WO2015198104A1 - Pesario de cerclaje que contiene progesterona de liberación prolongada, sostenida y continua, útil para la prevención de parto prematuro - Google Patents

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Germán Arzobindo CAMPOS PÉREZ
Shu-Chen Chen
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Laboratorios Andromaco S.A.
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Definitions

  • the present invention consists of a cervical pessary containing prolonged-release progesterone, which releases the hormone continuously and sustainably for a prolonged period of at least 6 months, in an amount of 20 to 30 mg per day, useful for the prevention of premature delivery
  • Preterm birth before 37 weeks of gestation, with an incidence of around 10%, is the most important cause of perinatal morbidity and mortality worldwide (lams and cois, 2008; Goldenberg and cois, 2008; Draper and cois, 1999).
  • Premature birth accounts for about 28% of neonatal mortality worldwide (Menon, 2008), being the most critical between 32 and 36 weeks; In this period, 1% of children born do not survive the first year of life (Mart ⁇ n and cois, 2003).
  • Mortality and morbidity are inversely proportional to gestational age and while advances in neonatal care have improved considerably, there is still a significant risk of disability in extremely premature surviving babies (Marlow and cois, 2005; Saigal et al, 2008).
  • progesterone in the middle of pregnancy, to women with a previous history of preterm birth and in those with short cervix and single pregnancy.
  • the mechanism of action of progesterone in the prevention of premature labor seems to be related on the one hand, with a local anti-inflammatory effect that stops or slows the cascade of biochemical events involved in cervical maturation and on the other, through a mild inhibitory effect of uterine contractions, keeping the uterus at rest (Jayasooriya et al. 2009; Grazzini et al., 1998; Astle et al., 2003).
  • progesterone administered vaginally is effective in preventing premature delivery in patients with short cervix (Campbell and cois, 201 1; Romero and cois, 201 1) .
  • it significantly reduces the rate of spontaneous preterm birth (about 40-45% less) before week 33-34 between 55 and 60% of patients with shortened cervix persist who, Despite progesterone, they still have their delivery before 34 weeks (Dodd and cois, 2005; Berghella, 2009; Hassan and cois, 201 1), which is in line with the multi-causal nature of this condition (Romero and cois, 201 1).
  • Cervical surgical cerclage, or Shirodkar or MacDonald cerclage which corresponds to a surgical procedure performed around the cervix, has also been proposed as a prevention alternative in patients with pregnancy with a fetus single and short neck, however the results in patients without a previous history of cervical incompetence are still controversial, and what type of patients could really benefit from this treatment is under discussion (Romero and cois, 2006).
  • cervical pessary Normally an immature cervix in a pregnant woman is displaced in a posterior direction, towards the sacrum, whereby intrauterine pressure and fetal presentation are exerted on the segment uterine and not on the internal cervical orifice (Berghella and cois, 2003) preventing its early dilation.
  • Another benefit of the cervical pessary would be its contribution to maintaining the immunological barrier between the extra-ovular chorio-amniotic space and the vaginal microbiological flora, a mechanism similar to the postulated for surgical cerclage.
  • the cervical pessary is relatively non-invasive; It does not depend on operator intervention and can be easily installed or removed without the use of anesthesia in an external medical center.
  • Arabin's silicone pessary is the most popular and is in different sizes in diameter and height (Dr. Arabin's pessary- http: //www.dr- arabin.de/e/intro.html). After installation, the patient is briefly observed to ensure that there is no disagreement, vaginal bleeding or uterine activity.
  • progesterone as a prophylactic measure to prevent preterm birth in women with a documented history of spontaneous preterm births is being rapidly accepted, although there is a need to identify the formulation; dose and route of administration ideal to use progesterone.
  • the three main clinical strategies currently used to prevent premature delivery have not been sufficient to reduce the worldwide rate of premature births, which has remained constant at over the years.
  • the inventors of the present invention have surprisingly developed a new technology that unites the beneficial effects of progesterone and the cerclage pessary, to deliver in a single device, the pharmacological effect of the hormone and the mechanical effect of the pessary, for all the gestation period since the pessary is installed, with the sole intervention of the device installation in the cervix.
  • This new device consists of a cergesting of dimethylsiloxane elastomer containing progesterone, which is inserted into the cervix of the patient at risk of premature delivery and remains installed without any further intervention, rather than at the time of withdrawal.
  • the pessary releases progesterone continuously and sustainably, during the entire time it is installed, which can be from week 16 of gestation to week 36 6/7 or until the time of delivery.
  • the pessary does not need to be removed to be filled with progesterone, so that the levels of progesterone delivered by the pessary are maintained over time, since the progesterone content and its release pattern are sufficient to deliver the hormone for the entire time. of treatment.
  • vaginal devices that deliver locally active ingredients, such as vaginal rings.
  • rings containing hormones such as progesterone, are described in patent documents US5869081, US415991, US20080248017. Although they are prolonged-release, they only release hormones for periods between 14 to 36 days.
  • US 20090264395 describes a method that consists of the use of an intravaginal ring or other devices of the state of the art containing progesterone, and it is indicated that the administration may be weekly or daily, to prevent pre-term birth.
  • US20040089308 describes a cervical ring containing progesterone that generates suction with the cervix to stay in the cervix. It is not mentioned for how long progesterone releases. Also described are rings containing layers for the release of active ingredients, as in WO2012170578 and WO2006010097.
  • WO201 101 1099 discloses a ring comprising at least three layers of a silicone elastomer.
  • WO2009099586 describes monolithic intravaginal rings comprising progesterone homogeneously dispersed in a polysiloxane elastomer and hydrocarbon esters or glycerol of a fatty acid, pharmaceutically acceptable; process for its manufacture and its use to treat a defect of the luteal phase in a patient.
  • Progesterone is in a concentration of 15-30% by weight of the ring and is released for 1 to 14 days at an approximate rate of 15-25 mg / day. The ring is replaced after 7 days after administration.
  • WO199922680 describes a pessary that includes a receptacle on the surface, and a device with the medicament that can be inserted into the receptacle.
  • the device can be easily loaded into the pessary for use, and is removed after a period of time, once the medication has been delivered from the device. It has sustained release for a period of 30 to 90 days.
  • vaginal rings that are used as vehicles or transporters to release the active agent at the local site.
  • the purpose of these dispensers has been only the local release, without an additional effect of the device itself, for a limited period of time.
  • solvents are also used in which the support material is incorporated, or mixtures of solvents selected, for example, by the quality of the solvent of the polymer or miscibility with aqueous and oily phases.
  • the solvent the miscibility of the liquid vehicle with the body fluids, the external phase, and the solidification of the carrier phase that can be influenced must also be considered.
  • the viscosity of the carrier phase can also be affected by the characteristics of the solvent through the support, for example, molecular weight and concentration.
  • the active substance included in the pessary described in DE20121009057 is contained in at least one biodegradable layer, distributed at least in part of the surface of the support pessary, with a thickness of 0.01-2 mm, preferably 0.1 - 1 mm It is also pointed out that the chamber inside the support pessary, after the discharge of the active substance, is refilled, or can be recharged, preferably through an opening in the surface of the support pessary, the amount of the active substance used being 10-100 mg, preferably 30-50 mg.
  • a pessary is described which is very different from the pessary described in DE20121009057.
  • the most substantial differences are the following: 1)
  • the pessary of DE20121009057 consists of biodegradable layers containing progesterone; on the other hand, the medicated pessary of the present invention has no layers, but the hormone is homogeneously distributed throughout the body of the pessary.
  • the medicated device of the present invention consists of a cerclage pessary formed with homogeneously distributed dimethylsiloxane elastomer containing prolonged release of the hormone for a long time of at least 5 to 6 months, and which is installed in the woman with risk of premature delivery, from week 16 of gestation, without intervening again in the mother until the moment of withdrawal of the pessary in week 36 6/7 or at the time of childbirth Progesterone diffuses through the polymer continuously, without altering the shape and integrity of the pessary, since the elastomer that forms the polymer matrix used in the present invention is not biodegradable. This guarantees that the form of the pessary remains intact until the end of treatment.
  • the pessary Once the pessary is installed in the mother, it should not be removed to be filled with the active ingredient, because it is designed and formulated to contain the necessary amount of progesterone in the device for the entire period of treatment, and to obtain a prolonged and sustained release of the hormone, until such time as it must be withdrawn, in week 36 6/7 of gestation or later, or, previously, if the treating physician considers it necessary.
  • FIGURES Figure 1 DESCRIPTION OF THE FIGURES Figure 1 .- Plan of the matrix designed and used for the manufacture of pessaries of the present application. In the cross-sectional view, the location of the pins that pierce the pessary is distinguished.
  • Figure 2. Digital photograph of a bronze matrix used for the manufacture of pessaries of the present invention, with the heating system connected.
  • Figure 3. Digital photograph of a bronze matrix used for the manufacture of pessaries of the present invention, in a state of rest, and a pessary obtained in this matrix.
  • Figure 4. Digital photographs of a pessary of the present invention.
  • Table A View from the upper end that is installed in the cervix towards the uterus.
  • Table B Side view showing the perforations in the curved surface of the pessary.
  • Table C View from the lower end of the pessary, where its rounded ends are appreciated.
  • Figure 5. Plan of the medicated cerclage pessary of the present invention. The locations of the main dimensions of the pessary are indicated. D1: External major diameter; D2: Major internal diameter; D3: Minor diameter; H1: Height.
  • Figure 6. In vitro release profile of progesterone from cerclage pessaries comprising 22.5%, 28% and 30% progesterone.
  • Figure 7. In vitro release profile of progesterone from cerclage pessaries comprising 22.5% progesterone.
  • the pessaries comprise Polymer A and B in a ratio (R) of 6: 1, 8: 1, 10: 1, 12: 1 and 14: 1.
  • FIG. 8 Images of Transvaginal Ultrasound (EcoTV), Magnetic Nuclear Resonance (NMR) and Digital Photography.
  • Table A EcoTV in a woman at risk of preterm birth who has the pessary of the present invention installed around the cervix.
  • Table B RNM image of the same woman where the pessary is displayed containing and affirming the cervix.
  • Table C Digital photograph of the woman who has a short cervix, with the pessary of the present invention located in the cervical neck.
  • the matrix was made with SAE 640 bronze materials for the formation of the medicated pessary, according to the specifications and the plan shown in Figure 1.
  • the matrix has 6 drilling pins, a temperature control system, which contains heaters, thermocouple, electronic temperature control location board and a board base, as shown in Figures 2 and 3.
  • the mixture of active ingredient with the polymers is injected through a hole located in the upper part of the die and, the filling indicator is located to the side at the upper end.
  • the cerclage pessary of the present invention is made of dimethylsiloxane elastomer with RTV reaction mechanism. It is a circular, conical, white, flexible, firm consistency device, with a hole in the center and with six perforations distributed on its surface, as seen in Figure 4.
  • a pessary having holes distributed throughout the section is preferably used.
  • the holes have a diameter of 3.0 mm ⁇ 0.2 mm.
  • the weight of the medicated pessary is 30 g ⁇ 5 g.
  • Cerclage pessaries were manufactured comprising different amounts of progesterone, distributed homogeneously throughout the body of the device, in amounts between 20% to 30% w / w. These formulations comprise different proportions of the RTV silicone elastomer.
  • Table 1 details the General Formulations (FG) of the present invention. The different proportions of polymers used are specified. Table 1 .- Formulations of cerclage pessaries containing progesterone in different proportions between Polymer A and Polymer B. Each formulation is expressed as General Formula (FG) in% w / w.
  • Pessaries were made containing 20-30% progesterone formed by dimethylsiloxane polymers, which contained a variable proportion between Polymer A and Polymer B, where the first corresponds to vinyl polydimethylsiloxane polymer with 25% amorphous silica and a catalyst. of platinum, and the second is a 20% dimethyl methylhydrogen siloxane copolymer with polydimethylsiloxane.
  • Cervical pessaries were prepared containing 5 g to 10.5 g of progesterone, with the proportions of polymer A and B as indicated in Tables 1 to 6.
  • PMP Average weight of the pessary in mg.
  • the pessaries should be placed 2 ⁇ 0.2 cm from the base of the bottle.
  • each bottle with the weight and number of the corresponding pessary. Cover each bottle, place them in a suitable water bath at 37 ⁇ 0.5 Q C and shake at 100 rpm ⁇ 5 rpm.
  • Vt Total medium diffusion volume 900 mL
  • Vmd Final dilution volume sample.
  • Vm Volume taken from the sample for dilution.
  • the initial release (day 1) was 59, 62.1 and 63.1 mg, respectively, reaching 21, 4, 22.4 and 23 mg on day 150 (5 months of progesterone release), and 17, 9, 18.8 and 22.3 mg on day 182 (6 months of progesterone release).
  • the average amount of progesterone released between days 120 to 150 was 22.4, 18.8 and 22.3 mg, respectively.
  • the pessary is installed when it was 21 weeks 4 days of gestation.
  • the cervical length after the installation of the pessary was 30 mm, maintaining that length in the following controls.
  • In his subsequent controls does not refer to discomfort such as increased vaginal discharge or constipation.
  • She is hospitalized again when she was 32 weeks pregnant because she presented sensitive uterine contractions.
  • On that occasion a new cervicometry is performed that results in 23 mm with the pessary well positioned. As he does not progress to premature delivery, he is discharged at 32 weeks and 4 days.
  • the patient has her birth through an Elective Cesarean section at 37 weeks and one day. Newborn males of 2,200 and 2,780 grams who are born in good condition and are discharged on the eighth day of life together with their mother.
  • Case report 2 A 38-year-old multigent woman, with a history of having had 3 previous abortions and no birth.
  • Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 697-705.
  • Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

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Abstract

Pesario de cerclaje que contiene progesterona distribuida homogéneamente en el cuerpo del pesario proporcionando una liberación prolongada, sostenida y continua, por un periodo de al menos 6 meses, donde el pesario está formado por elastómeros de dimetilsiloxano con mecanismo RTV (Room Temperature Vulcanization), la cantidad de progesterona está comprendida entre 20% a 30% p/p, respecto al peso del pesario y las proporciones de los polímeros que forman la matriz, se encuentra entre 6:1 a 14:1. El pesario de cerclaje es útil para la prevención de parto prematuro. La progesterona difunde a través del polímero en forma continua, sin alterar la forma e integridad del pesario, dado que el elastómero que forma la matriz polimérica utilizado en la presente invención, no es biodegradable. Esto garantiza que la forma del pesario se conserve intacta hasta el término de tratamiento.

Description

PESARIO DE CERCLAJE QUE CONTIENE PROGESTERONA DE LIBERACIÓN PROLONGADA, SOSTENIDA Y CONTINUA, ÚTIL PARA LA PREVENCIÓN DE
PARTO PREMATURO.
La presente invención consiste de un pesario cervical que contiene progesterona de liberación prolongada, que libera la hormona de forma continua y sostenida por un periodo prolongado de al menos 6 meses, en una cantidad de 20 a 30 mg por día, útil para la prevención del parto prematuro.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El parto prematuro, anterior a 37 semanas de gestación, con una incidencia de alrededor del 10%, es la causa más importante de morbilidad y mortalidad perinatal a nivel mundial (lams y cois, 2008; Goldenberg y cois, 2008; Draper y cois, 1999). El nacimiento prematuro representa alrededor del 28% de la mortalidad neonatal en todo el mundo (Menon, 2008), siendo lo más crítico entre las 32 y 36 semanas; en este periodo el 1 % de los niños nacidos no sobreviven al primer año de vida (Martín y cois, 2003). La mortalidad y morbilidad son inversamente proporcionales a la edad gestacional y mientras los avances en el cuidado neonatal han mejorado considerablemente, sigue existiendo un riesgo importante de discapacidad en los bebés supervivientes extremadamente prematuros (Marlow y cois, 2005; Saigal y col, 2008).
De los antecedentes disponibles, se sabe que el nacimiento prematuro no se debe a una sola condición, por lo que tampoco habrá una prueba única para predecirlo y menos aun, una sola intervención para prevenirlo (Romero, 201 1 ). Una de las causas más importantes de riesgo de parto de pre-término espontáneo, en embarazo único o gemelar, es una longitud reducida del cérvix uterino. Una medición por ultrasonido transvaginal entre las 20 a 24 semanas de gestación, ha surgido como un importante antecedente a considerar en la identificación de mujeres que pudieran tener un parto espontáneo pre- término (lams JD y cois, 1996; Celik E. y cois, 2008; Owen J y cois, 2001 ). Se ha observado que a menor longitud cervical, mayor es el riesgo de parto prematuro (Heath VC y cois, 1998; Souka AP y cois, 1999). También se debe considerar, al momento de predecir un parto prematuro, la historia de partos espontáneos pre-término así como de abortos involuntarios tardíos (Goldenberg RL y cois, 1996; To MS y cois, 2006). Prevención de Parto Prematuro
Una de las estrategias utilizadas en la prevención de parto prematuro es la administración profiláctica de progesterona en la mitad de la gestación, a mujeres con historia previa de parto prematuro y en aquellas con cérvix corto y embarazo único. El mecanismo de acción de la progesterona en la prevención del parto prematuro parece estar relacionado por una parte, con un efecto local antiinflamatorio que detiene o ralentiza la cascada de eventos bioquímicos involucrados en la maduración cervical y por otra, a través de un leve efecto inhibitorio de las contracciones uterinas, manteniendo por esa vía al útero en reposo (Jayasooriya y col. 2009; Grazzini y cois, 1998; Astle y cois, 2003).
Se describe en publicaciones de estudios clínicos (Da Fonseca EB y cois, 2007; DeFranco EA y cois, 2007; Hassan SS. y cois, 201 1 ) el uso de distintas dosis y vía de administración de progesterona en la prevención de parto prematuro: 250 mg de progesterona I.M semanal a partir de las 22 semanas; 200 mg diario de cápsulas vaginales de progesterona desde la semana 24 hasta la semana 34; 90 mg de progesterona gel vaginal desde la semana 20 hasta la semana 36. Todo lo anterior, ha demostrado una eficacia (tasa de parto espontáneo posterior a las 33 o 34 semanas) de aproximadamente 40%.
La evidencia derivada de estudios clínicos randomizados y de meta-análisis revela que la progesterona administrada por vía vaginal, es efectiva en prevenir el parto prematuro en pacientes con el cuello uterino corto (Campbell y cois, 201 1 ; Romero y cois, 201 1 ). Sin embargo, si bien se ha demostrado que reduce significativamente la tasa de parto prematuro espontáneo (alrededor de un 40 - 45% menos) antes de la semana 33-34, persisten entre un 55 a 60% de pacientes con cuello uterino acortado que, a pesar de la progesterona, igualmente tienen su parto antes de las 34 semanas (Dodd y cois, 2005; Berghella, 2009; Hassan y cois, 201 1 ), lo cual está en consonancia con el carácter multi-causal de esta condición (Romero y cois, 201 1 ).
El cerclaje cervical quirúrgico, o cerclaje Shirodkar o MacDonald, que corresponde a un procedimiento quirúrgico realizado alrededor del cérvix, ha sido también propuesto como una alternativa de prevención en pacientes con embarazo con feto único y cuello corto, sin embargo los resultados en pacientes sin historia previa de incompetencia cervical son aún controversiales, y se encuentra en discusión qué tipo de pacientes podría realmente beneficiarse con este tratamiento (Romero y cois, 2006). Una publicación de Simcox y colaboradores (2009), muestra que los resultados en la prevención de parto prematuro con cerclaje indicado por cuello corto, son similares al grupo en que se indica el cerclaje en base a la historia obstétrica previa, por lo que no habría justificación de esperar un acortamiento cervical para realizar el procedimiento. Por otra parte, los resultados de un meta- análisis de estudios clínicos concluyó que la eficacia de la progesterona vaginal es tan efectiva como el cerclaje cervical en reducir la tasa de parto prematuro en mujeres con embarazo único, con historia de nacimiento prematuro y con un cuello cervical corto <25 mm (Conde-Agudelo y cois, 2013).
Como alternativa al cerclaje, se encuentra el uso de pesario cervical no medicado, utilizado para prevenir el parto pre-término desde el año 1959. Teóricamente, su efecto se basa en la habilidad mecánica que tendría para desplazar el cuello uterino hacia la zona posterior, aumentando ligeramente la longitud del cuello y cambiando el ángulo cérvico uterino, lo cual refuerza el canal cervical y también reduce la probabilidad de contacto de las membranas con el medio vaginal, contribuyendo de ese modo a preservar su integridad (Caritis y cois, 2012; Arabin y col, 2013). Un estudio de Cannie y colaboradores (2013), proporcionó evidencia que en los embarazos únicos con un cuello uterino corto, un pesario cervical retardó el nacimiento a través de un efecto mecánico sobre el ángulo cérvico uterino; el ángulo fue significativamente más agudo inmediatamente después de colocar el pesario que lo medido antes de su colocación, y se mantuvo así hasta el momento de retirarlo. Esto podría evitar la presión directa sobre las membranas a nivel del orificio cervical interno y en el propio cuello uterino. De este modo, el peso del útero se estaría dirigiendo cada vez más, hacia el segmento uterino inferior anterior. Además, el pesario puede impedir la apertura del orificio interno, que se asocia con frecuencia con una disociación del amnios y el corion, principalmente en la posición materna vertical (Arabin y col, 2006). Normalmente un cuello uterino inmaduro en una mujer embarazada se encuentra desplazado en dirección posterior, hacia el sacro, con lo cual la presión intrauterina y de la presentación fetal, se ejercen sobre el segmento uterino y no sobre el orificio interno cervical (Berghella y cois, 2003) impidiendo su dilatación anticipada. Otro beneficio del pesario cervical sería su contribución a mantener la barrera inmunológica entre el espacio corio-amniótico extra ovular y la flora microbiológica vaginal, mecanismo similar al postulado para el cerclaje quirúrgico. El pesario cervical es relativamente no invasivo; no depende de la intervención del operador y puede ser fácilmente instalado o removido sin el uso de anestesia en un centro médico externo.
El pesario de silicona de Arabin es el más popular y se encuentra en diferentes tamaños de diámetro y de altura (Pesario de Dr. Arabin- http://www.dr- arabin.de/e/intro.html). Tras su instalación, el paciente es observado brevemente para asegurar que no existe disconformidad, sangramiento vaginal o actividad uterina.
En un estudio retrospectivo de análisis pareado en mujeres con embarazos gemelares y longitud cervical por debajo del percentil 10 en ecografía de rutina, 23 casos fueron tratados con pesario y 23 fueron manejados de manera expectante. La tasa de parto espontáneo antes de la semana 32 fue 0% en el grupo de pesario y 30% en los controles (p<0,001 ). En el mismo estudio, 12 mujeres con embarazos únicos fueron tratadas con el pesario y otras 12 fueron tratadas de manera expectante. La tasa de parto pre-término espontáneo antes de la semana 36 fue 0% en el grupo pesario y 50% en el grupo control (p<0.001 ) (Arabin B. y cois 2003). A su vez, un estudio multicéntrico realizado en España a 380 mujeres, algunas con antecedentes de nacimientos pre-término y con un cérvix < a 25 mm, fueron aleatoriamente derivadas hacia el uso de un pesario cervical o de un manejo expectante. En el grupo que se utilizó el pesario, se observó respecto al grupo control, una reducción significativa en la tasa de nacimientos anteriores a las 34 semanas de gestación (6.3% vs 26.8%) y en la morbilidad neonatal (4.2% vs 22.1 %), respectivamente (Goya M y cois, 2012). Existen muchos otros estudios observacionales o de casos y controles sobre el uso de pesarios para la prevención del parto pretérmino. Estos estudios datan desde 1959 y han dado resultados promisorios en ausencia de efectos adversos severos (Cross, 1959). Alfirevic y colaboradores (2013), realizaron una comparación indirecta, de las tres intervenciones antes descritas: 1 ) Administración de progesterona vaginal; 2) cerclaje, y; 3) uso de pesario cervical, para la prevención del nacimiento pre-término en mujeres asintomáticas con embarazo único; con antecedentes de al menos un parto anterior a las 34 semana y longitud de cérvix menor a 25 mm. Los resultados indican que las tres estrategias poseen una efectividad similar, sin observarse diferencias significativas en el número de nacimientos pre-término anteriores a la semana 37 entre los tres grupos de tratamiento. Sin embargo, el principal resultado fue que el uso de pesario cervical produjo una menor tasa de nacimientos pre- términos anteriores a las 34 semanas de gestación, lo que fue estadísticamente significativo. En general, la razón de partos anteriores a las 34 semanas fue cercana a un 30% en los grupos tratados con progesterona ó cerclaje, comparado con el 12% del grupo que utilizó el pesario cervical (Alfirevic y cois, 2013).
A su vez, el uso de progesterona como una medida profiláctica para prevenir el nacimiento pre-término en mujeres con una historia documentada de partos pre- términos espontáneos, está siendo rápidamente aceptado, si bien existe la necesidad de identificar la formulación; dosis y vía de administración ideal a utilizar de progesterona.
Las tres principales estrategias clínicas utilizadas en la actualidad, para prevenir el parto prematuro: administración de progesterona, cerclaje cervical y la inserción de un pesario de cerclaje, no han sido suficientes para disminuir la tasa mundial de partos prematuros, que se ha mantenido constante a lo largo de los años. Existe una urgente necesidad de nuevos enfoques que puedan ofrecer soluciones terapéuticas a este gran problema de salud pública. Los inventores de la presente invención han desarrollado de manera sorprendente una nueva tecnología que une los efectos beneficiosos de la progesterona y del pesario de cerclaje, para entregar en un solo dispositivo, el efecto farmacológico de la hormona y el efecto mecánico del pesario, por todo el periodo de gestación desde que se instala el pesario, con la única intervención de la instalación del dispositivo en el cérvix. Este nuevo dispositivo consiste en un pesario de cerclaje de elastómero de dimetilsiloxano que contiene progesterona, el que se inserta en el cérvix de la paciente con riesgo de parto prematuro y se mantiene instalado sin ninguna intervención posterior, más que en el momento de su retiro. El pesario libera la progesterona de forma continua y sostenida, durante todo el tiempo en que se encuentra instalado, el que puede ser desde la semana 16 de gestación hasta la semana 36 6/7 o hasta el momento del parto. El pesario no requiere ser retirado para ser rellenado de progesterona, para que los niveles de progesterona entregados por el pesario se mantengan en el tiempo, puesto que el contenido de progesterona y su patrón de liberación, son suficientes para suministrar la hormona por todo el tiempo de tratamiento.
No existe en el estado de la técnica un pesario cervical de elastómero de dimetilsiloxano que contenga progesterona, de liberación sostenida, continua y prolongada de la hormona, como se describe en la presente invención. El diseño del pesario de la presente invención, asegura una liberación de progesterona local que se mantiene por todo el periodo del tratamiento, sin intervenir en el pesario para recargar o suplementar de ingrediente activo.
En el estado de la técnica se encuentran variados dispositivos vaginales que entregan principios activos localmente, como los anillos vaginales. Como referencia, en los documentos de patentes US5869081 , US415991 , US20080248017 se describen anillos que contienen hormonas, tal como progesterona. Si bien son de liberación prolongada, sólo liberan las hormonas por periodos entre 14 a 36 días.
El documento US 20090264395 describe un método que consiste en el uso de un anillo intravaginal u otros dispositivos del estado de la técnica que contienen progesterona, y se indica que la administración puede ser semanal o diaria, para prevenir el nacimiento pre-término.
El documento US20040089308 describe un anillo cervical que contiene progesterona que genera succión con el cuello uterino para mantenerse en el cérvix. No se menciona por cuanto tiempo libera progesterona. También se describen anillos que contienen capas para la liberación de principios activos, como en WO2012170578 y WO2006010097. En la publicación WO201 101 1099 se describe un anillo que comprende a lo menos tres capas de un elastómero de silicona. Por otra parte, en WO2009099586 se describen anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona dispersa homogéneamente en un elastómero de polisiloxano y ésteres de hidrocarburo o glicerol de un ácido graso, farmacéuticamente aceptables; proceso para su fabricación y su uso para tratar un defecto de la fase lútea en una paciente. La progesterona está en una concentración de 15-30% en peso del anillo y se libera durante 1 a 14 días a una tasa aproximada de 15-25 mg/día. El anillo es reemplazado tras los 7 días siguientes a la administración.
En el documento WO199922680 se describe un pesario que incluye un receptáculo en la superficie, y un dispositivo con el medicamento que puede ser insertado en el receptáculo. El dispositivo puede ser fácilmente cargado en el pesario para su uso, y se retira después de un período de tiempo, una vez que el medicamento ha sido entregado desde el dispositivo. Posee liberación sostenida por un periodo de 30 hasta 90 días.
Existen varios medios para administrar principios activos por la vía vaginal. Entre estos se encuentran los anillos vaginales que se utilizan como vehículos o transportadores para liberar el agente activo en el sitio local. El objetivo de estos dispensadores ha sido solamente la liberación local, sin un efecto adicional del dispositivo en sí, por un periodo limitado de tiempo.
Por otra parte, se ha sugerido la utilización de un pesario que contenga progesterona para la prevención del parto prematuro (Romero y cois, 2013) e incluso el documento DE20121009057 describe un pesario rotacional de liberación prolongada de progesterona durante un periodo de tiempo aproximado de 1 a 5 meses. Este pesario, contiene el ingrediente activo en capas biodegradables, que se aplican en las sub-áreas activas sobre la superficie del dispositivo intrauterino, de manera que la progesterona es portada por una o más capas, dependiendo en qué etapa del embarazo se aplica el pesario. Por el número de capas, el uso del compuesto activo puede ser adaptado para el tiempo requerido de ingrediente activo, así por ejemplo, un tiempo de aplicación corto requerirá una capa, y así sucesivamente. Como portadores de la capa de aplicación, se utilizan principalmente polímeros insolubles en agua. También se utilizan disolventes en los que se incorpora el material de soporte, o mezclas de disolventes seleccionados, por ejemplo, por la calidad del disolvente del polímero o miscibilidad con fases acuosas y oleosas. En la selección del disolvente también se debe considerar la miscibilidad del vehículo líquido con los fluidos corporales, la fase externa, y la solidificación de la fase portadora que puede ser influenciada. La viscosidad de la fase portadora, también puede verse afectada por las características del disolvente a través del soporte, por ejemplo, peso molecular y concentración.
La sustancia activa comprendida en el pesario descrito en DE20121009057, se encuentra contenida en al menos una capa biodegradable, distribuida al menos en parte de la superficie del pesario de soporte, con un espesor de 0,01 - 2 mm, preferiblemente 0,1 - 1 mm. También se señala que la cámara que se encuentra en el interior del pesario de soporte, luego de la descarga de la sustancia activa, se vuelve a llenar, o se puede recargar, preferiblemente a través de una abertura en la superficie del pesario de soporte, siendo la cantidad de la sustancia activa utilizada de 10 - 100 mg, preferiblemente de 30 - 50 mg.
En la presente invención, se describe un pesario que es muy diferente del pesario descrito en el documento DE20121009057. Las diferencias más sustanciales son las siguientes: 1 ) El pesario de DE20121009057 está formado por capas biodegradables que contienen la progesterona; en cambio, el pesario medicado de la presente invención no tiene capas, sino que la hormona se encuentra distribuida homogéneamente en todo el cuerpo del pesario. 2) La carga de progesterona contenida en el pesario de DE20121009057 se agota, por lo que el pesario debe ser rellenado de ingrediente activo; en cambio, la cantidad de progesterona contenida en el pesario de la presente invención, no se agota, sino que la carga contenida desde su fabricación, es suficiente y alcanza holgadamente para todo el periodo de tratamiento, que puede ser hasta de 5 o 6 meses. 3) Las formulaciones de los pesarios también son muy diferentes; el pesario de DE20121009057 necesita la adición de disolventes; en cambio, en la presente solicitud, el disolvente es el mismo polímero que forma parte estructural del anillo y le otorga la matriz necesaria para la liberación prolongada de la hormona. 4) El diseño del pesario de DE20121009057 es complejo, puesto que cuenta con una cámara donde está cargado el ingrediente activo y de una abertura en la superficie para rellenar dicha cámara; en cambio, el diseño de la presente invención es simple, puesto que es un cuerpo continuo que no requiere rellenado, y sorprendentemente es apto para la liberación de la hormona por periodos muy largos. De todos los antecedentes del estado de la técnica, nada hacía predecir que el diseño de un pesario cervical elaborado con elastómero de dimetilsiloxano con mecanismo Room Temperature Vulcanizing (RTV), como lo es el pesario medicado de la presente invención, podría asegurar la liberación de progesterona de manera sostenida, continua y prolongada por un periodo tan largo como 5 a 6 meses desde su instalación. Como tampoco era predecible que la hormona, en un pesario de tamaño significativamente más grande que los dispositivos revelados en el estado del arte que contienen progesterona, como lo son por ejemplo los anillos vaginales, quedara distribuida homogéneamente y fuera liberada en cantidades suficientes durante el largo periodo de tratamiento, y asegurara a la vez el efecto mecánico de un pesario de cerclaje.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Existe la necesidad de una terapia mejorada para prevenir el parto prematuro, que sea segura, efectiva, de fácil utilización, que asegure el cumplimiento y que requiera una mínima intervención sobre la madre y el feto.
El dispositivo medicado de la presente invención consiste en un pesario de cerclaje formado con elastómero de dimetilsiloxano que contiene progesterona homogéneamente distribuida, de liberación prolongada de la hormona por un tiempo largo de al menos 5 a 6 meses, y que se instala en la mujer con riesgo de parto prematuro, a partir de la semana 16 de gestación, sin intervenir nuevamente en la madre hasta el momento del retiro del pesario en la semana 36 6/7 o en el momento del parto. La progesterona difunde a través del polímero en forma continua, sin alterar la forma e integridad del pesario, dado que el elastómero que forma la matriz polimérica utilizado en la presente invención, no es biodegradable. Esto garantiza que la forma del pesario se conserve intacta hasta el término de tratamiento.
No existe en el estado del arte un pesario de cerclaje fabricado con elastómero de dimetilsiloxano Room Temperature Vulcanizing (RTV), como tampoco un pesario de cerclaje que comprenda progesterona distribuida homogéneamente en todo el cuerpo del pesario, como se describe en la presente invención. Este diseño de pesario, permitió a los inventores de una manera sorprendente, incorporar la cantidad de progesterona suficiente y conseguir una liberación sostenida y prolongada durante tiempos tan largos como 6 meses.
Una vez que el pesario se instala en la madre, no debe ser retirado para ser rellenado con el ingrediente activo, debido a que está diseñado y formulado para contener la cantidad necesaria de progesterona en el dispositivo para el periodo completo de tratamiento, y para obtener una liberación prolongada y sostenida de la hormona, hasta el momento en que deba ser retirado, en la semana 36 6/7 de gestación o posterior, o, previamente, si el médico tratante lo considera necesario.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 .- Plano de la matriz diseñada y utilizada para la fabricación de pesarios de la presente solicitud. En la vista en sección transversal se distingue la ubicación de los pasadores que perforan el pesario.
Figura 2.- Fotografía digital de una matriz de bronce utilizada para la fabricación de pesarios de la presente invención, con el sistema de calefacción conectado. Figura 3.- Fotografía digital de una matriz de bronce utilizada para la fabricación de pesarios de la presente invención, en estado de reposo, y un pesario obtenido en esta matriz.
Figura 4.- Fotografías digitales de un pesario de la presente invención. Cuadro A: Vista desde el extremo superior que queda instalado en el cérvix hacia el útero. Cuadro B: Vista lateral que evidencia las perforaciones en la superficie curva del pesario. Cuadro C: Vista desde el extremo inferior del pesario, donde se aprecian sus extremos redondeados.
Figura 5.- Plano del pesario de cerclaje medicado de la presente invención. Se indican las ubicaciones de las principales dimensiones del pesario. D1 : Diámetro mayor externo; D2: Diámetro mayor interno; D3: Diámetro menor; H1 : Altura.
Figura 6.- Perfil de liberación in vitro de progesterona desde pesarios de cerclaje que comprenden 22,5%, 28% y 30% de progesterona. Los pesarios comprenden Polímero A y B en una proporción 8:1 (R = 8:1 ).
Figura 7.- Perfil de liberación in vitro de progesterona desde pesarios de cerclaje que comprenden 22,5% de progesterona. Los pesarios comprenden Polímero A y B en una proporción (R) de 6:1 , 8:1 , 10:1 , 12:1 y 14:1 .
Figura 8.- Imágenes de Ecografía Transvaginal (EcoTV), Resonancia Nuclear Magnética (RNM) y Fotografía digital. Cuadro A: EcoTV en una mujer con riesgo de parto prematuro que tiene el pesario de la presente invención instalado rodeando el cérvix. Cuadro B: Imagen RNM de la misma mujer donde se visualiza el pesario conteniendo y afirmando el cérvix. Cuadro C: Fotografía digital de la mujer que tiene un cérvix corto, con el pesario de la presente invención situado en el cuello cervical.
Procedimiento de fabricación del Pesario medicado:
Para la fabricación del pesario medicado de la presente invención, se realizó el diseño y construcción de una matriz por inyección. La matriz fue confeccionada con materiales de bronce SAE 640 para la formación del pesario medicado, según las especificaciones y el plano que se muestra en la Figura 1 . La matriz tiene incorporado 6 pasadores para perforación, un sistema de control de temperatura, el cual contiene calefactores, termocupla, tablero de ubicación de control electrónico de temperatura y una base de tablero, como se observa en las Figuras 2 y 3. Para la obtención del pesario, se inyecta la mezcla de principio activo con los polímeros a través de un orificio ubicado en la parte superior de la matriz y, el indicador de llenado se ubica hacia un costado en el extremo superior.
Etapas del procedimiento de fabricación: 1. - Pesada de Materias Primas
En un recipiente de acero inoxidable grado farmacéutico de capacidad adecuada pesar las cantidades necesarias de cada uno de los ingredientes, según las formulaciones a utilizar como se describe en la Tabla 1 . Transferir al mezclador. · Pesar en bolsa de polietileno la progesterona micronizada, según las formulaciones a ensayar indicadas en la Tabla 1 .
2. - Procedimiento de mezcla
Incorporar lentamente y con agitación manual la progesterona micronizada al polímero base A, evitando la incorporación de aire; debiendo registrar la fecha de incorporación de la progesterona micronizada al polímero. Realizar el control de calidad para evaluar la uniformidad de mezcla.
3.- Proceso de polimerización
· Extraer, pesar y transferir a un recipiente de acero inoxidable una alícuota de la mezcla obtenida en el punto 2, de acuerdo a la proporción entre polímero A y B que se utilizará, como se indica para cada formulación en la Tabla 1 .
Mezclar inmediatamente después de la adición del polímero hasta que la mezcla esté homogénea (aspecto uniforme y brillante), registrando fecha y hora de la preparación de cada alícuota en una planilla de control.
Llenar el inyector de acero inoxidable de capacidad adecuada con esta mezcla final, e introducir al orificio de entrada del molde.
Mantener la mezcla inyectada al molde durante 15 a 20 minutos, a una temperatura de 80 ± 10 QC, registrando tiempo y temperatura en la planilla de control.
Una vez concluido el proceso abrir la matriz y extraer el pesario.
Características físicas del pesario de cerclaje de progesterona de la presente invención
El pesario de cerclaje de la presente invención está fabricado con elastómero de dimetilsiloxano con mecanismo de reacción RTV. Es un dispositivo circular, cónico, de color blanco, flexible, de consistencia firme, con un orificio en el centro y con seis perforaciones distribuidas en su superficie, como se observa en la Figura 4.
Se ha reportado que con el uso de anillos y pesarios vaginales se produce un aumento de la descarga vaginal, por lo que en la presente invención, para facilitar el drenaje, se utiliza preferentemente un pesario que tiene orificios distribuidos en toda la sección. Los orificios tienen un diámetro de 3,0 mm ± 0,2 mm.
En el esquema mostrado en la Figura 5, se indican las ubicaciones de las siguientes dimensiones para el pesario de la presente invención:
Diámetro mayor externo (D1 ): 65 mm ± 5 mm
Diámetro mayor interno (D2): 50 mm ± 5
Altura (H1 ): 25 mm ± 2 mm
Diámetro menor (D3): 33,5 mm ± 1 ,5 mm
El peso del pesario medicado es de 30 g ± 5 g.
EJEMPLOS DE FORMULACIONES
Se fabricaron pesarios de cerclaje comprendiendo diferentes cantidades de progesterona, distribuida homogéneamente en todo el cuerpo del dispositivo, en cantidades entre 20% a 30% p/p. Estas formulaciones comprenden diferentes proporciones del elastómero de silicona RTV.
En la Tabla 1 se detallan las Formulaciones Generales (FG) de la presente invención. Se especifican las diferentes proporciones de polímeros empleadas. Tabla 1 .- Formulaciones de pesarios de cerclaje que contienen progesterona en distintas proporciones entre Polímero A y Polímero B. Cada formulación se expresa como Fórmula General (FG) en % p/p.
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Formulaciones específicas de Pesario Cervical medicado:
Se fabricaron pesarios que contenían entre 20 a 30% de progesterona formados por polímeros de dimetilsiloxano, que contenían una proporción variable entre el Polímero A y el Polímero B, donde el primero corresponde a polímero de vinil polidimetilsiloxano con 25% de sílica amorfa y un catalizador de platino, y el segundo es un copolímero dimetil metilhidrogeno siloxano 20% con polidimetilsiloxano.
En las siguientes Tablas 2 a 6 se indican las formulaciones de pesario de la presente invención. Todas comprenden el mismo elastómero, pero formado con diferentes proporciones de los polímeros de partida.
Tabla 2: Formulaciones de pesario medicado con progesterona en proporciones Polímero A: Polímero B = 6:1 y 7:1
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Tabla 3: Formulaciones de pesario medicado con progesterona en proporciones Polímero A: Polímero B = 8:1 y 9:1
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Tabla 4: Formulaciones de pesario medicado con progesterona en proporciones Polímero A: Polímero B = 10:1 y 1 1 :1
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Tabla 5: Formulaciones de pesario medicado con progesterona en proporciones Polímero A: Polímero B = 12:1 y 13:1
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Tabla 6: Formulaciones de pesario medicado con progesterona en proporción Polímero A: Polímero B = 14:1
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Se prepararon pesarios cervicales que contenían 5 g a 10,5 g de progesterona, con las proporciones de polímero A y B según se indica en las Tablas 1 a 6.
Identidad y valoración del principio activo en el pesario medicado de la presente invención:
Para la determinación de la identidad y valoración de la progesterona contenida en los pesarios, se utilizaron las siguientes condiciones y procedimientos:
Condiciones cromatográficas:
Columna : Eclipse XDB C-18 (4,6 x 150mm) (5μιη) Agilent
Fase móvil : Acetonitrilo : 60%
Agua : 40%
Velocidad de flujo : 1 ,0 ml_/min
Longitud de onda : 240 nm
Volumen inyección : 50 μί
Tiempo de retención aproximado: 8,0 min
Solución estándar:
Pesar exactamente alrededor de 50 mg ± 1 mg de estándar secundario de Progesterona en un matraz aforado de 100 mL. Adicionar 60 mL de metanol, sonicando 2 minutos, aforar con metanol. Tomar una alícuota de 2,0 mL y llevar a matraz de 100 mL con fase móvil. Homogenizar. Filtrar por filtro membrana de 0,45μηπ (C= 0,01 mg/mL).
Solución muestra:
Pesar 10 pesarios y determinar su peso promedio: Tomar un pesario y realizar un corte para abrirlo. Cortar cuidadosamente en trozos de aproximadamente 2 mm, en sentido longitudinal y vaciar los trozos en un receptáculo limpio y seco. Pesar el equivalente a un pesario y llevar a un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapa esmerilada, agregar 150 mL de dicloroetano, tapar, colocar sobre un agitador magnético y agitar por 18 horas. Transferir cuantitativamente el extracto obtenido a un matraz volumétrico de 200 mL enjuagando el residuo del pesario con pequeñas cantidades de dicloroetano, aforar con dicloroetano, homogenizar.
Tomar una alícuota de 2,0 mL de esta solución y transferirla a un vaso de precipitado de 200 mL, evaporar cuidadosamente a sequedad con corriente de nitrógeno, disolver el residuo con 25 mL de metanol, sonicando suavemente 2 minutos y transferir cuantitativamente a un matraz aforado de 50 mL realizando enjuagues al vaso con pequeñas cantidades de metanol, aforar con metanol, homogenizar. De esta solución tomar una alícuota de 5,0 mL y llevar a matraz volumétrico de 100 mL con fase móvil. Homogenizar. Filtrar por filtro de membrana de 0,45μιη (C= 0,01 mg/mL).
Ajustar diluciones según necesidad para el pesario Procedimiento:
Inyectar por separado 50μί de las soluciones estándar y muestra, obtener los cromatogramas correspondientes y determinar el área bajo el peak.
Cálculos:
Am Pst 2 %R 200 50 100 1
g / pesario X X X X X X X x PMA
Ast 100 100 100 Pmta 2 5 1000
% VD = g / pesario x 100
Donde:
Am = Área promedio bajo el peak de progesterona en la solución muestra
Ast = Área promedio bajo el peak de progesterona en la solución estándar
Pst = Peso del estándar progesterona, en mg
%R = Pureza del estándar, en %
Pmta = Peso de la muestra, en mg
PMP = Peso promedio del pesario en mg. Utilizando el método analítico implementado y validado, los ensayos anteriores fueron sometidos a análisis físico-químico, cumpliendo las especificaciones del producto establecidas en base a los requerimientos de diseño.
ESTUDIOS DE LIBERACIÓN IN VITRO
Se desarrolló un protocolo experimental para el estudio de liberación hormonal in vitro por un período de al menos 5 meses, con el objetivo de evaluar el perfil de liberación, cuantificando mg de progesterona liberada al día en el periodo de tiempo indicado.
Metodología:
Método : Espectrofotometría U.V.
Longitud de onda : 262,4 nm (Medio de difusión)
240 nm (Muestras)
Cubetas de cuarzo : 1 cm de espesor
Medio de difusión:
Tomar alrededor de 64,26 mL de cloruro de benzalconio al 50% en un vaso precipitado, agregar aproximadamente 200 mL de agua bidestilada, disolver hasta su completa disolución. Transferir cuantitativamente la solución de cloruro de benzalconio a un matraz de 1 ,0 L y enrasar con agua bidestilada a volumen. Luego se transfiere la solución resultante a un bidón de polietileno con llave que contiene en su interior 23 L de agua bidestilada, agitar hasta lograr su homogenización. La concentración obtenida es de 1 : 750.
Medir la absorbancia del medio de difusión a 262,4 nm, en celdas de 1 cm y utilizando agua destilada como blanco. La absorbancia debe fluctuar entre 1 ,3 - 1 ,6, de lo contrario, descartar la solución.
Solución estándar stock:
Pesar exactamente alrededor de 25 mg de progesterona estándar, transferir a un matraz volumétrico de 50 mL, agregar 25 mL de etanol, disolver y llevar a volumen con etanol. Fraccionar en tubos de 5 mL con tapa rosca, rotular con nombre, concentración y fecha. Mantener refrigerado.
Solución estándar diluida:
De la solución estándar stock, previamente llevada a temperatura ambiente, tomar una alícuota de 200 μΙ_, transferir a un matraz volumétrico de 10 mL y llevar a volumen con medio de difusión (C= 0,01 mg/mL). Repetir el procedimiento cuatro veces.
Soluciones muestras:
A seis frascos de polietileno de 1000 mL de boca ancha y tapa rosca, agregar 900 mL del medio de difusión. Pesar 6 pesarios individualmente, registrar su peso y asignar un número a cada uno. Atar cada uno de los pesarios con hilo de polietileno de longitud adecuada que permita sumergirlos completamente en el medio de difusión, introducir los pesarios en los frascos y luego fijar los hilos con cinta adhesiva en la superficie externa de éstos.
Los pesarios deben situarse a 2 ± 0,2 cm de la base del frasco.
Rotular cada frasco con el peso y número del pesario correspondiente. Tapar cada frasco, colocarlos en un baño de agua adecuado a 37± 0,5QC y agitar a 100 rpm ± 5 rpm.
Verificar y registrar diariamente la temperatura y la velocidad de agitación del baño. Cada 24 horas y a la misma hora cambiar el medio de difusión de cada frasco. De lunes a viernes extraer una alícuota de 20 mL de cada frasco y descartar el resto del medio de difusión. Tomar una alícuota de 10 mL y llevarla a matraz aforado de 50 mL, completar con medio de difusión del mismo lote. Se deben obtener lecturas de absorbancia de 0,3 - 0,7 ó ajustar según necesidad con medio de difusión del mismo lote.
Medir la absorbancia de las alícuotas y de las soluciones estándar diluidas a 240 nm, en celdas de cuarzo de 1 cm y utilizando el medio de difusión como blanco.
Continuar de la misma manera el ensayo hasta completar 150 días. Calcular el promedio de las absorbancias de las soluciones estándar diluidas, el coeficiente de variación no debe ser mayor de 2,0%. Si esto no se cumple, repetir las diluciones. Calcular los mg de progesterona liberados por día, según la siguiente fórmula: mg de Progesterona/día = Factor Absorbancia x Am
Donde:
Am = Absorbancia de la muestra
Factor absorbancia= Csd x Vt x Vmd
As x Vm
En la cual:
Csd: Concentración Solución estándar diluido.
Vt: Volumen total medio difusión 900 mL
Vmd: Volumen dilución final muestra.
As: Absorbancia promedio solución estándar diluido.
Vm: Volumen tomado de la muestra para la dilución.
Se realizaron estudios de liberación in vitro con los pesarios medicados descritos en las Tablas 2 a 6, utilizando el procedimiento analítico descrito. En la Figura 6 se observa la liberación de progesterona desde tres pesarios preparados con una proporción de polímeros A : B = de 8 : 1 (R = 8 : 1 ) que contenían distintas cantidades de progesterona, 22,5%, 28% y 30%, correspondiendo a 6,75 g, 8,4 g y 9 g de progesterona en cada pesario, respectivamente. Si bien la liberación de progesterona desde los pesarios al 22,5% tiende a ser más baja, no se observan diferencias significativas entre las 3 curvas. La liberación inicial (día 1 ) fue de 59, 62,1 y 63,1 mg, respectivamente, llegando a 21 ,4, 22,4 y 23 mg en el día 150 (5 meses de liberación de progesterona), y a 17,9, 18,8 y 22,3 mg en el día 182 (6 meses de liberación de progesterona). La cantidad promedio de progesterona liberada entre los días 120 a 150 fue de 22,4, 18,8 y 22,3 mg, respectivamente. Estos resultados revelan que no hay diferencias significativas en la liberación de progesterona desde pesarios que contienen 22,5% 28% y 30% de la hormona, probablemente esto se deba a que se alcanzó la saturación en la carga del pesario y en la liberación del ingrediente activo. Por otra parte, debido a la complejidad en el proceso del curado de los polímeros, y a la dificultad en la polimerización que se puede presentar cuando las proporciones no son las adecuadas, se evaluó el efecto de distintas proporciones de Polímero A y B sobre el perfil de liberación de la hormona.
En la Figura 7, se muestra la liberación desde pesarios que contenían 22,5% de progesterona en proporciones de polímeros (R) de 6:1 , 8:1 , 10:1 , 12:1 y 14:1 . El resultado fue sorprendente, puesto que el perfil de liberación es prácticamente el mismo y no se observaron diferencias tanto en la liberación inicial (día 1 ) como en la cantidad de progesterona liberada en los últimos meses (120 a 150 días) llegando a ser de 24,6, 23,3, 23,0, 22,4 y 23,9 mg, respectivamente. De esta manera, las proporciones preferidas de la presente invención son entre 6:1 a 14:1 para Polímero A respecto al B, puesto que no afectaron significativamente la cantidad de progesterona liberada en el inicio y en los últimos meses, como tampoco alteraron el perfil de liberación de la hormona desde los pesarios.
ESTUDIOS CLÍNICOS EN MUJERES CON RIESGO DE PARTO PREMATURO
Caso clínico 1:
Mujer de 26 años con antecedentes de un parto vaginal de término previo el año 201 1 .
En el embarazo actual se encontraba en control en consultorio de Alto Riesgo Obstétrico por cursar con un embarazo gemelar bicorial - biamniótico con fetos de morfología normal. En control de embarazo de las 18 semanas se realiza una ecografía transvaginal para medición de la longitud del cuello uterino, la cual resulta en 35 mm (bajo el percentil 25 para esa edad gestacional). Es hospitalizada a las 20 semanas y 1 día, porque se detecta un acortamiento cervical a 28 mm en las últimas 2 semanas. Ante la imposibilidad de ofrecer alguna medida de prevención efectiva de un probable parto prematuro se le plantea a la paciente el uso de un pesario medicado con progesterona de la presente invención. Ella accede voluntariamente a su instalación, la cual se realiza sin dificultades luego de firmar el consentimiento informado. El pesario se instala cuando cursaba 21 semanas 4 días de gestación. La longitud cervical posterior a la instalación del pesario fue de 30 mm manteniéndose en esa longitud en los siguientes controles. En sus controles posteriores no refiere molestias como aumento del flujo vaginal o constipación. Es hospitalizada nuevamente cuando cursaba 32 semanas de gestación por presentar contracciones uterinas sensibles. En esa oportunidad se realiza una nueva cervicometría que resulta en 23 mm con el pesario bien posicionado. Como no progresa a un parto prematuro se da de alta a las 32 semanas y 4 días.
Consulta nuevamente a las 34 semanas y 2 días refiriendo haber expulsado el pesario la noche anterior (34 semanas y 1 día). Se re-evalúa clínicamente el caso y por haber sobrepasado las 34 semanas de gestación se decide no reinstalar el pesario, indicando reposo relativo.
La paciente tiene su parto por medio de una Operación Cesárea Electiva a las 37 semanas y un día. Recién nacidos masculinos de 2.200 y 2.780 gramos que nacen en buenas condiciones y son dados de alta al octavo día de vida junto con su madre.
Caso clínico 2: Mujer de 38 años multigesta, con antecedentes de haber presentado 3 abortos previos y ningún parto.
En control en consulta privada por embarazo único se detecta una longitud cervical de 38 mm a las 12 semanas de gestación. En un control posterior a las 24 semanas y 4 días se constata una longitud cervical de 10 mm con cuña cervical o funnel. Es hospitalizada para decidir alternativas de manejo. Luego de 5 días de reposo, una nueva ecografía transvaginal resulta en un cuello de 20 mm. Se propone a la paciente el uso del pesario medicado con progesterona, a lo cual ella voluntariamente accede. Luego de firmar el consentimiento informado, se instala el pesario a las 25 semanas y 4 días, sin dificultad ni molestias para la paciente. Es controlada periódicamente y la paciente no refiere molestias con el pesario (sin aumento del flujo vaginal o constipación). En el control cuando cursaba 29 semanas y 4 días, se constata una longitud cervical de 15,8 mm con el pesario bien posicionado. La paciente es controlada clínica y ecográficamente en forma mensual no detectándose un mayor acortamiento cervical o molestias atribuibles al uso del pesario. Se retira el pesario a las 36 semanas y la paciente tiene su parto vaginal espontáneo a las 38 semanas de gestación.
Ecografía Transvaginal e Imagen por Resonancia Magnética
A la paciente del caso clínico 2 se le tomó Ecografía Transvaginal (Eco TV) y
Resonancia Nuclear Magnética (RNM), a fin de medir la longitud cervical y evaluar la colocación y posicionamiento del pesario medicado de la presente invención. Como se observa en la Figura 8, la Eco TV (cuadro A) revela la posición del pesario en el cérvix y la RNM (cuadro B) muestra claramente cómo el pesario con progesterona de la presente invención rodea el cérvix sosteniéndolo y protegiéndolo del peso del útero. En la fotografía digital (cuadro C) se observa el pesario de la presente invención instalado en la paciente y se visualiza el cuello dentro del pesario. A pesar que esta paciente presentaba inicialmente un cuello bastante corto (10 mm), el pesario quedó muy bien posicionado.
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Claims

REIVINDICACIONES
1 . Pesario de cerclaje caracterizado porque está formado por un elastómero de dimetilsiloxano que comprende progesterona distribuida homogéneamente en todo el cuerpo del pesario, en una cantidad entre 20% a 30% p/p respecto al peso total del pesario, de liberación prolongada, sostenida y continua de progesterona, por un periodo de al menos 6 meses, manteniendo su forma intacta por todo el tiempo.
2. Pesario cervical según la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque la cantidad de progesterona contenida en el pesario es entre 5,0 g a 10,5 g.
3. Pesario cervical según la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque tiene un peso comprendido entre 25 y 35 gramos.
4. Pesario cervical según la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque la cantidad de progesterona liberada de forma sostenida y continua desde el pesario es de 15 mg a 65 mg al día, durante un periodo de tiempo de al menos 6 meses.
5. Pesario cervical según la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el elastómero está formado por un polímero de vinil polidimetilsiloxano, sílica amorfa y catalizador de platino y por un copolímero dimetil metilhidrogeno siloxano y polidimetilsiloxano.
6. Pesario cervical según las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADO porque el elastómero está formado por proporciones entre los polímeros entre 6:1 a 14:1 .
7. Uso del pesario cervical según la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil para la prevención del parto prematuro.
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