JP2016539088A - 子宮内送達システム - Google Patents

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Abstract

本発明は、子宮内送達システムの使用に関連する初期出血および微量出血の課題に対処する改善した避妊法、ならびに改善した子宮内送達システムに関する。

Description

本発明は、子宮内送達システムの使用に関連する初期出血および微量出血の課題に対処する改善した避妊法、ならびに改善した子宮内送達システムに関する。
出血障害は最も頻繁な婦人科学的課題の1つである。出血障害の原因、およびその頻度は、特に、罹患している女性の年齢によって異なる。レボノルゲストレル放出子宮内システム（LNG−IUS、例えば、Mirena（登録商標））は、重い月経量の治療にそれ自体有効であることが示されている。この製品は、特に、欧州特許第0652738号明細書および欧州特許第0652737号明細書に記載されている。
Mirena（登録商標）は、長期の避妊および完全な可逆性に有効な方法を提供し、優れた忍容性記録を有する全身性ホルモン避妊具である。レボノルゲストレル（Mirena（登録商標）の有効成分）の子宮内膜腔への局所放出によって、子宮内膜が卵巣のエストラジオールに対して非感受性になるので、子宮内膜成長の強力な抑制が得られる。子宮内膜抑制が、月経出血の持続期間および量の減少の理由であり、月経困難症を軽減する。
Mirena（登録商標）の避妊効果は主に局所的効果の結果であるが、レボノルゲストレルの比較的高い全身安定性はまた平均で約206pg／mlの有効成分の血漿レベルを示すことを意味している（非特許文献1）。この値は、経口投与されるレボノルゲストレル含有避妊薬の値未満であるが、これは使用の最初の年に使用者の約20％で排卵を阻害するのに、また既知の全身性有害効果、例えば、座瘡、抑うつ気分、胸痛または性欲減退を引き起こすことができるのにまだ十分高い（非特許文献2）。
しかしながら、IUSまたはIUD（子宮内送達器具）の使用の最初の数か月の間、膣出血パターンの不規則性が最も一般的な臨床的副作用である（非特許文献3、非特許文献4）。不規則性には、周期的な期間での月経量の増加、期間の出血の持続期間増加、ならびに月経間出血および微量出血が含まれ得る。
欧州特許第0652738号明細書 欧州特許第0652737号明細書
情報シートMirena、2011年3月−DE／9 Lahteenmaki P.ら、Steroids 2000、65：693〜697 Guillebaudら 1976およびShawら 1980 Pedron 1995、Adv Contra Deliv Syst、第11巻、245
LNG−IUSでは、特に挿入後最初の3〜6周期中に望まれない出血がある。長期使用後でさえ、使用者の一部でしか完全な無月経が達成されず、使用者は、特に使用の最初の数か月の間に、不規則で、予測できない時々の出血をしばしば報告する。したがって、不規則な出血が使用者間の一般的な最初の不満であり、しばしばシステムの使用を中断する理由となる。重度月経出血（HMB）の減少に関して最大の効果に達するまで、最大6か月となり得る。そのため、その使用が改善された、安全な避妊法を提供し、特に使用の最初の3〜6か月間の異常および／または不規則な出血を抑制することによって初期出血課題に対処する、子宮内送達システムが依然として必要とされている。
そのため、本発明の目的は、プロゲストーゲンまたはプロゲストーゲン活性（progestogenic activity）を有する薬物を含み、長期間にわたって異なる放出速度論を有する2つのリザーバーを含む子宮内送達システムを用いることによる、改善した避妊および子宮内送達システムの使用の最初の数か月間、初期出血を予防または抑制する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、プロゲストーゲンまたはプロゲストーゲン活性を有する薬物を含み、2つのリザーバーから異なる一定の予め定義された速度でこれらを放出する2つのリザーバーを含む子宮内送達システムを提供することである。
本発明の別の目的は、初期出血課題に対処するが、低い全身副作用、したがってさらに改善した忍容性という利点と共に所望の避妊効果を提供する避妊子宮内システムを提供することである。
この目的は、ボディ構造（body construction）と、共にコアとコアの少なくとも一部を包む膜とを含む2つのリザーバーであって、コアと膜が同じまたは異なるポリマー組成物から本質的になり、それによるとコアと膜が異なるポリマーであることが好ましく、プロゲストーゲンまたはプロゲストーゲン活性を有する薬物を含み、異なる放出速度論を有するリザーバーとを含む子宮内送達システムの使用によって、本発明により達成される。
本発明の文脈における2つのリザーバーは、IUSが2つの異なる放出速度論で活性物質を放出する2つ以上のリザーバーを含むことを意味する。したがって、子宮内システムの変形は、例えば、IUSのTフレームの各アーム上に3つのリザーバーを含み、それによるとこれらの3つのリザーバーのうちの2つが同一の放出を有し、第3のリザーバーが異なる放出速度論を有し得る。例えば、遅い放出のリザーバーを、Tフレームの垂直軸上に取り付け、それによって速い放出速度論を有する2つのリザーバーをTフレームの水平アーム上に取り付けることができるだろう。
リザーバーは、コアとコアの少なくとも一部を包む膜とを含む。コアはポリマー組成物を含む、すなわち、コアは治療活性物質（複数可）が分散しているポリマーマトリックスである。
膜またはコアと一緒になった膜によって、2つのリザーバーからの放出速度を制御することができる。膜がリザーバー全体を覆ってもよいし、またはシステムの一部のみ、例えば、コアの1セグメントを覆ってもよい。
放出速度は、ポリマーまたはその組み合わせの選択を介して影響を及ぼされ得る。膜中のフルオロ修飾ポリシロキサン（PTFPMS）の量が多いほど、放出が低く、一定になる。低く一定の放出速度が望まれる場合、典型的なPTFPMS／PDMS比は100／0〜10／90の範囲（重量％）にある。
膜中の、より親水性のポリマー、例えば、PEO−b−PDMS（ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン）の量を増加させることによって、放出を増加させることができる。高い放出速度が望まれる場合、典型的なPEO−b−PDMS／PDMS比は95／5〜0／100の範囲（重量％）にある。
薬物リザーバーの物理的寸法、例えば、リザーバーの外寸法または放出速度制御膜の厚さによって、放出速度を制御することができる。表面積および長さを増加させることによって、または薄い膜を使用することによって、高い放出速度を得ることができる。膜が厚くなるほど、放出が低くなる。高い放出速度が望まれる場合、典型的な膜厚さは0.15〜0.3mmの範囲にあり、遅い放出が望まれる場合、膜厚さは0.3〜0.6mmの範囲にある。
膜中のシリカ充填剤含量を調節することによって、放出速度をさらに制御することができ、膜中のシリカ充填剤含量が高いほど、放出速度が低くなる。
膜は2つ以上の層からなっていてもよい。厚さもしくは材料または両方に関して異なる膜層の組み合わせは、活性剤の放出速度を制御するさらなる可能性を与える。
コアの薬物負荷は放出速度に軽微な影響を及ぼし、コアの薬物負荷が高いほど、放出が一定となる。薬物負荷は薬物放出の持続期間に影響を及ぼし、負荷が高いほど、持続期間が長くなる。したがって、リザーバー1およびリザーバー2の薬物負荷は、IUSを使用している時間に応じて異なり得る。
ポリシロキサンは、薬物の透過速度を調節する膜またはマトリックスとして使用するのに適していることが知られている。ポリシロキサンは生理学的に不活性であり、広範なグループの治療活性物質が、要求される強度特性も有するポリシロキサン膜を透過することができる。
置換基が低級アルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子のアルキル基またはフェニル基であり、前記アルキルまたはフェニルが置換されていても未置換であってもよいポリ（二置換シロキサン）が好ましい。この種の広く使用されており、好ましいポリマーはポリ（ジメチルシロキサン）（PDMS）である。他の好ましいポリマーは、シロキサン単位（フルオロ修飾ポリシロキサン）のケイ素原子に結合した3，3，3トリフルオロプロピル基またはポリ（アルキレンオキシド）基のいずれかを含むシロキサン系ポリマーであり、前記ポリ（アルキレンオキシド）基は、アルコキシ末端グラフトもしくはケイ素−炭素結合によってポリシロキサン単位に結合したブロックまたはこれらの形態の混合物として存在する。ポリシロキサンおよび修飾ポリシロキサンポリマーは、例えば、欧州特許第0652738号明細書、国際公開第00／29464号パンフレットおよび国際公開第00／00550号パンフレットに記載されている。ポリ（アルキレンオキシド）基を含むシロキサン系ポリマーの中でも、ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサンコポリマー（PEO−b−PDMS）が好ましい。
本発明の第1の実施形態によると、2つのリザーバーの異なる放出速度論が、コアを覆っている膜中のフルオロ修飾ポリシロキサン対ポリ（ジメチルシロキサン）および／またはポリ（アルキレンオキシド）修飾ポリシロキサンの異なる比によって達成される。
リザーバー1からの速い初期放出は、本発明によると、PDMSのみ、PEO−b−PDMS／PDMSエラストマー混合物、PTFPMS／PDMSエラストマー混合物および／または（PEO−b−PDMS）からなる膜によって達成され得る。リザーバー1の膜中の異なるポリシロキサンまたは修飾ポリシロキサンの比は0〜100％と異なり得る。好ましくは、リザーバー1の膜中のPEO−b−PDMS／PDMS比が95／5〜0／100（重量％）の範囲にある。リザーバー1の膜中のPTFPMS／PDMS比は、好ましくは20／80〜0／100（重量％）の範囲にある。好ましい実施形態では、リザーバー1の膜が100％PDMSである。
リザーバー2からの遅い放出速度は、本発明によると、PDMS、PTFPMSおよび／またはPTFPMS／PDMSエラストマー混合物からなる膜によって達成され得る。リザーバー2の膜中の異なるポリシロキサンまたは修飾ポリシロキサンの比は0〜100％と異なり得る。好ましくは、リザーバー2の膜中のPTFPMS／PDMS比は、100／0〜10／90、さらにより好ましくは約80／20（重量％）である。
膜がリザーバー全体を覆ってもよいし、またはその一部のみを覆ってもよい。好ましくは、膜厚さが約0.15〜0.6mmである。
プロゲストーゲンは、原則として、避妊を達成するために十分なプロゲストーゲン活性を有する任意の治療活性物質であり得る。しかしながら、以下でより詳細に説明するように、好ましいプロゲストーゲン化合物はレボノルゲストレルである。特に好ましいプロゲストーゲン化合物は18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンであり、その調製は欧州特許第2038294号明細書（実施例14f）に記載されている。その後、この化合物はニュープロゲスチン（New Progestin）とも呼ばれている、またはNPと略されている。
リザーバーからのプロゲストーゲンの放出は、子宮内システムの挿入から始まる。リザーバー1からの放出は、好ましくは少なくとも3か月、または3〜6か月、最も好ましくは少なくとも3か月続くべきである。
リザーバー1からのヒトに使用するために放出される1日量は、特定の有効成分に応じて、10〜200μg／日である。レボノルゲストレルについては、リザーバー1からの所望の放出速度が20〜100μg／日、好ましくは20〜50μg／日である。18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンについては、リザーバー1からの所望の放出速度が10〜200μg／日、好ましくは10〜100μg／日である。
リザーバー2からのプロゲストーゲンの放出は、好ましくは1〜最大10年間、または1〜5年間、または好ましくは3〜5年間続くべきである。送達システムのリザーバー2に組み込まれるプロゲストーゲンの量は、特定のプロゲストーゲンおよび子宮内システムが避妊をもたらすことが期待される時間に応じて変化する。
リザーバー2から放出される1日量は、特定の有効成分に応じて、1〜50μg／日、好ましくは1〜20μg／日である。レボノルゲストレルについては、リザーバー2からの所望の放出速度が5〜30μg／日、好ましくは5〜20μg／日である。18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンについては、所望の放出速度が1〜20μg／日、好ましくは1〜10μg／日である。
挿入後の初期においては、両リザーバーが有効成分の放出に寄与するので、システムの全放出がリザーバー1および2からの和または1日放出量となる。したがって、初期の全放出は1〜250μg／日の間の範囲にあるだろう。
送達システムのリザーバー1および2に組み込まれるプロゲストーゲンの量は、特定のプロゲストーゲンおよびポリマー材料の選択に応じて変化する。コアの全負荷は、コアの重量基準で約45〜55％、最大で65％となり得、リザーバー1のコアおよびリザーバー2のコアで異なり得る。好ましくは、プロゲストーゲンまたはプロゲストーゲン活性を有する物質の量が、ほぼ0〜60重量％で変化し、これをコアマトリックス中に混合する場合、好ましい量は5〜50重量％の間となる。治療活性剤の量の他の可能な範囲は、0.5〜60重量％、5〜55重量％、10〜50重量％、25〜60重量％、40〜50重量％および5〜40重量％である。
2つのリザーバーを送達システムのボディ上に別々に配置してもよい。これらを互いに隣り合わせに結合してもよいし、または分離膜もしくは不活性プラセボ区画によって互いに分離してもよい。分離膜または不活性プラセボセグメントによって、2つのリザーバーからの放出速度を制御するさらなる手段が提供される。
本発明の実施例2の薬物放出試験における、別々の部品および組み合わせたシステムから得られた放出速度を示した図である。 本発明の実施例3のサルにおける比較試験における、各動物についての出血結果を示した図である。 本発明の実施例3のサルにおける比較試験における、2および5μg／日LNG放出群の要約した比較を示した図である。 本発明の実施例4における、全身副作用（解離）と比べたa.m.プロゲスチンの局所的子宮作用を、ラットを用いた試験に基づいて調査した図である。 本発明の実施例4における、全身副作用（解離）と比べたa.m.プロゲスチンの局所的子宮作用を、ラットを用いた試験に基づいて調査した図である。 本発明の実施例4における、全身副作用（解離）と比べたa.m.プロゲスチンの局所的子宮作用を、ラットを用いた試験に基づいて調査した図である。 適当な子宮内システムを例示的に示した図である。
適当な子宮内システムを図7／7に例示的に示す。例えば、国際公開第2009／122016号パンフレットに記載されている連続フレームシステムなどの他の子宮内システムも同様に、本発明の文脈において適している。図7／7の参照番号2は、遅い放出リザーバー2を指し、3は速い放出リザーバーを指し、1はTフレームを指し、4は「分離」膜を指し、5（a）／5（b）は場合によりリザーバーを保持するためにTフレームに取り付けることができるロック手段を指す。
（コアもしくは膜または両方の）材料の構造完全性を、シリカまたは珪藻土などの粒子状材料を添加することによって強化してもよい。しかしながら、シリカの添加は、材料の機械的完全性（強度）に影響を及ぼすだけでなく、膜の放出速度（透過性）にも影響を及ぼす。これによって、あまりに多くのシリカを添加すると、放出速度が低下する。
コアまたは膜が、放出速度をさらに調節するための追加の材料を含んでもよい。このような追加の材料には、例えば、物質の初期バーストを所望のレベルに調節するためのシクロデキストリン誘導体などの錯体形成剤が含まれる。送達システムのボディに所望の物理特性を付与するために、補助物質、例えば、界面活性剤、可溶化剤もしくは吸収抑制剤またはこれらの混合物を添加してもよい。
子宮内送達システムの製造。当業者であれば、例えば、欧州特許第0652738号明細書に記載されているように行われるIUSの調製に精通している。
したがって、避妊薬を最初にポリマー支持材料と共に中心棒（コア）にする。有効成分を、上に開示されているPDMSなどのポリマー支持材料と所望の比で混和する。
成形工程後、すなわち、硬化後、こうして調製したコアを、第2のステップで、その組成が所望の放出速度をもたらすよう本発明により選択されるポリマー膜によって囲む。上に開示されるように、所望の放出速度を、ポリマーの選択を介して、膜の厚さを介して、薬物リザーバーの外寸法を介しておよび膜のシリカ含量を介しておよびコア中の薬物含量を介して制御する。
最初に、所望のポリマーから調製した管材（膜）を溶媒（シクロヘキサンまたは酢酸エチルなど）中で膨潤させ、次いで、有効成分を含むコアをまだ膨潤している管材に押し込むことによって、膜を適用する。溶媒の蒸発後、膜をコアの周りに密接に形成する。次いで、使用中に「バースト効果」をもたらし得る管材（リザーバー）の末端の有効成分の「溢液」を妨害するために、好ましくは管材の末端を、好ましくは管材料／膜と同じ材料からなるストッパーによって密閉する。管材をストッパーの代わりにシリコーンと結合してもよい。
膜とコアを結合するさらなる代替は、文献に記載されており、例えば、管材膜に真空または圧力を印加することによる機械的方法（類似の方法は例えば、欧州特許第652737号明細書に記載されている）または当技術分野のハンドブックに開示されている共押出／塗布押出もしくは射出成形を介するものである。
（初期）出血および微量出血に対する効果：プロゲストーゲン放出IUSは、挿入前対照と比べて月経出血の量を減少させることが知られている。月経出血の減少は、これらが放出するステロイドの量および／または生物学的能力に関連する。化合物のプロゲステロン効力が高いほど、月経出血の減少が大きくなる。銅およびプロゲスチン（LNG）含有システムを含む異なる子宮内システムを用いた臨床比較試験において、初期出血に対する用量依存効果があることも示されている。試験は、Instituto Mexicano del Serguro Socialによって90年代中頃に行われた。この試験では、8μg／日LNGで治療した女性が、2μg／日で治療した群と比べて月経出血の大きな減少を示したことが示された。
しかしながら、高い初期プロゲステロン放出は初期出血および微量出血の課題に有効に対処することができるだろうが、それぞれのプロゲステロン、例えば、LNGによって引き起こされる全身副作用によって上限用量が制限される。そのため、Mirena（登録商標）で使用され、a.m.比較試験で調査されるレボノルゲストレルは、本発明に関しては原則として適しているが、LNGと比べて低い全身安定性／高い血漿クリアランスおよび高いプロゲスチン活性を示す［本出願の文脈では、ニュープロゲスチン（NP）とも呼ばれる］18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンと比べてあまり有利でない。
したがって、リザーバー1がリザーバー2により速い放出を示し、リザーバー1が本質的に患者の子宮への挿入後0〜6か月の初期に薬物を放出し、リザーバー2が遅い放出および最大5年以上の装着期間にわたる薬物の本質的に一定の放出を示す、2つのリザーバー1および2を含む子宮内システムへの18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンの使用が、本発明のさらなる目的である。
2つの用量群（各プロゲスチンについて2μg／日および5μg／日の放出速度）のビヒクル対LNG対18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンを比較する5つのアームでのサルにおける比較試験では、LNGについての出血日の用量依存性が確認された。NPについても、用量依存性が証明された。要約すると、2μg／日LNG放出群における出血日数は24日／6匹試験動物であり、これによると5μg／日LNGで処理した5匹の試験動物ではわずかに4出血日が起こった。2μg／日NPのみで処理した動物群で、類似の出血日数が測定された。この群の総出血日数は4日（6匹の試験動物）であった。5μg／日のNPで処理した群では、出血が測定されなかった。さらなる詳細については、実施例3ならびに図2／7および図3／7（表1および表2）も参照されたい。
全身副作用（解離）と比べたa.m.プロゲスチンの局所的子宮作用を、ラットを用いた試験に基づいて調査した（実施例4；図4／7〜図6／7参照）。卵巣切除ラットの子宮は、脱落膜化および重量増加でプロゲスチン含有IUS（棒）の埋め込みに応答する。局所的プロゲスチン効果を遺伝子発現の変化に基づいても測定した。この実験の結果は、18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オン／その異性体をレボノルゲストレルについて記載される（全身）副作用が女性で起こらないように局所的有効性で投与することができることを明確に示している。
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つ。
コア調製：65重量部の18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンおよび35重量部のポリ（ジメチルシロキサン）エラストマーを密閉型ミキサーで混合した。薬物リザーバー部分に使用するポリ（ジメチルシロキサン）エラストマーは、触媒としての白金および架橋剤としてのポリ（ジメチル−コ−メチルハイドロジェンシロキサン）を用いることによるヒドロシリル化反応によって架橋されるケイ素系充填剤無し（fillerless）PDMS（ジメチルビニル末端ポリ［ジメチル−コ−メチルビニル］シロキサン）材料である。薬物含有混合物を、壁厚0.8mmおよび外径2.8mmの管状形態に押出成形し、熱（その間に架橋が起こった）によって硬化した。架橋コアを5mm長および8mm長に切断した。
「低い放出」部（リザーバー2）の膜調製：膜に使用するエラストマーは、ポリシロキサンエラストマー、PDMS（ジメチルビニル末端ポリ［ジメチル−コ−メチルビニル］シロキサンおよびPTFPMS（ポリ（トリフルオロプロピルメチル−コ−メチルビニルシロキサン）エラストマーを含み、触媒としての白金および架橋剤としてのポリ（ジメチル−コ−メチルハイドロジェンシロキサン）を用いるヒドロシリル化反応によって架橋された2つのシリカ充填剤のブレンドである。原薬の放出速度を調節するために、PTFPMSを、80／20（PTFPMS／PDMS）の比でPDMSと組み合わせて膜に使用する。
「高い放出」部（リザーバー1）の膜調製：膜に使用するエラストマーは、触媒としての白金および架橋剤としてのポリ（ジメチル−コ−メチルハイドロジェンシロキサン）を用いるヒドロシリル化反応によって架橋されたポリシロキサンエラストマー、PDMS（ジメチルビニル末端ポリ［ジメチル−コ−メチルビニル］シロキサンを含むシリカ充填剤である。
IUSは、ポリエチレンTボディ上に取り付けられたホルモン−エラストマーリザーバーマトリックスの2つの別々の部品からなる。部品の長さは5mmおよび8mmである。比80／20のPTFPMS／PDMSブレンドからなる膜が、長さ8mmの薬物コアを囲み、低い薬物放出速度部分として作用する（壁厚約0.30mm）。PDMSのみからなる膜が、長さ5mmの薬物コアを囲む（壁厚約0.4mm）。
薬物放出速度レベルは、エラストマー材料への薬物の拡散および分配（溶解度）、薬物リザーバー総表面積ならびに膜PTFPMS含量および膜厚さによって主に制御される。
薬物放出試験
方法：IUSからの薬物の放出速度をインビトロで以下の通り測定した：子宮内送達システムを、垂直位置でステンレス鋼ホルダーに取り付け、装置を含むホルダーを溶解媒体75mlを含むガラス瓶に入れた。ガラス瓶を70ストローク／分で、37度の振盪水浴中で振盪した。所定の時間間隔で、溶解媒体を取り除き、新たな溶解媒体と交換し、標準的HPLC法を用いて放出薬物量を分析した。溶解媒体の濃度および媒体の変化（回収および交換）の時を、試験中に沈み込み状態が維持されるように選択した。
結果：別々の部品および組み合わせたシステムから得られた放出速度を図1／7に示す。分かるように、純PDMS膜含有リザーバーからの放出速度は高く、はるかに速く低下して、処置の最初の3〜6か月、この実験では最大7〜10か月間でさえ高い放出速度をもたらす。PTFPMS修飾膜を有するIUSからの放出速度は一定であり、前の実験から、長期間定常であり続けることが知られている。
したがって、他のゲスターゲンの使用によって起こるような全身に引き起こされる副作用を予防するまたは少なくとも大いに低減することができる。おそらく高い局所的ゲスターゲン濃度のために、より急速な開始およびより優れた出血制御を期待することもできる。
結果として、これらのプロゲスチンを、レボノルゲストレルについて記載される副作用が女性で起こらないように局所的有効性で投与することができる。
サルにおける比較試験：ビヒクル対2；5μg／日 LNG対2；5μg／日NP
方法：
動物処理：成体周期的カニクイザルマカクを監視して規則的月経周期を記録した。子宮出血を膣スワブ（散発性膣微量出血用）によって毎日、および月経量を膣タンポンによって評価した。2回の月経周期（約60日）後、動物を処理群に割り当て、卵胞期の6〜8日（理想的には7日）目に開腹し、子宮切開によってIUSを子宮内腔に挿入し、定位置に縫合した。処理IUSは以下の通りとした（n＝5〜6匹／群）：
1群：ビヒクルIUS
2群：2μg／日LNG
3群：5μg／日LNG
4群：2μg／日NP
5群：5μg／日NP
出血の分類：出血を3つのカテゴリーにグループ分けした：a）陽性スワブまたは明白な月経、これは出血の最も重い形態である（BB、赤色）、b）軽い陽性スワブ、これは出血の中間型である（B、紫色）およびc）スポット陽性スワブ、これは出血の極めて軽い形態である（S、橙色）。
外科手術による挿入手順によってIUSの挿入後最初の7日にプロゲスチン効果とは関連のないいくらかの出血が引き起こされるので、出血日を評価するためにこれらの日を無視した。2μg／日LNG放出と5μg／日LNG放出を比較するために、各動物について80日のIUSが利用可能であった（図2／7、ならびに図3／7表1および表2）。
結果：各動物についての出血結果を図2／7に示す。ビヒクルIUS群は、自然周期的動物について予想されるように周期的出血パターンを示した。2μg／日LNG放出群は、個々の出血で混合パターンの出血を示したが、平均でビヒクル群より少ない出血を示した。対照的に、5μg／日LNG放出群では、著しく少ない出血が観察され、全ての出血カテゴリーで著しく減少した。（図2／7）。2および5μg／日LNG放出群の要約した比較を図3／7表1に示す。
ニュープロゲスチンは、両放出群（2および5μg／日）において、ビヒクル群と比べて著しい出血の減少をもたらした。2μg／日LNG対2μg／日NPについての出血の比較は、NPが同じ2μg／日LNG放出よりも高い出血減少をもたらし（図2／7ならびに図3／7表1および2）、そのため、出血を減少させる高い能力を有することを明確に示している。
結果は、LNGの高い放出速度が、自然周期および女性と極めて類似の出血パターンを有するカニクイザルで、IUS挿入後最初の数か月で著しく減少した出血をもたらすことを明確に示している。
ニュープロゲスチンも、2つの試験放出群で出血を著しく減少させる。さらに、両プロゲスチンについての2μg／日放出群の比較によって分かるように、NPはLNGと比べて出血を減少させるさらに高い能力を有するプロゲスチンである。
そのため、より高い初期LNGまたはNP放出によって、IUS挿入後最初の数か月でMirena（登録商標）について知られている初期の高い出血負担が低減または回避され得るだろう。
局所投与されたプロゲスチンの全身効果を検出するために、黄体形成ホルモン（LH）の血清レベルを使用する。卵巣切除ラットの基礎血清LHレベルは、無傷対照動物のレベルと比べて上昇する。LHレベルの低下によって、子宮投与プロゲスチンの望ましくない全身有効性を検出することができる。
方法：
卵巣切除雌ラットを、エストラジオール（E2）で3日間処理した（0.2μg／日／動物、皮下投与）。4日目に、IUS（棒）を各動物の右子宮角に埋め込んだ。左子宮角は、内部比較のために未処理のままとした。E2の投与を0.1μg／動物の1日量で続けて、子宮（プロゲステロン受容体発現を維持している）のプロゲスチンへの応答性を確保した。LHレベル測定のために4、10および17日目に血液を採取した。
遺伝子発現解析の実施：
子宮組織を、Precellys24ホモジナイザー（Peqlab、Erlangen、ドイツ；2.8mmセラミックビーズ＃91−PCS−CK28、2×6000rpm）を用いて、PLT溶解緩衝液（Qiagen、Hilden、ドイツ；＃79216）800μlにホモジナイズした。得られたホモジネート400μlを、自動試料調製用のQIAsymphony SPロボットで、QIAsymphony RNAキット（Qiagen、＃931636）を用いて、全RNAを単離するために使用した。ランダムヘキサマー手順により、SuperScript III第1鎖合成システム（Invitrogen、Carlsbad、米国；＃18080−051）を用いて、全RNA1μg〜4μgの逆転写を行った。
TaqManプローブ（Applied Biosystems；IGFBP−1 Rn00565713＿m1、Cyp26a1 Rn00590308＿m1、PPIA Rn00690933＿m1）およびFast Blue qPCR MasterMix Plus（Eurogentec、Liege、ベルギー；＃RT−QP2X−03＋FB）を用いて、SDS7900HT リアルタイムPCRシステム（Applied Biosystems、Carlsbad、米国）で1反応当たり50ng〜200ngのcDNAで遺伝子発現解析を行った。相対的定量化のために、シクロフィリンA（PPIA）を内因性対照として使用した。比較ΔΔCT法によって、相対発現レベルを計算した。
結果：
18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オン（化合物A）および18−メチル−6α，7α，15β，16β−ジメチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オン（化合物B）は、IUS保有子宮角における重量増加として用量依存性局所有効性を示した（図5／7）。
試験した放出範囲内で（化合物Aについて：0.6〜10μg／動物／日および化合物Bについて：1〜45μg／動物／日）、両プロゲスチンは驚くべきことに、10μg／動物／日用量の化合物Aを除いて、LH減少を示さず、それゆえ、全身副作用も示さなかった（図5／7）。
18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンおよび18−メチル−6α，7α，15β，16β−ジメチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンの薬物動態プロファイルは、それぞれ、全てのインビトロ代謝試験（肝臓）ならびにインビボで試験した全ての動物種において極めて速い分解速度を示した。
ラットにおけるIUS（棒）による局所投与で、化合物Aは、同一放出速度を有するレボノルゲストレルよりも、遺伝子発現誘導において4〜7倍高い能力を示した（図6／7）。この速い局所能力は、プロセスで全身副作用を引き起こすことなく、子宮に対するより速く、より強い局所的ゲスターゲン効果を達成する能力をさらに支持する。

Claims (19)

  1. ボディ構造と、コアと前記コアを包む膜とを含む2つのリザーバー（1，2）であって、前記コアと膜が同じまたは異なるポリマー組成物からなり、避妊に要求されるレベルで長期間にわたって放出されるプロゲストーゲンまたはプロゲストーゲン活性を有する薬物を含む、リザーバー（1，2）とを含む子宮内送達システムであって、前記リザーバー（1，2）からの放出の放出速度および時間が異なることを特徴とする子宮内送達システム。
  2. リザーバー1の前記コアを包む前記膜がポリジメチルシロキサン（PDMS）、またはポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサン（PEO−b−PDMS）とPDMSのエラストマー混合物、またはポリトリフルオロプロピルメチルシロキサン（PTFPMS）とPDMSのエラストマー混合物から本質的になることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  3. リザーバー1の前記膜中の前記PEO−b−PDMS／PDMS比が95／5〜0／100の範囲（重量％）にあることを特徴とする、請求項2に記載の子宮内送達システム。
    リザーバー1の前記膜中の前記PTFPMS／PDMS比が20／80〜0／100の範囲（重量％）にあることを特徴とする、請求項2に記載の子宮内送達システム
  4. リザーバー1の前記コアを包む前記膜の厚さが0.15〜0.3mmであることを特徴とする、請求項2または3に記載の子宮内送達システム。
  5. リザーバー1の前記コアが外径2.5〜3.0mm、好ましくは約2.8mmおよび長さ4〜16mm、好ましくは約5mmの管状形態であることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  6. リザーバー2の前記コアを包む前記膜がポリトリフルオロプロピルメチルシロキサン（PTFPMS）とPDMSの混合物を含むことを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  7. リザーバー2の前記膜中の前記PTFPMS／PDMS比が100／0〜10／90、好ましくは約80／20（重量％）であることを特徴とする、請求項6に記載の子宮内送達システム。
  8. リザーバー2の前記コアを包む前記膜の厚さが0.3〜0.6mmであることを特徴とする、請求項6または7に記載の子宮内送達システム。
  9. リザーバー2の前記コアが外径2.5〜3.0mm、好ましくは約2.8mmおよび長さ4〜16mm、好ましくは約8mmの管状形態であることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  10. 前記膜材料が、その含量が前記放出速度をさらに制御するために使用されるシリカ充填剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  11. 前記膜が異なる膜材料を含んでもよい2つ以上の層からなることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  12. リザーバー1および2の前記コアに組み込まれるプロゲストーゲンの量が、前記コアの重量基準で、45〜55％、好ましくは最大で65％であることを特徴とする、請求項1に記載の子宮内送達システム。
  13. 両リザーバー中の前記プロゲストーゲン化合物が18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンであることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の子宮内送達システム。
  14. リザーバー1からの18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンの前記放出速度が少なくとも3か月の期間、10〜200μg／日、好ましくは10〜100μg／日であることを特徴とする、請求項13に記載の子宮内送達システム。
  15. リザーバー2からの18−メチル−15β，16β−メチレン−19−ノル−20−スピロキサ−4−エン−3−オンの前記放出速度が少なくとも3年の期間、1〜20μg／日、好ましくは1〜10μg／日であることを特徴とする、請求項13に記載の子宮内送達システム。
  16. 両リザーバー中の前記プロゲストーゲン化合物がレボノルゲストレルであることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の子宮内送達システム。
  17. リザーバー1からのレボノルゲストレルの前記放出速度が少なくとも3か月の期間、20〜100μg／日、好ましくは20〜50μg／日であることを特徴とする、請求項16に記載の子宮内送達システム。
  18. リザーバー2からのレボノルゲストレルの前記放出速度が少なくとも3年の期間、5〜30μg／日、好ましくは5〜20μg／日であることを特徴とする、請求項16に記載の子宮内送達システム。
  19. 子宮内送達システムが長期間にわたる、避妊に要求されるレベルでのプロゲストーゲンまたはプロゲストーゲン活性を有する薬物の制御放出のために使用され、前記子宮内送達システムがボディ構造と、コアと前記コアを包む膜とを含む2つのリザーバーであって、前記コアと膜が同じまたは異なるポリマー組成物からなるリザーバーとを含み、前記リザーバーからの放出の放出速度および時間が異なることを特徴とする、避妊のならびに子宮内送達システムの使用に関連する初期出血および微量出血を予防または抑制する改善した方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020535159A (ja) * 2017-09-27 2020-12-03 バイエル・オサケユキテュアＢａｙｅｒ Ｏｙ エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更するための方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU201617347S (en) * 2016-12-23 2017-01-23 Jurox Pty Ltd intravaginal device
US11571329B2 (en) 2019-11-21 2023-02-07 Coopersurgical, Inc. Packaging systems for implantable devices and related methods
US11338119B2 (en) * 2020-03-20 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11344526B2 (en) 2020-03-20 2022-05-31 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11173291B2 (en) * 2020-03-20 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
CN112472975B (zh) * 2020-11-19 2022-04-12 华中科技大学 一种宫内药物控释系统

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541405A (ja) * 2006-06-29 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト １８−メチル−１９−ノルアンドロスタ−４−エン１７，１７−スピロエーテル（１８−メチル−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン）、及びそれを含む医薬品
JP2011526609A (ja) * 2008-07-03 2011-10-13 バイエル オイ 避妊のための子宮内用送達システム

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI107339B (fi) * 1998-06-30 2001-07-13 Leiras Oy Lääkeaineiden läpäisynopeutta säätävä kalvo tai matriisi
US6056976A (en) * 1998-11-12 2000-05-02 Leiras Oy Elastomer, its preparation and use
US20040247674A1 (en) * 2001-08-31 2004-12-09 Timo Haapakumpu Drug delivery system
DE10145269A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-17 Siegfried R Riek Intrauterine Vorrichtung mit einem oder mehreren Pharmakadepots und integrierten Stellmitteln zur Variation der Abgabedosis
FI20085277A0 (fi) * 2008-04-02 2008-04-02 Bayer Schering Pharma Oy Kohdunsisäinen järjestelmä

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541405A (ja) * 2006-06-29 2009-11-26 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト １８−メチル−１９−ノルアンドロスタ−４−エン１７，１７−スピロエーテル（１８−メチル−１９−ノル−２０−スピロキサ−４−エン−３−オン）、及びそれを含む医薬品
JP2011526609A (ja) * 2008-07-03 2011-10-13 バイエル オイ 避妊のための子宮内用送達システム

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020535159A (ja) * 2017-09-27 2020-12-03 バイエル・オサケユキテュアＢａｙｅｒ Ｏｙ エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更するための方法
JP7242648B2 (ja) 2017-09-27 2023-03-20 バイエル・オサケユキテュア エラストマーマトリックスからの治療活性剤の放出を変更するための方法

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