CN101977624A - 用于增加骨矿物质密度的药物组合物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可卡因和苯丙胺调节转录肽(cocaine and amphetamine-regulated transcript，CART)衍生肽在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于通过在待治疗的受试者中持续提供升高的CART衍生肽的血清水平来增加骨矿物质密度。合适地，通过在延长的时间段期间从缓释制剂中缓慢释放出CART衍生肽来持续提供升高的CART衍生肽的血清水平。
Description
背景
本发明涉及用于增加骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)的药物组合物的制备。
骨矿物质密度的降低例如在骨质疏松症中发生。骨质疏松症是确认的且定义明确的疾病，它影响欧洲、日本和美国中超过7千5百万人，并且每年仅在欧洲和美国就引起超过2百3十万的骨折。
骨组织的低骨矿物质密度和微结构退化导致骨脆性的增加。骨矿物质密度的丢失随着年龄的增长而发生，并且骨折率随着年龄而显著地增加，从而导致重大的发病率和一定的死亡率。
骨质疏松症不仅引起骨折，它还导致人由于继发的并发症而变得卧床不起，所述继发的并发症在老年人中可能是危及生命的。因为骨质疏松症也引起背痛和身高降低，所以该疾病及其相关骨折的预防对于在老年人中维持健康、生活质量和独立性是必需的。
骨质疏松症在女性中的常见程度为在男性中的3倍，这部分地是因为女性具有更低的峰值骨量，并且部分地是由于在绝经期时发生的激素变化。雌激素在成年期期间保存骨量(bone mass)方面具有重要功能，并且骨丢失随着水平下降而发生，通常从约50岁开始。此外，女性比男性活得更长，并因而具有更大的骨量减少。
骨质疏松症本身没有特殊症状。它的主要后果是骨折的风险增加。骨质疏松性骨折是这样的骨折，所述骨折在健康人通常不会折断骨头的情形下发生。典型的脆性骨折发生在脊柱、髋和腕中。另外，与衰老相关的增加的摔倒风险也可能导致骨折。
已知各种药物(例如，在治疗乳腺癌中所使用的那些)引起骨丢失。骨矿物质密度也可以通过不活动(例如由卧床休息所引起的)而降低。在这些情况下的骨丢失常常是可逆的。
本发明的目标是提供用于增加骨矿物质密度的新型疗法，特别是用于在治疗骨质疏松症和可逆的骨丢失(例如，由于药物使用或不活动而引起的)中使用。
可卡因和苯丙胺调节转录肽(cocaine and amphetamine-regulated transcript，CART)是在中枢神经系统(下丘脑、垂体)、外周神经系统和肠神经系统中表达的肽/神经递质。另外，CART也在胰腺(内分泌细胞)、胃肠道(G细胞)和卵巢中表达。CART被认为参与了摄食、药物奖赏、应激和心血管功能。
在Elefteriou等人(Nature 434：514-520(2005))中，CART进一步被描述为在骨吸收中起作用，Elefteriou等人在分析缺乏瘦蛋白((ob/ob)小鼠)或其受体((db/db)小鼠)的小鼠时鉴定出了CART。这些突变型小鼠的特征在于表型异常，例如是肥胖的和不育的，并且具有低交感紧张性和高骨量。CART主要在下丘脑中表达，但在垂体、胰腺和肾上腺中也观察到表达。下丘脑神经元中的表达通过瘦蛋白注射而增加，并且在ob/ob小鼠中不存在。CART敲除的小鼠没有明显的表型异常，但主要特征在于低骨量(减少了～50％的BV/TV(骨体积/组织体积))。
还已在Mc4R-/-小鼠中分析了CART表达。Deok Ahn等人(Endocrinology 147(7)：3196-3202(2006))公开了，缺乏Mc4r的等位基因的人或小鼠展示出骨吸收参数的下降、高骨量、以及CART血清水平和/或下丘脑表达的增加。此外，还描述了，CART信号传导是造成骨吸收下降的原因。
发明概述
在导致本发明的研究中，令人惊奇地发现，通过使用缓释系统用rCART55-102肽治疗小鼠导致BMD和其他相关骨参数的强烈增加。啮齿类动物(例如大鼠和小鼠)是关于骨质疏松症的广泛接受的动物模型，并且其中所获得的结果因此可以外推至人。
上文所提及的文献研究全都旨在CART的下丘脑CART表达的内源性增加。根据本发明，显示了，血清中外源CART的外周增加导致骨矿物质密度的增加。鉴于上述文献，这是无法预期的。
因此，本发明涉及具有人CART的生物学活性的可卡因和苯丙胺调节转录肽(CART)衍生肽在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于增加骨矿物质密度以便用于治疗或预防骨量疾病和以便用于骨折修复，其中所述治疗包括在待治疗的受试者中持续提供升高的CART衍生肽的血清水平。
附图
图1：人、小鼠和大鼠CART的蛋白质比对。*指明了小鼠、大鼠和人CART序列之间的同源性。以粗体指明了人CART42-89。
图2：在T＝0、28和60天时，来自对照小鼠以及植入有rCART55-102缓释小丸的小鼠的股骨远端的小梁骨矿物质密度(BMD)数据(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)。
图3：在T＝30天时，具有rCART55-102缓释小丸的小鼠或者以每天注射rCART55-102肽进行治疗的小鼠的远端股骨的小梁骨矿物质密度。
图4：大鼠CART55-102引起在牛粒层细胞中抑制了FSH-诱导的17β-雌二醇(E2)产生。
发明详述
本发明提供了CART衍生肽在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于通过在待治疗的受试者中持续诱导升高的CART衍生肽的血清水平来增加骨矿物质密度和/或骨量。
CART是作为哺乳动物中摄食行为和体重调节的潜在介体而受到许多关注的神经肽。人CART基因被作图至染色体5q13-14，这是先前已显示为关于肥胖的易感性基因座的基因座。
在物种之间，CART是在进化上非常良好地保守的(在大鼠和人之间具有95％的氨基酸同一性)，其中在该肽的氨基末端区域中具有100％同一性。这个区域存在于所有具有生物学活性的CART肽中，并且包含有在每个物种中严格保守的6个半胱氨酸残基。二硫键的断裂导致生物学活性的丧失。
大鼠的全长prepro-CART由129个氨基酸组成。全长人CART包括116个氨基酸。如果没有信号肽(残基1-27)，那么大鼠pro-CART具有102个残基(长形式)或89个残基(短)形式。迄今为止，已描述了许多具有生物学活性的CART肽：啮齿类动物中的CART55-102和CART62-102，以及人中的CART42-89和CART49-89。
最广泛研究的CART前体的产物是rCART55-102，其一般被称为CART。已在各种生物学模型的情形下描述了rCART55-102的生物学活性，包括例如运动活性、摄食和焦虑前脉冲抑制。更短的形式也显示出保留了生物学活性，但还未得到详细描述。在图1中，显示了人、小鼠和大鼠的蛋白质序列比对以及CART的结构。
在本发明的一个实施方案中，可卡因和苯丙胺调节转录肽(CART)衍生肽是全长的可卡因和苯丙胺调节转录肽(CART)本身，特别是分别129和116个氨基酸的大鼠、小鼠或人形式。全长CART可以重组地获得(Thim L.等人，FEBS Letters 428：263-268(1998)；Coucero等人，Protein expression and purification 32：185-193(2003))，或者通过肽合成获得(Coucero等人，Protein expression and purification 32：185-193(2003)；Dodson等人，Peptides for the New Millennium，Proceedings of the American Peptide Symposium，16th，Minneapolis，MN，美国，1999年6月26日-7月1日，会议日期1999年，136-137(2000))。
在本申请中，除非另有说明，否则术语CART以广义进行使用，即它包括全长CART以及变体，例如其片段、类似物、衍生物或修饰物。变体是例如CART衍生肽或蛋白质，其中一个或多个氨基酸已被一个或多个其他氨基酸置换，或者其中一个或多个氨基酸已被修饰或删除。不可能改变变体CART的生物学活性的合适氨基酸置换描述在例如Dayhof，M.D.，Atlas of protein sequence and structure，Nat.Biomed.Res.Found.，Washington D.C.，1978，第5卷，suppl.3中。在相关氨基酸之间的氨基酸替换或者在进化中频繁发生的替换尤其是Ser/Ala、Ser/Gly、Asp/Gly、Arg/Lys、Asp/Asn、Ile/Val。基于该信息，Lipman和Pearson开发了用于快速且灵敏的蛋白质比较(Science 227，1435-1441，1985)并且测定同源多肽之间的功能相似性的方法。
备选地，CART衍生肽是全长人CART或者具有人CART的生物学活性的大鼠或鼠类CART的片段、类似物或衍生物。为了测定片段、类似物或衍生物是否仍然保留了人CART的生物学活性，可以在源自垂体的细胞系AtT20或GH3(Lakatos等人，Neuroscience Letters384：198-202(2005))中，或者在牛粒层细胞(Sen等人，Molecular Endocrinology 22(12)：2655-2676(2008))中测试所述片段、类似物或衍生物对于细胞外信号相关激酶(extracellular signal-related kinase，ERK)的刺激的影响。
为了仍具有人CART的生物学活性，与没有CART衍生肽的载体相比较，在所述三种细胞系的每一种中，使用CART衍生肽进行的处理应当至少导致P-ERK1/2以1.2倍的程度增加(在10μM的浓度下)，优选地以1.5倍的程度增加，更优选地P-ERK1/2活性以2倍的程度增加(在0.1μM的浓度下)。
备选地，可以就其在牛粒层细胞中抑制FSH-诱导的17β-雌二醇(E2)产生的能力来测试CART衍生肽的生物学活性，如在实施例3中和由Sen等人(Endocrinology 148(9)：4400-4410(2007))所描述的。在1μM的CART衍生肽的浓度下，用CART衍生肽进行的处理应当至少导致FSH-诱导的17β-雌二醇产生以1.2倍的程度下降，优选地以1.5倍的程度下降，更优选地以2倍的程度下降，和更加优选地以3倍的程度下降。最优选地，与载体相比较，在1nM的浓度下，用CART衍生肽进行的处理导致E2产生以1.5倍的程度下降。
通过重复实施例1中所描述的试验，可以最后证明根据本发明的CART活性得到了保持。
按所希望地，大鼠CART片段至少并入有氨基酸55-102、61-102或62-102。按所希望地，人CART片段至少并入有氨基酸42-89、48-89和49-89。此类CART片段的氨基酸序列如下：
大鼠CART片段55-102
Ile-Pro-Ile-Tyr-Glu-Lys-Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu
大鼠CART片段61-102
Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu
大鼠CART片段62-102
Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-CyS-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu
人CART片段42-89
Val-Pro-Ile-Tyr-Glu-Lys-Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu
人CART片段48-89
Lys-Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu
人CART片段49-89
Tyr-Gly-Gln-Val-Pro-Met-Cys-Asp-Ala-Gly-Glu-Gln-Cys-Ala-Val-Arg-Lys-Gly-Ala-Arg-Ile-Gly-Lys-Leu-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly-Thr-Ser-Cys-Asn-Ser-Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu。
也作为本发明的一部分的为与上文所列出的肽序列显示出至少90％，优选地至少95％，更优选地至少98％，和最优选地至少99％同一性的CART衍生肽的用途。如本文中所使用的，序列同一性百分比为CART衍生肽和参考序列之间相同的氨基酸的数目。合适的参考序列为RefSeq肽：NP_004282.1(人)、NP_001074962.1(小鼠同种型2)、NP_038760.3(小鼠同种型1)、NP_058806.1(大鼠)。这些序列可以在RefSeq数据库中找到，该数据库是来自美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)的具有相应的特征和文献注释的核苷酸和蛋白质序列的公共数据库。
以CART变体形式的备选的CART衍生肽具有经置换、修饰和/或缺失的氨基酸。修饰优选地是这样的，即使得大鼠CART中半胱氨酸残基68-86、74-94和88-101之间，以及人CART中半胱氨酸残基55-73、61-81和75-88之间的二硫键保持完整，并且不干扰CART的生物学活性(参见图1)。
优选地，根据本发明的增加骨矿物质密度是为了用于治疗或预防骨质疏松症(包括女性中的绝经后骨质疏松症以及男性中的特发性和原发性性腺功能减退性骨质疏松症)、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、药物诱导的骨丢失(包括，由于使用例如芳香酶抑制剂和GnRH受体调节剂或者由于神经性食欲缺乏而造成的由雌激素缺乏诱导的骨丢失)、废用或固定诱导的骨丢失、牙周炎诱导的骨丢失、骨折(即骨折愈合)、绝经后女性中的背痛、成骨不全。
根据本发明的治疗合适地通过下列方式来实现：在待治疗的受试者中持续提供升高的CART衍生肽的血清水平，特别是通过其在延长的时间段期间的缓慢释放。
CART衍生肽的缓慢释放可以通过在缓释制剂中包括所述肽来达到。用于在人中使用的此类缓释制剂是本领域已知的，并且例如基于生物可降解的聚合物基质(Chan YP等人，Expert Opin Drug Deliv.4(4)：441-51(2007)；Shimizu T等人，Biochem Biophys Res Commun.367(2)：330-5(2008))。
备选的制剂例如为植入物或阴道环。植入物和阴道环是本领域技术人员已知的，并且例如描述于Power J等人，Cochrane Database Syst Rev.18(3)：CD001326(2007)；De Leede LG等人，Contraception34(6)：589-602(1986)；和Reddy KV等人，Reproduction 128：117-126(2004)。
如本文中所使用的，“延长的时间段”包括1-3个月，优选地3-6个月，更优选地6-12个月，更加优选地12-24个月。
为了达到骨矿物质密度的增加，与待治疗的受试者中内源的CART血清水平相比较，CART衍生肽的血清水平以至少1.3倍，优选地至少2倍，更优选地至少3倍和直至5倍的程度增加。在一个实施方案中，CART的血清水平为30-650pg/ml。
根据本发明发现，当CART的血清水平持续升高时，获得了对于骨矿物质密度的治疗效果。这可以通过下列方式来达到：将CART衍生肽持续释放到血清中，或者避免或抑制CART衍生肽的清除。
如本文中所使用的，“骨矿物质密度(BMD)的增加”包括，与用安慰剂治疗的受试者相比较，BMD值以1.05倍，优选地1.3倍，更优选地1.5倍，更加优选地2倍的程度增加，如用DEXA-扫描所测定的。双能X射线吸收测定法(DEXA)是测量骨矿物质密度(BMD)的方法，并且是最广泛使用和最彻底研究的骨密度测量技术。
用于根据本发明的用途的CART衍生肽通常可以以缓释制剂，特别是缓释植入物的形式进行施用。以这种形式，每个月、每几个月或者每1或2年仅需要1个剂量。
本发明进一步涉及包含可卡因和苯丙胺调节转录肽(CART)衍生肽和合适的赋形剂的药物组合物。所述药物组合物优选地是缓释制剂。为了制造缓释制剂，考虑使用缓释基质例如生物可降解的聚合物基质和任选地常规添加剂。一般而言，在本发明中可以使用不干扰CART衍生肽的功能的任何药学上可接受的添加剂。
根据其的进一步方面，本发明提供了包含CART衍生肽的植入物。在另一个实施方案中，本发明涉及包含CART衍生肽的阴道环。所述植入物和阴道环合适地含有包含在缓释基质中的CART衍生肽。
本发明进一步涉及用于增加骨矿物质密度的方法，其包括在待治疗的受试者中持续提供升高的CART衍生肽的血清水平。本发明还涉及用于治疗或预防骨质疏松症(包括女性中的绝经后骨质疏松症以及男性中的特发性和原发性性腺功能减退性骨质疏松症)、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、药物诱导的骨丢失(包括，由于使用例如芳香酶抑制剂和GnRH受体调节剂或者由于神经性食欲缺乏而造成的由雌激素缺乏诱导的骨丢失)、废用或固定诱导的骨丢失、牙周炎诱导的骨丢失、骨折(即骨折愈合)、绝经后女性中的背痛、成骨不全的方法。
本发明将在下面的实施例中进一步举例说明，所述实施例决不是希望限制本发明。
实施例
实施例1
小鼠中的骨矿物质密度增加
在小鼠中通过缓释CART治疗而引起的骨矿物质密度增加
在这个实验中，用3种不同浓度的CART肽治疗小鼠。该实验在12周龄的C57B1/6J雌性小鼠中进行，并且由4个实验组(n＝5只/组)组成。第一组小鼠接受安慰剂缓释小丸(SX-999，60天缓释小丸，Innovative Research of America，Sarasota，Florida)。其他三组用包含20μg、50μg或100μg(2×50μg)大鼠CART55-102肽(rCART)(Phoenix Pharmaceuticals，Inc.Belmont，CA)的SX-999缓释小丸进行治疗。通过注射麻醉剂(Hypnorm(VetaPharma，Leeds，UK)/多美康(Dormicum)(Roche，Mijdrecht，The Netherlands))使小鼠镇静，并且在颈部以皮下方式植入小丸。
在T＝0时，通过体内micro-CT测量(Skyscan1076 micro-CT扫描仪，Skyscan，Kontich，Belgium)测定在股骨远端处的骨结构和密度。扫描在9μm分辨率下进行。在接近股骨的远端生长面150μm处的2mm切片上进行小梁骨分析。在第28天和第60天时重复体内micro-CT测量。将在T＝0、T＝28和T＝60天时安慰剂组的BMD值设定为100％，并且相对于安慰剂组而言来计算20μg、50μg和100μg(2×50μg)CART治疗组的BMD值。将值表示为独个数据的“平均值+SD”。对于统计学分析，在标准Student T-检验(双尾)中将治疗组与相应时间点的安慰剂组进行比较。P＜0.05被认为是显著的。
结果显示在图2中。结果显示，与安慰剂组相比较，在100μg CART组中在28天后小梁骨矿物质密度(BMD)增加了50-60％。在60天后，BMD在100μg CART组中进一步增加，并且此刻在50μg CART组中也是显著增加的。BMD在100μg和50μg组中分别增加80％和40-50％。
这些数据显示，通过缓释植入物递送来持续释放CART肽28天足以使小梁BMD增加50％。这证实了外周施用的CART肽在治疗或预防骨质疏松症中的潜力。
实施例2
CART缓释制剂vs.每天CART注射
在这个实验中，将CART肽经由缓释制剂改善骨矿物质密度的效力与每天注射CART相比较。该实验在12周龄的C57B1/6J雌性小鼠中进行，并且由4个实验组(n＝5只/组)组成。在第一组小鼠中，在颈部以皮下方式植入2个安慰剂缓释小丸(SX-999，60天小丸，Innovative Research of America，Sarasota，Florida)。在第二组中，在颈部以皮下方式植入各包含50μg大鼠CART55-102(Phoenix Pharmaceuticals，Inc.Belmont，CA)的2个SX-999缓释小丸。另外两组接受用载体(0.9％NaCl)或者用在0.9％NaCl中的2μg大鼠CART55-102肽进行的每天皮下注射。
在T＝0和T＝30天时，通过注射麻醉剂(Hypnorm(VetaPharma，Leeds，UK)/多美康(Roche，Mijdrecht，The Netherlands))使小鼠镇静，并且通过体内micro-CT测量(Skyscan1076micro-CT扫描仪，Skyscan，Belgium)测定在股骨远端处的骨密度。每周通过眶穿刺来收集血液以测定血清CART水平。将BMD(g/cm3)表示为独个数据的“平均值+SD”。使用Student T-检验(双尾)进行统计学分析。P＜0.05被认为是显著的。
结果显示在图3中。结果显示，与安慰剂小丸组相比较，在30天后用CART缓释小丸治疗的小鼠展示出小梁骨矿物质密度(BMD)的50％增加。接受用2μg大鼠CART55-102进行的每天注射的组没有显示出BMD的增加。这些数据显示，通过缓释植入物递送而使CART血清水平持续增加30天的确显著增加了小梁BMD。
实施例3
CART引起在牛粒层细胞中抑制了FSH-诱导的17β-雌二醇产生
在本地屠宰场处获得来自双肌母牛(double muscled cow)的卵巢，并且从3-至5-mm卵泡中收集粒层细胞(在发情周期的随意阶段处)。将卵泡置于在37℃下的培养基(M505培养基(Gibco Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)中，所述培养基补充有抗生素(100IU/ml青霉素和0.1mg/ml链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA))、10ng/mL胰岛素(Schering-Plough，Oss，The Netherlands)、4ng/mL亚硒酸钠(Sigma Aldrich，St.Louis，MO，USA)、5μg/mL脱铁运铁蛋白(Sigma Aldrich，St.Louis，MO，USA)和10-7M雄烯二酮(Org6，Schering-Plough，Oss，The Netherlands)。用针弄破卵泡，并且使细胞经过细胞滤过器(70μm尼龙，Becton Dickinson，Bedford，USA)。将细胞在340×g下离心10分钟，并且重悬浮于培养基中。在与0、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11或10-12M大鼠CART55-102(Phoenix Pharmaceuticals Inc.，Belmont，CA，USA)相组合的0、20、100或300mUnits FSH(Org 32489，Schering-Plough，Oss，The Netherlands)存在下，将细胞(1×105个活细胞/孔)在37℃下于潮湿的气氛(5％CO2，95％空气)中在96-孔平板中培养7天。培养基每48小时进行更新。在7天后，通过使用17β-雌二醇ELISA(Diagnostic Systems Laboratories Inc.，Marburg，Germany)来测定培养基中的17β-雌二醇水平。
结果呈现在图4中，并且显示，1μMCART肽可以在100mUnits FSH存在下以1.5倍的程度抑制牛粒层细胞的FSH-诱导的17β-雌二醇产生，和在300mUnits FSH存在下以3倍的程度抑制牛粒层细胞的FSH-诱导的17β-雌二醇产生。
Claims (13)
1.具有人CART的生物学活性的可卡因和苯丙胺调节转录肽(CART)衍生肽在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于增加骨矿物质密度以便用于治疗或预防骨量疾病和以便用于骨折修复，其中所述治疗或预防包括在待治疗的受试者中持续提供升高的CART衍生肽的血清水平。
2.权利要求1的用途，其中通过在延长的时间段期间从缓释制剂中缓慢释放出CART衍生肽来持续提供升高的CART衍生肽的血清水平。
3.权利要求2的用途，其中所述缓释制剂呈现为植入物特别是皮下植入物的形式，或者阴道环的形式。
4.权利要求2-3中任一项的用途，其中所述缓释制剂呈现为生物可降解的聚合物基质的形式。
5.权利要求1或2的用途，其中通过避免或抑制CART衍生肽的清除来持续提供升高的CART衍生肽的血清水平。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述可卡因和苯丙胺调节转录肽(CART)衍生肽选自：全长可卡因和苯丙胺调节转录肽、大鼠CART55-102、大鼠CART61-102、大鼠CART62-102、人CART42-89、人CART48-89和人CART49-89。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中增加骨矿物质密度是为了用于治疗或预防骨质疏松症、药物诱导的骨丢失、废用或固定诱导的骨丢失、牙周炎诱导的骨丢失、骨折、绝经后女性中的背痛、成骨不全，特别是为了用于治疗或预防女性中的绝经后骨质疏松症、男性中的特发性和原发性性腺功能减退性骨质疏松症以及糖皮质激素诱导的骨质疏松症。
8.权利要求2-7中任一项的用途，其中所述延长的时间段包括1-3个月，优选地3-6个月，更优选地6-12个月，更加优选地12-24个月。
9.权利要求1-8中任一项的用途，其中与内源的CART血清水平相比较，所述升高的CART衍生肽的血清水平以至少1.3倍，优选地至少2倍，更优选地至少3倍和直至5倍的程度增加。
10.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述升高的CART衍生肽的血清水平为30-650pg/ml血清。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中增加骨矿物质密度(BMD)包括，与用安慰剂治疗的受试者相比较，BMD值以1.05倍，优选地1.3倍，更优选地1.5倍，更加优选地2倍的程度增加，如通过双能X射线吸收测定法(DEXA)所测定的。
12.用于增加骨矿物质密度以便用于治疗或预防骨量疾病和以便用于骨折修复的药物组合物，其包含有在缓释制剂中的具有人CART的生物学活性的CART衍生肽以及合适的赋形剂。
13.权利要求12的药物组合物，其包含人CART42-89、人CART48-89和人CART49-89中的一种或多种，以用于治疗女性中的绝经后骨质疏松症。
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