JP5690826B2 - 多層状勾配膣リング - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その開示が引用により本明細書の一部をなすものとする、２００９年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／２７１，３９１号明細書の出願日の利益を主張するものである。

１つ以上の医薬活性物質を送達するための膣デバイスは、公知である。

例えば、米国特許第３，９９５，６３３号明細書および同第３，９９５，６３４号明細書は、特別に作製されたホルダー内に集められる様々な活性物質を含有する個別の、好ましくは球形または円筒形のリザーバーについて記載している。米国特許第４，２３７，８８５号明細書は、チューブ内に設けられた複数の「スペーサー」によって複数の部分に分けられているポリマー材料製のチューブまたはコイルであって、該個別のチューブ部分の各々にシリコーン液中の様々な活性物質が充填された後に、引き続いて該チューブの両端が相互に結合されるチューブまたはコイルについて記載している。しかしこの放出システムでは、１つのリザーバーから他のリザーバーへの活性材料の輸送（拡散）は、特別には長期間の貯蔵時にチューブの壁を通して行われるので、当該の活性物質間の予め設定された一定放出比は、時間の経過に伴って変化することになる。

欧州特許第００５０８６７号明細書は、２層状膣リングであって、好ましくはシリコーンエラストマーからなる２つの層によって被覆された薬理学的に許容できる支持リングを含み、それにより内層は活性物質が装填されたシリコーンエラストマーである２層状膣リングについて開示している。

米国特許第４，２９２，９６５号明細書は、シリコーンエラストマーから作製された、３層からなるリング形膣送達システムについて開示している。この特許は、背景技術のセクションにおいて様々なタイプの公知の膣内リングについて記載し、その後に米国特許第４，２９２，９６５号明細書の図４に示されたタイプの改良されたシェルタイプの膣内リングを開発したと主張している。この特許に示された層状デバイスは、詳細には米国特許第４，２９２，９６５明細書の第６欄２０行で初めて記載された方法によって製造される。これらの手順の各々において、別個のエラストマー製リングが、オルガノポリシロキサン類または同様のものを包含するかどうかとは無関係に、追加のそのような層と結合する前に硬化させられる。そこで例えば、各場合において環状コアリングは、様々な手順、例えば膨張に先行して、また別の硬化層などとの積層化に役立つように、有機溶媒への曝露によって硬化させられる。各場合に、この環状コアリングは、そこで個別の硬化層を生じさせ、膣内リング自体全体への薬物拡散を妨害するリング内での別個の物理的接合部を作り出す。

米国特許第４，５９６，５７６号明細書は、各区画が異なる活性物質を含有する２区画膣リングについて記載している。様々な活性物質間の一定の放出比を備える適切なリングを達成するために、区画の末端部分がガラス製ストッパーによって結合されている。

国際公開第９７／０２０１５号明細書は、コア、薬物含有中間層および薬物非含有外層からなる第１区画、ならびに薬物含有コアおよび薬物非含有外層からなる第２区画を含む２区画デバイスについて記載している。

欧州特許第８７６８１５号明細書は、プロゲストゲンステロイド化合物およびエストロゲンステロイド化合物を長期間に渡って一定の生理学的比率で同時放出するために設計された膣リングについて開示している。この薬物送達システムは、プロゲストゲン化合物およびエストロゲン化合物の混合物ならびに熱可塑性ポリマースキンを含有する熱可塑性ポリマーコアを含む１つの区画を含み、該プロゲストゲン化合物は最初に比較的低度の過飽和状態で該ポリマーコア材料中に溶解される。

上記の開示からは、例えば、材料、層および区画がこれまでに開発されている設計において役割を果たすリングデバイスの全態様であることは明白である。

本発明によると、先行技術におけるこれらやその他の困難は、内層と外面を有する外層とを包含する複数の層を含む膣リングであって、該複数の層の各々はシリコーンエラストマーを含み、該複数の層の内の少なくとも１つの層は医薬活性成分を含み、該複数の層は該少なくとも１つの層から該外層の該外面への該医薬活性成分の妨害されない拡散を提供する連続シリコーン体を含む膣リングの本発明によって克服されている。

本発明の膣リングの好ましい実施形態によると、複数の層は、内層および外層の間に中間層を包含する少なくとも３つの層を含んでいる。

本発明の膣リングの１つの実施形態によると、複数の層の内の少なくとも１つの層は、該複数の層の内の少なくとも１つの層全体に均一に分散している医薬活性成分を含んでいる。

本発明の膣リングの好ましい実施形態によると、３つの層の内の少なくとも２つの層は医薬活性成分を含み、該医薬活性成分は該３つの層の内の該少なくとも２つの層全体に均一に分散している。また別の実施形態では、全３つの層が１つの医薬活性成分を含み、該医薬活性成分は該３つの層全体に均一に分散している。

本発明の膣リングのまた別の実施形態によると、外層は医薬活性成分を含有していない。

本発明の膣リングの１つの実施形態によると、３つの層の各々は、異なる医薬活性成分、または医薬活性成分の組み合わせを含有することができる。

本発明の膣リングのまた別の実施形態によると、３つの層の各々は同一の医薬活性成分を含んでいる。

本発明の膣リングのまた別の実施形態によると、３つの層の内の１つはエストロゲン単独を含み、該３つの層の内のもう１つはプロゲスチン単独を含み、および該３つの層のもう１つはエストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む。

本発明の膣リングのまた別の実施形態によると、複数の層の内の少なくとも１つの層は、殺菌剤単独またはプロゲスチンと組み合わせた殺菌剤のいずれかを含んでいる。

本発明の膣リングのまた別の実施形態によると、複数の層の内の少なくとも１つの層は、ＰＲＭ単独、ＳＥＲＭ単独、またはＰＲＭおよびＳＥＲＭの組み合わせを含んでいる。

本発明のまた別の実施形態によると、膣リングは減少したバースト作用を有する。

本発明によると、膣リングを製造する方法もまた見出されている。本方法は、内層および外層を含む複数の層を有する膣リングを製造する方法であって、該複数の層の各々はシリコーンエラストマーを含み、および該複数の層の内の少なくとも１つの層は医薬活性成分を含み、該方法は、該膣リングを形成するために該複数の層の各々を一緒に押し出す工程と、および該少なくとも１つの層から該外層の該外面への該医薬活性成分の妨害されない拡散を提供する連続シリコーン体を提供できるように、該複数の層の各々を同時に硬化する工程とを含んでいる。

本発明の方法の好ましい実施形態によると、複数の層は、内層および外層の間に中間層を包含する少なくとも３つの層を含んでいる。

本発明の方法の１つの実施形態によると、押し出しする工程は、複数の層を同時に押し出しして、それらを引き続いて膣リングの形態に成形する工程を含んでいる。

本発明の方法のまた別の実施形態によると、押し出しする工程は、引き続いて膣リングに形成される複数の層の各々を別個に押し出しする工程を含んでいる。

本発明のまた別の態様によると、１つ以上の医薬活性成分を送達するための方法であって、本発明による膣リングを哺乳動物の膣腔内に挿入するステップを含み、該膣リングは該医薬活性成分を該哺乳動物に送達するために十分な時間に渡って保持される方法が提供される。

本発明の膣リングは、他の膣リングにおいて見られるバースト放出作用の強度を低下させるように、および／または１つ以上の医薬活性成分の実質的に一定の放出速度を提供するように設計することができる。

本発明の第２態様は、本明細書に記載した膣リングを使用して１つ以上の医薬活性成分を送達する方法に関する。

本発明は、下記の図面を順に参照する下記の詳細な説明を参照することで、より十分に理解することができる。

本発明による結合プロゲスチンおよびエストロゲン膣リングのプロゲスチン放出速度を示すグラフ表示である。 結合プロゲスチンおよびエストロゲンを包含する、本発明による膣リングについてのエストロゲン放出速度を示すグラフ表示である。 マトリックス組成物リングに比較して、本発明による膣リングについてのプロゲステロンの放出速度を示すグラフ表示である。 本発明による膣リングの平面図である。

本明細書では、用語「多層状膣リング」が使用される。本発明の膣リングの多層状または３層状の好ましい実施形態は、製造中にリングが別個だが目立たない層を包含するために、そのように言及される。しかし、本明細書において明白になるように、リングが最終的に製造されると、最初に利用された様々な層が接触させられて同時に硬化させられ、それ以降は個別層が次に単一連続固形体に形成されるため、従来の意味で使用される別個の「層」をもはや包含していない。その時点で、単一リングマトリックスは、その中に様々な濃度の薬物または他の成分を包含するリングの領域が存在する程度まで個別層を包含する。

本発明は、１つ以上の医薬活性成分の効果的な同時放出を許容するシリコーンエラストマーから構成される、多層状膣リング薬物送達システムである。好ましくは、本発明は、シリコーンエラストマーから構成されるそのような３層またはそれ以上の層の層状膣リング薬物送達システムである。

この膣リングの層状構造は、膣リング内で勾配が確立されることを許容する。層状構造は、他の膣リングと比較して減少したバースト放出作用を許容することができる。層状構造は、他の膣リングと比較して活性成分のより一定の放出速度もまた許容することができる。さらに、多層状モチーフは、２種以上の医薬活性成分の送達を可能にする。このデバイスは、経膣送達が優先経路である場合と同様に、複数送達機能のためにも適応させることができる。

本発明の膣リングを製造する特殊な方法によって、本デバイスは、先行技術と比較して独特である構造を有するので、先行技術における任意のそのようなデバイスを用いた場合に入手できない、特性の所有をもたらす。詳細には、本発明の膣リングの層状構造は、その構造を規定する層とは無関係に連続シリコーン体を含んでいる。そこで本デバイスは、本デバイスの層を通しての医薬活性成分の妨害されない拡散を許容し、そして同時に個別層が異なる医薬活性成分を包含すること、またはいずれかの医薬上成分を有していないこと、またはいずれにせよ、２つ以上の層が同一医薬成分を包含する場合でも、本デバイスは、そのようなデバイスを用いてこれまで可能であった速度に比較して、患者の体内への活性成分の本デバイスを通しての一定放出速度を許容する。

これらの全部が、現在では本出願人らが考案したそのようなデバイスを製造するための方法、つまり、特に多層、および好ましくは少なくとも３つのそのような層の各々が膣リングの形態に押し出され、次に全リングが製造された後に、層が同時に硬化させられる方法によって達成できる。そこで、層が別個に最終生成物へ押し出しされるか、または最終生成物に同時に共押し出しされるかとは無関係に、層は生成物がその最終形に成形された後にのみ硬化させられる。これにより、予想外にも、本発明の独特の構造が現在では達成可能であり、そのような構造を有することによる予想外の結果を、現在では実現できることが見出されている。

本発明の膣リング２（図４を参照されたい）は、好ましくは様々なまたは類似の厚さ（断面直径４．０〜１０．０ｍｍおよび全径４０〜７０ｍｍ）の少なくとも３つの別個の層から製造され、該３つの層の各々はシリコーンエラストマーを含んでいる。全部の層は、類似のシリコーンゴムまたは化学的に他方とは異なる可能性があるシリコーンゴム、例えばフルオロシリコーンまたは異なるアルキルペンダント基を備えるシリコーン類のいずれかから構成される。

リングの少なくとも１つの層には、医薬活性成分が装填される。一部の実施形態では、２つの層は医薬活性成分を含有する。他の実施形態では、３つの層が医薬活性成分を含有する。リングが２つ以上の層において医薬活性成分を含有する実施形態では、該医薬活性成分は、各層において同一であってよく、または各層において、同一もしくは異なる用量で相違してよい。さらに、リングは同一医薬活性成分を含有する２つの層を、同様に同一もしくは異なる用量で、異なる医薬活性成分を含有する第３層とともに含有してよい。

本発明の膣リングは、３種までの医薬活性成分を結晶相中の全医薬活性成分とともに含有することができる。

いずれにしても、医薬活性成分を含有する本発明による膣リングのいずれかの層に関して、該医薬活性成分がその特定層全体に均一に分散しているのが好ましい。これは一般に、活性成分をシリコーンエラストマーと完全に混合する工程によって遂行される。

リングは、医薬活性成分を全く含有していない１つ以上の不活性層をさらに含むことができる。所定の実施形態では、リングは、不活性の外層を含有する。この不活性の外層は、リングの表面での微小孔食を防止する。所定の実施形態では、リング２は、最内層４および医薬活性成分を含有する中間層５、および医薬活性成分を有していない最外層６の３つの層からなる。他の実施形態では、リングは、医薬活性成分を含有していない２つ以上の不活性層を含有している。

いずれにしても、これらの実施形態の各々において、この製品を製造するために好ましい方法は、本質的に同一である。そこで、本発明の好ましい３層状組成物を用いると、様々な薬物濃度（ゼロを包含する可能性がある）を備える３つの別個の薬物−シリコーンエラストマーバッチが、膣リングの各層のために製造される。第一に、薬物物質およびシリコーンエラストマーは、押し出し前に予混合される。第二に、全３種の薬物／シリコーンエラストマーバッチは、１つ以上の押出機内に配置され、次にそれらは同時に押し出される。第三に、押し出された材料はリング型内に配置され、介在境界層を備えない連続リングを形成できるように選択された期間に渡って必要とされる硬化温度へ加熱される。この方法では、本質的に固体の連続マトリックスタイプの本体は３つの層から製造され、薬物成分の妨害されない拡散が得られる。このように、本発明の膣リング２は、図４に示したように単一層を有するように見えるが、上記で考察した方法で別個の層から調製されたので、実際には異なる組成の３つの別個の領域を有する。

例えばポリオルガノシロキサン類などのシリコーンエラストマー、例えばポリジメチルシロキサンまたはジメチルシロキサンおよびメチルビニルシロキサンのコポリマー、従来型シリコーンゴム、ポリウレタン類、ＳＩＬＡＳＴＩＣ ３８２（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社）、ラテックスゴム、ポリアミド類、ポリエステル類、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンビニルアセテートおよびナイロンを包含する様々な生理学的に容認可能な樹脂またはエラストマーは、膣リングを作製するために適合すると、文献において開示されてきた。本発明の膣リングは、好ましくはシリコーンエラストマー、およびより好ましくはシリコーンゴム、例えば医療用のオルガノポリシロキサン類、例えば特に以下を含有する。
１．過酸化物硬化触媒、例えば過酸化ベンゾイルもしくはジ−ｐ−クロロベンゾイルペルオキシドを用いて約２００℃の温度で加硫処理しなければならず、熱後処理、例えば米国特許第２，５４１，１３７号明細書、同第２，７２３，９６６号明細書、同第２，８６３，８４６号明細書、同第２，８９０，１８８号明細書および同第３，０２２，９５１号明細書に記載されている熱後処理を必要とするオルガノポリシロキサン類。
２．硬化触媒の存在下および大気湿度下で架橋剤の添加後に室温でエラストマーへ硬化するＲＴＶ（室温加硫処理）タイプの水酸基末端オルガノポリシロキサン類。典型的な硬化触媒は、カルボン酸の金属塩類、好ましくはスズ塩類、例えばスズ（ＩＩ）オクトエートおよび−スズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエートである。
３．任意の別の添加物を使用せずに大気湿度下の室温で硬化させられる一成分シリコーンゴム組成物。これらの単一成分組成物は、２つの末端に位置する加水分解性アシルオキシ基、例えばアセトキシを備えるオルガノポリシロキサン類を主として含有する。該アシルオキシ基は、大気湿度下で加水分解され、該ポリマーを硬化エラストマーに架橋させる三官能シロキサン単位を形成する。そのようなオルガノポリシロキサン類は、例えば米国特許第２，９２７，９０７号明細書および同第３，０３５，０１６号明細書ならびに英国特許第７９８，６６９号明細書および同第８０４，１９９号明細書に記載されている。
４．室温または高温で白金触媒され、追加の架橋結合が可能な二成分ジメチルポリシロキサン組成物。薬物含有および／または薬物非含有層は、上記のクラス１〜４から選択されるエラストマーから構築することができる

本発明の膣リングの寸法は、当業者であれば標準的な技法を使用して決定することができる。一般に、膣リングは、典型的には約４０ｍｍ〜約７０ｍｍ、好ましくは５４ｍｍ〜６０ｍｍの全径を有する。リングの全断面直径は、一般には約４ｍｍ〜約１０ｍｍ、および好ましくは約６ｍｍ〜約９ｍｍの範囲に及ぶ。各層の厚さは、一般には約０．５ｍｍ〜約９ｍｍの範囲に及ぶ。各層は、同一または異なる厚さを有してよい。外層６の厚さは、内層４内の薬物の距離に影響を及ぼし、中間層５は膣組織に到達するために移動しなければならない。そこで、外層の厚さは、中間層および内層からの薬物の放出速度を制御するために変化させることができる。

本発明の膣リングは、例えばマトリックスを形成するために、最初に薬物を混合する工程、またはエラストマー内に分散させる工程によって製造することができる。薬物がマトリックス材料と混合されて実質的に均一な分散が達成されると、結果として生じる分散の所望の形状は、成型、鋳造、押し出し、またはその他の適切なプロセスによって得られる。例えば、分散は、共押し出しを包含する方法によって製造することができる。この方法では、少なくとも１つが、薬物を含有するエラストマーの層が共押し出しされ、次に薬物の融点より低い温度で加熱することによって硬化させられる。

この膣リングは、各層の単押し出しの後に適切な技法を用いて組立てし、その後に多層を硬化させる工程、または３層実施形態を包含する全層を、リング体の同時構築とともに共押し出しし、この場合も同様に、同時に層の全部を硬化させる工程のいずれかによって製造することができる。さらに、化学的に異なるシリコーンエラストマー類、例えばフルオロシリコーンもしくは様々なペンダント基を備えるシロキサン類などを単押し出しまたは共押し出しし、医薬活性成分およびシリコーンマトリックスの独特の組み合わせを可能にすることができる。

幾つかの実施形態では、全３つの層が同一の医薬活性成分を含有する。他の実施形態では、リングは、２種の異なる医薬活性成分を含有する。さらに他の実施形態では、リングは、３種の異なる医薬活性成分を含有する、または１つ以上の層は少なくとも１つの他の層内に含有される医薬活性成分と、少なくとも１つの他の層内に含有されていてもされていなくてもよい異なる医薬活性成分の組み合わせを包含する。

各層内の活性成分の濃度は、同一であっても相違していてもよい。例えば、濃度は最外層では低く、中間層ではより高濃度で、最内層ではさらになお高い濃度であってよい。一部の実施形態では、活性成分の濃度は２つの層内で同一であるが、第３層内では異なる。１つの例として、プロゲステロンは、外層内での３％の薬物負荷、中間層内での１９％の薬物負荷、および最内層内での６０％の薬物負荷の様々な濃度として利用できる。

各層中の薬物の濃度は、医薬活性成分の物理化学的特性によって変動する。典型的な薬物濃度は、０．１％〜６０％である。

本発明の膣リングを、１つ以上の層中において、異なる濃度の第１医薬活性成分、例えばエストロゲンを用いる多層状方法で製造することによって、この第１医薬活性成分を効果的にシリコーン体からリング体の内側の別個または結合層内の第２医薬活性成分（例えばプロゲスチン、例えば１９−ノルプロゲスチン）と一緒に効果的に送達することが可能である。設計におけるこの改良は、第１医薬活性成分の以前の類似の実施と比較して、このデバイスの安全性プロファイル（凝血、例えば深部静脈血栓症の発生率の低下）を改良する潜在力を備えるリング体からの、より低い一定の放出を可能にする。

１つ以上の医薬活性成分は、経膣的に送達できる任意の適切な成分であってよく、ステロイド類、ホルモン類、避妊薬、エストロゲン類、プロゲスチン類、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、プロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭ）、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を包含する）、化学療法薬、例えばフルオロウラシル、抗微生物剤、例えば抗真菌剤、抗菌剤または抗原虫薬を包含する。

エストロゲン類には、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、１７−βエストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、ピペラジンエストロンスルフェート、エストリオール、エチルエストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、硫酸エストロンカリウム、ベンゼステロール、クロロトリアニセン、メタレネストリル、ジエネステロール、ジエチルスチルベストロール二リン酸、メストラノール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、キネストラノール、フィトエストロゲン類、動物由来エストロゲン類（例、ウマエストロゲン類）、および動物由来エストロゲン類の代謝誘導体が包含される。

プロゲスチン類には、プロゲステロン、ネストロン、酢酸ノメゲストロール、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、１７−ヒドロキシプロゲステロン誘導体、１９−ノル−テストステロン誘導体、１９−ノル−プロゲステロン誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、二酢酸エチノジオール、アリルエストレノール、リノエストレノール、酢酸フインゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチデローム、エチステロン、シプロテロンレボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、酢酸シプロテロン、ゲストデン、デソゲストロール、ジヒドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、フィトプロゲスチン類、動物由来プロゲスチン類、および動物由来プロゲスチン類の代謝誘導体が包含される。

ステロイド類には、アンドロゲン類、例えばテストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、テストステロンシピオネート、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオネート、オキシメトロン、エチルエストレロール、オキサンドロロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、テストステロンブシレート、スタノゾロール、プロピオン酸ドロモスタノロン、アンドロステンジオン、デヒドロペピアンドロステロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、ジヒドロテストステロン、フィトアンドロゲン類、動物由来アンドロゲン類、および動物由来アンドロゲン類の代謝誘導体が包含される。

エストロゲン受容体モジュレーターには、タモキシフェン、ラロキシフェン、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、チボロン、ＩＣＩ１８２，７８０、ＩＣＩ１６４，３８４、ジエチルスチルベステロール、ゲニステイン、ナフォキシジン、モキセストロール、１９−ノル−プロゲステロン誘導体、および１９−ノル−テストステロン誘導体が包含される。

プロゲスチン受容体モジュレーターには、ＲＵ４８６、ＣＤＢ／ＶＡ２９１４（酢酸ウリプリスタール）、１９−ノル−プロゲステロン誘導体、１９−ノル−テストステロン誘導体、６−アリール−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン誘導体、５−アリール−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン誘導体、５−アルキル１，２−ジヒドロ−コメノ（ｃｈｏｍｅｎｏ）［３，４−ｆ］キノリン誘導体、および６−チオフェンヒドロ−キノリン誘導体が包含される。

幾つかの実施形態では、本リングは、エストロゲンおよびプロゲスチンの両方、またはプロゲスチン単独を含有する。このタイプのリングは、避妊のために特に適合する。他の実施形態では、本リングは殺菌剤単独を含有する。このタイプのリングは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに対する防御物として特に適合する。他の実施形態では、本リングは、プロゲスチンおよび殺菌剤の両方を含有する。このタイプのリングは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに対する防御物および避妊の二重目的のために特に適合する。他の実施形態では、本リングは、ＳＥＲＭおよびＰＲＭの両方、またはＰＲＭ単独もしくはＳＥＲＭ単独を含有する。このタイプのリングは、線維腫を治療するために適合する可能性がある。

本発明の医薬組成物の用量および所望の薬物濃度は、医薬活性成分の効力を包含する幾つかの因子に依存して変動する可能性がある。適切な用量は、一般の医師の技術の範囲内に明確に含まれる。動物実験は、ヒトの療法のための有効量を決定するための確実な指針を提供する。有効量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．「Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ ｓｃａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８９，ｐｐ．４２−９６によって決定された原理に従って実施することができる。薬物の量は、一般には約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の範囲に及ぶ。一部の実施形態では、量は、一般には約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲で変動する。一部の他の実施形態では、量は、一般には約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、およびその他の実施形態では、量は、一般には約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日で変動する。

活性成分に依存して、本発明のリングは、避妊具として、ホルモン補充療法のため、殺菌剤予防手段（ＨＩＶ予防のための抗レトロウイルス化合物を包含する）として、線維腫治療のため、および／またはヒト女性のための二重保護デバイスとして使用できる。

本リングまたはデバイスは、膣腔内に挿入され、デバイス内に組み込まれた医薬活性化合物を投与するために、所望の期間に渡ってその中で保持される。

本発明は、１つ以上の医薬活性成分を送達するための方法であって、本明細書に記載したリングを哺乳動物の膣腔内に挿入する工程を含み、該リングは該医薬活性成分を該哺乳動物に送達するために十分な時間に渡って保持される方法をさらに包含する。

単押し出し
本膣リングを製造するために、適切なシリコーンエラストマーのパートＡおよびパートＢは、完全にフラットになるまでロールミル上で結合される。薬物負荷は、次に乳化賦形剤と個別に混合される。次に、乳化薬物負荷は所定の厚さのシリコーンシート上に塗り広げられ、薄くなるまでロールミル内に配置される。上記の方法は、リングを含む他の層についても繰り返す。この際に、必要に応じて異なるシリコーンおよび／または医薬活性成分を使用できる。

各層を押出機内に配置し、適切な形状に成型する。これらの成型されたシリコーン／医薬活性成分マトリックスは、手順に従って適切な技法を用いてリングに組立てて加硫処理すると、結果として膣リングが完成する。

共押し出し
共押し出しを用いると、マニホールド装置によって両方の素子を一緒にすることによって、同時押し出しが行われる。その際に、多層状構造を一工程で組立てることができる。そのようなデバイスの例は、米国特許第４，７５６，６８２号明細書に記載されている。

この文献に記載された膣リングを組立てるためには、実施例１に記載されたシリコーン／医薬活性成分層は、マニホールドアタッチメントを備える押出機装置内に同時に供給され、一工程で押し出しおよび結合される。

インビトロ放出速度
この実施例のために、シリコーンエラストマーおよび薬物から作製された膣リングは単押し出しによって調製した。１９−ノルプロゲスチン／エストラジオールリングについては、内層内に７．９重量％の１９−ノルゲスチンが存在し、中間層内に２．５重量％のエストラジオールが存在した。外層は薬物を含有していなかった。プロゲステロンリングについては、薬物は内層および中間層の両方に存在したが、外層は薬物を含有していなかった。内層は２５重量％のプロゲステロンを含有し、中間層は１２重量％のプロゲステロンを含有していた。全層内で使用されたポリマーは、シリコーンエラストマーであった。

比較のために、３層状膣リング製品内に薬物成分を包含しない膣リング製品を調製した。第１比較膣リング製品では、膣リング体自体とは完全に別個に製造された医薬活性成分を含有する硬化シリコーンロッドを有する「コア」を製造した。リング体は、リング体内にチャネルを形成するために用意された型内にシリコーンを注入することによって製造した。薬物を含有するコア自体は、別個の工程において、シリコーン／薬物混合物を適切な形状の型内に注入し、それを硬化させることによって成型した。硬化シリコーンロッドは次に製造の最終段階中にリング体内のチャネル内に挿入し、次に医療用接着剤を用いてシールする。図１および図２を参照した特定の実施形態では、「コア」製品は、１２重量％のエステロゲンおよび７．９重量％のプロゲスチン（１９−ノルプロゲスチン）を包含した。第２比較膣リング製品では、薬物成分が単一リング内に均一に分散した「マトリックス」を製造した。分散した薬物を含有するシリコーンを次にリング型内に注入し、硬化させた。図３を参照した特定の実施形態では、「マトリックス」製品は、２０重量％のプロゲステロンを包含した。

本発明の３層状リングを包含する膣リングの各々、ならびに比較「コア」および「マトリックス」リングからの１９−ノルプロゲスチンおよびエストラジオール（Ｅ２）両方の放出速度は、適切な溶出媒体を備える５００ｍＬの密封ＰＴＦＥボトル内にリングを浮遊させることによってインビトロで決定した。サンプルボトルは、引き続いて３７℃に設定した加熱振とう水浴中で１分当たり１インチ（２．５４ｃｍ）ストロークおよび１００サイクルで攪拌した。溶出媒体は、再蒸留水から構成した。

溶出媒体のサンプルは２４時間毎に採取し、放出された１９−ノルプロゲスチンおよびＥ２について同時に分析した。サンプル採取した後、溶出媒体を変更し、サンプルボトルを振とう水浴中に戻した。

最初に図１に目を向けると、これは上記の段落［００６１］に記載したプロゲスチンおよびエストロゲン化合物両方を包含する３層状製品と、さらに７．９重量％の１９−ノルプロゲスチンおよび１２重量％のエストラジオールを含有する、硬化シリコーンロッドを利用したコアを含有する（ｃｏｒｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）リングとの比較である。図１に示したように、プロゲスチンの放出を経時的に測定すると、データは明白に、匹敵する量の薬物を備える本発明の３層状リングを用いると、比較対象のコア材料を備えるリングと比較してより大きな範囲の薬物放出が生じることを証明している。これは当然ながら、本発明の３層状製品を用いると同一レベル、類似レベル、または異なる放出レベルのいずれかで２種以上の薬物成分を送達する能力という追加の利点が得られるという事実とは全く別である。さらに、２種以上の薬物を他の薬物からの交差干渉を伴わずに送達することが可能である。

図２に目を向けると、エストロゲン放出が測定され、図１に示したプロゲスチン放出の場合と同様に、本発明の３層状製品は明白にそのコア生成物に比較してはるかに大きな範囲の薬物送達を証明している。実際に、「コア」リング製品はより多くのエストロゲン成分（３層状リング内で１２％対２．５％）を包含するにもかかわらず、結果は予想外にも、本発明の３層状リングが、より少ない全薬物負荷を用いた場合でも、類似または一層高い速度で薬物を送達できることを証明した。これに関連して、多層状リング内では同心リングの各々は異なる外周を有し、このため異なる重量を有するので、各層内の薬物の総量はリング全体自体内の薬物の重量％の正確な示度ではないことに留意されたい。この総量は、今度はリング全体内の薬物の重量％に影響を及ぼすことになる。しかし、本明細書に記載の実施例の目的については、重量％は、本明細書で考察し、図面に示した比較可能な結果を提供するために選択されている。

図３に目を向けると、この場合には、上記の段落［００６１］に規定した、プロゲステロンだけを含有する３層状組成物が、その中に計２０重量％のプロゲステロンも含有するマトリックス製品と比較された。図３から明らかなように、本発明の３層状組成物を使用すると、薬物の放出は比較対象のマトリックス製品を用いた場合より制御されて一貫性であり、さらに、このマトリックス製品と比較して３層状リングに関しては、初期バースト作用が有意に減少する。

本明細書に引用した全ての特許および非特許刊行物は、本発明が関係する分野の当業者の技術水準を示すものである。これらの全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、本明細書に参照により組み込まれると特別におよび個別に指示されている場合と同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書では、本発明を特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途を単に例示するものであると理解すべきである。このため、例示的実施形態には数多くの変更を加えられること、そして他の配列を添付の特許請求項によって規定される本発明の精神および範囲から逸脱せずに考案できることを理解すべきである。

Claims (18)

1. 少なくとも内側領域と外面を有する少なくとも１つの外側領域とを包含する複数の領域を含む膣リングであって、前記複数の領域の各々はシリコーンエラストマーを含み、前記複数の領域の内の少なくとも１つは医薬活性成分を含み、前記少なくとも１つの内側領域と少なくとも１つの外側領域は異なる組成を有し、前記複数の領域は前記少なくとも１つの内側領域から前記少なくとも１つの外側領域の前記外面への前記医薬活性成分の妨害されない拡散を提供する連続シリコーン体を含む膣リング。
2. 前記複数の領域は、前記少なくとも１つの内側領域および前記少なくとも１つの外側領域の間に中間領域を包含する少なくとも３つの領域を含む、請求項１に記載の膣リング。
3. 前記医薬活性成分は、前記複数の領域の内の前記少なくとも１つの領域の全体に均一に分散している、請求項１に記載の膣リング。
4. 前記少なくとも３つの領域の内の少なくとも２つの領域は、前記少なくとも３つの領域の内の少なくとも２つの領域の全体に均一に分散した医薬活性成分を含む、請求項２に記載の膣リング。
5. 前記少なくとも３つの領域の各々は、前記少なくとも３つの領域の各々の全体に均一に分散した医薬活性成分を含む、請求項４に記載の膣リング。
6. 前記外側領域は、医薬活性成分を含有していない、請求項１に記載の膣リング。
7. 前記少なくとも３つの領域の各々は、異なる医薬活性成分または医薬活性成分の組み合わせを含有する、請求項５に記載の膣リング。
8. 前記少なくとも３つの領域の各々は、同一の医薬活性成分を含む、請求項５に記載の膣リング。
9. 前記少なくとも３つの領域の内の１つの領域はエストロゲン単独を含み、前記少なくとも３つの領域の内のもう１つの領域はプロゲスチン単独を含み、および前記少なくとも３つの領域のもう１つの領域はエストロゲンおよびプロゲスチンの両方を含む、請求項７に記載の膣リング。
10. 前記複数の領域の内の前記少なくとも１つの領域は、殺菌剤単独またはプロゲスチンと組み合わせた殺菌剤を含む、請求項１に記載の膣リング。
11. 前記複数の領域の内の前記少なくとも１つの領域は、ＰＲＭ単独、ＳＥＲＭ単独、またはＰＲＭおよびＳＥＲＭの組み合わせを含む、請求項１に記載の膣リング。
12. 前記膣リングは、減少したバースト作用を有する、請求項１に記載の膣リング。
13. 内側領域と外面を有する外側領域とを包含する複数の領域を含む膣リングを製造する方法であって、前記複数の領域の各々がシリコーンエラストマーを含み、前記複数の領域の内の少なくとも１つの領域は医薬活性成分を含み、前記方法は、前記複数の領域の各々を前記膣リングの形状に押し出す工程と、および前記少なくとも１つの内側領域から前記少なくとも１つの外側領域の前記外面への前記医薬活性成分の妨害されない拡散を提供する連続シリコーン体を提供できるように前記複数の領域の各々を同時に硬化する工程とを含む方法。
14. 前記内側領域と前記外側領域は、異なる組成からなる、請求項１３に記載の方法。
15. 前記複数の領域は、前記内側領域および前記外側領域の間に中間領域を包含する少なくとも３つの領域を含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記押し出しする工程は、前記複数の領域を前記膣リングの形状に同時に押し出しする工程を含む、請求項１３に記載の方法。
17. 前記押し出しする工程は、前記複数の領域の各々を前記膣リングの形状に別個に押し出しする工程を含む、請求項１３に記載の方法。
18. 哺乳動物の膣腔内に挿入するための請求項１に記載の膣リングであって、前記膣リングは前記医薬活性成分を前記哺乳動物に送達するために十分な時間に渡って保持される、膣リング。

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