KR20170021929A - 조산 예방에 유용한 지속적, 서방성, 및 연속 방출의 프로게스테론 함유 원형 결찰 페서리 - Google Patents

Abstract

6개월 이상의 기간 동안 지속적이고, 서방적이며 연속으로 방출하는 페서리 본체에 균일하게 분포된 프로게스테론을 함유하는 원형 결찰 페서리로서, 페서리는 RTV(실온 가황) 기구에 의해 디메틸실록산 엘라스토머로 이루어지며, 프로게스테론 양은 페서리 중량에 대해 20% 내지 30% w/w이고, 매트릭스를 형성하는 중합체의 비는 6:1 내지 14:1이다. 원형 결찰 페서리는 조산 예방에 유용하다. 프로게스테론은 페서리의 형태와 완전성을 바꾸지 않고 중합체를 통해 연속으로 확산되며, 그 이유는 본원에서 사용된 중합체 매트릭스를 형성하는 엘라스토머가 생분해성이 없기 때문이다. 이러한 사실은 페서리의 형태가 치료 종료까지 완전하게 유지된다는 것을 보증한다.

Description

조산 예방에 유용한 지속적, 서방성, 및 연속 방출의 프로게스테론 함유 원형 결찰 페서리{CERCLAGE PESSARY CONTAINING PROGESTERONE OF PROLONGED, SUSTAINED, AND CONTINUOUS RELEASE USEFUL FOR PREVENTION OF PRETERM BIRTH}

본 발명은 6개월 이상의 지속 기간 동안 1일 당 20 내지 30 mg의 양으로 호르몬을 연속적으로 그리고 끊임없이 방출하는, 조산 방지에 유용한 서방성 프로게스테론을 함유한 자궁 경부 페서리로 이루어진다.

발생율 약 10%로서 임신 37주 전 조산은 전 세계적으로 주산기 발병율과 사망률의 가장 중요한 원인이다(Iams et al., 2008; Goldenberg et al., 2008; Draper et al., 1999). 조산은 전 세계적으로 신생아 사망의 약 28%를 차지하며(Menon, 2008) 32 내지 36주에 가장 치명적이며; 이 기간에서 살아난 아이들 중 1%는 생후 1년 동안 생존하지 못한다(Martin et al., 2003). 사망률과 발병률은 임신 연령에 대해 반비례하며 신생아 의료의 진보가 상당히 개선되었지만, 극단적 생존 조산아에서 장애에 대해 상당한 위험이 남아 있다(Marlow et al., 2005; Saigal et al., 2008).

이용 가능한 정보로부터, 조산이 단일 조건 때문이 아니라고 알려져 있으며, 따라서 그의 예측에 바로 단일 테스트는 없으며 심지어 조산을 방지할 수 있는 단일 개입이 거의 없다(Romero, 2011). 외둥이 또는 쌍둥이 임신에서 자연 조산의 위험에 대한 가장 중요한 원인 중 하나는 자궁 경부의 길이 감소이다. 자연 조산을 가질 수 있는 여성을 확인하는데 있어서 고려하는 중요한 선례로서 임신 20-24주 경질 초음파에 의한 측정이 출현하였다(Iams JD et al., 1996; Celik E. et al., 2008; Owen J et al., 2001). 자궁 경부 길이가 짧을수록, 조기 분만의 위험이 더 커진다는 사실을 관찰하였다(VC Heath et al., 1998; Souka AP et al., 1999). 조산을 예상할 때, 또한 자연 조산과 만기 유산의 병력이 고려되어야 한다(Goldenberg RL et al., 1996; To MS et al., 2006).

조산 예방

조산 예방에 사용된 전략 중 하나는 조산의 병력을 가진 여성과 짧은 자궁 경부를 갖고 외둥이 임신한 여성에게 임신 중간에 프로게스테론의 예방적 투여이다. 조산을 예방하기 위한 프로게스테론의 작용 기구는 한편 자궁 경부 성숙에 관련된 생화학 이벤트의 캐스케이드를 정지하거나 느리게 하는 국소 항염증 작용에 관련된 듯 하며, 다른 한편 자궁 수축 동안, 이런 식으로 자궁 정지를 유지하면서 약간의 억제 효과를 통해 관련된 듯 하다(Jayasooriya et al 2009;. Grazzini et al., 1998; Astle et al., 2003).

공개된 임상 연구에서(Da Fonseca EB et al., 2007; DeFranco EA et al., 2007; Hassan SS et al., 2011), 조산을 예방하기 위한 프로게스테론의 상이한 용량과 투여 경로의 사용을 기재하고 있다: 22주로부터 매주 프로게스테론 IM 250 mg; 24 내지 34주 프로게스테론 질 좌제 매일 200 mg; 20 내지 36주 프로게스테론 질 겔 90 mg. 상기 모두 약 40%의 효능(33 또는 34주 후 자연 조산율)을 나타냈다.

무작위 임상 시험과 메타 분석으로부터 유도된 증거에서는 짧은 자궁 경부를 가진 환자에서 조산을 예방하는데 질투여 프로게스테론이 효과적이라고 제시한다(Campbell et al., 2011; Romero et al., 2011). 그러나 33-34주 전에 자연 조산율을 상당히 감소시킨다고 보일지라도(약 40-45% 적음), 프로게스테론에도 불구하고 또한 34주 전에 출산하는 짧은 자궁 경부를 가진 환자 중 55-60%가 남으며(Dodd et al., 2005; Berghella, 2009; Hassan et al., 2011), 이는 이 조건의 다수 원인 특성과 일치한다(Romero and al, 2011).

자궁 경부 주위에 시행된 외과 수술에 상응하는, 외과 자궁 경부 원형 결찰 또는 시로드카(Shirodkar) 또는 맥도널드(MacDonald) 원형 결찰이 또한 단일 태아 임신과 짧은 목을 가진 환자에서 예방 대안으로서 제안된 바 있지만, 자궁 경부 부전의 이전 병력이 없는 환자의 결과는 아직 논란이 있으며, 아직 환자에게 이러한 치료로부터 실제 이익을 줄 수 있는 지는 논의 중에 있다(Romero et al., 2006). Simcox 외의 출판물(2009)에서는 짧은 목의 징후가 있는 원형 결찰로서 조산의 예방에서 결과가 이전의 조산 병력을 근거로 원형 결찰이 필요한 그룹과 유사하다는 사실을 보여주며, 따라서 자궁 경부 단축으로 수술을 기다리는 일은 정당화되지 않을 것이다. 더구나, 임상 연구의 메타 분석의 결과에서 조산의 병력과 짧은 자궁 경부 <25 mm로서 외둥이 임신한 여성의 조산율을 감소시키는데 질 프로게스테론이 자궁 경부 원형 결찰만큼 효과적인 것으로 결론지었다(Conde-Agudelo et al., 2013).

원형 결찰에 대한 대안은 1959년 이래 조기 분만을 예방하는데 사용되는 비의약용 자궁 경부 페서리의 사용이다. 이론적으로, 그의 효과는 자궁 경부를 후방부로 이동시켜, 목 길이를 약간 증가시키고 자궁 경부 각도를 바꾸어야 할 기계적 능력을 기초로 하며, 자궁 경관을 강화하고 또한 막이 질 환경과 접촉하는 기회를 줄이며, 따라서 그의 완전성을 보존하는데 기여한다(Caritis et al., 2012; Arabin et al., 2013). Cannie 외(2013)의 연구로부터 자궁 경부가 짧은 외둥이 임신에서, 자궁 경부 페서리는 자궁 경부 각도에 대한 기계적 효과를 통해 출산을 지연시켰다는 증거를 제공하였고; 각도는 배치 전 측정한 페서리를 배치한 후 즉시 상당히 더 예각이었고, 제거까지 변하지 않고 유지되었다. 이는 자궁 경부 내 구멍과 자궁 경부 자체의 수준에서 막에 직접 압력을 피할 수 있었다. 그 결과, 자궁 중량이 전방 하부 자궁 세그먼트 쪽으로 점차 이동할 것이다. 추가로, 페서리는 주로 똑바른 모체 체위에서 양막과 융모막의 분리와 때로 연관되는 자궁 경부의 내부 구멍을 방지할 수 있다(Arabin et al., 2006). 보통 임신 여성의 미성숙 자궁 경부는 천골쪽 후방으로 위치하며, 이에 의해 자궁내 압력과 태위가 자궁 세그먼트 전반에 걸쳐 나타나며 자궁 경부의 내부 구멍 전반에 나타나지 않아서(Berghella et al., 2003) 그의 조기 확장을 방지한다. 자궁 경부 페서리의 또 다른 이점은 외과 원형 결찰에 대한 가정 기구와 유사하게, 여분 난자의 융모 양막 공간과 질 미생물총 사이에 면역 배리어를 유지하는데 기여하는 것이다. 자궁 경부 페서리는 비교적 비침습성이며; 조작자의 개입에 의존적이지 않고 외부 의료 센터에서 마취제를 사용하지 않고 쉽게 설치하거나 제거할 수 있다.

실리콘 아라빈 페서리는 인기가 가장 많으며 직경과 높이가 상이한 크기로 발견된다(닥터 아라빈의 페서리 - http://www.dr-arabin.de/e/intro.html). 설치 후, 환자를 간단히 관찰하여 불편, 질 출혈 또는 자궁 활동이 없는 지 반드시 확인한다.

쌍둥이 임신과 일상적인 초음파에 의해 자궁 경부 길이가 10 백분율 아래인 여성의 대응쌍 분석에 대한 소급적 연구에서, 23 케이스는 페서리로 치료하고 23 케이스는 출산 관리 하에 두었다. 32주 전 자연 출산율은 페서리 그룹에서 0%이었고 대조군에서는 30%이었다(p<0.001). 동일한 연구에서, 외둥이를 임신한 12명의 여성에게 페서리로 치료하고 12명은 출산 관리 하에 두었다. 26주 전 자연 조기 분만율은 페서리 그룹에서 0%이었고 대조군에서는 50%이었다(p<0.001)(Arabin B. et al. 2003). 추가로, 스페인 380명의 여성에게 수행한 다각적 연구에서, 조산의 병력과 ≤25 mm의 자궁 경부를 가진 일부를 무작위로 자궁 경부 페서리 또는 출산 관리의 사용으로 나누었다. 페서리를 사용한 그룹에서, 대조군과 비교하여 각각 임신 34주 하의 출산율(6.3% 대 26.8%)과 신생아 발병률(4.2% 대 22.1%)에서 상당한 감소를 관찰하였다(Goya M et al., 2012). 조기 분만의 예방을 위해 페서리 사용에 대한 많은 다른 관찰적 또는 케이스 컨트롤 연구가 있다. 1959년부터 시작한 이들 연구에서 심각한 부작용이 없다는 결과를 예상하였다(Cross, 1959).

Alfirevic 외(2013)는 34주에 1회 이상의 이전 출산의 이력이 있고 자궁 경부 길이가 25 mm 미만인 무증상 외둥이 임신 여성의 조산을 예방하기 위해 상기에 기재한 3개 개입의 간접 비교를 수행하였다: 1) 질 프로게스테론 투여; 2) 원형 결찰, 및 3) 자궁 경부 페서리 사용. 결과는 3개 전략이 유사한 효과를 가지고 있음을 나타내며, 3개 치료 그룹 중 37주 전에 조산의 수에서 상당한 차이가 관찰되지 않았다. 그러나 주요 결과에서 자궁 경부 페서리의 사용은 임신 34주 전 조산율이 더 낮았고, 이는 통계적으로 유의한 것이었다. 일반적으로, 34주에 이전 출산율은 자궁 경부 페서리를 사용한 그룹 12%와 비교하여, 프로게스테론 또는 원형 결찰로 치료한 그룹에서 30%에 근접했다(Alfirevic et al., 2013).

추가로, 프로게스테론을 사용하는 제제, 용량 및 이상적인 투여 경로를 확인할 필요성이 있지만, 자연 조기 분만의 병력이 확인된 여성의 조산을 방지하는 예방적 수단으로서 프로게스테론의 사용이 급속하게 허용되고 있다.

조산을 예방하는데 현재 사용된 3가지 주요 임상적 전략: 프로게스테론, 자궁 경부 원형 결찰 및 원형 결찰 페서리 삽입은 세계적인 조산율을 감소시키는데 충분하지 않았고, 수년에 걸쳐 일정하게 유지된 바 있다. 이러한 주요 공공 건강 문제에 해결책을 제시할 수 있는 신규 치료 수단에 대한 필요성은 시급하다.

본 발명의 발명자들은 의외로 자궁 경부에 장치를 설치하는 유일한 개입으로 프로게스테론과 원형 결찰 페서리의 유리한 효과를 함께 결합하여 페서리를 설치한 순간부터 모든 임신 기간 동안 호르몬의 약리 효과와 페서리의 기계적 효과를 단일 장치로 전달하는 신규 기술을 개발한 바 있다.

이러한 신규 장치는 프로게스테론을 함유한 디메틸실록산 엘라스토머로 제조된 원형 결찰 페서리이며, 조산의 위험이 있는 환자의 자궁 경부로 삽입되어 제거시를 제외하고 추가 개입 없이 설치된 상태를 유지한다. 페서리는 설치한 시간 내내 프로게스테론을 연속으로 그리고 지속적으로 방출하며, 설치한 시간은 임신 16주로부터 36 6/7주까지 또는 분만시까지일 수 있다. 프로게스테론을 채워서 시간 내내 페서리가 전달한 프로게스테론 수준을 유지하기 위해 페서리를 빼낼 필요가 없으며, 그 이유는 프로게스테론 함량과 그의 방출 패턴이 치료 기간 내내 호르몬을 제공하는데 충분하기 때문이다.

선행 기술에는 본원에서 기재한, 호르몬을 지속적이고, 서방성이며, 연속으로 방출하는 프로게스테론 함유 디메틸실록산 엘라스토머로 제조된 자궁 경부 페서리가 존재하지 않는다. 본 발명의 페서리 디자인으로서 치료 기간 내내 페서리에 활성 성분을 재충전하거나 보충할 필요 없이 프로게스테론의 국소 방출을 유지하도록 보장한다.

선행 기술에는 활성 성분을 국소 전달하는 다양한 질 장치, 예컨대 질 고리가 있다. 참조로서, 특허문헌 미국특허 제5869081호, 제415991호, 미국특허출원 공개 제20080248017호에서는 호르몬, 예컨대 프로게스테론을 함유한 고리를 개시하고 있다. 이들이 지속 방출 고리일지라도, 14-36일의 기간 동안 호르몬을 방출할 뿐이다.

미국특허출원 공개 제20090264395호에서는 조산을 예방하기 위해 프로게스테론을 함유한 질내 고리 또는 선행 기술의 다른 장치의 사용을 포함하고, 매주 또는 매일 투여할 수 있음을 나타내는 방법을 개시하고 있다.

미국특허출원 공개 제20040089308호에서는 자궁 경부와 흡입 상태로 맞물려서 자궁 경부 상에 머무는, 프로게스테론을 함유한 자궁 경부 고리를 기재하고 있다. 이것이 프로게스테론을 얼마나 오랜 동안 방출하는 지 언급되어 있지 않다.

활성 성분을 방출하기 위한 층을 함유하는 고리가 WO2012170578호 및 WO2006010097호에서와 같이 또한 기재되어 있다. WO2011011099호에서는 3층 이상의 실리콘 엘라스토머를 포함하는 고리를 기재하고 있다.

또한, WO2009099586호에서는 폴리실록산 엘라스토머에 균일하게 분산된 프로게스테론 및 약학적으로 허용되는 탄화수소 또는 지방산의 글리세롤 에스테르를 포함하는 모놀리식 질내 고리; 이들의 제조 방법 및 환자의 황체기 결함을 치료하기 위한 용도를 개시하고 있다. 프로게스테론의 농도는 고리 중 15-30 중량%이며 약 15 내지 25 mg/일의 비율로 1 내지 14일간 방출된다. 고리는 그 투여 7일 후 교체된다.

WO199922680호에서는 표면 리셉터클을 포함하는 페서리; 및 리셉터클에 삽입될 수 있는 삽입 가능한 의약 카트리지를 개시한다. 장치는 사용시 페서리에 쉽게 적재될 수 있으며, 일단 의약이 카트리지로부터 전달되면, 일정 시간 후 제거될 수 있다. 장치는 30-90일의 기간에 걸쳐 서방성이 있다.

활성 성분을 경질적으로 전달하는 여러 가지 수단이 있다. 이들 중에서 국소 부위에서 활성 제제 방출을 위한 비이클 또는 캐리어로서 사용되는 질 고리가 있다. 이들 디스펜서의 목적은 장치 자체의 추가 작용 없이 한정된 기간 동안 국소 방출하는 것뿐이다.

더구나, 조산을 예방하기 위해 프로게스테론을 함유한 페서리의 사용이 제안된 바 있으며(Romero et al., 2013) 심지어 DE20121009057호에서는 약 1-5개월의 기간에 걸쳐 프로게스테론의 방출을 지속하는 회전 페서리를 기재하고 있다. 이 페서리는 활성 성분을 생분해성 층에 함유하며, 이 층은 자궁내 장치의 표면상의 활성 서브 영역에 도포되어서, 페서리가 적용되는 임신 단계에 따라 1 층 이상이 프로게스테론을 운반한다. 층수에 따라, 활성 성분의 필요 시간에 활성 화합물의 사용을 적응시킬 수 있으며, 예를 들어 짧은 적용 시간은 1층 등을 필요로 할 것이다. 주로 수불용성인 중합체가 적용 층의 캐리어로서 사용된다. 용매 또는 지지체 물질이 혼입되는 선택 용매의 혼합물이 또한 예를 들어 중합체 용매의 품질 또는 수상 및 유상과의 혼화성에 따라 사용된다. 용매 선택에서는 또한 액체 캐리어의 체액과 혼화성, 외부 상, 및 영향을 미칠 수 있는 캐리어 상의 고화가 고려되어야 한다. 캐리어 상의 점도는 또한 지지체를 통한 용매의 특성, 예를 들어 분자량과 농도에 의해 영향을 받을 수 있다.

DE20121009057에 기재한 페서리에 포함된 활성 물질은 지지체 페서리의 표면 중 적어도 일부에 분포된, 두께가 0.01 내지 2 mm, 바람직하게는 0.1-1 mm인 하나 이상의 생분해성 층에 함유된다. 지지체 페서리 내부에 위치한 챔버는 활성 물질의 방출 후 바람직하게는 지지체 페서리의 표면 내 개구부를 통해 재충전될 수 있거나, 재적재될 수 있다고 알려져 있으며, 여기서 사용된 활성 물질의 양은 10-100 mg, 바람직하게는 30-50 mg이다.

본 발명에서, DE20121009057호에서 개시한 페서리와 매우 다른 페서리를 기재한다. 가장 중요한 차이점은 다음과 같다. 1) DE20121009057호의 페서리는 프로게스테론을 함유한 생분해성 층에 의해 형성되며; 이에 비해, 본 발명의 약용 페서리는 층이 없지만, 오히려 호르몬은 페서리 본체 전반에 걸쳐 균일하게 분포되어 있다. 2) DE20121009057호 페서리에서 프로게스테론의 적재량이 다 소비되고, 따라서 페서리에 활성 성분으로 재충전되어야 하며; 이에 비해, 본 발명의 페서리에서 프로게스테론의 양은 다 소비되지 않으며, 그 이유는 치료 전 기간 동안 제조시 함유된 충전량이 충분하고 아무 문제없이 풍부하기 때문이며, 기간은 5 또는 6개월까지일 수 있다. 3) 페서리의 제제는 또한 매우 다르며; DE20121009057호 페서리는 용매의 첨가를 필요로 하지만; 본원에서, 용매는 고리의 부분을 형성하는 동일 구조 중합체이고 호르몬 지속 방출을 위해 필수적인 매트릭스를 제공한다. 4) DE20121009057호 페서리의 디자인은 페서리에 활성 성분을 적재하는 챔버와 상기 챔버에 재충전하는 표면 개구부가 있기 때문에 복잡하며; 이에 비해, 본 발명의 디자인은 재충전을 필요로 하지 않는 연속체이므로 간단하며, 놀랍게도 오랜 기간 동안 호르몬 방출에 적합하다.

모든 선행 기술로부터, 실온 가황(room temperature vulcanizing, RTV) 기구에 의해 디메틸실록산 엘라스토머로 제조된 자궁 경부 페서리, 예컨대 본 발명의 페서리의 디자인으로서 그 설치로부터 약 5-6개월만큼 긴 기간 동안 지속적, 서방성, 및 연속 방출이 보장될 수 있다는 사실이 예상되지 못할 것이다. 또는 선행 기술에서 개시한 프로게스테론을 함유한 장치, 예컨대 예를 들어 질 고리보다 상당히 더 큰 크기의 페서리에서 호르몬이 균일하게 분포되어 머물러 있고 긴 기간의 치료 중 충분한 양으로 방출되며, 동시에 원형 결찰 페서리의 기계적 효과를 확보하는 것이 예상될 수 없었다.

도 1은 본원의 페서리를 제조하기 위해 디자인되고 사용된 매트릭스의 레이아웃이다. 단면도에서 페서리를 천공하는 핀의 위치를 볼 수 있다.
도 2는 본 발명의 페서리를 제조하는데 사용되고, 가열 장치에 연결된 청동 매트릭스의 디지털 사진이다.
도 3은 본 발명의 페서리를 제조하는데 사용된 정지 상태의 청동 매트릭스, 및 이 매트릭스에서 얻어진 페서리의 디지털 사진이다.
도 4는 본 발명의 페서리의 디지털 사진으로서, 테이블 A: 자궁쪽 자궁 경부 내에 설치되는 상단에서의 도면; 테이블 B: 페서리의 곡면에서 홀을 보여주는 측면도; 테이블 C: 페서리의 하단에서의 도면이며, 이들의 둥근 단부를 볼 수 있다.
도 5는 본 발명의 약용 원형 결찰 페서리의 레이아웃이다. 페서리의 주요 치수의 위치가 표시된다. D1: 더 큰 외경; D2: 더 큰 내경; D3: 더 작은 직경; H1: 높이.
도 6은 22.5%, 28% 및 30%의 프로게스테론을 포함하는 원형 결찰 페서리로부터 프로게스테론의 시험관 내 방출 프로파일이다. 페서리는 중합체 A 및 B를 8:1의 비(R = 8:1)로 포함한다.
도 7은 22.5%의 프로게스테론을 포함하는 원형 결찰 페서리로부터 프로게스테론의 시험관 내 방출 프로파일이다. 페서리는 중합체 A 및 B를 6:1, 8:1, 10:1, 12:1 및 14:1의 비(R)로 포함한다.
도 8은 경질 초음파(EcoTV), 핵자기공명(NMR) 및 디지털 사진의 영상으로서, 테이블 A: 자궁 경부 주위에 설치된 본 발명의 페서리를 가진, 조산 위험이 있는 여성의 EcoTV; 테이블 B: 동일 여성의 NMR 영상으로서, 페서리 함유와 자궁 경부 확인이 표시되어 있는 영상; 테이블 C: 짧은 자궁 경부를 가진 여성의 디지털 사진으로서, 본 발명의 페서리가 자궁 경부에 위치한 사진이다.

복약 준수를 확실히 하고 산모와 태아에 최소 개입을 요구하면서, 안전하고, 효과적이며, 사용이 용이한 조산을 예방하는 향상된 요법이 필요하다.

본 발명의 약용 장치는 균일하게 분포된 프로게스테론을 함유한 디메틸실록산 엘라스토머로 형성되고, 5 내지 6개월의 장기간 동안 호르몬을 지속 방출하며, 조산의 위험이 있는 여성에게 임신 16주부터 산모에게 다시 개입하지 않고 36 6/7주 또는 출산시 페서리의 제거 때까지 설치되는 원형 결찰 페서리로 이루어진다. 프로게스테론은 페서리의 형태와 완전성을 바꾸지 않고서 중합체를 통해 연속으로 확산되며, 그 이유는 본 발명에서 사용된 중합체 매트릭스를 형성하는 엘라스토머가 생분해성이 아니기 때문이다. 이는 페서리의 형태가 치료 종료까지 손상되지 않고 유지되는 것을 보장한다.

본원에 기재한 바와 같이, 실온 가황(RTV)에 의해 디메틸실록산 엘라스토머로 제조된 원형 결찰 페서리, 또는 페서리 본체 전반에 걸쳐 균일하게 분포된 프로게스테론을 포함하는 원형 결찰 페서리가 선행 기술에 존재하지 않는다. 의외로 본 발명자들에게 허용된 이러한 페서리의 디자인은 바로 충분한 프로게스테론을 첨가하고 6개월 기간만큼 긴 기간 동안 서방성 및 지속적 방출을 달성한다.

일단 페서리가 산모 내부에 설치되면, 활성 성분을 재충전하기 위해 빼내지 않으며, 그 이유는 전체 치료 기간 동안 그리고 빼내야 하는 시기까지, 임신 36 6/7주 또는 후, 또는 치료 의사가 필요하다고 간주하면 이전에, 호르몬의 지속적 및 서방성 방출을 위해 장친 내에 프로게스테론의 필수량을 함유하도록 디자인되고 제제화되어 있기 때문이다.

약용 페서리의 제조 방법:

본 발명의 약용 페서리의 제조를 위해, 매트릭스의 디자인과 구성을 사출에 의해 수행하였다. 명세서와 도 1에 도시한 레이아웃에 따라 약용 페서리를 형성하기 위해 청동 SAE 640 재료로부터 매트릭스를 제조하였다. 도 2 및 3에 도시한 바와 같이, 매트릭스에 6개의 천공 핀, 온도 조절 장치가 있고, 이 장치에는 히터, 서모커플, 전자 온도 조절을 위한 보드와 보드 베이스가 일체화되어 포함되어 있다. 페서리를 얻기 위해, 중합체와 활성 성분의 블렌드를 매트릭스의 상단에 위치한 홀을 통해 주입하고, 충전 표시기를 상단에서 한 측면에 위치시킨다.

제조 방법의 단계:

1. 원료의 계량

- 적당한 용량의 제약 등급 스테인리스강 용기에 표 1에 기재한 바와 같이 사용될 제제에 따라 각 성분의 필요한 양을 계량한다. 그 후 혼합기에 이동시킨다.

- 표 1에 제시한 바와 같이 시험할 제제에 따라 폴리에틸렌 백에서 미분화 프로게스테론을 계량한다.

2. 혼합 과정

- 수동 교반하고, 공기 첨가를 피하면서 베이스 중합체 A에 미분화 프로게스테론을 천천히 첨가하고; 중합체에 미분화 프로게스테론의 혼입 일자를 기록해야 한다. 품질 관리 하여 블렌드 균일성을 평가한다.

3. 중합 공정

- 표 1에서 각 제제에 대해 제시된 바와 같이, 사용될 중합체 A 및 B의 비에 따라, 섹션 2에서 얻어진 블렌드의 분취분을 추출하고, 계량한 다음 스테인리스강 용기로 이동시킨다.

- 중합체 첨가 후 즉시 혼합물이 균질(일정하고 눈부신 모양)할 때까지 혼합하고, 타임시트에 제조 일자와 시간을 기록한다.

- 적당한 용량의 스테인리스강 주입기에 이러한 최종 블렌드를 충전하고, 몰드 입구 홀에 도입한다.

- 캐스트로 주입된 블렌드를 80±10℃의 온도에서 15-20분간 보관하고, 타임시트에 시간과 온도를 기록한다.

- 일단 공정이 완료되면, 매트릭스를 열어 페서리를 꺼낸다.

본 발명의 프로게스테론 원형 결찰 페서리의 물리적 특성

본 발명의 원형 결찰 페서리를 RTV 반응 기구에 의해 디메틸실록산 엘라스토머로 제조한다.

이것은 도 4에 도시한 바와 같이, 컨시스턴시(consistency)가 견고하고, 중앙 홀과 그 표면에 분포된 6개의 홀이 있는, 백색의, 가요성, 원뿔대 원형 장치이다.

페서리와 질 고리의 사용에 의해 질 방출 증가가 발생했다고 보고된 바 있으며, 따라서 본 발명에서 배수를 용이하게 하기 위해, 바람직하게는 섹션 전반에 걸쳐 홀이 분포된 페서리를 사용한다. 홀은 직경이 3.0 mm±0.2 mm이다.

도 5에 도시한 도식에서, 본 발명의 페서리에 대한 하기 치수의 위치를 제시한다:

- 더 큰 외경(D1): 65 mm±5 mm

- 더 큰 내경(D2): 50 mm±5 mm

- 높이(H1): 25 mm±2 mm

- 더 작은 직경(D3): 33.5 mm±1.5 mm

약용 페서리의 중량은 30 g±5 g이다.

예시 제제

20% 내지 30% w/w의 양으로 장치 본체 전반에 걸쳐 균일하게 분포된, 상이한 양의 프로게스테론을 포함하는 원형 결찰 페서리를 제조하였다. 이들 제제는 상이한 비율의 RTV 실리콘 엘라스토머를 포함한다.

표 1에서 본 발명의 일반적인 제제(general formulation, GF)를 기재한다. 사용된 중합체의 상이한 비율이 명시된다.

중합체 A와 중합체 B 사이에 상이한 비율로 프로게스테론을 함유한 원형 결찰 페서리의 제제. 각 제제를 일반식(general formula, GF)으로서 % w/w로 표시하였다.

성분	% w/w
	GF-1	GF-2	GF-3	GF-4	GF-5	GF-6	GF-7	GF-8	GF-9
미분화 프로게스테론	20.0- 30.0	20.0- 30.0	20.0- 30.0	20.0-30.0	20.0-30.0	20.0-30.0	20.0- 30.0	20.0- 30.0	20.0- 30.0
중합체 A: 폴리디메틸실록산-비닐 중합체 + 비정질 실리카 (25%) + 백금 촉매	58.33- 66.67	60.0 - 68.57	61.25 - 70.0	62.22 - 71.11	63.0 - 72.0	63.64 - 72.73	64.17 - 73.33	64.62 - 73.85	65.0 - 74.29
중합체 B: 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체 (20%) + 폴리디메틸실록산	11.67 - 13.33	10.0 - 11.43	8.75 - 10.0	7.78 - 8.89	7.0 - 8.0	6.36 - 7.27	5.83 - 6.67	5.38 - 6.15	5.0 - 5.71
전체 함량	100	100	100	100	100	100	100	100	100
(중합체 A: 중합체 B) 비	6:1	7:1	8:1	9:1	10:1	11:1	12:1	13:1	14:1

약용 자궁 경부 페서리의 구체적인 제제:

디메틸실록산 중합체에 의해 형성되고, 가변 비율의 중합체 A와 중합체 B를 함유한, 20 내지 30%의 프로게스테론 함유 페서리를 제조하였고, 여기서 제1 중합체는 25% 비정질 실리카와 백금 촉매가 있는 폴리디메틸실록산-비닐 중합체이고, 제2 중합체는 폴리디메틸실록산과 20% 디메틸 메틸히드록겐 실록산의 공중합체이다.

하기 표 2 내지 6에서 본 발명의 제제를 제시한다. 모두 동일한 엘라스토머를 포함하나 상이한 비율의 출발 중합체로 형성되었다.

중합체 A: 중합체 B = 6:1 및 7:1 비로 프로게스테론이 든 페서리의 제제

성분	비 A : B = 6 : 1					비 A : B = 7: 1
	% W/W					% W/W
미분화 프로게스테론	20	22.5	25	28	30	20	22.5	25	28	30
중합체 A: 폴리디메틸실록산-비닐 중합체 + 비정질 실리카 (25%) + 백금 촉매	66.67	64.58	62.50	60.00	58.33	68.57	66.43	64.29	61.71	60.00
중합체 B: 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체 (20%) + 폴리디메틸실록산	13.33	12.92	12.50	12.00	11.67	11.43	11.07	10.71	10.29	10.00
전체 함량	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

중합체 A: 중합체 B = 8:1 및 9:1 비로 프로게스테론이 든 페서리의 제제

성분	비 A : B = 8 : 1					비 A : B = 9: 1
	% W/W					% W/W
미분화 프로게스테론	20	22.5	25	28	30	20	22.5	25	28	30
중합체 A: 폴리디메틸실록산-비닐 중합체 + 비정질 실리카 (25%) + 백금 촉매	70.00	67.81	65.63	63.00	61.25	71.11	68.89	66.67	64.00	62.22
중합체 B: 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체 (20%) + 폴리디메틸실록산	10.00	9.69	9.38	9.00	8.75	8.89	8.61	8.33	8.00	7.78
전체 함량	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

중합체 A: 중합체 B = 10:1 및 11:1 비로 프로게스테론이 든 페서리의 제제

성분	비 A : B = 10.1 : 1					비 A : B = 11: 1
	% W/W					% W/W
미분화 프로게스테론	20	22.5	25	28	30	20	22.5	25	28	30
중합체 A: 폴리디메틸실록산-비닐 중합체 + 비정질 실리카 (25%) + 백금 촉매	72.00	69.75	67.50	64.80	63.00	72.73	70.45	68.18	65.45	63.64
중합체 B: 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체 (20%) + 폴리디메틸실록산	8.00	7.75	7.50	7.20	7.00	7.27	7.05	6.82	6.55	6.36
전체 함량	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

중합체 A: 중합체 B = 12:1 및 13:1 비로 프로게스테론이 든 페서리의 제제

성분	비 A : B = 12 : 1					비 A : B = 13: 1
	% W/W					% W/W
미분화 프로게스테론	20	22.5	25	28	30	20	22.5	25	28	30
중합체 A: 폴리디메틸실록산-비닐 중합체 + 비정질 실리카 (25%) + 백금 촉매	73.33	71.04	68.75	66.00	64.17	73.85	71.54	69.23	66.46	64.62
중합체 B: 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체 (20%) + 폴리디메틸실록산	6.67	6.46	6.25	6.00	5.86	6.15	5.96	5.77	5.54	5.38
전체 함량	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100

중합체 A: 중합체 B = 14:1 비로 프로게스테론이 든 페서리의 제제

성분	비 A : B = 14 : 1
	% W/W
미분화 프로게스테론	20	22.5	25	28	30
중합체 A: 폴리디메틸실록산-비닐 중합체 + 비정질 실리카 (25%) + 백금 촉매	74.29	71.96	69.64	66.86	65.00
중합체 B: 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체 (20%) + 폴리디메틸실록산	5.71	5.54	5.36	5.14	5.00
전체 함량	100	100	100	100	100

5 g 내지 10.5 g의 프로게스테론을 함유한 자궁 경부 페서리를 표 1 내지 6에 제시한 중합체 A 대 B의 비로 제조하였다.

본 발명의 약용 페서리에서 유효 성분의 동일성과 평가:

페서리에 함유된 프로게스테론의 동일성을 측정하고 평가하기 위해, 하기 조건과 과정을 사용하였다:

크로마토그래피 조건:

칼럼: Agilent Eclipse XDB C-18 (4.6 x 150mm) (5 μM)

이동상: 아세토니트릴 60%

물: 40%

유량: 1.0 mL/분

파장: 240 nm

주입 부피: 50 μL

체류 시간 근사치: 8.0 분

표준 용액:

100 mL의 용량 플라스크에 약 50 mg±1 mg 프로게스테론 이차 표준을 정확히 계량한다. 60 mL의 메탄올을 첨가하고, 2분간 음파 파쇄한 다음 메탄올로 부피까지 희석한다. 2.0 mL의 분취분을 취해 100 mL 플라스크에 이동상과 함께 이동시킨다. 균질화한다. 0.45 ㎛(C = 0.01 mg/mL)의 막 여과기로 여과시킨다.

샘플 용액:

10개 페서리를 계량하고 이들의 평균 중량을 결정한다: 페서리 하나를 취해 절단하여 개방한다. 약 2 mm의 조각으로 조심스럽게 종단하여 깨끗한 건조 용기에 조각을 넣는다. 페서리 하나의 등가 중량(equivalent)을 계량하여 딱 맞는 덮개가 있는 250 mL 삼각 플라스크에 넣고, 150 mL의 디클로로에탄을 첨가하고, 덮어서, 자석 교반기 위에 놓고 18시간 교반한다. 200 mL 용량 플라스크에 얻어진 추출물을 정량 이동시키고 페서리 잔류물을 소량의 디클로로에탄으로 린스하고, 디클로로에탄으로 부피까지 채우고, 균질화한다.

이 용액 중 2.0 mL 분취분을 취해 200 mL 비이커에 옮기고, 질소 기류 하에 조심스럽게 증발 건조시키고, 잔류물을 25 mL의 메탄올로 용해시킨 다음, 부드럽게 2분간 음파 파쇄하여 50 mL 용량 플라스크에 정량적으로 이동시키고, 소량의 메탄올로 린스하고, 메탄올로 부피까지 채우고, 균질화한다. 이 용액으로부터 5.0 mL 용량의 분취분을 취해 이동상과 함께 100 mL 용량 플라스크에 넣는다. 균질화한다. 0.45 ㎛(C = 0.01 mg/mL)의 막 여과기로 여과시킨다.

필요한 경우 페서리에 대해 희석하는 것을 조정한다.

과정:

상응하는 크로마토그램을 얻는 50 mL의 표준 용액과 샘플 용액을 별도로 주입하고 피크 하의 면적을 측정한다.

계산:

% VD = g/페서리 × 100

상기 식에서,

As = 샘플 용액에서 프로게스테론의 피크 하의 평균 면적

Ast = 표준 용액에서 프로게스테론의 피크 하의 평균 면적

Wst = 프로게스테론의 표준 중량, mg

%R = 표준 순도, %로

Wspl = 샘플 중량, mg로

PAW = 페서리 평균 중량, mg로

실시되고 유효한 분석 방법을 사용하여, 상기 시험에 물리적 화학적 분석을 하고, 디자인 조건을 기준으로 완성된 제품 규격을 준수하였다.

시험관 내 방출 연구

방출 프로파일을 평가하기 위해 5개월 이상의 기간 동안 시험관 내 호르몬 방출 연구를 위한 실험 프로토콜을 개발하여, 지정 기간 내 1일 당 방출된 프로게스테론의 mg을 정량화하였다.

방법론:

방법: UV 분광광도법

파장: 262.4 nm(확산 매질) 240 nm(샘플)

석영 큐벳: 1 cm 깊이

확산 매질:

침전 용기에 약 64.26 mL의 50% 벤즈알코늄 클로라이드를 넣고, 약 200 mL의 이중 증류수(double distilled water)를 첨가하여, 완전히 용해될 때까지 용해시킨다. 벤즈알코늄 클로라이드 용액을 1.0 L 플라스크에 정량적으로 이동시키고 재증류수(bidistilled water)로 부피까지 희석한다. 그 후 생성된 용액을 내부에 23 L의 이중 증류수를 함유한 탭이 있는 폴리에틸렌 드럼에 옮기고 균질화할 때까지 교반한다. 얻어진 농도는 1:750이다.

블랭크로서 증류수를 사용하여 1 cm의 셀에서 262.4 nm에서 확산 매질의 흡광도를 측정한다. 흡광도는 1.3 내지 1.6 범위이어야 하며, 그렇지 않으면 용액을 폐기해야 한다.

스톡 표준 용액:

정확히 약 25 mg의 표준 프로게스테론을 계량하여, 50 mL 용량 플라스크에 옮기고, 25 mL의 에탄올을 첨가하고, 용해시켜 에탄올로 부피까지 채운다. 스크류 캡이 있는 5 mL 튜브로 나누어, 이름, 농도 및 일자를 표지한다. 냉장 보관한다.

묽은 표준 용액:

미리 실온으로 가열한 스톡 표준 용액으로부터, 200 μL의 분취분을 취해 10 mL 용량 플라스크에 옮기고 확산 매질(C = 0.01 mg/mL)로 부피까지 채운다. 과정을 4회 반복한다.

샘플 용액:

900 mL의 확산 매질을 6개의 1000 mL 폴리에틸렌 스크류 탑 광구병에 넣는다. 6개의 페서리를 개별적으로 계량하고, 이들의 중량을 기록하여 이들 중 각각 하나씩 숫자를 부여한다. 각 페서리를 적당한 길이의 폴리에틸렌 실로 묶어 확산 매질에 완전히 함침시키고, 페서리를 병에 넣은 다음 그 외면에 있는 실을 테이프로 고정한다.

페서리는 병의 베이스로부터 2±0.2 cm에 위치해야 한다.

각 병에 상응하는 페서리의 중량과 숫자로 표지한다. 각 병을 덮고, 이들을 37±0.5℃에서 적합한 수조에 넣고 100 rpm±5 rpm에서 교반한다.

매일 수조의 온도와 교반 속도를 체크하여 기록한다.

24시간 마다, 동시에 각 병의 확산 매질을 바꾼다. 평일에 각 병 중 20 mL의 분취분을 취하고 나머지 확산 매질을 폐기한다. 10 mL의 분취분을 취해 50 mL 용량 플라스크에 옮기고, 동일한 수조로부터 확산 매질로 부피까지 채운다. 0.3 내지 0.7의 흡광도 판독이 얻어져야 하며 그렇지 않으면 필요한 경우 동일 수조의 확산 매질로 조정해야 한다.

240 nm에서의 1 cm 석영 셀에서 그리고 블랭크로서 확산 매질을 사용하여 분취분과 묽은 표준 용액의 흡광도를 측정한다.

150일이 완료될 때까지 동일 방식으로 시험을 수행한다.

묽은 표준 용액의 평균 흡광도를 계산할 때, 변동 계수는 2.0%를 초과해서는 안 된다. 이 조건에 일치하지 않으면, 희석을 반복해야 한다. 하기식에 따라, 1일당 방출된 프로게스테론 mg을 계산한다:

프로게스테론의 mg = 흡광도율 × As

상기 식에서,

As = 샘플의 흡광도

상기 식에서,

Cds: 묽은 표준 용액의 농도

Vt: 확산 매질 900 mL의 전체 부피

Vds: 샘플의 최종 희석 부피

AAs: 묽은 표준 용액의 평균 흡광도

Vs: 희석을 위해 취한 샘플의 부피

기재한 분석 과정을 사용하여, 표 2-6에 기재한 약용 페서리로 시험관 내 방출 연구를 수행하였다.

도 6에서 각 페서리 중 프로게스테론 6.75 g, 8.4 g 및 9 g에 각각 상응하는, 22.5%, 28% 및 30%의 상이한 양의 프로게스테론을 함유한 중합체 비 A:B = 8:1(R = 8:1)로서 제조된 3개의 페서리로부터 프로게스테론 방출을 관찰한다. 비록 22.5% 페서리로부터 프로게스테론의 방출이 낮은 경향이 있을지라도, 3개 곡선 사이에서 상당한 차이는 관찰되지 않는다. 최초 방출(1일자)은 각각 59, 62.1 및 63.1 mg이었고, 150일자(5개월 프로게스테론 방출)에 21.4, 22.4 및 23 mg에 도달하고, 182일자(6개월 프로게스테론 방출)에 17.9, 18.8 및 22.3 mg에 도달하였다. 120 내지 150일자 사이에 방출된 프로게스테론의 평균 양은 각각 22.4, 18.8 및 22.3 mg이었다.

이들 결과에 의해 22.5%, 28% 및 30%의 호르몬을 함유한 페서리로부터 프로게스테론 방출에서 상당한 차이가 나타나지 않았으며, 아마도 이러한 사실은 페서리 적재와 활성 성분 방출 둘 다에 포화 상태가 도달했다는 사실 때문이다.

추가로, 중합체의 경화 방법에서의 복잡성, 및 비율이 부적당할 때 일어날 수 있는 중합에서의 어려움 때문에 호르몬 방출 프로파일에 대한 중합체 A와 B의 상이한 비율의 효과를 평가하였다.

도 7에서는 중합체 비(R) 6:1, 8:1, 10:1, 12:1 및 14:1에서 22.5%의 프로게스테론을 함유한 페서리로부터의 방출을 보여준다. 결과는 놀라웠고, 왜냐하면 방출 프로파일이 사실상 동일하고 각각 24.6, 23.3, 23.0, 22.4 및 23.9 mg에 도달하는, 최초 방출(1일자)와 최종 월(120-150일자)에서 방출된 프로게스테론의 양 둘 다에서 차이가 관찰되지 않았다.

따라서 본 발명의 바람직한 비율을 중합체 B에 비해서 중합체 A에 대해 6:1 내지 14:1이며, 그 이유는 이것이 페서리로부터 호르몬 방출 프로파일을 변경하지 않았을 뿐만 아니라, 최초 및 최종 월에 방출된 프로게스테론의 양에 상당히 영향을 미치지 못했기 때문이다.

조산 위험이 있는 여성에서 임상 연구

임상 케이스 1:

2011년에 전 경질 분만의 이력이 있는 26세 여성

현재 임신 중에 형태상 정상 태아인 이융모막 이양막 쌍둥이 임신이었기 때문에 이 여성은 고위험 분만 클리닉에서 관리 중이었다. 18주에 임신 관리에서 자궁 경부 길이를 측정하는 경질 초음파를 수행하였고, 35 mm의 결과(상기 임신 연령에 대해 25 백분율 아래)를 얻었다. 20주와 1일에 입원시켰고, 그 이유는 28 mm로 자궁 경부 의 축소를 마지막 2 주에 발견하였기 때문이다. 효과적인 조산 예방에 대한 몇 가지 수단을 제공할 수 없어서, 본 발명의 프로게스테론이 든 페서리를 사용할 것을 환자에게 제안하였다. 이 여성은 기꺼이 그 설치에 동의하였고, 사전동의서에 서명한 후 어려움 없이 수행하였다. 임신 21주 4일째에 페서리를 설치하였다. 페서리 설치 후 자궁 경부 길이는 30 mm이었고 다음 관리에서 그 길이를 유지하였다. 후기 관리에서 질분비 또는 변비 증가와 같은 불편을 언급하지 않았다. 이벤트가 조산으로 진행되지 않으므로, 32주 4일째에 퇴원시켰다.

환자는 37주 1일에 선택적 제왕 절개를 통해 아이를 출산하였다. 2,200 및 2,780 g의 신생 남아가 건강한 상태로 태어났고 생후 8일째에 산모와 함께 퇴원시켰다.

임상 케이스 2:

3회의 전유산과 비분만의 과거 이력이 있는 38세 멀티임신 여성

외둥이 임신 관리를 위한 사설 진찰소에서, 임신 12주에 자궁 경부 길이가 38 mm인 여성을 알아냈다. 24주 4일째에 후속 관리에서 자궁 경부 웨지 또는 퍼넬로 자궁 경부 길이가 10 mm임을 발견하였다. 관리 대안을 결정하기 위해 여성을 입원시켰다. 휴식 5일 후에, 새로운 경질 초음파로 20 mm의 목으로 결과를 얻었다. 환자에게 프로게스테론이 든 페서리를 사용할 것을 제안하였고, 이에 여성은 기꺼이 동의하였다. 사전동의서에 서명한 후, 환자에게 곤란함 또는 불편 없이 페서리를 25주 4일째에 설치하였다. 여성을 주기적으로 조절하였고 환자는 폐서리로서 불편을 언급하지 않았다(질분비 또는 변비 증가 없음). 29주 4일째 여성의 관리에서, 페서리가 잘 위치함으로써 자궁 경부 길이가 15.8 mm임을 알아냈다. 환자를 임상적으로 초음파로 매월 조절하였고, 페서리 사용이 원인일 수 있는 자궁 경부 축소 또는 불편이 더 이상 검측되지 않았다. 36주에 페서리를 제거하고 환자는 임신 38주에 자연 질 분만하였다.

경질 초음파와 자기 공명 영상

임상 케이스 2의 환자에게 경질 초음파(Eco TV)와 핵자기공명(NMR) 시험하여 자궁 경부 길이, 및 본 발명의 약용 페서리의 배치와 위치를 측정하고 평가하였다. 도 8에 도시한 바와 같이, Eco TV(테이블 A)에서는 자궁 경부에서 페서리의 위치를 보여주고 NMR(테이블 B)에서는 본 발명의 프로게스테론이 있는 페서리가 자궁 경부를 어떻게 둘러싸서 이것을 자궁 중량으로부터 지지하고 보호하는 지를 명백히 보여준다. 디지털 사진(테이블 C)에서, 환자에게 설치된 본 발명의 페서리를 보여주고 페서리 내의 목을 관찰한다. 이 환자는 초기에 꽤 짧은 목(10 mm)을 가지고 있었지만, 페서리가 자리를 매우 잘 잡았다.

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Claims (7)

1. 페서리 본체 전반에 걸쳐 균일하게 분포된 프로게스테론을 페서리 총 중량의 20% 내지 30% w/w의 양으로 포함하는 디메틸실록산 엘라스토머로 이루어지고, 6개월 이상의 기간 동안 프로게스테론을 지속적이고, 서방성으로 그리고 연속으로 방출하며, 그 동안 완전한 형태를 유지하는 것을 특징으로 하는 원형 결찰 페서리.
2. 제1항에 있어서, 페서리 중 프로게스테론의 양이 5.0 g 내지 10.5 g인 것을 특징으로 하는 자궁 경부 페서리.
3. 제1항에 있어서, 중량이 25 내지 35 g인 것을 특징으로 하는 자궁 경부 페서리.
4. 제1항에 있어서, 페서리로부터 서방적이고 연속으로 방출되는 프로게스테론의 양이 6개월 이상의 기간 동안 매일 15 mg 내지 65 mg인 것을 특징으로 하는 자궁 경부 페서리.
5. 제1항에 있어서, 엘라스토머가 비닐-폴리디메틸실록산 중합체, 비정질 실리카와 백금 촉매 및 폴리디메틸실록산과 디메틸 메틸히드로겐 실록산의 공중합체에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 자궁 경부 페서리.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라스토머가 6:1 내지 14:1의 중합체 사이의 비에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 자궁 경부 페서리.
7. 조산 예방에 유용한 약제를 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항의 자궁 경부 페서리의 용도.

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