JP3806197B2 - 腟内薬剤放出器具 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この発明は、腟内薬剤放出器具に関する。特に、本発明は、例えば、エストロゲン欠乏症の治療において長期間にわたり実質上一定の速度でエストロゲン及び(又は)プロゲストゲンを治療量で投与するのに好適な上記のような器具に関する。
【0002】
17β−エスタラジオール(E2)は、機能している閉経前の卵巣によって各月経周期中に産生される主要なエストロゲンである。加令するにつれて、排卵は頻度が少なくなり、E2の産生の低下をもたらす。閉経時においては、E2の産生は1日当たり20μg以下に劇的に低下する。また、エストロゲン欠乏症は、疾病、外傷又は卵巣摘出の結果として閉経前の女性に起こる場合がある。
【0003】
エストロゲン、特に、17β−エストラジオールはエストロゲン欠乏症を治療するために広く使用されているが、その目的は卵巣不全に起因して失われた内因性エストロゲンを補給することである。天然産のエストロゲンのうちでは、17β−エストラジオール(E2)が、エストロゲン補給療法(ERT)及びホルモン補給療法(HRT)のために最良の治療プロフィルを有し、副作用の発生率が特に低いことがわかった。特に、17β−エストラジオールは凝固因子の合成を刺激せず、静脈血栓症の危険の増加と関連性がない。従って、17β−エストラジオール及びその半合成エステルは、エストロゲン欠乏症と関連する障害、特に閉経及び閉経後の症状と関連する障害の治療に広く使用されている。
【0004】
【従来の技術】
経口投与した場合に、エストロゲンは特に十分には吸収されないが、微粉砕後は妥当な全身レベルを達成することができる。経口投与した後には、主として胃腸管による吸収が起こり、そこから血液流れが肝臓に流れる。一般に、エストロゲンは高い第一通過量を有し、約70%が肝臓への第一通過の間に代謝される。その結果、経口エストロゲン療法は、効力の低いエストロゲンであるエストロンを形成させることになり、これは血液脂質のプロフィルに影響する。また、このことは、第一通過の効果に起因してエストロゲンの利用可能性に約30%の低下があることを意味する。
エストロゲンの経口投与と関連する別の欠点は、これがそれぞれ投与後に望まないほどに高いエストロゲンレベル及び頻繁な投与の必要性を生じさせるボーラスな投与量を伴うことである。
【0005】
経口投与に代わる方法として、経皮薬剤放出システム及びエストロゲン含有ペレットの皮下移植が含まれる。経皮薬剤放出システムは長期間の療法に要求されるエストロゲンレベルを生じさせることはできず、数日毎に取り替えなければならない。皮下移植は、外科的な装入及び除去を必要とし、危険な副作用が現れる場合には除去が困難である。さらに、これらの方法のいずれも長期間にわたってエストロゲン欠乏症の治療に必要なエストロゲンの一定のレベルを生じさせることができない。
【0006】
エストロゲンの膣内投与は、経口投与と関連した問題点の多くを克服する。エストロゲンを含めて一般にステロイドは膣粘膜を介して効率的に且つ迅速に吸収されることは周知である。さらに、エストロゲンの膣中への放出は、卵巣によるエストロゲンの血液流れ注への分泌と類似しており、肝臓による望ましくない第一通過の代謝を回避させる。
エストロゲンは、クリーム、溶液又は錠剤を使用して腟内投与することができる。しかし、経口投与でそうであるように、これらはエストロゲンを持続されたレベルよりもボーラスなレベルで放出させる結果となる。何か月にもわたってエストロゲンの制御され持続された放出を行わせるために、好ましくはリングの形状の膣内器具が最も有効であることが証明された。腟内リングの使用と関連した特別の利点は、これらが膣に自己装入し且つ膣から除去することができるということである。
【0007】
リングのデザインには主として3つのタイプがある。第一のタイプは、活性成分が疎水性エラストマー系に均一に分布している均質リングとしても知られるマトリックスリングである。このデザインでは、高い初期装填が可能であり、高い初期投薬、次いで薬剤放出速度の漸進的な低下をもたらさす。放出速度は、下記の方程式(チエン、1985)によって表わされる。
Q/t1/2 =(2A CP ・DP )1/2
(ここで、
Q=単位面積当たりの活性成分の放出量、
A=マトリックス内の活性成分の濃度、
CP =シリコーンマトリックス内の活性成分の溶解度、
DP =シリコーンマトリックス内の活性成分の拡散係数、
t=時間
である。)
この方程式により表わされる活性成分の放出速度は、0次ではない。従って、このリングのデザインは、長期間にわたって活性成分の一定の放出を維持することができない。
【0008】
第二のタイプのリングデザインは、活性成分が速度制御膜により覆われたエラストマーコア内に均一に分散されているコアデザインである。このタイプのリングからの薬剤の放出速度は、次の方程式(クランク、1967)により表わすことができる。
R=(2πCS ・D・L)/ln(b/a)
(ここで、
R=放出速度、
π=3.14、
CS =重合体マトリックス内の活性成分の飽和溶解度、
D=重合体内の活性成分の拡散係数、
b=外装の直径、
a=コアの直径、
L=コアの長さ
である。)
このタイプのリングからの1日当たり50〜100μgの範囲のE2の薬量の放出は、特に薄い膜と共に使用される大きい直径のコアを要求する。このような薬量を得るのに要求される0.5〜1mm程度の膜は製造中及び使用中に非常に引き裂かれやすく、また一般に通用している製造方法を使用して製造するのが困難である。
【0009】
第三のタイプのリングは、薬剤を入れてない中心の疎水性エラストマーコアと薄い外側の薬剤を入れてない疎水性エラストマー外装との間の狭い帯の中に薬剤が含有されているシェル型のデザインである。外装が速度制御膜として作用する。このリングのデザインは、製造するのが困難であり、ホルモン補給療法において要求されるエストロゲンの治療薬量を放出することができない。
【0010】
スタンフ他(J. of Clinical Endocrinology & Metabolism 54(1):208-210)は、17β−エストラジオールを放出させるためのポリシロキサン腟内リングを記載している。エストラジオールを含有する中心層を有するシェル型デザインの標準リングは、17β−エストラジオールの治療量の放出を有意義な期間にわたって提供するのに有効でないことがわかった。また、均質デザインのリングも研究した。これらは、22cm2 の表面積及び48cm2 の断面積を有するリング全体に均一に分布した400mgの17β−エストラジオールを含有した。スタンフは、このようなリングは少なくとも3か月間にわたり生理学的範囲で循環レベルの17β−エストラジオールを発生することができることを示唆しているが、報告されたE2のレベルは事実ホルモン補給療法に使用するには容認できないほどに高い。さらに、これらのリングは、使用の最初の月の間に特に高い初期のステロイドの突発的な放出、次いで放出速度の漸進的な減衰を特徴とする。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
従って、エストロゲン、特に17β−エストラジオールを数か月にわたって日を基準にして実質的に0次のパターンで放出できる改良された腟内薬剤放出器具に対する要求が存在する。
卵巣摘出術をし又はこれをせずに子宮摘出術を受けた婦人は、子宮内膜の増殖の危険はなく、17β−エストラジオールを受けることができる。しかし、元のままの子宮を有する婦人については、17β−エストラジオール療法は、子宮内膜癌の危険を減少させるためにプロゲストゲンと具合よく併用することができる。
【0012】
【課題を解決するための手段】
ここに、驚いたことに、腟内薬剤放出器具に脂肪酸エステルを混合することにより数か月間にわたってエストロゲン及び(又は)プロゲストゲンの所望の放出速度を生じさせることができることが見出された。
しかして、ある観点からみれば、本発明は、重合体マトリックス内にエストロゲン及び(又は)プロゲストゲンを含む腟内薬剤放出器具であって、該重合体マトリックスが好ましくは2〜20個の炭素原子を含有する少なくとも1種の脂肪酸エステルをさらに含む腟内薬剤放出器具を提供する。
【0013】
理論的な考察によって結び付けようと欲しないが、脂肪酸エステルが重合体マトリックスの親水性を増大させて、マトリックス中のエストロゲンの溶解度を増大させ、しかして器具からのエストロゲンの放出速度を増大させるように働くものと思われる。これは、例えば、エストロゲン補給療法(ERT)及びホルモン補給療法(HRT)において要求されるような、エストロゲンを持続された治療量で長期間にわたって放出させるのを可能にさせる。
【0014】
【発明の実施の形態】
本発明に従う器具に使用するのに好適な脂肪酸エステルは、2〜20個の炭素原子を含有する脂肪酸、特に長鎖脂肪酸、例えば、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸及びラノリン酸(lanolic acid)から形成されるものを包含する。特に好ましいのは、ミリスチン酸から形成されるエステルである。エステルの形成に使用することができるアルコールは、2〜20個の炭素原子を含有するもの、特に2〜4個の炭素原子を含有するもの、例えば、プロパノール、特にイソプロパノールを包含する。特に好ましい脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルである。
【0015】
重合体ラテックスは、1種又はそれ以上の生物適合性の重合体、例えば、オルガノポリシロキサンのようなエラストマーからなる。好ましいエラストマーは、硬化触媒の存在下に架橋剤を添加した後に室温でエラストマーに硬化するRTV(室温加硫)型のヒドロキシル末端オルガノポリシロキサンを包含する。好適な架橋剤及び硬化触媒は、斯界で周知である。典型的な硬化触媒は、オクタン酸第一錫である。硬化温度及び硬化時間は、広い範囲で変えることができ、使用された特定のエラストマーに依存する。硬化温度は室温から150℃までであるが、好ましくは60〜90℃の範囲内にある。硬化時間は数秒から数時間でであってよい。
【0016】
その他の好適なエラストマーは、室温で又は昇温下で白金触媒により接触され且つ付加架橋できる二成分ジメチルポリシロキサン組成物を包含する。
本発明に従う器具に使用するのに好ましい疎水性エラストマーは、「シラスチック382」及び「シラスチック4210」(共に、ダウコーニング社から入手できる。)を包含する。
速度制御膜は、任意の生物適合性の重合体からなっていてよい。好ましくは、これは重合体マトリックスと同じ重合体からなる。
【0017】
重合体マトリックス及び(又は)速度制御膜は、さらに、1種又はそれ以上の充填剤物質、例えば、珪藻土又はシリカを含むことができる。さらに、重合体マトリックスは、同定の目的で使用することができるX線の対比媒体、例えば硫酸バリウムを含むことができる。
【0018】
本発明に従う腟内器具は腟内投与に適合した任意の形状及び寸法を有し得ることが明らかであるが、本発明に従う好ましい器具はリングの形状である。これは、好ましくは、速度制御膜によって覆われた中心重合体マトリックスからなる。好ましくは、リングの全径は52〜62mmの範囲内にあり、外装の直径(リングの断面直径)は4〜10mmの範囲、コアの直径は1〜9mmの範囲内にある。速度制御膜の直径は、このものが斯界で周知の方法によって許容できる耐性の範囲内で製造でき且つ好ましくは1〜4mm、特に2〜3mmの範囲内にあるようなものである。リングの形状は、1日当たりのエストロゲン薬量並びに治療の期間に依存して選択することができる。
【0019】
器具内に存在するエストロゲンの所望量は投与しようとする特定のエストロゲン並びに治療しようとする状態に依存する。器具内に存在するエストロゲンの都合のよい量は、1〜50重量%、好ましくは15重量%まで、さらに好ましくは5〜15重量%である。
【0020】
また、器具内に存在する脂肪酸エステルの量は、放出すべき特定のエストロゲン並びに治療すべき状態に明らかに依存する。好ましくは、器具内に存在する脂肪酸エステルの量は、1〜50重量%、好ましくは5〜20重量%である。重合体マトリックス内に存在する脂肪酸エステルの量を調節することによって、類似の形状のリングからエストロゲンの一定範囲の薬量を得ることができることが見出された。
【0021】
本発明に従う器具は、エストロゲン欠乏症に起因する多くの状況、例えば、エストロゲン欠乏症と関連した血管運動の症候、萎縮性腟炎、萎縮性尿道炎、エストロゲン欠乏症と関連した骨粗鬆症を有効に治療するのに使用することができる。本発明の器具は、ホルモン及びエストロゲン補給療法に特に有効である。また、受胎能は排卵を防止するのに十分なエストロゲンの投与を伴うので、本発明の放出器具を排卵を防止するために使用でき、しかして有効な避妊薬として作用することが認められる。
【0022】
本発明に従う器具を使用して膣から移送させることができるエストロゲンは、エストロン及びエストリオール、特に、ホルモン補給療法(HRT)において広く使用されている17β−エストラジオールを包含する。12か月までの期間にわたり1日当たり500μgまでの一定の日々の放出速度は、本発明の器具を使用して達成することができる。エストロゲンの所望の放出速度は、治療すべき状態に依存するが、1日当たり10〜200μgの範囲で変動できる。閉経後の症候を治療するのに十分な17β−エストラジオールの生理学的な有効薬量は1日当たり少なくとも50μg程度であると思われる。
【0023】
本発明に従う器具を使用して膣から移送することができるプロゲストゲンは、ホルモン補給療法に使用するのに好適であることが知られている任意のプロゲストゲンを包含する。好ましいプロゲストゲンは、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、トリメゲストン及びノルエチステロンアセテートを包含する。器具内に存在するプロゲストゲンの都合の良い量は、1〜50重量%、好ましくは15重量%まで、さらに好ましくは5〜15重量%である。本発明の器具を使用して膣から移送することができるプロゲストゲン及びエストロゲンは、特に、17β−エストラジオールと併用されるトリメゲストンを包含する。
【0024】
本発明に従う腟内薬剤放出器具は、斯界で周知の方法、例えば、射出成形技術又は重合体混合物の押出によって製造することができる。器具の形状寸法は、適切な寸法のモールド又は適切な寸法の押出ダイの使用によって変えることができる。
しかして、他の観点からは、本発明は、重合体マトリックス中でエストロゲン及び(又は)プロゲストゲンを脂肪酸エステルと共に配合してコアを形成し、要すれば該コアを速度制御膜により覆う工程を含む、前記のような腟内薬剤放出器具の製造法を提供する。
【0025】
【実施例】
ここで、本発明を下記の限定的でない実施例及び添付の図面を参照することによって詳述する。
図1及び2は、2mmのコア直径、7.6mmの外装直径及び2.8mmの膜厚を有する本発明に従うリングからのエストラジオールの放出速度を例示する。
【0026】
例1
97重量%のポリジメチルシロキサン(シラスチック3099、ダウコーニング社製)と2.5重量%の架橋剤オルト珪酸n−プロピルと混合することによってシリコーン配合物を製造した。次いで、得られた配合物を80〜95重量%の比率で5〜20重量%のミリスチン酸イソプロピルと配合した(配合物1)。次いで5重量%の17β−エスタラジオールを添加し、十分に混合した。
次いで、上記の配合物の敵当量を秤量し、0.5重量%の触媒オクタン酸第一錫を添加し、1分間混合した。次いで、最終配合物を2mmのコアーモールドに射出し、次いで80℃で2分間硬化させた。
活性剤コアをモールドから取り出し、第二のモールドに入れた。次いで、コアの周囲に配合物1を0.5重量%の触媒と共に二段階射出成形することによって外装を形成させた。
得られたリングを放出媒体としての1リットルの水中で37℃でインビトロでの放出試験に付した。
21日の試験期間中における5重量%のミリスチン酸イソプロピルを含有するリングからの17β−エストラジオールの放出速度を図1に示す。1日当たり40μgの0次の放出速度が得られた。
【0027】
例2
10重量%のミリスチン酸イソプロピルを含有する第二の組のリングを例1におけるように製造した。
これらのリングを放出媒体としての1リットルの水中で37℃でインビトロでの放出試験に付した。これらのリングからの17β−エストラジオールの放出速度は図2に示す。1日当たり80μgの0次の放出速度が得られた。
【0028】
例3
シラスチックス4210(ダウコーニング社製)を80〜95重量%の比率で5〜20重量%のミリスチン酸イソプロピルと配合した(配合物1)。次いで5重量%の17β−エストラジオールを添加し、十分に混合した。
次いで、上記の配合物の7部を秤量し、1部の硬化剤を添加し、1分間混合した。次いで、最終配合物を2mmのコアーモールドに射出し、次いで80℃で2分間硬化させた。
活性剤コアをモールドから取り出し、第二のモールドに入れた。次いで、コアの周囲に7部の配合物1及び1部の硬化剤を二段階射出成形することによって外装を形成させた。
得られたリングを放出媒体としての1リットルの水中で37℃でインビトロでの放出試験に付した。10重量%のミリスチン酸イソプロピルを含有するリングから1日当たり60μgの17β−エストラジオールの0次の放出速度が得られた。
【0029】
例4
10、15及び20重量%のミリスチン酸イソプロピルを使用して例1に記載のようにしてリングを製造した。これらのリングを50日間放出試験に付した。それぞれ80、160及び240μgの0次の放出速度が得られた。25℃で3か月貯蔵後に、放出は初期の通りであった(図3を参照)。
【0030】
例5
また、シラスチック4210を使用して、正に例3に記載のようにして別のバッチのリングを製造した。図4は、これらのリングの放出試験の結果を示す(初期及び25℃で3か月貯蔵後)。
【0031】
例6
5重量%の17β−エストラジオール及び2.5〜10重量%のミリスチン酸イソプロピルを使用して例1に記載のようにしてリングを製造した。これらのリングには4.5mmのコア寸法を使用した。これらのリングを放出試験に付し、90日間にわたり0次の放出速度が観察された(図5を参照)。
【0032】
例7
10重量%のミリスチン酸イソプロピルを使用して例1に記載のようにしてシリコーン配合物を製造した(配合物1)。次いで、この配合物の一部に5重量%のミフェプリストンを添加し、4.5mmのモールドを使用してコアを製造した。
次いで、コアの周囲に例1に記載のように配合物1を二段階射出成形することによって外装を形成させた。
上記の操作をシリコーン配合物にミリスチン酸イソプロピルを使用しないで繰返した。
得られたリングを放出媒体としての1リットルの水中で37℃でインビトロでの放出試験に付した。それぞれ、1日当たり400μg及び1日当たり100μgの0次の放出速度が記録された。ミリスチン酸イソプロピルの添加は、0次のプロフィルを維持しながら活性物質の放出速度を4倍増大させる(図6を参照)。
【0033】
例8
コアの活性物質としてトリメゲストンを使用して、正に例7に記載のようにして第二の組のリングを製造した。これらのリングを放出試験に付した。ミリスチン酸イソプロピルの添加は、0次のプロフィルを維持しながら活性物質の放出速度を5倍増大させる(図7を参照)。
【0034】
結論
上記の実施例は、脂肪酸エステルが重合体マトリックスの親水性を増大させて、重合体マトリックス中の活性物質の溶解度を増大させ、しかして器具からの活性物質の放出速度を増大させるように働くことを示している。これは、多数の活性分子の持続した治療量を長期間にわたって放出させるのを可能にさせる。
【0035】
本発明を特に17β−エストラジオールを参照して説明したが、本発明はその他の活性成分を投与するための腟内薬剤放出器具にも及ぶ。このような器具は、前記したような方法と類似するが、ただし17β−エストラジオールを所要の活性成分で置き換えた方法によって製造することができる。
従って、他の観点からみれば、本発明は、重合体マトリックス内に活性成分を含む腟内薬剤放出器具であって、該重合体マトリックスが好ましくは2〜20個の炭素原子を含有する少なくとも1種の脂肪酸エステルをさらに含む腟内薬剤放出器具を提供する。
好適な別の活性成分及びそれらの治療用途を例示の目的でもってのみ以下の表1にリストする。
【0036】
【表1】
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明に従うミリスチン酸イソプロピル(IPM)を含有するリングからの17β−エストラジオールの放出速度を示すグラフである。
【図2】本発明に従うミリスチン酸イソプロピルを含有する別のリングからの17β−エストラジオールの放出速度を示すグラフである。
【図3】本発明に従うリングの安定性の試験結果を示すグラフである。
【図4】本発明に従う別のリングの安定性の試験結果を示すグラフである。
【図5】本発明に従う別のリングの放出速度を示すグラフである。
【図6】本発明に従う別のリングからのミフェプリストンの放出速度を示すグラフである。
【図7】本発明に従う別のリングからのトリメゲストンの放出速度を示すグラフである。
Claims (19)
- 重合体マトリックス内に活性剤を含む腟内薬剤放出器具であって、該重合体マトリックスが少なくとも1種のポリオルガノシロキサン及び少なくとも1種の脂肪酸エステルを含む腟内薬剤放出器具。
- 脂肪酸エステルが1〜50重量%の量で存在する請求項1記載の器具。
- 脂肪酸エステルが5〜20重量%の量で存在する請求項1記載の器具。
- 脂肪酸エステルが2〜20個の炭素原子を含有する脂肪酸から形成される請求項1〜3のいずれかに記載の器具。
- 脂肪酸がカプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸又はラノリン酸である請求項4記載の器具。
- 脂肪酸エステルが2〜20個の炭素原子を含有するアルコールから形成される請求項1〜5のいずれかに記載の器具。
- アルコールが2〜4個の炭素原子を含有する請求項6記載の器具。
- 脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである請求項1〜7のいずれかに記載の器具。
- 中心重合体マトリックスコアが速度調節膜によって覆われてなる請求項1〜8のいずれかに記載の器具。
- 活性剤がエストロゲン及び(又は)プロゲストゲンを含む請求項1〜9のいずれかに記載の器具。
- エストロゲン及び(又は)プロゲストゲンを1〜50重量%の量で含む請求項1〜10のいずれかに記載の器具。
- エストロゲン及び(又は)プロゲストゲンを15重量%までの量で含む請求項1〜10のいずれかに記載の器具。
- エストロゲンが17β−エストラジオールである請求項1〜12のいずれかに記載の器具。
- プロゲストゲンがプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、トリメゲストン又はノルエチステロンアセテートである請求項1〜12のいずれかに記載の器具。
- トリメゲストンを17β−エストラジオールと共に含む請求項1〜12のいずれかに記載の器具。
- 活性剤が抗うつ薬/抗不安薬、PMS抗不安薬、PMSビタミンB6、ビタミンD、ビタミンE、抗菌剤、オピオイド系鎮痛剤、非オピオイド系鎮痛剤、抗ウイルス剤又は子宮内膜症治療用化合物を含む請求項1記載の器具。
- 活性剤がフルフェナジン、フルペンチキソール、ハロペリドール、バスピロン、アルプラゾラム、トリフルオペルジオン、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、コレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、d−α−トコフェロール、クロトリマゾール、エンコナゾール、イルトラコナゾール、バプレノルフィン、レボルファノール、フェノペリジン、フェンタニル、メタドン、メファナミン酸、アシルクロビル、バダラビン、アリルドン、イドクスウリジン、ゲストリノン又はミフェプリストンである請求項1〜16のいずれかに記載の器具。
- 活性剤がミフェプリストンである請求項17記載の器具。
- 少なくとも1種の脂肪酸エステルを含有する重合体マトリックス内に活性剤を分散させる工程からなる請求項1〜18のいずれかに記載の腟内薬剤放出器具の製造法。
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