JP2001524124A - テストステロンおよびテストステロン前駆体の投与のための膣内薬物送達用具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト女性または雌動物に投与するのに適した膣内シェル型またはコア型薬物送達用具に関する。本用具は、鞘に取り囲まれた、ポリマーマトリックス中のテストステロンまたはテストステロン前駆体を包含し、少なくとも３週間、１日当りのベースで実質的ゼロオーダーパターンでテストステロンまたはテストステロン前駆体を放出可能である。本用具は循環テストステロンレベルを正常の生理学的範囲に戻し、または超治療テストステロンレベルを誘導するよう意図される。

Description

【発明の詳細な説明】 テストステロンおよびテストステロン前駆体の投与のための膣内薬物送達用具 本発明は、ヒト女性または雌動物へのテストステロンおよびテストステロン前 駆体の投与のための膣内薬物送達用具に関する。「前駆体」という用語は、生体 内でテストステロンに容易に転換され得る化合物で、このような転換の生成物が 臨床的および毒物学的に許容可能であり、そしてこれらの化合物は本明細書中に 後述するある物理化学的特性を有する化合物を包含するものとする。特に本発明 は、テストステロン欠損に関連した症状を軽減または防止するために、あるいは 超治療的レベルを誘導するために長期間に亘って実質的にゼロオーダー速度でテ ストステロンまたはテストステロン前駆体を投与するための膣内薬物送達用具に 関する。 本発明の膣内薬物送達用具は、エストロゲンまたは併用エストロゲン／プロゲ ストゲン薬物送達用具に関連した離散性治療レジメンとして、またはホルモン補 充療法の一素子として、テストステロン欠損に伴う症状の軽減または防止に特に 適している。テストステロン補充療法の臨床効果は、外因性エストロゲンと関連 して、１９５０年以降、報告されてきた［２］。しかしながら、本発明は、例え ば、それぞれエイズるいそう症候群または骨粗鬆症患者における筋肉質量および ／または骨質量を改良するための用途も有し得る。さらに本発明は、例えば乳癌 、子宮内膜癌または子宮内膜症に対して用いるための、あるいは尿生殖器または 外陰部の問題を治療するための抗増殖薬としての用途も有し得る。 正常閉経前健常ヒト女性におけるテストステロンの血漿濃度は、 ０．５〜２．３ｎＭ（０．１５〜０．６５ｎｇ／ｍｌ）で、中間周期ピークを有 する［１］。閉経前女性におけるテストステロン欠損は、疾病、卵巣摘出、副腎 摘出または外傷性損傷により起こり得る。閉経後女性では、テストステロン欠損 は、生体内でテストステロンに末梢的に転換されるアンドロステンジオンの副腎 排出量の低減から主として生しる［１］。 テストステロンは油性溶液または水性懸濁液として筋注により投与され得るが 、しかしこの経路で投与される場合、テストステロンは容易に吸収、代謝および 排出される。テストステロンエステルは遊離ステロイドより疎水性であり、その 結果として、筋肉内経路からテストステロンよりゆっくり吸収される。しかしな がら、速度制御メカニズムが提供されず、したがってテストステロンエステルの 筋注は実質的ゼロオーダーパターンの放出を提供できない。 経口投与後、テストステロンまたはテストステロン誘導体は容易に吸収される が、しかし多量の初回通過肝代謝のために、十分な効力を示さない。実質的ゼロ オーダーパターンの放出での少なくとも３週間の長期送達は、経口投与では成し 遂げ得ない。 英国特許出願公告第２１８５１８７号明細書および英国特許出願公告第２１６ １０７３号明細書は、テストステロンが、好ましくは２４時間に亘って、軟質パ ッチからヒト陰嚢皮膚を通して吸収され得ることを教示する。ヒト女性への経皮 テストステロン送達のためのマトリックス（または非速度制御）系も知られてい る［３］。この系は、１日約１０００μｇのテストステロンを送達し、４〜６ｎ Ｍの平均循環血漿テストステロンレベルを生じる。経皮投与は、初回通過肝代謝 を回避する。しかしながら、経皮薬物送達系の物理的サイズは、新規の用具が２ 〜３日毎に用いられねばならないような大きさである。これは、循環血清テスト ステロンレベルの変動を引 き起こし得る。さらに、頻繁な用具取り換えは不便であり、患者に関するコンプ ライアンス問題を有し得る。実質的に一定の送達を持続し得る経皮送達系が知ら れているが、しかしこの経路によって少なくとも３週間、実質的ゼロオーダー送 達を持続することはできない。 テストステロン負荷ペレットの皮下埋込み（５０または１００ｍｇ）は数ヶ月 に延びる療法を提供し、したがって患者のコンプライアンスおよび便利性の両方 にの点で有益である。しかしながら、皮下埋込み物は、多数の欠点を有する。特 に、外科的手法がペレットの挿入および除去の両方に必要である。さらに、感染 、疼痛および腫脹が、挿入部位に生じ得る。さらに、このような系の物理的サイ ズ制限のために、少なくとも３週間の長期間に亘って実質的ゼロオーダーパター ンでホルモンを送達し得るテストステロン埋込物を作製できない。 ヒト女性または雌動物における長期テストステロン送達に関連した問題の多く は、テストステロンまたはテストステロン前駆体の膣内投与により克服され得る 、と予測される。膣経路は、望ましくない初回通過肝代謝を回避する。この経路 によるテストステロンまたはテストステロン前駆体の送達は、全身循環中へのテ ストステロンそれ自体の自然分泌に類似すると予測される。患者のコンプライア ンスおよび便利性の両方を増強するために少なくとも３週間の期間に亘って持続 される実質的ゼロオーダーパターンのテストステロン放出を達成するためには、 膣内薬物送達用具は最も適した薬物送達用具であると予測される。しかしながら 、テストステロンを送達するためのこのような用具は全く教示されていない。 膣内環の３つの基本的デザインが考えられるが、別の変法デザインも存在する ： （ａ）薬物がポリマーマトリックス中に分布される均質またはマトリックス環 。このデザインは、薬物の初期多量放出に関連し、薬物の非生理学的循環血漿レ ベルと、その後の、環の外側部分が空になった場合の薬物放出速度の低減を生じ る。その結果として、この環デザインは、持続期間中の所望の実質的に一定の（ またはゼロオーダーの）薬物放出を送達できない。 （ｂ）薬物が薬物無含有中央部材と薬物無含有鞘または速度制御膜との間の中 空環中に含入されるシェル型デザイン。このデザインを用いた場合、均質環に比 してバースト作用が低減される。しかしながら、薬物貯蔵部はサイズが物理的に 制限され、薬物無含有中央部材、中空薬物含有環（ポリマーマトリックス）およ び速度制御鞘の相対直径は、超治療的テストステロン療法（例えばテストステロ ン補充）のような比較的に高い１日薬物放出速度が必要な場合、このデザインは 少なくとも３週間の所望の期間中の薬物送達を持続できない。このデザインは、 他の適応症のためにより低い１日薬物放出速度を要する場合には、もちろん、少 なくとも３週間に亘って薬物送達を持続し得る。 （ｃ）薬物が、速度制御薬物無含有鞘に取り囲まれるコア中に含入されるコア 型デザイン。このデザインでは、高薬物負荷が可能であり、そしてコアおよび鞘 の相対的直径は、シェル型デザインに比してより高い薬物放出速度が達成され得 るようなものである。薬剤のバースト放出は、均質環に比して低減される。この デザインにより可能なより多量の薬剤負荷のために、実質的ゼロオーダー放出が 成し遂げられ、このような放出は少なくとも３週間、そして数ヶ月までの間持続 され得る。 エストロゲンおよび／またはプロゲストゲンを含有する膣内薬物送達用具は当 業界で長年既知であるけれども、いかなる目的のため でもテストステロンを含有する膣内薬物送達用具についての文献中の教示はない 。これは、膣内薬物送達用具が当業者には周知であり、テストステロン投与の臨 床的利点が長年知られているにもかかわらずである。 ヒト女性または雌動物における膣内薬物送達用具中のテストステロンまたはテ ストステロン前駆体の組込みに対する偏見は、少なくとも一部は以下により説明 され得る： （ａ）メタノールの場合に関して標準化される膣上皮を通過するテストステロ ンの比較上低い見かけの透過係数［４］。見かけの透過係数は、事実上、膣上皮 を通って膣腔中の流体力学的層から漿膜画分中に吸収される薬物の能力の測定値 である。例えばプロゲステロン（０．９３）およびエストロン（１．００）と比 較した場合のテストステロンの低見かけ透過係数（０．２９）は、臨床的に有用 なレベルで全身循環にテストステロンを送達するためには、相対的に高濃度勾配 が膣バリア膜を通して必要とされることを教示する［４］。 （ｂ）テストステロン自体の相対的に低い水性溶解度、２５μｇ／ｍｌ［４］ 、およびより親油性のテストステロンエステル前駆体のより低い水性溶解度は、 したがって、全身循環中に臨床的有用レベルのテストステロンを供給するのに十 分高い濃度勾配が達成され得たとは考えられない。 （ｃ）テストステロンの循環全身レベルが所望範囲内であるように少なくとも ３週間の長期間に亘って実質的ゼロオーダー様式で送達されるテストステロンの １日当りの用量に関する知識の欠如。 したがって、鞘により取り囲まれるポリマーマトリックス中の本明細書で後述 するようなテストステロンまたはテストステロン前駆体を包含する膣内シェル型 またはコア型薬物送達用具を提供するこ とは、本発明の新規の局面である。鞘は、ポリマーマトリックスと同一物質から 、または当業界で既知のその他の適切な適合性物質から形成され得る。前記の用 具は、少なくとも３週間の期間中、１日当りのベースで、実質的ゼロオーダーパ ターンでテストステロンまたはテストステロン前駆体を放出し得る。 ヒトに用いるための前記のテストステロン前駆体は、循環テストステロンレベ ルを健常ヒト閉経前女性に見られる正常生理的範囲（治療レベル）内に戻す、あ るいは超治療レベルを誘導する１日当りの速度でそれらが膣内薬物送達用具から 送達され得るような物理化学的特性を有さねばならない。単に例示であるが、「 テストステロン前駆体」は、テストステロンエステル、例えばテストステロンの １７β−アルカノイルエステル、好ましくはＣ_1-15の飽和または不飽和の直鎖ま たは分枝鎖アルカノイルエステル、さらに好ましくはテストステロン−１７−ア セテートおよびテストステロン−１７−プロピオネートが挙げられる。 膣内用具は、ヒト女性または雌動物への膣内投与にならびに薬物送達動力学に より付与される要件に適合するあらゆる形状を有し得るし、そしてあらゆる寸法 であり得るが、一方、本発明の特に好ましい用具は、エラストマー膣内環である 。弾丸形ペッサリーも好ましい。 好ましくは、少なくとも１００μｇのテストステロンの、または少なくとも１ ００μｇのテストステロンそれ自体と等価のテストステロン前駆体（テストステ ロン等価物）の１日当りの生体内放出速度は、実質的にゼロオーダーパターンで １２ヶ月間までの間持続され、前記の１日当りの放出速度はテストステロンの所 望の治療的または超治療的循環レベルをもたらし得る。 さらに好ましくは、膣内薬物投与用具は、少なくとも１００μｇ の生体内の１日当りの放出速度で、少なくとも３週間の、そして１２ヶ月までの 期間中、実質的ゼロオーダーパターンでテストステロンを送達し得る。 膣内薬物送達用具は、その他の適合性製薬的活性作用物質を含有することがで きると有益である。このような製薬的活性作用物質としては、天然または合成ス テロイド、例えばエストロゲン、プロゲステロンおよび副腎皮質ホルモンが挙げ られるが、これらに限定されない。 本発明の第二の局面によれば、ヒト女性または雌動物にテストステロンを投与 するための前記のような外側鞘ならびにテストステロンおよびテストステロン前 駆体を含有するポリマーマトリックスを有する膣内シェル型またはコア型薬物送 達用具の製造方法が提供される。前記の方法は、テストステロンまたはテストス テロン前駆体をポリマーと組み合わせてポリマーマトリックスを形成し、ポリマ ーマトリックスを鞘で取り囲み、それにより相対量のそれぞれのポリマーマトリ ックスおよび鞘が選択され、そして薬物送達用具成分の形状寸法が選定されて、 少なくとも３週間の少なくとも１００μｇのテストステロン自体またはテストス テロン等価物の１日当りの実質ゼロオーダーパターン放出を提供する工程を包含 する。 膣内薬物送達用具は、テストステロンまたはテストステロン前駆体に適合性の １つ又はそれ以上の生物適合性エラストマーから構築され得る。エラストマーが 室温加硫型のヒドロキシル末端オルガノポリシロキサンから選択される場合、当 業界で既知の適切な架橋剤および硬化触媒が必要とされる。ジメチルポリシロキ サン組成物も、本発明の膣内薬物送達用具のエラストマー成分として用い得る。 膣内薬物送達用具の形状寸法は、テストステロンまたはテストステロン前駆体 の１日当りの実質ゼロオーダーパターン放出が少なく とも５０００μｇのテストステロンまたはテストステロン等価物まで、好ましく は１００〜１５００μｇのテストステロンまたはテストステロン等価物まで変化 し得るように選択され得る。「形状寸法」という用語は、用具の全体的寸法、な らびに薬物／ポリマーマトリックスおよび鞘の相対寸法を包含する。用具が環で ある場合、「形状寸法」という用語は、環の全体的寸法、環の横断面直径、ポリ マーマトリックス（コアまたは環）直径対用具全体の横断面直径の比、そしてポ リマーマトリックス（コアまたは環）の長さを包含する。 ポリマーマトリックス中に含入されるテストステロンまたはテストステロン前 駆体の負荷パーセンテージは、１〜９０ｗ／ｗ％の間で変わり得る。シェル型ま たはコア型用具における薬物負荷の唯一重要な点は、実質的ゼロオーダーパター ンの薬剤放出が持続性薬剤放出に必要な期間中維持されるのに十分な薬剤が全時 点で存在することである。したがって、用具の寿命期間中の実質的ゼロオーダー 薬物放出パターンの維持を保証するために、必要な薬物負荷量は、限定持続放出 期間中ずっと送達されるのに必要な十分に余分量の総薬物量でなければならない 。 本発明の膣内薬物送達用具は、本明細書中で後に例示されるように、前記の化 合物の前記の低水性溶解度にもかかわらず、そしてテストステロンに関する前記 の低見かけ透過係数にもかかわらず、濃度勾配に伴う受動的拡散により膣上皮膜 を通してテストステロンまたはテストステロン前駆体の吸収を促進することが予 測されるテストステロンまたはテストステロン前駆体の十分に高い水性濃度を達 成する。 本発明のいくつかの実施態様を、本発明の膣内薬物送達用具の一般的製造方法 の節を参照しながらここで説明し、以下の実施例を参 照しながら例示する。これらの実施例は本発明をさらに説明するためだけに開示 され、いかなる点でも本発明の範囲を限定するものではない、と理解されるべき である。したがって、射出成形の技術が、その場合には、同一最終生成物を生成 するその他の製造技術、例えば押出し技術に、全部または一部が取って換えられ ることを示す、ということは、当業者には明らかである。 一般的製造方法 エラストマーミックスを、充填剤として約２５ｗ／ｗ％の珪藻土を含有する９ ７重量部の疎水性エラストマーポリマーを２．５重量部の架橋剤ｎ−プロピルオ ルトシリケートと混ぜ合わせることにより、調製する。適切な疎水性エラストマ ーポリマーは第一スズオクトエート硬化ポリジメチルシロキサンポリマーであり 、その２つの適切な例は、Dow Corning QCF7 3099およびNusil Med 7.6382とし て知られているものである。 活性ミックスを、８５重量部のエラストマーミックスを５重量部の硫酸バリウ ムおよび１０重量部のテストステロンまたはテストステロン前駆体と混ぜ合わせ ることにより生成する。 本発明のコア型膣内薬物送達用具のコアを、２００重量部の活性ミックスを１ 重量部の活性化触媒、第一スズオクトエートと混和することにより生成する。そ の結果生じるコアミックスをコア金型に注入し、８０℃で２分間硬化する。次に 金型を開いてコアを取り出し、トリミングする。 鞘ミックスを、２００重量部のエラストマーミックスと１重量部の活性化触媒 、例えば第一スズオクトエートとを混和することにより生成する。半環形態の膣 内薬物送達用具を、鞘ミックスを予め調製されたコアを含有する半環金型に注入 し、８０℃で２分間硬化することにより生成する。次に金型を開け、その後、半 環を取り出し て、トリミングする。 完全環形態の膣内薬物送達用具は、鞘ミックスを予め調製された半環を含有す る全環金型中に注入し、次に８０℃で２分間硬化することにより生成される。次 に金型を開け、その後全環を取り出してトリミングする。 １０％以下の薬物負荷を用いる場合、コアミックスを金型に手で注入すること ができる。しかしながら、薬物負荷が増大すると、コアミックスの粘度が増大し 、コアミックスを金型に押し出すことが必要になる。 環の形状寸法特徴は、当業者には明らかなように、適切な大きさの金型または 押出しノズルの使用により、必要により、変わり得る。 シェル型膣内薬物送達用具も同様に調製されるが、本明細書中には特に説明は しない。 実施例１ 環形態の膣内テストステロン含入薬物送達用具を、前記の一般的製造方法にし たがって調製した。環形状寸法は、９ｍｍ（横断直径）、５４ｍｍ（外径）、４ ．８ｍｍ（コア直径）、そしてコア長はそれぞれ３０、６０および９０ｍｍであ った。 実施例２ 環形態の膣内テストステロン−１７−アセテート含有薬物送達用具を、前記の 一般的製造方法にしたがって調製した。環形状寸法は、９ｍｍ（横断直径）、５ ４ｍｍ（外径）、４．８ｍｍ（コア直径）、そしてコア長はそれぞれ３０、６０ および９０ｍｍであった。 実施例１および２の膣内環の生体外放出特徴を、表１〜４を参照して説明する 。一般的製造方法にしたがって、各々の化合物に関し て、４つの個々の環を調製した。エラストマーミックスは第一スズオクトエート 硬化ポリジメチルシロキサンポリマーであった。十分容量（２５０ｍｌ）の下記 の媒質の各々におけるそれらの放出特徴に関して、３７℃の恒温で生体外で環を 試験した：０．９％（ｗ／ｖ）食塩水および１．０％（ｗ／ｖ）ベンズアルコニ ウムクロリド（ＢＫＣ）水溶液。膣内環から食塩水中への実質的放出を達成する テストステロンまたは特定のテストステロン前駆体の能力がその生体内吸収特徴 の指標と思われるために、食塩水媒質を選択した。ベンズアルコニウムクロリド 含有媒質を選択して、各膣内環に関して少なくとも１つの媒質における「没入（ ｓｉｎｋ）状態」を保証した。「没入状態」とは、生体内で起こる活発な血液還 流を有効にシミュレートし、そして水性境界層を通って、任意の所定時間で、最 大薬物拡散速度を生じる生体外状態のセットを指す。 したがって、各環を、３７℃の恒温に保持した溶解媒質を含有する個々の密閉 フラスコ中に糸で吊した。環の表面上の流体静力学的層の発生を防止するために 、フラスコの内容物を静かに攪拌した。２４時間（±３０分）後、環を取り出し て、同一容量の新鮮な溶解媒質のフラスコ中に吊した。１７日が経過するまで、 この工程を毎日反復した。各２４時間の期間終了時に、適切な標準溶液を参照し ながら、テストステロンまたはテストステロン−１７−アセテートに関して逆相 パッキングおよび２４０ｎｍでのＵＶ検出を用いて、ＨＰＬＣによりそのテスト ステロン、そして適切な場合にはテストステロン前駆体の含量に関して、溶解媒 質の標本を分析した。保存中のテストステロンへの加水分解をより少なくするた めに、テストステロンおよびテストステロン−１７−アセテートの両方に関する 分析により、テストステロン−１７−アセテート濃度を確定した。 テストステロンに関する分析方法は２％ＲＳＤ（相対標準偏差） 未満の精度を有し、テストステロン−１７−アセテートに関する分析方法は４％ 未満のＲＳＤを有する。テストステロン分析法の感度は５μｇ／ｍｌである。 表１および２は、１７日間の連続期間中の食塩水およびＢＫＣ中へのテストス テロンの１日当りの生体外放出速度を示す。「没入状態」は、０．９％食塩水中 のテストステロンに関して明らかであった。 表３および４は、食塩水およびＢＫＣ中へのテストステロン前駆体、テストス テロン−１７−アセテートの１日当りの青生体外放出速度を示す。テストステロ ン−１７−アセテートの方がより親油性であることから予測されるように、ＢＫ Ｃ中への生体外放出速度は食塩水中への速度よりかなり高く、このことは、「非 没入状態」が食塩水中に存在し、そしてＢＫＣのような可溶化媒質を用いる場合 には、「没入状態」のみが生じることを示す。 食塩水中への生体外放出データは（表１および３）、膣流体バイオアベイラビ リティがテストステロンおよびテストステロン−１７−アセテートの各々に関し て予測されることを確証する。したがって、テストステロンの水性溶解度が相対 的に低く、そしてより親油性であるテストステロン前駆体がさらに低い水性溶解 度を有すると予測されるにもかかわらず、意外なことに、テストステロンおよび テストステロン−１７−アセテートの各々に関して、膣上皮を介して適切な濃度 勾配が存在すると予測された。 ＢＫＣ中への生体外放出テータ（表２および４）は、膣バリア膜を通しての吸 収が起きることが予測され、したがって、テストステロンの低見かけ浸透係数に もかかわらず、テストステロンおよびテストステロン−１７−アセテートの各々 に関する全身性バイオアベイラビリティが、意外なことに予測される、というこ とを確証する 。 表１：０．９％食塩水中への生体外放出（総テストステロンとして） コア負荷：１０ｗ／ｗ％テストステロン表２：１．０％ＢＫＣ中への生体外放出（総テストステロンとして） コア負荷：１０ｗ／ｗ％テストステロン 表３：０．９％食塩水中への生体外放出（総テストステロンとして） コア負荷：１０ｗ／ｗ％テストステロン−１７−アセテート 表４：１．０％ＢＫＣ中への生体外放出（総テストステロンとして） コア負荷：１０ｗ／ｗ％テストステロン−１７−アセテート実施例３ 環形態の膣内テストステロン含有薬物送達用具を、前記の一般的製造方法にし たがって調製した。環形状寸法は、７．６ｍｍ（横断直径）、５６ｍｍ（外径） 、４．５ｍｍ（コア直径）、そしてコア長はそれぞれ６５、１１０および１３０ ｍｍであった。 本実施例の膣内環の生体外放出特徴を、表５を参照して説明する。期間を３０ 日に延長した以外は実施例２に記載した方法を用いて 、十分容量（５００ｍｌ〜１ｌ）の０．９％（ｗ／ｖ）食塩水中で、それらの放 出特徴に関して３７℃の恒温で生体外で、２通りの環を試験した。 表５：テストステロンの生体内放出（μｇ／日） ＊ＮＤ：測定せず 実施例４ 環形態の膣内テストステロン含有薬物送達用具を次に、それらの生体内放出特 徴に関して評価した。特に、６５ｍｍおよび１１０ｍｍのコア長を有する実施例 ３の環を、全員が正常ベースラインテストステロンレベルを有し、閉経後少なく とも１年である４名の女性で各々試験した。テストステロンレベルを一定間隔で 測定した。その結果生じた期間中の放出特徴を図１に示す。初期遅滞期後、実質 的ゼロオーダー放出は５日目（１日目測定後の最初の測定日）から２８日目（測 定最終日）まで、生体内で認められた。 実施例５ 環形態の膣内テストステロン−１７−プロピオネート含有薬物送達用具を、前 記の一般的製造方法にしたがって調製した。環形状寸法は、７．６ｍｍ（横断直 径）、５６ｍｍ（外径）、２ｍｍ（コア直径）、そしてコア長は９０ｍｍであっ た。 この環の生体内放出特徴を、表６を参照して説明する。期間が２６日であり、 標本がテストステロン−１７−プロピオネートに関して２４０ｎｍで分析された 以外は実施例２に記載した方法を用いて、十分容量（１１）の０．９％（ｗ／ｖ ）食塩水中で、それらの放出特徴に関して３７℃の恒温で生体外で、２通りの環 を試験した。 表６：テストステロン−１７−プロピオネートの生体外放出 １３日の遅滞期後、テストステロン−１７−プロピオネートは、１３日間のモ ニタリング期間中、実質的ゼロオーダーパターンで放出される、ということが認 められる。 通常認められるバースト期というよりむしろ、初期遅滞期は、環が新たに製造 され、使用前に少なくとも１ヶ月間の所望の期間中保存されないという事実に起 因する、と考えられる。 新たに製造された環が用いられる場合、このような環は使用前に少なくとも５ 日間、０．９％（ｗ／ｖ）食塩水または水道水中に浸漬される、ということが示 唆される。この測定は、このようなものが所望される場合、遅延期を低減または 排除する。あるいは、このような遅延期は、患者をテストステロンレベル上昇に 漸次軽減するために望ましく、その場合、新たに作製された非予備浸漬環が用い られるべきである。 ルーチンの商業的設定では、室温で保存した環は３年の保存寿命 を有することが推奨される。したがって、これらの新たに作製された環を用いて 観察される遅滞期は、一定の臨床的適応症のために直ぐに用いるために特に作製 されない限り、生じるとは思われない。 他方、環が長期間保存される場合、バースト期が最初に認められる。このよう なバースト期は、０．９％（ｗ／ｖ）食塩水または水道水中に２４時間、環を予 備浸漬すると、低減または排除され得る。 高容量適用に関しては、放出される量が多く、それによりコア長を短くし、他 の製薬的活性作用物質の、実質的ゼロオーダーパターンでの同時投与の可能性を 開発するために、テストステロン−１７−プロピオネートが好ましい。 実施例６ 図２に示したペッサリー弾丸の形態の膣内テストステロン含有薬物送達用具を 、以下のように調製した： ０．５０ｇのテストステロンを４．５０ｇのエラストマーミックス〔エラスト マーベースとして１００部のテトラプロポキシシラン−架橋シリコーン（ＭＥＤ −６３８２）、および２．５部のテトラプロポキシシラン（ＮＰＯＳ）〕中に分 散させた。０．０２５ｇの第一スズオクトエート触媒（０．％の活性ミックス） を添加し、十分に混合して、２２．４ｍｍ×１０．０ｍｍペッサリー金型〔図２ の内側小弾丸形（破線の輪郭）〕中に注入した。混合物を６０℃で５分間硬化し て、１１０ｍｇのテストステロン／ペッサリーと等価の１．１±０．１ｇの重量 のペッサリーを製造した。 ２．５％触媒を含む約４ｇの不活性エラストマーミックスを、３７．２ｍｍ× ２１．６ｍｍのペッサリー金型（図２の大きい方の弾丸形）中に注入した。次に テストステロン含有ペッサリーを、大型ペッサリー金型内の不活性エラストマー ミックス中で硬化させた。 次に金型を余分量の不活性エラストマーミックスで充填し、６０℃で５分間硬化 して、重量９．０±０．３ｇの完全貯蔵部ペッサリーを製造した。 図３で、生体外放出特徴を説明する。実施例２に記載した方法を用いて、十分 容量（１ｌ）の０．９％（ｗ／ｖ）食塩水中で、それらの放出特徴に関して、３ ７℃の恒温で、２通りの弾丸形薬包を生体外で試験した。初期バースト期後、テ ストステロンの実質的ゼロオーダー放出が長期間に亘って認められた。 これが所望される場合には、０．９％（ｗ／ｖ）食塩水または水道水中に数日 間、弾丸形薬包を予備浸漬することにより、初期バースト期は低減または排除さ れ得る、と考えられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月２８日（１９９９．６．２８） 【補正内容】 請求の範囲 ９．女性に投与するのに適した膣内コア型薬物送達用具であって、ポリマーマ トリックス中にそして鞘に取り囲まれてテストステロンまたはテストステロン前 駆体を包含し、少なくとも３週間、１日当りのベースで実質的ゼロオーダーパタ ーンで前記テストステロンまたはテストステロン前駆体を放出可能であり、前記 テストステロンまたはテストステロン前駆体が循環テストステロンレベルを正常 生理学的範囲に戻すかあるいは超治療テストステロンレベルを誘導する１日当り の速度で用具から送達され得る物理化学的特性を有し、テストステロン前駆体が 代謝可能で、生体内でテストステロンを放出する用具。 １０．前記テストステロン前駆体がエステルである請求項９記載の膣内用具。 １１．前記エステルが好ましくはＣ_1-15の飽和または不飽和の直鎖または分枝 鎖アルカノイルエステルから選択される１７β−アルカノイルエステルである請 求項１０記載の膣内装置。 １２．前記テストステロン前駆体がテストステロン−１７−アセテートおよび テストステロン−１７−プロピオネートから選択される請求項１１記載の膣内用 具。 １３．前記用具が少なくとも１００μｇテストステロン／日または少なくとも １００μｇテストステロン／日と等価のテストステロン前駆体を少なくとも３週 間、好ましくは１２ヶ月までの間放出可能である請求項９記載の膣内用具。 １４．少なくとも３週間実質的ゼロオーダーパターン放出のための膣内コア型 薬物送達用具の製造のためのテストステロンまたはテストステロン前駆体の使用 であって、前記テストステロンまたはテ ストステロン前駆体が少なくとも１００μｇテストステロンの１日当りの生体外 放出速度で実質的ゼロオーダーパターンで膣内用具から送達され得る物理化学的 特性を有する使用。 １５．循環テストステロンレベルを正常生理学的範囲内に戻すためのテストス テロンまたはテストステロン前駆体の膣内放出のための前記テストステロンまた はテストステロン前駆体の使用。 １６．超治療的テストステロンレベルを誘導するためのテストステロンまたは テストステロン前駆体の膣内放出のための前記テストステロンまたはテストステ ロン前駆体の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．女性に投与するのに適した膣内シェル型またはコア型薬物送達用具であっ て、ポリマーマトリックス中にそして鞘に取り囲まれてテストステロンまたはテ ストステロン前駆体を包含し、少なくとも３週間、１日当りのベースで実質的ゼ ロオーダーパターンで前記テストステロンまたはテストステロン前駆体を放出可 能であり、前記テストステロンまたはテストステロン前駆体が循環テストステロ ンレベルを正常生理学的範囲に戻すかあるいは超治療テストステロンレベルを誘 導する１日当りの速度で用具から送達され得る物理化学的特性を有し、前記テス トステロン前駆体が代謝可能で、生体内でテストステロンを放出する用具。 ２．前記テストステロン前駆体がエステルである請求項１記載の膣内用具。 ３．前記エステルが好ましくはＣ_1-15の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖 アルカノイルエステルから選択される１７β−アルカノイルエステルである請求 項２記載の膣内用具。 ４．前記テストステロン前駆体がテストステロン−１７−アセテートおよびテ ストステロン−１７−プロピオネートから選択される請求項３記載の膣内用具。 ５．前記用具が少なくとも１００μｇ／日のテストステロンまたは少なくとも １００μｇテストステロン／日と等価のテストステロン前駆体を少なくとも３週 間、好ましくは１２ヶ月までの間放出可能である請求項１記載の膣内用具。 ６．少なくとも３週間実質的ゼロオーダーパターン放出のための膣内シェル型 またはコア型薬物送達用具の製造のためのテストステロンまたはテストステロン 前駆体の使用であって、前記テストステ ロンまたはテストステロン前駆体が少なくとも１００μｇテストステロンの１日 当りの生体外放出速度で実質的ゼロオーダーパターンで膣内用具から送達され得 る物理化学的特性を有する使用。 ７．循環テストステロンレベルを正常生理学的範囲内に戻すためのテストステ ロンまたはテストステロン前駆体の膣内放出のための前記テストステロンまたは テストステロン前駆体の使用。 ８．超治療的テストステロンレベルを誘導するためのテストステロンまたはテ ストステロン前駆体の膣内放出のための前記テストステロンまたはテストステロ ン前駆体の使用。