ES2626156T3 - Anillo vaginal de gradiente multicapa - Google Patents

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ES2626156T3 ES10714730.8T ES10714730T ES2626156T3 ES 2626156 T3 ES2626156 T3 ES 2626156T3 ES 10714730 T ES10714730 T ES 10714730T ES 2626156 T3 ES2626156 T3 ES 2626156T3
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Bruce Variano
Jeffrey Speck
Maria Teresa Sallent
Simone Evans
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Abstract

Un anillo vaginal que comprende una pluralidad de capas que incluyen al menos una capa interior y al menos una capa exterior que tiene una superficie exterior, comprendiendo cada una de dicha pluralidad de capas un elastómero de silicona y comprendiendo al menos una de dicha pluralidad de capas un principio farmacéuticamente activo y teniendo dicha al menos una capa interior y al menos una capa exterior diferentes composiciones, comprendiendo dicha pluralidad de capas, capas curadas simultáneamente que se han puesto en contacto antes de ser simultáneamente curadas, proporcionando de este modo un cuerpo de silicona continuo que permite la libre difusión de dicho principio farmacéuticamente activo desde dicha al menos una capa interior hasta dicha superficie exterior de dicha al menos una capa exterior.

Description

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DESCRIPCION
Anillo vaginal de gradiente multicapa Referenda cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentacion de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos numero 61/271.391 presentada el 21 de julio de 2009.
Antecedentes de la invencion
Son conocidos los dispositivos vaginales para administrar uno o mas principios activos farmaceuticos.
Por ejemplo, las patentes US-3.995.633 y US-3.995.634, describen depositos separados, preferiblemente esfericos o cillndricos, que contienen diferentes sustancias activas las cuales se ensamblan en recipientes construidos especialmente. La patente US-4.237.885 describe un tubo o serpentln de material polimerico que se divide en porciones mediante una pluralidad de “espaciadores” proporcionados en el tubo, despues de lo cual se llena cada una de las porciones de tubo separadas con una sustancia activa diferente en un fluido de silicona y los dos extremos del tubo se conectan subsecuentemente uno a otro. Sin embargo, en este sistema de liberacion, el transporte (difusion) de material activo de un deposito al otro tiene lugar a traves de la pared del tubo, especialmente despues de un almacenamiento prolongado, de tal manera que la relacion de la liberacion fija preestablecida entre las sustancias activas en cuestion cambiara en un periodo de tiempo.
El documento EP 0 050 867 divulga un anillo vaginal de dos capas que comprende un anillo de soporte farmacologicamente aceptable recubierto por dos capas preferiblemente de elastomeros de silicona de modo que la capa interior es un elastomero de silicona cargado con una sustancia activa.
La patente US-4.292.965 describe un sistema de administration vaginal con forma de anillo de tres capas elaborado con elastomeros de silicona. Esta patente describe en la section de antecedentes diferentes tipos de anillos intravaginales conocidos y despues reivindica haber desarrollado un anillo intravaginal de tipo armazon mejorado del tipo mostrado en la Figura 4 de la patente '965. El dispositivo en capas mostrado en esta patente se produce especlficamente mediante metodos que se describen empezando en la columna 6, llnea 20 de la patente '965. En cada uno de estos procedimientos, los anillos elastomericos separados, si incluyen organopolisiloxanos o similares, se curan antes de unirse a tales capas adicionales. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso se cura un anillo de nucleo anular antes de diversos procedimientos tales como la expansion por la exposition a disolventes organicos con el fin de ayudar en la disposition de capas con una capa curada adicionalmente y similares. En cada caso, esto origina por lo tanto la separation de las capas curadas, creando distintas uniones flsicas en el anillo, impidiendo la difusion del farmaco a traves del propio anillo intravaginal.
La patente US-4.596.576 describe un anillo vaginal de dos compartimientos en el que cada compartimiento contiene una sustancia activa diferente. Para conseguir un anillo adecuado con una relacion de liberacion constante entre las diversas sustancias activas, las porciones finales de los compartimientos se unen por tapones de vidrio.
La Publication de Patente WO 97/02015 describe un dispositivo de dos compartimientos, un primer compartimiento que consiste en un nucleo, una capa intermedia con medicamento y una capa exterior sin medicamento y un segundo compartimiento que consiste en un nucleo con medicamento y una capa exterior sin medicamento.
La patente EP 876 815 divulga un anillo vaginal que esta disenado para la liberacion simultanea de un compuesto esteroide progestogenico y un compuesto esteroide estrogenico en una relacion fisiologica fija en un periodo de tiempo prolongado. El sistema de administracion de farmaco comprende un compartimiento que consta de un nucleo de pollmero termoplastico que contiene la mezcla de los compuestos progestogenico y estrogenico y un revestimiento de pollmero termoplastico, disolviendose inicialmente el compuesto progestogenico en el material del nucleo de pollmero en un grado de supersaturacion relativamente bajo.
La patente US-4.012.496 describe un anillo vaginal que consiste en anillos externos e internos que comprenden farmacos que tienen un anillo sin farmaco entre ellos y que forman un vulcanizado compuesto moldeado por inyeccion.
A partir de las divulgaciones anteriores, esta claro que, por ejemplo, el material, las capas y los compartimientos son todos aspectos de un dispositivo de anillo que desempena un papel en los disenos que se han desarrollado.
Sumario de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, estas y otras dificultades en la tecnica anterior han sido superadas por la invencion de un anillo vaginal que comprende una pluralidad de capas que incluyen una capa interior y una capa exterior que tiene una superficie exterior, comprendiendo cada pluralidad de capas un elastomero de silicona y en el que al menos una de la pluralidad de capas comprende un principio farmaceuticamente activo, comprendiendo la
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pluralidad de capas un cuerpo de silicona continuo que proporciona la libre difusion del principio farmaceuticamente activo desde al menos una capa a la superficie exterior de la capa exterior.
De acuerdo con una realizacion preferida del anillo vaginal de la presente invencion, la pluralidad de capas comprende al menos tres capas, incluyendo una capa intermedia entre la capa interior y la capa exterior.
De acuerdo con una realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, la al menos una de la pluralidad de capas comprende el principio farmaceuticamente activo disperso uniformemente en la al menos una de la pluralidad de capas.
De acuerdo con una realizacion preferida del anillo vaginal de la presente invencion, al menos dos de las tres capas comprenden un principio farmaceuticamente activo, en el cual el principio farmaceuticamente activo esta dispersado uniformemente en la al menos dos de las tres capas. En otra realizacion, las tres capas comprenden un principio farmaceuticamente activo en el cual el principio farmaceuticamente activo esta dispersado uniformemente en las tres capas.
De acuerdo con otra realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, la capa exterior no contiene un principio farmaceuticamente activo.
De acuerdo con una realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, cada una de las tres capas puede contener un principio farmaceuticamente activo diferente, o una combinacion de principios farmaceuticamente activos.
De acuerdo con otra realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, cada una de las tres capas comprende el mismo principio farmaceuticamente activo.
De acuerdo con otra realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, una de las tres capas comprende un estrogeno solo, otra de las tres capas comprende una progestina solo y otra de las tres capas comprende tanto un estrogeno como una progestina.
De acuerdo con otra realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, la al menos una de la pluralidad de capas comprende un microbicida solo o un microbicida en combinacion con una progestina.
De acuerdo con otra realizacion del anillo vaginal de la presente invencion, la al menos una de la pluralidad de capas comprende un PRM solo, un SERM solo o una combinacion de un PRM y un SERM.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, el anillo vaginal tiene un efecto reducido de liberacion rapida.
De acuerdo con la presente invencion, tambien se ha descubierto un metodo para fabricar un anillo vaginal. Este metodo comprende fabricar un anillo vaginal que tiene una pluralidad de capas que comprenden una capa interior y una capa exterior, comprendiendo cada pluralidad de capas un elastomero de silicona y comprendiendo al menos una de la pluralidad de capas un principio farmaceuticamente activo, comprendiendo el metodo extrudir cada pluralidad de capas conjuntamente para formar el anillo vaginal y curar simultaneamente cada pluralidad de capas a fin de proporcionar un cuerpo continuo de silicona que proporcione la libre difusion del principio farmaceuticamente activo desde la menos una capa hasta la superficie exterior de la capa exterior.
De acuerdo con una realizacion preferida del metodo de la presente invencion, la pluralidad de capas comprende al menos tres capas, incluyendo una capa intermedia entre la capa interior y la capa exterior.
De acuerdo con una realizacion del metodo de la presente invencion, la etapa de extrusion comprende extrudir simultaneamente la pluralidad de capas y moldearlas subsecuentemente en forma de anillo vaginal.
De acuerdo con otra realizacion del metodo de la presente invencion, la etapa de extrusion comprende extrudir separadamente cada pluralidad de capas que se forma subsecuentemente en el anillo vaginal.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para administrar uno o mas principios farmaceuticamente activos que comprende insertar un anillo vaginal de acuerdo con la presente invencion en la cavidad vaginal de un mamlfero, en el que el anillo vaginal se retiene durante tiempo suficiente para administrar el principio farmaceuticamente activo al mamlfero.
El anillo vaginal de la presente invencion puede disenarse para reducir la intensidad del efecto de liberacion rapida observado en otros anillos vaginales y/o proporcionar una velocidad de liberacion practicamente constante de uno o mas principios farmaceuticamente activos.
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Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo de administracion de uno o mas principios farmaceuticamente activos que utilizan el anillo vaginal descrito en la presente memoria.
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se considerara mas detalladamente con referencia a la siguiente descripcion detallada, la cual se refiere a su vez a los dibujos en los cuales:
La Figura 1 es una representacion grafica de la velocidad de liberacion de progestina de un anillo vaginal de progestina y estrogeno combinados de acuerdo con la presente invencion;
La Figura 2 es una representacion grafica de la velocidad de liberacion de estrogeno para un anillo vaginal de acuerdo con la presente invencion que incluye progestina y estrogeno combinados;
La Figura 3 es una representacion grafica de la velocidad de liberacion de progestina para un anillo vaginal de
acuerdo con la presente invencion en comparacion con el anillo de composition matricial y
La Figura 4 es una vista superior, en alzado de un anillo vaginal de acuerdo con la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
En la presente memoria descriptiva, se utiliza la expresion “anillo vaginal multicapa”. La realization preferida multicapa o de tres capas del anillo vaginal de la presente invencion es definida de esa manera porque durante la preparation el anillo incluye capas discretas separadas. Sin embargo, como sera claro en esta memoria descriptiva, cuando se prepara finalmente el anillo, y las diversas capas utilizadas originalmente se ponen en contacto y se curan simultaneamente, dado que las capas individuales formaran entonces un solo cuerpo solido contiguo, ya no incluyen “capas” separadas como se utiliza en sentido convencional. En ese punto, la matriz del anillo individual incluye capas individuales en el sentido de que existen areas del anillo las cuales incluyen diferentes concentraciones de farmacos u otros componentes en la misma.
La presente invencion es un sistema de administracion de farmacos de anillo vaginal multicapa construido de elastomero de silicona que permite una liberacion simultanea eficaz de uno o mas principios farmaceuticamente activos. Preferiblemente, esta invencion es tal sistema de administracion de farmacos de anillo vaginal de tres (o mas) capas construido de elastomeros de silicona.
La construction en capas de este anillo vaginal permite establecer un gradiente dentro del anillo vaginal. La construction en capas puede permitir reducir el efecto de liberacion rapida en comparacion con otros anillos vaginales. La construccion en capas tambien puede permitir una liberacion a velocidad mas constante del principio activo en comparacion con otros anillos vaginales. Ademas, un motivo multicapa permite la administracion de mas de un principio farmaceuticamente activo. Este dispositivo podrla adaptarse para multiples funciones de administracion, as! como tambien cuando la transmision vaginal sea la ruta preferida.
En virtud del metodo especlfico por el cual se produce el anillo vaginal de la presente invencion, este tiene una estructura que es unica en comparacion con la tecnica anterior, la cual lleva por lo tanto a la posesion de propiedades no obtenibles con cualquiera de tales dispositivos en la tecnica anterior. En particular, la construccion en capas de los anillos vaginales de la presente invencion comprende un cuerpo continuo de silicona independientemente de las capas que definen esa estructura. Por lo tanto, esto permite una libre difusion de los principios farmaceuticamente activos en todas las capas de este dispositivo, y permite simultaneamente que las capas individuales incluyan diferentes principios farmaceuticamente activos, o que carezcan de cualquier ingrediente farmaceutico, o en cualquier caso, incluso cuando mas de una capa incluye el mismo ingrediente farmaceutico, el dispositivo aun permite una velocidad de liberacion constante de ese principio activo en todo el dispositivo y en el paciente, particularmente en comparacion con lo que era posible anteriormente con tales dispositivos.
Todo esto puede ser conseguido por los solicitantes, quienes han concebido un metodo para producir el dispositivo; concretamente, uno en particular en el cual cada una de las multiples capas y preferiblemente al menos tres de tales capas, se extruyen en la forma de anillo vaginal y despues de que se ha producido todo el anillo, las capas se curan simultaneamente. Por consiguiente, independientemente de que las capas se extruyan separadamente en el producto final, o que se coextruyan simultaneamente en el producto final, unicamente se curan despues de que el producto se ha moldeado en su forma final. Por lo tanto, se ha descubierto inesperadamente que al proceder asl, ahora se puede obtener la estructura unica de la presente invencion, pudiendose realizar ahora los resultados inesperados de tener esa estructura.
El anillo vaginal 2 de la invencion (ver la Figura 4) se prepara preferiblemente a partir de al menos tres capas distintas de grosor variable o similar (4,0-10,0 mm de diametro en corte transversal y 40-70 mm de diametro total), comprendiendo cada una de las tres capas un elastomero de silicona. Todas las capas incluyen gomas de silicona similares o gomas de silicona que pueden variar qulmicamente una de otra, tal como fluorosilicona o siliconas con diferentes grupos laterales de alquilo.
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Al menos una capa del anillo se carga con un principio farmaceuticamente activo. En algunas realizaciones, dos capas contienen un principio farmaceuticamente activo. En otras realizaciones, tres capas contienen un principio farmaceuticamente activo. En las realizaciones en las que el anillo contiene un principio farmaceuticamente activo en mas de una capa, el principio farmaceuticamente activo puede ser el mismo en cada capa, o puede ser diferente en cada capa, en dosis iguales o variables. Ademas, el anillo puede contener dos capas que contienen el mismo principio farmaceuticamente activo, con una tercera capa que contiene un principio farmaceuticamente activo diferente, nuevamente con dosis iguales o variables.
El anillo vaginal de la presente invencion puede contener hasta tres principios farmaceuticamente activos con todos los principios farmaceuticamente activos en la fase cristalina.
En todo caso, con respecto a cualquier capa o capas de un anillo vaginal de acuerdo con la presente invencion que contiene un ingrediente farmaceuticamente activo, se prefiere que el principio farmaceuticamente activo este uniformemente dispersado en toda esa capa o capas particulares. Esto se realiza generalmente mezclando a fondo el principio activo con el elastomero de silicona.
El anillo tambien puede comprender una o mas capas inertes que no contienen ningun principio farmaceuticamente activo. En algunas realizaciones, el anillo contiene una capa inerte exterior. Esta capa inerte exterior evita microperforaciones en la superficie del anillo. En algunas realizaciones, el anillo 2 consiste en tres capas, la capa mas interior 4 y la capa intermedia 5 que contienen un principio farmaceuticamente activo y la capa mas exterior 6 carente de un principio farmaceuticamente activo. En otras realizaciones, el anillo contiene mas de una capa inerte que no contiene ningun principio farmaceuticamente activo.
En todo caso, en cada una de estas realizaciones el procedimiento preferido para producir este producto es basicamente el mismo. Por consiguiente, con la composicion preferida de tres capas de la presente invencion, se preparan tres diferentes lotes de farmaco-elastomero de silicona, con diversas concentraciones de farmaco (posiblemente incluyendo cero) para cada capa del anillo vaginal. Primeramente se premezclan el principio activo y el elastomero de silicona, antes de la extrusion. Despues, en segundo lugar, los tres lotes de farmaco/elastomero de silicona se colocan en uno o mas extrusores y a continuacion se extruyen simultaneamente. En tercer lugar, el material extruido se coloca en moldes de anillo y se calienta a las temperaturas de curacion requeridas durante un perlodo de tiempo seleccionado a fin de formar un anillo continuo sin capas intermedias limltrofes. De esta manera se produce un cuerpo practicamente solido, contiguo, de tipo matricial a partir de las tres capas y se obtiene as! la libre difusion de los componentes farmacologicos. Por consiguiente, aunque el anillo vaginal 2 de la presente invencion parecera que ahora tiene una sola capa, como se muestra en la Figura 4, tiene de hecho 3 areas separadas de diferentes composiciones, dado que se ha preparado a partir de las capas separadas de la manera descrita anteriormente.
En la bibliografla se han descrito varias resinas o elastomeros fisiologicamente aceptables como adecuados para fabricar anillos vaginales, incluyendo elastomeros de silicona tales como poliorganosiloxanos, por ejemplo, polidimetilsiloxano o un copollmero de dimetilsiloxano y metilvinilsiloxano, goma de silicona convencional, poliuretanos, SILASTIC 382 (Dow Corning), goma latex, poliamidas, poliesteres, politetrafluoroetileno, acetato de polietilenvinilo y nylon. Los anillos vaginales de la presente invencion contienen preferiblemente elastomeros de silicona y mas preferiblemente gomas de silicona tales como organopolisiloxanos de grado medico, tales como los siguientes:
1. Organopolisiloxanos que se vulcanizan con catalizadores de curacion de peroxido, por ejemplo, peroxido de benzollo o peroxido de di-p-clorobenzollo a temperaturas de aproximadamente 200 °C y que requieren tratamiento termico posterior, por ejemplo, aquellos descritos en las patentes US-2.541.137; US-2.723.966; US- 2.863.846; US-2.890,188 y US-3.022.951.
2. Organopolisiloxanos terminados en hidroxilo del tipo RTV (de vulcanizacion a temperatura ambiente) los cuales se endurecen hasta-elastomeros a temperatura ambiente despues de la adicion de agentes de reticulacion en presencia de catalizadores de curacion y a humedad atmosferica. Los catalizadores de curacion tlpicos son sales metalicas de acidos carboxllicos, preferiblemente sales de estano, por ejemplo, octoato de estano (II) y 2-etilhexanoato de estano (II).
3. Composiciones de goma de silicona de un solo componente que se curan a temperatura ambiente a humedad atmosferica sin aditivos adicionales. Estas composiciones de un solo componente contienen principalmente organopolisiloxanos con dos grupos aciloxi hidrolizables en posicion terminal, por ejemplo, acetoxi; los grupos aciloxi se hidrolizan a humedad atmosferica para formar unidades de siloxano trifuncional las cuales reticulan el pollmero dando un elastomero curado. Tales organopolisiloxanos se describen, por ejemplo, en las patentes US- 2.927.907 y US-3.035.016 y en las Patentes Britanicas 798.669 y 804.199.
4. Composiciones de dimetilpolisiloxano de dos componentes, catalizadas con platino a temperatura ambiente o a temperatura elevada y capaces de lograr la reticulacion por adicion. Las capas con farmaco y/o sin farmaco pueden construirse a partir un elastomero seleccionado a partir de las clases 1 a 4 citadas anteriormente.
Las dimensiones de los anillos vaginales de la presente invencion pueden determinarse por aquellos expertos en la materia utilizando tecnicas convencionales. En general, el anillo vaginal tiene generalmente un diametro total de
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aproximadamente 40 mm hasta aproximadamente 70 mm, preferiblemente desde 54 mm hasta 60 mm. El diametro en corte transversal total del anillo generalmente variara desde aproximadamente 4 mm hasta aproximadamente 10 mm y preferiblemente desde aproximadamente 6 mm hasta aproximadamente 9 mm. Por consiguiente, el grosor de cada capa generalmente varla desde aproximadamente 0,5 mm hasta aproximadamente 9 mm. Cada capa puede tener el mismo grosor o diferente. El grosor de la capa exterior 6 afecta la distancia que deben recorrer los farmacos en la(s) capa(s) interior(es) 4 y la(s) capa(s) intermedia(s) con objeto de llegar a los tejidos vaginales. Consecuentemente, puede variarse para controlar la velocidad de liberacion del farmaco desde las capas intermedias e inferior.
Los anillos vaginales de la presente invencion pueden prepararse mezclando o dispersando primero el farmaco en el elastomero, por ejemplo, para formar una matriz. Una vez que el farmaco se mezcla con el material matricial para lograr una dispersion sustancialmente uniforme, la forma deseada de la dispersion resultante se logra por un proceso de moldeo, fusion, extrusion u otro proceso apropiado. Por ejemplo, la dispersion puede prepararse por un metodo que implica coextrusion. En este metodo, las capas del elastomero, al menos una de las cuales contiene al farmaco, se coextruyen y despues se curan al calentar a una temperatura por debajo del punto de fusion del farmaco.
Este anillo vaginal puede fabricarse ya sea por monoextrusion de cada capa seguido por el ensamble con las tecnicas apropiadas y la posterior curacion de las multiples capas o por la coextrusion de todas las capas, incluyendo la realization de tres capas, con la construction simultanea del cuerpo de anillo, nuevamente seguido por la curacion de todas las capas simultaneamente. Ademas, se puede monoextrudir o coextrudir qulmicamente diferentes elastomeros de silicona tales como fluorosilicona o siloxanos con grupos laterales variables, permitiendo por lo tanto combinaciones unicas del principio farmaceuticamente activo y matrices de silicona.
En algunas realizaciones, las tres capas contienen el mismo principio farmaceuticamente activo. En otras realizaciones, el anillo contiene dos principios farmaceuticamente activos diferentes. En otras realizaciones mas, el anillo contiene tres principios farmaceuticamente activos diferentes, o una o mas de las capas incluyen una combination de un principio farmaceuticamente activo que esta contenido en al menos una otra capa y un principio farmaceuticamente activo diferente, el cual puede estar contenido o no en al menos dicha otra capa.
La concentration de principio activo en cada capa puede ser igual o diferente. Por ejemplo, la concentration puede ser menor en la capa mas exterior, con una concentracion mas alta en la capa intermedia y una concentracion aun mas alta en la capa mas interior. En algunas realizaciones, la concentracion de principio activo es la misma en dos capas, pero difiere en la tercera capa. Como ejemplo, la progesterona puede utilizarse en las siguientes concentraciones variables: carga de farmaco al 3 % en la capa exterior; carga de farmaco al 19 % en la capa intermedia y carga de farmaco al 60 % en la capa mas interior.
La concentracion de farmaco en cada capa varla por las propiedades fisicoqulmicas del principio farmaceuticamente activo. Las concentraciones de farmaco tlpicas varlan desde 0,1 % hasta 60 %.
Al fabricar el anillo vaginal de la presente invencion de manera multicapa con una concentracion diferente del primer principio farmaceuticamente activo, tal como estrogeno, en una o mas capas, es posible administrar este primer principio farmaceuticamente activo eficazmente desde el cuerpo de silicona junto con el segundo principio farmaceuticamente activo (tal como progestina tal como 19-norprogestina) en una capa separada o combinada dentro del cuerpo de anillo. Esta mejora en el diseno permite una liberacion mas lenta y constante del primer ingrediente farmaceuticamente tipo desde el cuerpo de anillo con un potencial para mejorar el perfil de seguridad de este dispositivo (menor incidencia de coagulation tal como trombosis venosa profunda) respecto a dispositivos similares anteriores.
El uno o mas principios farmaceuticamente activos puede(n) ser cualquier principio activo apropiado que pueda administrarse vaginalmente e incluye esteroides, hormonas, anticonceptivos, estrogenos, progestinas, moduladores de receptores de estrogeno selectivos (SERM), moduladores de receptores de progesterona (PRM), antivirales, antiretrovirales (incluyendo inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa (INNTI)), agentes quimioterapeuticos tales como fluorouracilo, antimicrobianos tales como antifungicos, antibacterianos, antiprotozoicos.
Los estrogenos incluyen valerato de estradiol, benzoato de estradiol, 17-(p estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona de piperazina, estriol, etil estradiol, fosfato de poliestradiol, sulfato de potasio de estrona, bencestrol, clorotrianiseno, metalenestrilo, dienestrol, difosfato de dietilestilbestrol, mestranol, dietilestilbestrol (DES), quinestranol, fitoestrogenos, estrogenos de origen animal (por ejemplo, estrogenos equinos) y derivados metabolicos de estrogenos de origen animal.
Las progestinas incluyen progesterona, nestorona, acetato de nomegestrol, drospirenona, dienogest, trimegestona, derivados de 17- hidroxiprogesterona, derivados de 19-nor-testosterona, derivados de 19-nor-progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, norgestimato, diacetato de etinodiol, alilestrenol, linoestrenol, acetato de fuingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetideroma, etisterona, ciprosterona,
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levonorgestrel, dl-norgestrel, acetato de ciproterona, gestodeno, desogestrol, didrogesterona, diacetato de etienodiol, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, fitoprogestinas, progestinas de origen animal y derivados metabolicos de progestina de origen animal.
Los esteroides incluyen androgenos como testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona, oximetolona, etilestrenol, oxandrolona, fenpropionato de nandrolona, decanoato de nandrolona, bucilato de testosterona, estanozolol, propionato de dromostanolona, androstenediona, deshidropepiandrosterona, sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS), deshidrotestosterona, fitoandrogenos, androgenos de origen animal y derivados metabolicos de androgenos de origen animal.
Los moduladores de receptores de estrogeno incluyen tamoxifeno, raloxifeno, clomifeno, droloxifeno, idoxifeno, toremifeno, tibolona, ICI 182.780, ICI 164.384, dietilestilbesterol, genistelna, nafoxidina, moxestrol, derivados de 19- nor-progesterona y derivados de 19-nor-testosterona.
Los moduladores de receptores de progestina incluyen RU 486, CDB/VA 2914 (acetato de ulipristal), derivados de 19-nor-progesterona, derivados de 19-nor-testosterona, derivados de 6-aril-1,2-dihidro-2,2,4- trimetilquinolina, derivados de 5-aril-1,2-dihidro-5H-cromeno[3,4- fjquinolina, derivados de 5-alquil-1,2-dihidro-cromeno[3,4-f]quinolina y derivados de 6-tiofenohidroquinolina.
En algunas realizaciones, el anillo contiene tanto un estrogeno como una progestina o una progestina solo. Los anillos de este tipo son especialmente adecuados para la anticoncepcion. En otras realizaciones, el anillo contiene solo un antimicrobiano. Los anillos de este tipo son especialmente adecuados como proteccion contra el VIH/SIDA. En otras realizaciones, el anillo contiene tanto una progestina como un microbicida. Los anillos de este tipo son especialmente adecuados para propositos dobles en la proteccion contra el VIH/SIDA y para la anticoncepcion. En otras realizaciones; el anillo contiene tanto un SERM como un PRM o un PRM solo o un SERM solo. Los anillos de este tipo pueden ser adecuados para el tratamiento de fibromas.
Las dosis y concentraciones deseadas de farmaco de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden variar dependiendo de varios factores, incluyendo la potencia del principio farmaceuticamente activo. La dosis apropiada se encuentra dentro de la experiencia de un medico comun. Los experimentos en animales proporcionan una orientacion fiable para la determination de las dosis eficaces para terapia humana. Puede realizarse una graduation de especies intermedias de dosis eficaces con base en los principios establecidos por Mordenti, J. y Chappell, W. “The use of interspecies scaling in toxicokinetics”), Yacobi et al., Eds., Pergamon Press, Nueva York 1989, pags. 42-96. Las cantidades del farmaco generalmente varlan desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 300 mg/por dla. En algunas realizaciones, la cantidad generalmente varla desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 50 mg/dla. En algunas otras realizaciones, la cantidad generalmente varla desde aproximadamente 10 mg/dla hasta aproximadamente 200 mg/dla y en otras, la cantidad generalmente varla desde aproximadamente 10 mg/dla hasta aproximadamente 50 mg/dla.
Dependiendo del principio activo, el anillo de la presente invencion puede utilizarse como anticonceptivo, para terapia de reemplazo hormonal, como microbicida preventivo (incluyendo compuestos antiretrovirales para la prevention del VIH), para el tratamiento de fibromas y/o como un dispositivo de proteccion doble para mujeres.
El anillo o dispositivo se inserta en la cavidad vaginal y se retiene en la misma durante un periodo deseado de tiempo para la administration de los compuestos farmaceuticamente activos incorporados en el dispositivo.
La presente invencion tambien incluye un metodo para administrar uno o mas principios farmaceuticamente activos, que comprende insertar un anillo descrito en la presente memoria en la cavidad vaginal de un mamlfero, en el que el anillo se retiene durante un tiempo suficiente para administrar el ingrediente o ingredientes farmaceuticamente activos al mamlfero.
Ejemplos
Ejemplo 1. Monoextrusion
Para la fabrication de este anillo vaginal, las Partes A y B del elastomero de silicona apropiado se combinan sobre un laminador hasta quedar completamente plano. La carga de farmaco se mezcla despues separadamente con un excipiente emulsor. A continuation, la carga de farmaco emulsionada se dispersa sobre la lamina de silicona de un determinado grosor y se coloca en el laminador hasta que se reduce el grosor. El proceso anterior se repite para las demas capas que comprenderan el anillo; al hacerlo de este modo, pueden utilizarse diferentes siliconas y/o principios farmaceuticamente activos segun se requiera.
Cada capa se coloca en un extrusor y se moldea en la forma apropiada. Estas matrices conformadas de silicona/principio farmaceuticamente activo se ensamblan con las tecnicas apropiadas en un anillo y se vulcanizan de acuerdo con el procedimiento, dando como resultado el anillo vaginal terminado.
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Ejemplo 2. Coextrusion
Con la coextrusion se consigue una extrusion simultanea que une ambos elementos mediante un aparato distribuidor. Al realizarlo de esta manera, se puede ensamblar una estructura multicapa en una etapa. Un ejemplo de tal dispositivo se describe en la patente US-4.756.682.
Para el ensamble del anillo vaginal descrito en este documento, las capas de silicona/principio farmaceuticamente activo descritas en el Ejemplo 1 se alimentan en el aparato extrusor conectado a un distribuidor simultaneamente y se extruyen y combinan en una etapa.
Ejemplo 3. Velocidades de liberacion in vitro
Para este ejemplo, los anillos vaginales fabricados con elastomero de silicona y farmaco se prepararon por monoextrusion. En el caso del anillo de 19-norprogestina/estradiol, este contenla 7,9 % en peso de 19-norprogestina en la capa interior y 2,5 % en peso de estradiol en la capa intermedia. La capa exterior no contenla farmaco. En el caso del anillo de progesterona, este contenla farmaco tanto en la capa interior como intermedia, no conteniendo farmaco la capa exterior. La capa interior contenla 25 % en peso de progesterona y la capa intermedia contenla 12 % en peso de progesterona. El pollmero utilizado en todas las capas fue elastomero de silicona.
Para fines de comparacion, se fabricaron los productos del anillo vaginal sin inclusion del componente de farmaco en un producto de anillo vaginal de tres capas. En un primer producto de anillo vaginal comparativo, se produjo un “nucleo” que tenia una barrita de silicona curada que contenia el principio farmaceuticamente activo, la cual se elaboro de manera completamente separada del propio cuerpo de anillo vaginal. El cuerpo del anillo se produjo inyectando silicona en un molde proporcionado para la formacion de un canal dentro del cuerpo de anillo. El propio nucleo, que contiene al farmaco, se moldeo en una etapa separada al inyectar la mezcla de silicona/farmaco en un molde configurado apropiadamente y permitiendo su curacion. Despues, la barrita de silicona curada se inserto en los canales dentro del cuerpo de anillo durante la fase final de elaboration y despues se sello con un adhesivo medico. En la realization especifica referida en las Figuras 1 y 2, el producto de “nucleo” incluyo 12 % en peso de estrogeno y 7,9 % de la progestina (19-norprogestina). En un segundo producto de anillo vaginal comparativo, se produjo una “matriz” en la cual el componente de farmaco se disperso uniformemente en un solo anillo. La silicona que contenia el farmaco dispersado se inyecto despues en un molde de anillo y se dejo curar. En la realizacion especifica referida en la Figura 3, el producto de “matriz” incluyo 20 % en peso de progesterona.
La velocidad de liberacion tanto de la 19-norprogestina como del estradiol (E2) desde cada uno de los anillos vaginales, incluyendo los anillos de tres capas de la presente invention, y los anillos de “nucleo” y “matriciales” comparativos, se determino in vitro suspendiendo los anillos en un frasco de PTFE sellado de 500 ml con un medio de elucion apropiado. Los frascos de muestra se agitaron subsecuentemente en un bano de agua con agitation calentado a 37 °C con un recorrido de 2,54 centimetros y 100 ciclos por minuto. El medio de elucion consistio en agua bidestilada.
Se tomaron muestras del medio de elucion cada 24 horas y se analizaron simultaneamente para determinar la 19- norprogestina y E2 liberados. Despues de la toma de muestras, el medio de elucion se cambio y el frasco de muestra se coloco nuevamente en el bano de agua con agitacion.
Haciendo referencia primero a la Figura 1, esta es una comparacion del producto de tres capas que incluye un compuesto de progestina y estrogeno como se ha descrito anteriormente en [0066] en la presente memoria con un anillo que contiene un nucleo que utiliza una barrita de silicona curada que contiene tambien 7,9 % en peso de 19- norprogestina y 12 % en peso de estradiol. Como se muestra en la Figura 1, la liberacion de progestina se midio a lo largo del tiempo y los datos demuestran claramente que, con el anillo de tres capas de la presente invencion con cantidades comparables del farmaco, existe un rango mas amplio de liberacion de farmaco en comparacion con el del material de nucleo con el que se compara. Esto, por supuesto, es totalmente independiente del hecho de que con el producto de tres capas de la presente invencion existe la ventaja adicional del potencial para administrar mas de un farmaco a niveles de liberacion iguales, similares, o diferentes. Ademas, es posible administrar mas de un farmaco sin interferencia del otro farmaco.
Haciendo referencia a la Figura 2, se midio la liberacion de estrogeno y nuevamente, como en el caso de la liberacion de progestina mostrado en la Figura 1, el producto de tres capas de la presente invencion demuestra claramente un rango mucho mas amplio de liberacion de farmaco frente al producto de nucleo. De hecho, a pesar de que el producto de anillo de “nucleo” incluyo mas componente de estrogeno (12 % frente a 2,5 % en el anillo de tres capas), los resultados demostraron inesperadamente que el anillo de tres capas de la presente invencion era capaz de administrar el farmaco a velocidades similares o aun mas altas incluso con menos carga de farmaco total. En este sentido, se observa que la cantidad total de farmaco en cada capa no dara una lectura precisa del porcentaje en peso de farmaco en el propio anillo total, dado que en un anillo multicapa cada uno de los anillos concentricos tendra una circunferencia diferente y consecuentemente un peso diferente. Ello, a su vez, alterara al porcentaje en peso del farmaco en el anillo total. Sin embargo, para los fines de los ejemplos de la presente memoria, se han seleccionado los porcentajes en peso para proporcionar los resultados comparables descritos en la presente y
mostrados en las Figuras.
Haciendo referencia a la Figura 3, en este caso la composicion de tres capas unicamente contiene progesterona, como se ha descrito anteriormente en [0066], en comparacion con un producto matricial que tambien inclula un total 5 de 20 % en peso de progesterona en el mismo. Como puede observarse en la Figura 3, utilizando la composicion de tres capas de la presente invencion, la liberacion del farmaco se controla mas y es mas consistente que con el producto matricial con el que se compara y ademas el efecto inicial de liberacion rapida disminuye significativamente en relacion con el anillo de tres capas comparado con este producto matricial.
10 Todas las publicaciones de patente y no de patente citadas en esta memoria descriptiva son indicativas del nivel de habilidad de aquellos expertos en la materia a la cual pertenece esta invencion.
Aunque la invencion de la presente memoria se ha descrito en la presente con referencia a realizaciones particulares, debe comprenderse que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones 15 de la presente invencion. Por lo tanto, debe comprenderse que pueden realizarse numerosas modificaciones a las realizaciones ilustrativas y que pueden contemplarse otras configuraciones sin aislarse del esplritu y alcance de la presente invencion segun se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un anillo vaginal que comprende una pluralidad de capas que incluyen al menos una capa interior y almenos una capa exterior que tiene una superficie exterior, comprendiendo cada una de dicha pluralidad de capas un elastomero de silicona y comprendiendo al menos una de dicha pluralidad de capas un principio farmaceuticamente activo y teniendo dicha al menos una capa interior y al menos una capa exterior diferentes composiciones, comprendiendo dicha pluralidad de capas, capas curadas simultaneamente que se han puesto en contacto antes de ser simultaneamente curadas, proporcionando de este modo un cuerpo de silicona continuo que permite la libre difusion de dicho principio farmaceuticamente activo desde dicha al menos una capa interior hasta dicha superficie exterior de dicha al menos una capa exterior.
  2. 2. El anillo vaginal de la reivindicacion 1, en el que dicha pluralidad de capas comprende al menos tres capas, que incluyen una capa intermedia entre dicha al menos una capa interior y dicha al menos una zona exterior.
  3. 3. El anillo vaginal de la reivindicacion 1, en el que dicho principio farmaceuticamente activo esta uniformemente dispersado en dicha al menos una de dicha pluralidad de capas.
  4. 4. El anillo vaginal de la reivindicacion 2, en el que al menos dos de dichas al menos tres capas comprenden un principio farmaceuticamente activo dispersado uniformemente en al menos dos de dichas al menos tres capas.
  5. 5. El anillo vaginal de la reivindicacion 4, en el que cada una de dichas al menos tres capas comprende un principio farmaceuticamente activo dispersado uniformemente en cada una de dichas al menos tres capas.
  6. 6. El anillo vaginal de la reivindicacion 1, en el que dicha capa exterior no contiene un principio farmaceuticamente activo.
  7. 7. El anillo vaginal de la reivindicacion 5, en el que cada una de dichas al menos tres capas contiene un principio farmaceuticamente activo diferente o una combinacion de principios farmaceuticamente activos.
  8. 8. El anillo vaginal de la reivindicacion 5, en el que cada una de dichas al menos tres capas comprende el mismo principio farmaceuticamente activo.
  9. 9. El anillo vaginal de la reivindicacion 7, en el que cada una de dichas al menos tres capas comprende un estrogeno solo, otra de dichas al menos tres capas comprende una progestina solo y otra de dichas al menos tres capas comprende tanto un estrogeno como una progestina.
  10. 10. El anillo vaginal de la reivindicacion 1, en el que dicha al menos una de dicha pluralidad de capas comprende un microbicida solo o un microbicida en combinacion con una progestina.
  11. 11. El anillo vaginal de la reivindicacion 1, en el que dicha al menos una de dicha pluralidad de capas comprende un PRM solo, un SERM solo o una combinacion de un PRM y un SERM.
  12. 12. Un metodo de fabricacion de un anillo vaginal que comprende una pluralidad de capas que incluyen una capa interior y una capa exterior que tiene una superficie exterior, comprendiendo cada una de dicha pluralidad de capas un elastomero de silicona y comprendiendo al menos una de dicha pluralidad de capas un principio farmaceuticamente activo, comprendiendo dicho metodo extrudir cada una de dicha pluralidad de capas en forma de dicho anillo vaginal y poner en contacto y curar simultaneamente cada una de dicha pluralidad de capas en la forma de dicho anillo vaginal de modo que se proporciona un cuerpo de silicona continuo que permite la libre difusion de dicho principio farmaceuticamente activo desde dicha al menos una capa interior hasta dicha superficie exterior de dicha al menos una capa exterior.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que dicha etapa de extrusion comprende extrudir simultaneamente dicha pluralidad de capas en forma de dicho anillo vaginal.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 12, en el que dicha etapa de extrusion comprende extrudir separadamente cada una de dicha pluralidad de capas en forma de dicho anillo vaginal.
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