 또한 스토퍼 대신에 실리콘으로 결합될 수 있다.
막을 코어와 연결하는 추가 대안이 문헌에 개시되어 있으며, 예를 들면 진공 또는 압력을 관 막에 적용하거나 (유사한 방법이 예를 들어, EP 652 737에서 개시되었음) 또는 관련 기술분야의 편람 (Chan I. Chung, Extrusion of Polymers: Theory and Practice, Hanser Publishers, Munich 2000; Dominick V. Rosato, Donald V. Rosato and Marlene G. Rosato, Injection Molding Handbook, 3rd Ed, Kluwer Academic publishers, Dordrecht, 2000)에서 개시된 각각 공압출, 코팅 압출 또는 사출 성형을 통한 기계적 방법이 있다.
(초기) 출혈 및 점상출혈에 대한 효과:
프로게스토겐-방출 IUS가 예비-삽입 대조군과 비교하여 월경 출혈량을 감소시킨다는 것은 공지되어 있다. 월경 출혈의 감소는 이것이 방출하는 스테로이드의 양 및/또는 생물학적 효력과 관련있다. 화합물의 프로게스테론 효력이 클수록, 월경 출혈의 감소도 더욱 증가한다. 또한, 구리 및 프로게스틴 (LNG) 함유 시스템을 포함하는, 상이한 자궁내 시스템을 이용한 임상 비교 시험에서 초기 출혈에 대하여 용량 의존적 효과가 나타난다는 것이 확인되었다. 90년대 중반에 멕시코사회보장기구(Instituto Mexicano del Serguro Social)에 의해 연구가 수행되었다 (Pedron 1995, Adv Contra Deliv Syst Vol 11, 245). 이 연구에서 8 ㎍/d의 LNG를 처치받은 여성이 2 ㎍/d를 처치받은 그룹과 비교하여 월경 출혈의 현저한 감소를 나타낸다는 것이 확인될 수 있었다.
그러나, 초기 프로게스테론 방출이 높을수록 초기 출혈 및 점상출혈 문제를 효과적으로 해결할 수 있었지만, 상한 용량이 각각의 프로게스테론, 예를 들어 LNG에 의해 야기되는 전신성 부작용에 의해 제한된다. 따라서, 미레나®에 사용되고 a.m. 비교 시험에서 조사된 레보노르게스트렐은, 원칙적으로 본 발명의 측면에서 적합하긴 하지만, LNG와 비교하여 낮은 전신성 안정성/보다 높은 혈장 청소율 및 보다 높은 프로게스테론 활성을 나타내는 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 [본 출원의 명세서에서 신규 프로게스틴 (NP)이라고도 함]에 비해 덜 유리하다.
그러므로, 2개의 저장소 1 및 2를 함유하고, 여기서 저장소 1은 저장소 2보다 속방성 방출을 나타내며, 본질적으로 삽입 후 초기 단계 0-6개월에 환자의 자궁에 약물을 방출하고, 저장소 2는 서방성 방출 및 최대 5년 또는 그 초과의 착용 기간 동안에 본질적으로 일정한 약물 방출을 나타내는 것인, 자궁내 시스템에서의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온의 용도가 본 발명의 추가 목적이다.
2개의 용량 그룹 (각각의 프로게스틴에 대하여 2 ㎍/d 및 5 ㎍/d의 방출 속도)으로 비히클 대 LNG 대 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온을 비교하는 5개군 원숭이 비교 연구에서, 출혈 일수에 대한 LNG의 용량 의존성이 확인되었다. 또한 NP의 경우에도 용량 의존성이 입증되었다. 요약하면, 2 ㎍/d LNG 방출 그룹의 출혈 일수는 24/6마리 테스트 동물이었지만, 5 ㎍/d의 LNG를 처치한 5마리의 테스트 동물에서는 단지 4일간 출혈이 발생했다. 단지 2 ㎍/d의 NP를 처치한 동물 그룹에서 유사한 출혈 일수가 측정되었다. 이 그룹의 총 출혈 일수는 4일이었다 (6마리의 테스트 동물). 5 ㎍/d의 NP를 처치한 그룹에서는 출혈이 측정되지 않았다. 더욱 자세한 내용은 또한 실시예 3 및 도 2/7 및 3/7 (표 1 및 2)을 참조한다.
전신성 부작용 (해리)과 비교한 a.m. 프로게스틴의 국소 자궁 작용을, 래트를 사용하는 연구 (실시예 4; 도 4/7 내지 6/7 참조)에 기초하여 조사하였다. 난소-절제 래트의 자궁은 프로게스틴-함유 IUS (로드)의 이식에 대하여 탈락막화 및 무게 증가로 반응한다. 국소 프로게스틴 효과는 또한 유전자 발현의 변화에 기초하여 측정되었다. 이 실험의 결과는 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 및 그의 이성질체가 각각 레보노르게스트렐에 대하여 개시된 (전신성) 부작용이 여성에게서 발생하지 않는 방식으로 국소 효능을 나타내면서 투여될 수 있다는 것을 분명히 보여준다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 기능을 한다.
실시예 1
코어 제조:
18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 65 중량부 및 폴리(디메틸실록산) 엘라스토머 35 중량부를 폐쇄된 혼합기에서 혼합하였다. 약물 저장소 부재에 사용되는 폴리(디메틸실록산) 엘라스토머는 촉매로서의 백금 및 가교제로서의 폴리(디메틸-코-메틸히드로겐실록산)을 사용함으로써 히드로실릴화 반응에 의해 가교된, 규소 기재 충전제-무함유 PDMS (디메틸비닐 말단 폴리[디메틸-코-메틸비닐] 실록산) 재료이다. 약물 함유 혼합물을 0.8 mm의 벽 두께 및 2.8 mm의 외경을 갖는 관-유사 형태로 압출한 다음, 가열에 의해 경화시켰고, 그 동안에 가교가 발생하였다. 가교된 코어를 5 및 8 mm의 길이로 절단하였다.
"서방성 방출" 부재 (저장소 2)의 막 제조:
막에 사용되는 엘라스토머는 2종의 실리카 충전제 함유 폴리실록산 엘라스토머, PDMS (디메틸비닐 말단 폴리[디메틸-코-메틸비닐] 실록산) 및 PTFPMS (폴리(트리플루오로프로필메틸-코-메틸비닐실록산) 엘라스토머의 블렌드이고, 이들은 촉매로서의 백금 및 가교제로서의 폴리(디메틸-코-메틸히드로겐실록산)을 사용함으로써 히드로실릴화 반응에 의해 가교된 것이다. PTFPMS는 약물 물질의 방출 속도를 조정하기 위해 80/20 (PTFPMS/PDMS)의 비율로 PDMS와 함께 막에 사용된다.
"속방성 방출" 부재 (저장소 1)의 막 제조:
막에 사용되는 엘라스토머는 촉매로서의 백금 및 가교제로서의 폴리(디메틸-코-메틸히드로겐실록산)을 사용함으로써 히드로실릴화 반응에 의해 가교된, 실리카 충전제 함유 폴리실록산 엘라스토머, PDMS (디메틸비닐 말단 폴리[디메틸-코-메틸비닐] 실록산)이다.
IUS는 폴리에틸렌 T자 본체에 고정된, 호르몬-엘라스토머 저장소 매트릭스의 2개의 별개의 부재로 이루어진다. 부재의 길이는 5 및 8 mm이다. 80/20 비율의 PTFPMS/PDMS 블렌드로 이루어진 막이 8 mm 길이의 약물 코어를 둘러싸고 느린 약물 방출 속도를 갖는 부재 (대략 0.30 mm의 벽 두께)로서 작용한다. PDMS만으로 이루어진 막은 5 mm 길이의 약물 코어 (대략 0.4 mm의 벽 두께)를 둘러싼다.
약물 방출 속도 수준은 주로 엘라스토머 재료 중의 약물 확산 및 분배 (용해도), 약물 저장소의 전체 표면적, 및 막의 PTFPMS-함량 및 막 두께에 의해 제어된다.
실시예 2: 약물 방출 테스트
방법:
IUS로부터의 약물 방출 속도는 시험관내에서 하기와 같이 측정되었다:
자궁내 전달 시스템을 스테인리스강 홀더에 수직 위치로 부착시키고, 장치와 함께 홀더를 75 ml의 용해 매체를 함유하는 유리병에 넣었다. 유리병을 37℃ 진탕 수조에서 70 스트로크/분으로 진탕시켰다. 용해 매체를 제거한 다음, 미리 결정된 시간 간격을 두고 새로운 용해 매체로 교체하고, 방출 약물의 양을 표준 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 용해 매체의 농도 및 매체의 변화 시점 (제거 및 교체)은 테스트 동안에 싱크 조건(sink-condition)이 유지되도록 선택되었다.
결과: 별개의 부재로부터 그리고 조합된 시스템으로부터 달성되는 방출 속도가 도 1/7에 도시되어 있다. 확인할 수 있는 바와 같이, 순수한 PDMS 막 함유 저장소로부터의 방출 속도는 처치한지 처음 3개월 내지 6개월 동안에, 이 실험에서는 심지어 7-10개월까지 보다 빠른 방출 속도를 제공하면서, 보다 크게 훨씬 신속히 감소하고 있다. PTFPMS 개질 막을 갖는 IUS로부터의 방출 속도는 일정하고, 선행 실험으로부터 장기간 동안 계속해서 정상 상태인 것으로 공지되었다.
그에 따라, 전신성 유발되는 부작용, 예컨대 다른 게스타겐의 사용으로 발생하는 부작용이 예방되거나 또는 적어도 크게 감소할 수 있다. 가능한 보다 높은 국소 게스타겐 농도 때문에, 보다 신속히 개시되는 우수한 출혈 제어가 또한 예상될 수 있다.
그 결과, 이러한 프로게스틴은 레보노르게스트렐에 대하여 개시된 부작용이 여성에게서 발생하지 않는 방식으로 국소 효능을 나타내면서 투여될 수 있다.
실시예 3
원숭이 비교 연구: 비히클 대 2; 5 ㎍ /d LNG 대 2; 5 ㎍ /d NP
방법:
동물 처치: 성체 주기의 사이노몰구스 마카쿠(cynomolgus macaque)를 모니터링하여 규칙적 월경 주기를 기록하였다. 자궁 출혈을 질 면봉으로 매일 평가하고 (산발적 질 점상출혈), 월경 실혈을 질 탐폰으로 평가하였다. 2 월경 주기 (약 60일) 후에, 동물을 처치 그룹으로 배정하여 난포기의 6 - 8일째에 (이상적으로는 7일째) 개복하고, IUS를 자궁절개술에 의해 자궁 내강에 삽입한 다음, 현장에서 봉합하였다. IUS 처치는 하기와 같았다 (n = 5-6/그룹):
그룹 1: 비히클 IUS
그룹 2: LNG 2 ㎍/일
그룹 3: LNG 5 ㎍/일
그룹 4: NP 2 ㎍/일
그룹 5: NP 5 ㎍/일
출혈의 분류: 출혈을 3개 범주로 분류하였다: a) 가장 과다 출혈 형태인 양성 면봉 결과 또는 명백한 월경 (BB, 적색), b) 중간 유형의 출혈인 미약한 양성 면봉 결과 (B, 자색) 및 c) 매우 미약한 형태의 출혈인 점상 양성 면봉 결과 (S, 오렌지색). 출혈 일수의 평가에 있어서 IUS의 삽입 후 처음 7일은 무시하는데, 그 이유는 수술에 의한 삽입 시술이 상기 기간에 약간의 출혈을 초래하고, 이것은 프로게스틴 효과와 관련없기 때문이다. 2 ㎍/d의 LNG 방출과 5 ㎍/d의 LNG 방출을 비교하기 위해, 각각의 동물에 대하여 80일의 IUS가 이용가능하였다 (도 2/7, 및 도 3/7의 표 1 및 표 2).
결과: 각 동물의 출혈 결과가 도 2/7에 제공되어 있다. 비히클 IUS 그룹은 자연적 주기 동물에 대해 예상되는 바와 같이 주기적 출혈 패턴을 보였다. 2 ㎍/d LNG 방출 그룹은 각각의 출혈에서 혼합 출혈 패턴을 보였지만, 평균적으로 비히클 그룹보다는 적은 출혈이었다. 반면에, 5 ㎍/d LNG 방출 그룹에서는 현저히 적은 출혈이 관찰되었고, 모든 출혈 범주가 현저히 감소하였다 (도 2/7). 2 및 5 ㎍/d LNG 방출 그룹의 개략적인 비교가 도 3/7의 표 1에 제공되었다.
신규 프로게스틴은 두 방출 그룹 모두에서 (2 및 5 ㎍/d) 비히클 그룹과 비교하여 출혈의 현저한 감소를 초래하였다. 2 ㎍/d LNG 대 2 ㎍/d NP의 출혈 비교는 NP가 동일한 2 ㎍/d LNG 방출보다 증가한 출혈 감소를 유도하므로 (도 2/7, 및 도 3/7의 표 1 및 2), 출혈 감소에 있어서 보다 큰 효력을 발휘한다는 것을 분명하게 보여주었다.
결과는 LNG의 보다 빠른 방출 속도가 여성과 매우 유사한 자연적 주기 및 출혈 패턴을 갖는 사이노몰구스 원숭이에서, IUS 삽입 후 첫째 달에 현저히 감소한 출혈을 초래한다는 것을 분명하게 보여주였다. 신규 프로게스틴 또한 2개의 테스트 방출 그룹에서 출혈을 현저히 감소시켰다. 게다가, NP는 두 프로게스틴 모두의 2 ㎍/d 방출 그룹을 비교함으로써 확인되는 바와 같이, 출혈 감소에 있어서 LNG와 비교하여 훨씬 큰 효력을 갖는 프로게스틴이다. 따라서, 보다 높은 초기 LNG 또는 NP 방출은 IUS 삽입 후 첫째 달에 미레나®의 공지된 높은 초기 출혈 부담을 감소시키거나 피할 수 있다 (Andersson et al. Contraception 1994, 49:56-71) And.
실시예 4
황체형성 호르몬 (LH)의 혈청 수준은 국소 투여되는 프로게스틴의 전신성 효과를 검출하는데 사용된다. 난소-절제 래트의 기준 혈청-LH 수준은 무손상 대조 동물의 수준과 비교하여 상승하였다. 자궁-투여 프로게스틴의 바람직하지 않은 전신성 효능이 LH 수준의 감소에 의해 검출될 수 있다.
방법:
난소-절제 암컷 래트를 3일 동안 에스트라디올 (E2) 처치하였다 (0.2 ㎍/일/동물, 피하 투여). 4일째에, IUS (로드)를 각 동물의 우측 자궁각에 이식하였다. 좌측 자궁각은 내부 비교를 위해 미처치로 남겨두었다. E2의 투여를 0.1 ㎍/동물의 1일 용량으로 계속하여, 프로게스틴에 대한 자궁의 반응도를 보장하였다 (프로게스테론-수용체 발현 유지). 4, 10 및 17일째에 LH 수준의 측정을 위해 혈액을 채취하였다.
유전자 발현 분석의 수행:
자궁 조직을 프리셀리스(Precellys)24 균질기 (독일 에를랑겐에 소재하는 페클랍(Peqlab); 2.8 mm 세라믹 비드; #91-PCS-CK28, 2 x 6000 rpm)를 사용하여 800 ㎕의 RLT 용해 완충액 (독일 힐덴에 소재하는 퀴아젠(Qiagen); #79216) 중에서 균질화하였다. 전체 RNA의 단리를 위해, 수득된 균질 현탁액 400 ㎕를 자동화 샘플 제조용 퀴아심포니(QIAsymphony) SP 로봇의 퀴아심포니 RNA 키트 (퀴아젠, #931636)와 함께 사용하였다. 1 ㎍ 내지 4 ㎍의 전체 RNA의 역전사를 슈퍼스크립트(SuperScript) III 퍼스트-스트랜드(first-strand) 합성 시스템 (미국 칼스배드에 소재하는 인비트로젠(Invitrogen); #18080-051)을 사용하여 랜덤 헥사머 절차에 따라 수행하였다.
유전자 발현 분석을 SDS7900HT 실시간 PCR 시스템 (미국 칼스배드에 소재하는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에서, 타크만 프로브(TaqMan probe) (어플라이드 바이오시스템즈; IGFBP-1 Rn00565713_m1, Cyp26a1 Rn00590308_m1, PPIA Rn00690933_m1) 및 패스트 블루 qPCR 마스터믹스 플러스(Fast Blue qPCR MasterMix Plus) (벨기에 리에쥬에 소재하는 유로젠텍(Eurogentec); #RT-QP2X-03+FB)를 사용하여, 반응 당 50 ng 내지 200 ng의 cDNA로 수행하였다. 상대 정량화를 위해, 시클로필린 A (PPIA)를 내생성 대조군으로서 사용하였다. 상대 발현 수준을 비교용 델타 델타 CT 방법에 따라 계산하였다.
결과:
18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 (화합물 A) 및 18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 (화합물 B)은 IUS-보유 자궁각에서 무게 증가의 방식으로 용량 의존적 국소 효능을 나타냈다 (도 5/7).
테스트한 방출 범위 내에서 (화합물 A: 0.6-10 ㎍/동물/일, 및 화합물 B: 1-45 ㎍/동물/일), 10 ㎍/동물/일 용량의 화합물 A를 제외하고는, 두 프로게스틴이 모두 놀랍게도 LH 감소를 나타내지 않았고, 따라서 전신성 부작용도 나타나지 않았다 (도 5/7).
18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 및 18-메틸-6α,7α,15β,16β-디메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온의 약동학 프로파일은 각각 모든 시험관내 대사 연구 (간) 뿐만 아니라, 모든 생체내 연구 동물 종에서 매우 신속한 분해 속도를 나타냈다.
래트에서 IUS (로드)에 의한 국소 투여를 통해, 화합물 A는 유전자 발현 유도에 있어서, 동일한 방출 속도에서 레보노르게스트렐보다 4배 내지 7배 높은 효력을 나타냈다 (도 6/7). 이러한 보다 높은 국소 효력은 과정 중에 전신성 부작용을 유발하지 않으면서, 자궁에 대하여 보다 신속하고 강력한 국소 게스타겐성 효과를 달성할 가능성을 추가로 지지한다.

Claims (19)

  1. 본체 구조물, 및 코어 및 코어를 감싸는 막을 포함하는 2개의 저장소 (1, 2)를 포함하고, 상기 코어 및 막은 동일하거나 상이한 중합체 조성물로 이루어지고, 여기서 상기 저장소는 피임을 위해 필요한 수준으로 장기 기간 동안 방출되는 프로게스토겐 또는 프로게스토겐성 활성을 갖는 약물을 포함하고, 상기 저장소 (1, 2)로부터의 방출 속도 및 방출 시간이 상이한 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 저장소 1의 코어를 감싸는 막이 폴리디메틸실록산 (PDMS) 또는 폴리에틸렌 옥시드 블록-폴리디메틸실록산 (PEO-b-PDMS) 및 PDMS의 엘라스토머 혼합물 또는 폴리트리플루오로프로필메틸실록산 (PTFPMS) 및 PDMS의 엘라스토머 혼합물로 본질적으로 이루어진 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 저장소 1의 막에서의 PEO-b-PDMS/PDMS 비율이 95/5 - 0/100 (중량%)의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
    제2항에 있어서, 저장소 1의 막에서의 PTFPMS/PDMS 비율이 20/80 - 0/100 (중량%)의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 저장소 1의 코어를 감싸는 막의 두께가 0.15 내지 0.3 mm인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 저장소 1의 코어가 2.5-3.0 mm, 바람직하게는 약 2.8 mm의 외경, 및 4-16 mm, 바람직하게는 약 5 mm의 길이를 갖는 관-유사 형태인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 저장소 2의 코어를 감싸는 막이 폴리트리플루오로프로필메틸실록산 (PTFPMS) 및 PDMS의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 저장소 2의 막에서의 PTFPMS/PDMS 비율이 100/0 - 10/90, 바람직하게는 약 80/20 (중량%)인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  8. 제6항 또는 7항에 있어서, 저장소 2의 코어를 감싸는 막의 두께가 0.3 내지 0.6 mm인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 저장소 2의 코어가 2.5-3.0 mm, 바람직하게는 약 2.8 mm의 외경, 및 4-16 mm, 바람직하게는 약 8 mm의 길이를 갖는 관-유사 형태인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 막 재료가 실리카 충전제를 함유하고, 그의 함량이 방출 속도를 추가로 제어하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  11. 제1항에 있어서, 막이 상이한 막 재료를 포함할 수 있는 1개 초과의 층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  12. 제1항에 있어서, 저장소 1 및 2의 코어에 혼입되는 프로게스토겐의 양이 코어의 중량을 기준으로, 45-55%, 바람직하게는 최대 65%인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 저장소 모두에서의 프로게스토겐성 화합물이 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  14. 제13항에 있어서, 저장소 1로부터의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 방출 속도가 적어도 3개월의 기간 동안 10-200 ㎍/d, 바람직하게는 10-100 ㎍/d인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  15. 제13항에 있어서, 저장소 2로부터의 18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-20-스피록스-4-엔-3-온 방출 속도가 적어도 3년의 기간 동안 1-20 ㎍/d, 바람직하게는 1-10 ㎍/d인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 저장소 모두에서의 프로게스토겐성 화합물이 레보노르게스트렐(levonorgestrel)인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  17. 제16항에 있어서, 저장소 1로부터의 레보노르게스트렐 방출 속도가 적어도 3개월의 기간 동안 20-100 ㎍/d, 바람직하게는 20-50 ㎍/d인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  18. 제16항에 있어서, 저장소 2로부터의 레보노르게스트렐 방출 속도가 적어도 3년의 기간 동안 5-30 ㎍/d, 바람직하게는 5-20 ㎍/d인 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템.
  19. 본체 구조물, 및 코어 및 코어를 감싸는 막을 포함하는 2개의 저장소를 포함하고, 상기 코어 및 막은 동일하거나 상이한 중합체 조성물로 이루어지고, 상기 저장소로부터의 방출 속도 및 방출 시간이 상이한 것을 특징으로 하는 자궁내 전달 시스템이 장기 기간 동안 피임을 위해 필요한 수준으로 프로게스토겐 또는 프로게스토겐성 활성을 갖는 약물을 제어 방출하기 위해 사용되는 것인, 피임 및 자궁내 전달 시스템의 사용과 관련된 초기 출혈 및 점상출혈(spotting)의 예방 또는 억제를 위한 개선된 방법.
KR1020167009627A 2013-10-18 2014-10-14 자궁내 전달 시스템 KR20160072114A (ko)

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US201361893083P 2013-10-18 2013-10-18
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