JP4054114B2 - 腟内薬物供給装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腟内薬物供給装置に関するものである。特に本発明は、たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲンのような治療剤を長時間にわたり実質的に一定速度で、たとえばエストロゲン欠乏症の処置または避妊の方法にて投与するのに適した前記装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）は各月経サイクルの際に機能性月経閉鎖前の卵巣により生成される主たるエストロゲンである。老齢化過程にて排卵は頻度が少なくなって、Ｅ2 の生成減少をもたらす。月経閉鎖に際し、Ｅ2 生成は１日当たり２０μｇ未満まで著しく低下する。エストロゲン欠乏症はさらに病気、外傷又は卵巣切除術の結果として月経閉鎖前の女性でも生じうる。
エストロゲン（特に１７β−エストラジオール）はエストロゲン欠乏症を処置すべく広く使用され、その目的は卵巣欠損に基づき損失された内生エストロゲンを補充することである。天然産エストロゲンのうち、１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）はエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）及びホルモン補充療法（ＨＲＴ）につき最良の治療プロフィルを有すると共に、特に低い副作用の発生率を有することが判明している。特に、１７β−エストラジオールは凝血因子の合成を刺激せず、静脈血栓症の危険率増大に関連しない。１７β−エストラジオール及びその半合成エステルはしたがってエストロゲン欠乏症に関連した障害の処置（特に月経閉鎖及び月経閉鎖後の各徴候に関連した障害の処置）に広く使用される。
【０００３】
エストロゲン及びプロゲストゲンは避妊の方法にも広く使用される。
経口投与すると、ステロイドは一般に特に療法には吸収されないが、微小化後には合理的な全身系レベルを達成することができる。経口投与に続き主として血流を肝臓に至らしめる胃腸管を介し吸収させる。一般にエストロゲン及びプロゲストゲンは高い第１通過を示し、約５０〜７０％が肝臓への第１通過に際し代謝される。その結果、経口療法は低い生物利用性をもたらす。さらに経口エストロゲン療法はエストロン（すなわち能力の低いエストロゲン）の形成をもたらし、これは血液脂質プロフィルに影響を及ぼす。さらに、これは第１通過作用に基づくエストロゲンの利用性における約３０％の低下が生ずることをも意味する。
ステロイドの経口投与に関連する他の欠点は、各投与の後に望ましくない高い血漿レベルをもたらすボルス投与及び頻繁な投与の必要性を伴う点である。
【０００４】
経口投与の代案はエストロゲン若しくはプロゲストゲン含有ペレット、ロッド若しくは油状物の皮下移植である。しかしながら、これは医学管理を必要とする。エストロゲンの供給には経皮薬物供給システムも提案されている。しかしながら、これらは長期療法に要するエストロゲンのレベルを産生しえず、数日間毎に補充せねばならない。皮下移植物は外科的挿入及び除去を必要とし、危険な副作用が発生すれば除去困難である。さらに、これら方法はいずれもエストロゲン欠乏症の処置又は長期間にわたる避妊用途に必要とされる一定レベルのエストロゲン若しくはプロゲストゲンを生成しえない。
【０００５】
ステロイドの腟投与は、経口供給に関連する多くの問題を解消する。一般にエストロゲン及びプロゲストゲンを包含するスイロイドは腟粘膜を介し効率的かつ急速に吸収されることが周知されている。さらに、腟内へのエストロゲンの供給は卵巣による血流中へのエストロゲンの分泌に類似し、肝臓による望ましくない第１通過メタボリズムを回避する。
【０００６】
エストロゲンはクリーム、溶液若しくは錠剤を用いて腟内投与することができる。しかしながら、経口投与の場合と同様に、これらは持続レベルのエストロゲンでなくボルス供給をもたらし、反復投与を必要とする。長い月数にわたるエストロゲンの調節かつ持続された放出を達成するには、便利にはリングの形状である腟内装置が最も効果的であると判明している。腟リングの使用に関連する格別の利点は、これらを腟中へ自己挿入しうると共に腟から除去しうる点である。
【０００７】
主として３種類のリング設計が存在する。第１のものは、活性成分が疎水性エラストマー系の全体に分配されたマトリックスリングである。この特定設計のリングからの活性物質の放出速度は下式（チエン１９８５）：
【数１】
［式中、Ｑ＝単位面積当たりに放出される活性物質の量、
Ａ＝マトリックス中の活性物質の濃度、
Ｃｐ＝マトリックスに対する活性物質の溶解度、
Ｄｐ＝マトリックスにおける活性物質の拡散係数、
ｔ＝時間］
により現される。
【０００８】
第２の種類のリング設計は、活性成分を速度調節用シースにより包囲されたポリマーマトリックスコアに分散させるコア設計である。この種類のリングからの薬物放出速度は次式（クランク１９６７）：
【数２】
［式中、Ｒ＝放出速度、
Ｃｓ＝ポリマーマトリックスにおける活性物質の飽和溶解度、
Ｄ＝ポリマーマトリックスにおける活性物質の拡散係数、
ｂ＝シースの直径、
ａ＝コアの直径、
Ｌ＝コアの長さ］
により現すことができる。
【０００９】
第３の種類のリングは、薬物を非薬物の中心疎水性エラストマーコアと外側シースとの間の狭いバンドに含有させるシェル設計である。外側シースは速度調節用膜として作用する。
治療剤を供給するための腟内装置を使用する場合は、薬剤を長時間にわたり好ましくは高レベルの薬剤の放出なしに、特に好ましくは腟投与後の最初の２４時間にわたり薬剤の高い初期バーストなしに、ほぼ一定速度で放出させることが望ましい。これは、特にエストロゲン欠乏症の処置又は避妊の方法につきこの種の装置を使用する場合である。
【００１０】
マトリックス設計のリングの場合、活性の高い初期充填が可能であって、高い初期活性物質量をもたらし、次いで放出速度における緩徐な低下をもたらす。最初の２若しくは３週間にわたる活性剤の放出速度も許容しえないほど高い。コア若しくはシェル設計を有する腟内リングは０に近い程度の活性物質を放出しうるが、これらは最初の２４時間及び／又は最初の１５若しくは２１日間にわたる許容しえない高い活性物質の初期バーストに続き所望放出レベルまでの緩徐な低下を特徴とする。最初の２４時間及びその後の最初の１５〜２１日間にわたる、この高い活性物質の放出レベルは、活性物質の性質に応じて重大となりうる副作用にも関連しうる。たとえば１７β−エストラジオールを投与する場合、２４時間にわたる７００μｇの過剰の初期投与量は静脈血栓症の危険増大をもたらしうる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、たとえばエストロゲンのような活性物質を一日基準で数か月にわたり高い初期の活性物質放出速度なしに実質的に０次のパターンで放出しうる腟内薬物供給装置につきニーズが存在する。
驚くことに今回、着脱自在なポリマー膜による腟内薬物供給装置のラッピングは投与後に（たとえば最初の２４時間の使用に際し）高い初期活性物質バーストを実質的に減少させうるだけでなく、最初の３週間の使用に際し活性物質の放出レベルをも減少させうることが突き止められた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち、第一面によれば本発明は、腟内投与を目的とした、たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲンのような少なくとも１種の活性剤をポリマーマトリックス中に含む第１部分（「腟内部分」）を備え、前記第１部分を過剰の活性剤を吸収するよう配置された着脱自在なポリマー膜からなる第２部分と関連して設けてなる腟内薬物供給システムを提供する。
【００１３】
「着脱自在」とは、ポリマー膜を使用に先立ち或いは製造過程の中間工程として患者若しくは医者により腟内部分から容易に除去しうるようポリマー膜を配置することを意味する。便利には、膜の除去は単にポリマー膜をたとえば膜に設けられた予備形成引裂線又はミシン目に沿って引裂くだけで達成することができる。
ポリマー膜は腟内部分を全体的又は実質的に包囲することができる。好ましくは、膜は腟内部分を全体的に包囲する。
【００１４】
特定の理論に拘束することを意図しないが、コア若しくはシェル設計の腟リングから放出される高い初期活性物質レベルはコアの表面から包囲シースへの貯蔵に際する活性物質の拡散の結果であると思われる。次いで、これはシースを横切り且つリングの外表面に極めて近い活性物質の人工的に高い濃度勾配をもたらす。リングの表面に近い活性物質のこの蓄積は、マトリックス型分配を用いてモデル化しうるよりも過剰である。同様に、マトリックス設計のリングからの高い初期の活性物質バーストはリングの表面に存在する高レベルの活性物質の結果であると思われる。これらリングの場合、したがって活性物質はリングの外表面にずっと多量で存在すると思われる。
【００１５】
さらに特定の理論に拘束されるものでないが、ポリマー膜は過剰量の活性物質をシステムの腟内部分の表面から除去するよう作用すると思われる。これは、たとえばエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）及びホルモン補充療法（ＨＲＴ）におけるエストロゲンの供給又は避妊におけるエストロゲン及びプロゲストゲンの供給にて高い初期の活性物質バーストなしに必要とされるような長時間にわたる持続された治療量の活性剤の供給を可能にする。
システムの腟内部分の外表面にて高濃度の活性物質を効果的に除去するよう作用させる際、本発明は活性物質を一層均質に分散させる腟内内供給装置を設けることができる。好ましくは、活性剤はポリマーマトリックス全体に実質的に均質分散される。
【００１６】
したがって、他面において本発明は、たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲンのような少なくとも１種の活性剤をポリマーマトリックス中に分散させてなり、使用時点で装置の外表面における活性剤の濃度が装置の残部における活性剤の濃度よりも実質的に高くないような腟内薬物供給装置を提供する。好ましくは、活性物質は装置全体に実質的に均質分散される。
一層好ましくは、装置の外表面における活性剤の濃度は装置の残部における活性剤の濃度よりも実質的に低い。したがって好ましくは、活性物質は表面に近接するのでなく装置全体にほぼ均質に分散される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
ポリマー膜の正確な形状及び寸法は装置の形状に依存することも了解されるが、好ましくは膜はこれがシステムの腟内部分に対し比較的緊密フィットを形成するよう配置すべきである。したがって、ポリマー膜は一般に腟内部分の形状に対応すべきである。たとえばリング形状の装置の場合、便利には膜はトロイド形状であり、その寸法はこれが腟内部分の外表面に近接接触するような寸法である。ポリマー膜は腟内部分と直接接触することができる。しかしながら、ポリマー膜と腟内部分との間の接触は腟内部分を全体的に或いは実質的に不活性潤滑剤（たとえばシリコーンのような潤滑油）によりポリマー膜でラップする前に塗布若しくは被覆して改善することができる。ラッピング前に腟内部分を被覆すべく使用しうるシリコーン以外の潤滑剤の例は当業者に知られた他の非酸化性油を包含する。ラッピング前に腟内部分を被覆するための潤滑剤の使用はさらに、使用に先立ち患者もしくは医者によりポリマー膜を容易に除去しうるよう作用する。便利には、使用前にたとえば洗浄により腟内部分から潤滑剤を除去する。
【００１８】
ポリマー膜は腟内部分から活性物質を吸収しうる任意のポリマー材料で構成することができ、当業者はこの目的に適する特定のポリマー材料を知っている。膜材料として使用するためのポリマーの特定の選択は供給すべき活性物質に依存することも明瞭であるが、膜材料として使用するのに特に適するポリマーは１〜１０，０００ｇ／ｍ2 ．ｄ、より好ましくは１〜３００ｇ／ｍ2 ．ｄ、たとえば１〜１００ｇ／ｍ2 ．ｄ（ここでｄ＝２４時間）の範囲の水蒸気透過率（２０℃の温度、８５％の相対湿度及び５０μｍのフィルム厚さにて測定）を有するものである。
一般に、任意の生物適合性ポリマー若しくはこの種のポリマーの混合物を膜材料として使用することができる。特に適するポリマー材料は、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン及びポリメチルペンテンのようなポリオレフィンを包含する。膜材料として使用しうる他のポリマーはポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリアミド及びシリコーンエラストマー、たとえば有機ポリシロキサンを包含する。特に好適なポリマーは有機ポリシロキサン類、たとえばポリジメチルシロキサン及びポリビニルメチルシロキサン又はその混合物であり、必要に応じ１種若しくはそれ以上の脂肪酸エステルを含有する。
【００１９】
本発明により使用するポリマー膜の厚さは、たとえば装置の寸法、形状及び特定設計、装置中に存在する薬物の量及び種類、並びに装置を使用前に膜内に貯蔵することを目的とした期間など多くの因子に依存する。当業者は任意所定の装置につきポリマー膜の所望の厚さを容易に決定しうるが、これは便利には１０〜３０００μｍ、好ましくは１０〜２０００μｍ、より好ましくは３０〜１０００μｍ、たとえば３０〜１００μｍの範囲である。
上記したように、ポリマー膜の厚さはリングの設計、すなわちこれがマトリックス、コア若しくはシェルのいずれの設計であるかにより決定される。膜はマトリックス型リングでの使用につき最も厚く、この場合は１０〜３０００μｍの厚さが好適である。コア及びシェルの各設計の場合、ずっと薄い膜の使用が可能であり、たとえば１０〜２０００μｍの厚さを有する。
【００２０】
ポリマーマトリックス及びポリマー膜は１種若しくはそれ以上の生物適合性ポリマー、たとえば有機ポリシロキサンのようなエラストマーで構成することができる。好適エラストマーは、硬化用触媒の存在下で架橋剤の添加後に室温にてエラストマーまで硬化するＲＴＶ（室温加硫性）のヒドロキシル−末端有機ポリシロキサンを包含する。適する架橋剤及び硬化用触媒は当業界にて公知である。典型的硬化剤はオクタン酸第一錫である。硬化温度及び硬化時間は広範囲に変化することができ、使用する特定エラストマーに依存する。硬化温度は室温〜１５０℃の範囲で変化しうるが好ましくは６０〜９０℃の範囲である。硬化時間は数秒間〜数時間の範囲で変化しうる。
【００２１】
他の適するエラストマーは２−成分ジメチルポリシロキサン組成物を包含し、これらは室温にて或いは高温度にて白金触媒されると共に、付加架橋反応も可能である。
本発明による装置にポリマーマトリッス又はポリマー膜材料のいずれかとして使用するのに好適な疎水性エラストマーはシラスチック３８２（商標）及びシラスチック４２１０（商標）（両者ともダウ・コーニング社から市販入手しうる）を包含する。
【００２２】
本発明の好適具体例において、装置の腟内部分は、活性物質が拡散しうると共に装置から腟中への活性物質の拡散速度を調節する速度調節用シースにより包囲されたポリマーマトリックスからなっている。
本発明の他の具体例において、腟内部分は不活性エラストマーのコアと、このコアを包囲する活性物質含有ポリマーマトリックスと、活性物質が拡散しうる外側の速度調節用シースとで構成される。
シースは任意の生物適合性ポリマーで構成することができる。便利には、これはポリマーマトリックスと同じポリマーからなっている。
ポリマーマトリック及び／又は速度調節用シースはさらに１種若しくはそれ以上の充填材料（たとえば珪藻土もしくはシリカ）を含むこともできる。さらにポリマーマトリックスはＸ線コントラスト媒体（たとえば硫酸バリウム）を含むこともでき、これを確認目的に使用することができる。
【００２３】
ポリマーマトリックス、ポリマー膜及び／又は速度調節用シースはさらに１種若しくはそれ以上の速度改変剤、たとえば脂肪酸エステル、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有するものを含むこともできる。
本発明による装置に使用するのに好適な脂肪酸エステルは２〜２０個の炭素原子を有する酸、特に長鎖脂肪酸、たとえばカプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノレン酸、アジピン酸及びリノール酸から生成されるものを包含する。特に好適なものはミリスチン酸から生成されるエステルである。エステルの生成に使用しうるアルコールは２〜２０個の炭素原子を有するもの、特に２〜４個の炭素原子を有するもの、たとえばプロパノール、特にイソプロパノールを包含する。特に好適な脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルである。装置に存在させる脂肪酸エステルの量は、供給すべき特定活性物質、並びに処置すべき症状に依存することは明かである。便利には、装置に存在させる脂肪酸エステルの量は１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。ポリマーマトリックス中に存在させる脂肪酸エステルのレベルを好適に調節することにより、同様な形状のリングから活性物質の投与量範囲を得ることができる。
【００２４】
本発明による腟内装置は腟内投与に適合する任意の形状及び寸法を有しうることも明瞭であるが、本発明による好適装置はリングの形態である。これは便利には、環状速度調整用シースにより包囲された中心環状ポリマーマトリックスコアで構成される。
便利には、リングの全体的直径は５２〜６２ｍｍの範囲であり、シース直径（リングの断面直径）は４〜１０ｍｍの範囲であり、コア直径は１〜９ｍｍの範囲である。速度調節用シースの厚さは、当業界にて公知の方法により許容しうる許容差内で作成しうるような厚さであり、便利には１〜４ｍｍ、特に１〜３ｍｍの範囲である。リングの形状は、活性物質の所要の１日投与量及び処置過程の持続期間に応じて選択することができる。
【００２５】
本発明による腟内薬物供給装置は、広範囲の治療剤の供給に関し用途を有すると考えられる。ここで用いる「活性物質」及び「活性剤」と言う用語は互換的に使用され、インビボにて所望の一般的に有益な作用をもたらしうる物質を規定することを意図し、治療作用若しくは予防作用のいずれかを有する薬剤とすることができる。
本発明の装置に使用するのに適した活性剤の例は、限定はしないがたとえば抗生物質、抗ウィルス剤及び抗黴剤のような感染防止剤、鎮痛剤、抗鬱剤、ホルモン及びビタミンを包含する主たる治療領域の全てにおける薬剤を包含する。
装置に存在させる活性剤の所望量は、投与される特定活性物質及び処置される症状に依存することが了解されよう。たとえばエストロゲンのような装置中に存在させる活性物質の便利な量は１〜５０重量％、好ましくは１５重量％まで、より好ましくは５〜１５重量％である。
【００２６】
便利には、本発明による装置を用いてエストロゲン欠乏症から生ずる多くの症状、たとえばエストロゲン欠乏症、萎縮性腟炎、萎縮性尿道炎及びエストロゲン欠乏症に関連した骨粗鬆症に関連する血管運動徴候を効果的に処置することができる。この装置はホルモン及びエストロゲン補充療法に特に効果的である。妊娠調節は排卵を防止するのに充分なエストロゲン若しくはプロゲストゲンの投与を含むので、本発明の供給装置は排卵を防止すべく使用することもでき、したがって効果的避妊薬として作用することが了解されよう。この点に関し、活性物質はエチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、ｄ，ｌ−ノルゲストレール及びノルエチンドロンから選択される１種若しくはそれ以上の避妊薬ステロイドを含むことができる。
【００２７】
本発明による装置を用いて腟投与しうるエストロゲンはエストロン及びエストリオール、特に１７β−エストラジオールを包含し、これはホルモン補充療法（ＨＲＴ）にて広く使用される。１２か月までの期間にわたり毎日５００μｇまでの一定の１日放出速度を本発明の装置により達成することができる。エストロゲンの所望の放出速度は処置すべき症状に依存するが、毎日１０〜２００μｇの範囲で変化することができる。月経閉鎖後の徴候を処置するのに充分な生理学上有効な１７β−エストラジオールの投与量は、少なくとも毎日５０μｇの程度であると考えられる。避妊具として使用するには、レボノルゲストレルの１日当たり２０μｇを供給することができる。
【００２８】
卵巣剔出術と共に或いはそれなしに子宮剔出術を受けた婦人は子宮内膜増殖からの危険を受けず、１７β−エストラジオールを無理なく摂取することができる。しかしながら、完全な子宮を有する婦人については、１７β−エストラジオール療法を便利にプロゲストゲンと組合せて、子宮内膜癌の危険を減少させることができる。
【００２９】
本発明の装置を用いて単独で或いはエストロゲンと組合せて腟供給しうるプロゲストゲンは、ホルモン補充療法及び避妊に使用するのに適することが知られた任意のプロゲストゲンを包含する。好適プロゲストゲンはプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート及びトリメゲストンを包含する。装置に存在させるプロゲストゲンの便利な量は１〜５０重量％、好ましくは１５重量％まで、より好ましくは５〜１５重量％である。
【００３０】
本発明による装置を用いて投与しうる他の活性物質及びその治療用途につき下表に例として示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
本発明による腟内薬物供給装置は、たとえば射出成形技術のような当境界で周知された方法又はポリマー混合物の溶融押出しにより作成することができる。この点に関し、装置の形状は適する寸法の金型又は適する寸法の押出ダイを用いて変化させることができる。
装置をポリマー膜で包囲すべく使用する方法は装置の形状に依存する。上記したように、ポリマー膜は装置と近接接触して位置するのが好適である。これは、たとえば射出成形技術若しくは押出技術を用いて多数の方法で達成することができる。使用しうる他の技術は、浸漬法による又はポリマーの長形ストリップを装置の周囲に包帯のように巻付けることによる装置の被覆を包含する。代案としては、ポリマー材料のシートを装置の周囲にラップすると共にたとえば接着剤の使用、溶着若しくはたとえばステープリング若しくはスティチングのような機械的手段を用いて所定位置に固定することができる。
装置をラップする好適技術は、装置に緩いポリマースリーブを設け、次いでスリーブが装置の周囲に緻密シールを形成するような公知の減圧封止技術を用いて空気を除去することからなっている。
【００３３】
他面によれば本発明は、本発明の腟内薬物供給システムの製造方法をも提供し、この方法は少なくとも１種の活性剤を含有するポリマーマトリックスに過剰の活性剤を吸収するよう配置された着脱自在なポリマー膜を設け、好ましくはこれは包囲する工程からなっている。
【００３４】
さらに他面において本発明は、本発明の腟内薬物供給システムの製造方法を提供し、この方法は：
（ａ） 少なくとも１種の活性剤（たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲン）をポリマーマトリックスに分散させてコアを形成させ；
（ｂ） 必要に応じ前記コアを速度調整用シースで包囲し；
（ｃ） 得られた装置に過剰の活性剤を吸収しうる着脱自在なポリマー膜を設ける
ことからなっている。
【００３５】
他面において本発明は即使用性の腟内薬物供給装置の製造方法をも提供し、この方法はここに説明した腟内装置若しくは部分からポリマーラッピングを除去することからなっている。
【００３６】
【実施例】
以下、限定はしないが実施例により添付図面を参照しながら本発明をさらに説明する。
【００３７】
実施例１
９７重量％のポリジメチルシロキサン（ダウ・コーニング社から入手しうるシラスチック３０９９（商標））を２．５重量％の架橋剤ｎ−プロピルオルトシリケートと混合することによりシリコーン混合物（混合物１）を作成した。１０重量％のエチニルエストラジオール（ＥＥ）を次いで混合物１の第１部分に添加すると共に充分混合した。
次いで適量の得られた混合物を秤量すると共に０．５重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加し、１分間混合した。次いで最終混合物を２ｍｍコア金型に注入し、その後に８０℃にて２分間硬化させた。次いでエチニルエストラジオール（ＥＥ）コアを所要の投与量に従う長さまで切断した。
５０重量％のノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）を混合物１の第２部分に添加すると共に充分混合した。次いで適量の得られた混合物を秤量し、０．３３重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加すると共に６分間混合した。次いで最終混合物を２ｍｍのダイを用いて押出し、次いで９０℃にて１分間硬化させた。次いでノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）コアを所要の投与量に従う長さまで切断した。
次いで１個のＮＡコア及び１個のＥＥコアを第２金型に入れた。シースをコアの周囲に、混合物１と０．５重量％の触媒との２−段階射出成形により形成させた。
次いで多数の得られたリングにシリコーン油の薄層を塗付け、種々異なるポリマーでラップすると共に室温にて３週間にわたり放置した。この時間の後、ポリマーラッピングを除去し、リングを洗浄し、２００ｍＬの０．１３３％塩化ベンズアルコニウム（ＢＫＣ）溶液に懸濁させて放出試験にかけた。これらリングからのＮＡ及びＥＥの放出を、ポリマー材料にラップせずに同様な条件下で３週間にわたり貯蔵したリング（比較）からの放出と比較した。
【００３８】
下表１及び２、並びに添付図面１及び２は、これらリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）及びノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）の放出速度を示す。
【表２】
表１：ポリウレタン若しくはポリ塩化ビニルでラップする前後における２５μｇのＥＥを供給するよう設計されたリングからのＥＥの第１日目の放出
【００３９】
【表３】
表２：ポリウレタン若しくはポリ塩化ビニルでラップする前後における１０００μｇのＮＡを供給するよう設計されたリングからのＮＡの第１日目の放出
【００４０】
実施例２
９７重量％のポリジメチルシロキサン（ダウ・コーニング社から入手しうるシラスチック３０９９（商標））を２．５重量％の架橋剤ｎ−プロピルオルトシリケートと混合することによりシリコーン混合物を作成した。次いで、得られた混合物を８９重量％の比にて１１重量％のミリスチン酸イソプロピルと配合した（混合物１）。次いで５重量％の１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）を添加すると共に充分混合した。
次いで適量の上記混合物を秤量すると共に、０．５重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加し、１分間混合した。次いで最終混合物を４．５ｍｍコア金型に注入し、次いで８０℃にて２分間硬化させた。
次いで活性コアを金型から取出し、第２の金型に入れた。次いでコアの周囲にシースを、混合物１と０．５重量％の触媒との２−段階射出成形により形成させた。
次いで多数の得られたリングにシリコーン油の薄層を塗付け、種々異なるポリマーでラップし、室温にて３週間にわたり放置した。この時間の後、ポリマーラッピングを除去し、リングを洗浄し、３７℃の１Ｌの水にてインビトロ放出試験にかけた。これらリングからのＥ2 の放出を、ポリマー材料でラップせずに同じ条件下で３週間にわたり貯蔵したリング（比較）からの放出と比較した。
下表３並びに添付図面３及び４は、これらリングからのＥ2 の放出速度を示す。
【００４１】
【表４】
表３：各種のポリマー材料でラッピングする前後における２００μｇのＥ2 を供給するよう設計したリングからのＥ2 の第１日目の放出
ＰＶＣ＝ポリ塩化ビニル
ＰＥ＝ポリエチレン
ＰＰ＝ポリピロピレン
ＰＡ＝ポリアミド
ＰＭＰ＝ポリメチルペンテン
【００４２】
実施例３
３ｍｍコアを用いて実施例１に従い腟内リングを作成した。次いで得られた多数のリングをポリウレタンに減圧ラップすると共に室温に放置した。
２１週間、２週間及び３週間のラッピングの後、ポリウレタンラッピングを除去し、リングを実施例１に示した手順に従い放出試験にかけた。これらリングからのエチニルエステラジオール（ＥＥ）の放出を、ポリマー材料でラップせずに同様な条件下で貯蔵したリング（比較）からの放出と比較した。
添付図面５及び６は、これらリングからのＥＥの放出速度を示す。これらは、最初の１０日間のＥＥ放出がラッピング過程により改善されることを明かに示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】２ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．８ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）の放出を示す特性曲線図である。
【図２】２ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．８ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）の放出を示す特性曲線図である。
【図３】４．５ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と１．５５ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからの１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）の放出を示す特性曲線図である。
【図４】４．５ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と１．５５ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからの１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）の放出を示す特性曲線図である。
【図５】３ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．３ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）の放出を示す特性曲線図である。
【図６】３ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．３ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）の放出を示す特性曲線図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、腟内薬物供給装置に関するものである。特に本発明は、たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲンのような治療剤を長時間にわたり実質的に一定速度で、たとえばエストロゲン欠乏症の処置または避妊の方法にて投与するのに適した前記装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）は各月経サイクルの際に機能性月経閉鎖前の卵巣により生成される主たるエストロゲンである。老齢化過程にて排卵は頻度が少なくなって、Ｅ2 の生成減少をもたらす。月経閉鎖に際し、Ｅ2 生成は１日当たり２０μｇ未満まで著しく低下する。エストロゲン欠乏症はさらに病気、外傷又は卵巣切除術の結果として月経閉鎖前の女性でも生じうる。
エストロゲン（特に１７β−エストラジオール）はエストロゲン欠乏症を処置すべく広く使用され、その目的は卵巣欠損に基づき損失された内生エストロゲンを補充することである。天然産エストロゲンのうち、１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）はエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）及びホルモン補充療法（ＨＲＴ）につき最良の治療プロフィルを有すると共に、特に低い副作用の発生率を有することが判明している。特に、１７β−エストラジオールは凝血因子の合成を刺激せず、静脈血栓症の危険率増大に関連しない。１７β−エストラジオール及びその半合成エステルはしたがってエストロゲン欠乏症に関連した障害の処置（特に月経閉鎖及び月経閉鎖後の各徴候に関連した障害の処置）に広く使用される。
【０００３】
エストロゲン及びプロゲストゲンは避妊の方法にも広く使用される。
経口投与すると、ステロイドは一般に特に療法には吸収されないが、微小化後には合理的な全身系レベルを達成することができる。経口投与に続き主として血流を肝臓に至らしめる胃腸管を介し吸収させる。一般にエストロゲン及びプロゲストゲンは高い第１通過を示し、約５０〜７０％が肝臓への第１通過に際し代謝される。その結果、経口療法は低い生物利用性をもたらす。さらに経口エストロゲン療法はエストロン（すなわち能力の低いエストロゲン）の形成をもたらし、これは血液脂質プロフィルに影響を及ぼす。さらに、これは第１通過作用に基づくエストロゲンの利用性における約３０％の低下が生ずることをも意味する。
ステロイドの経口投与に関連する他の欠点は、各投与の後に望ましくない高い血漿レベルをもたらすボルス投与及び頻繁な投与の必要性を伴う点である。
【０００４】
経口投与の代案はエストロゲン若しくはプロゲストゲン含有ペレット、ロッド若しくは油状物の皮下移植である。しかしながら、これは医学管理を必要とする。エストロゲンの供給には経皮薬物供給システムも提案されている。しかしながら、これらは長期療法に要するエストロゲンのレベルを産生しえず、数日間毎に補充せねばならない。皮下移植物は外科的挿入及び除去を必要とし、危険な副作用が発生すれば除去困難である。さらに、これら方法はいずれもエストロゲン欠乏症の処置又は長期間にわたる避妊用途に必要とされる一定レベルのエストロゲン若しくはプロゲストゲンを生成しえない。
【０００５】
ステロイドの腟投与は、経口供給に関連する多くの問題を解消する。一般にエストロゲン及びプロゲストゲンを包含するスイロイドは腟粘膜を介し効率的かつ急速に吸収されることが周知されている。さらに、腟内へのエストロゲンの供給は卵巣による血流中へのエストロゲンの分泌に類似し、肝臓による望ましくない第１通過メタボリズムを回避する。
【０００６】
エストロゲンはクリーム、溶液若しくは錠剤を用いて腟内投与することができる。しかしながら、経口投与の場合と同様に、これらは持続レベルのエストロゲンでなくボルス供給をもたらし、反復投与を必要とする。長い月数にわたるエストロゲンの調節かつ持続された放出を達成するには、便利にはリングの形状である腟内装置が最も効果的であると判明している。腟リングの使用に関連する格別の利点は、これらを腟中へ自己挿入しうると共に腟から除去しうる点である。
【０００７】
主として３種類のリング設計が存在する。第１のものは、活性成分が疎水性エラストマー系の全体に分配されたマトリックスリングである。この特定設計のリングからの活性物質の放出速度は下式（チエン１９８５）：
【数１】
Ａ＝マトリックス中の活性物質の濃度、
Ｃｐ＝マトリックスに対する活性物質の溶解度、
Ｄｐ＝マトリックスにおける活性物質の拡散係数、
ｔ＝時間］
により現される。
【０００８】
第２の種類のリング設計は、活性成分を速度調節用シースにより包囲されたポリマーマトリックスコアに分散させるコア設計である。この種類のリングからの薬物放出速度は次式（クランク１９６７）：
【数２】
Ｃｓ＝ポリマーマトリックスにおける活性物質の飽和溶解度、
Ｄ＝ポリマーマトリックスにおける活性物質の拡散係数、
ｂ＝シースの直径、
ａ＝コアの直径、
Ｌ＝コアの長さ］
により現すことができる。
【０００９】
第３の種類のリングは、薬物を非薬物の中心疎水性エラストマーコアと外側シースとの間の狭いバンドに含有させるシェル設計である。外側シースは速度調節用膜として作用する。
治療剤を供給するための腟内装置を使用する場合は、薬剤を長時間にわたり好ましくは高レベルの薬剤の放出なしに、特に好ましくは腟投与後の最初の２４時間にわたり薬剤の高い初期バーストなしに、ほぼ一定速度で放出させることが望ましい。これは、特にエストロゲン欠乏症の処置又は避妊の方法につきこの種の装置を使用する場合である。
【００１０】
マトリックス設計のリングの場合、活性の高い初期充填が可能であって、高い初期活性物質量をもたらし、次いで放出速度における緩徐な低下をもたらす。最初の２若しくは３週間にわたる活性剤の放出速度も許容しえないほど高い。コア若しくはシェル設計を有する腟内リングは０に近い程度の活性物質を放出しうるが、これらは最初の２４時間及び／又は最初の１５若しくは２１日間にわたる許容しえない高い活性物質の初期バーストに続き所望放出レベルまでの緩徐な低下を特徴とする。最初の２４時間及びその後の最初の１５〜２１日間にわたる、この高い活性物質の放出レベルは、活性物質の性質に応じて重大となりうる副作用にも関連しうる。たとえば１７β−エストラジオールを投与する場合、２４時間にわたる７００μｇの過剰の初期投与量は静脈血栓症の危険増大をもたらしうる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、たとえばエストロゲンのような活性物質を一日基準で数か月にわたり高い初期の活性物質放出速度なしに実質的に０次のパターンで放出しうる腟内薬物供給装置につきニーズが存在する。
驚くことに今回、着脱自在なポリマー膜による腟内薬物供給装置のラッピングは投与後に（たとえば最初の２４時間の使用に際し）高い初期活性物質バーストを実質的に減少させうるだけでなく、最初の３週間の使用に際し活性物質の放出レベルをも減少させうることが突き止められた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
すなわち、第一面によれば本発明は、腟内投与を目的とした、たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲンのような少なくとも１種の活性剤をポリマーマトリックス中に含む第１部分（「腟内部分」）を備え、前記第１部分を過剰の活性剤を吸収するよう配置された着脱自在なポリマー膜からなる第２部分と関連して設けてなる腟内薬物供給システムを提供する。
【００１３】
「着脱自在」とは、ポリマー膜を使用に先立ち或いは製造過程の中間工程として患者若しくは医者により腟内部分から容易に除去しうるようポリマー膜を配置することを意味する。便利には、膜の除去は単にポリマー膜をたとえば膜に設けられた予備形成引裂線又はミシン目に沿って引裂くだけで達成することができる。
ポリマー膜は腟内部分を全体的又は実質的に包囲することができる。好ましくは、膜は腟内部分を全体的に包囲する。
【００１４】
特定の理論に拘束することを意図しないが、コア若しくはシェル設計の腟リングから放出される高い初期活性物質レベルはコアの表面から包囲シースへの貯蔵に際する活性物質の拡散の結果であると思われる。次いで、これはシースを横切り且つリングの外表面に極めて近い活性物質の人工的に高い濃度勾配をもたらす。リングの表面に近い活性物質のこの蓄積は、マトリックス型分配を用いてモデル化しうるよりも過剰である。同様に、マトリックス設計のリングからの高い初期の活性物質バーストはリングの表面に存在する高レベルの活性物質の結果であると思われる。これらリングの場合、したがって活性物質はリングの外表面にずっと多量で存在すると思われる。
【００１５】
さらに特定の理論に拘束されるものでないが、ポリマー膜は過剰量の活性物質をシステムの腟内部分の表面から除去するよう作用すると思われる。これは、たとえばエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）及びホルモン補充療法（ＨＲＴ）におけるエストロゲンの供給又は避妊におけるエストロゲン及びプロゲストゲンの供給にて高い初期の活性物質バーストなしに必要とされるような長時間にわたる持続された治療量の活性剤の供給を可能にする。
システムの腟内部分の外表面にて高濃度の活性物質を効果的に除去するよう作用させる際、本発明は活性物質を一層均質に分散させる腟内内供給装置を設けることができる。好ましくは、活性剤はポリマーマトリックス全体に実質的に均質分散される。
【００１６】
したがって、他面において本発明は、たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲンのような少なくとも１種の活性剤をポリマーマトリックス中に分散させてなり、使用時点で装置の外表面における活性剤の濃度が装置の残部における活性剤の濃度よりも実質的に高くないような腟内薬物供給装置を提供する。好ましくは、活性物質は装置全体に実質的に均質分散される。
一層好ましくは、装置の外表面における活性剤の濃度は装置の残部における活性剤の濃度よりも実質的に低い。したがって好ましくは、活性物質は表面に近接するのでなく装置全体にほぼ均質に分散される。
【００１７】
【発明の実施の形態】
ポリマー膜の正確な形状及び寸法は装置の形状に依存することも了解されるが、好ましくは膜はこれがシステムの腟内部分に対し比較的緊密フィットを形成するよう配置すべきである。したがって、ポリマー膜は一般に腟内部分の形状に対応すべきである。たとえばリング形状の装置の場合、便利には膜はトロイド形状であり、その寸法はこれが腟内部分の外表面に近接接触するような寸法である。ポリマー膜は腟内部分と直接接触することができる。しかしながら、ポリマー膜と腟内部分との間の接触は腟内部分を全体的に或いは実質的に不活性潤滑剤（たとえばシリコーンのような潤滑油）によりポリマー膜でラップする前に塗布若しくは被覆して改善することができる。ラッピング前に腟内部分を被覆すべく使用しうるシリコーン以外の潤滑剤の例は当業者に知られた他の非酸化性油を包含する。ラッピング前に腟内部分を被覆するための潤滑剤の使用はさらに、使用に先立ち患者もしくは医者によりポリマー膜を容易に除去しうるよう作用する。便利には、使用前にたとえば洗浄により腟内部分から潤滑剤を除去する。
【００１８】
ポリマー膜は腟内部分から活性物質を吸収しうる任意のポリマー材料で構成することができ、当業者はこの目的に適する特定のポリマー材料を知っている。膜材料として使用するためのポリマーの特定の選択は供給すべき活性物質に依存することも明瞭であるが、膜材料として使用するのに特に適するポリマーは１〜１０，０００ｇ／ｍ2 ．ｄ、より好ましくは１〜３００ｇ／ｍ2 ．ｄ、たとえば１〜１００ｇ／ｍ2 ．ｄ（ここでｄ＝２４時間）の範囲の水蒸気透過率（２０℃の温度、８５％の相対湿度及び５０μｍのフィルム厚さにて測定）を有するものである。
一般に、任意の生物適合性ポリマー若しくはこの種のポリマーの混合物を膜材料として使用することができる。特に適するポリマー材料は、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン及びポリメチルペンテンのようなポリオレフィンを包含する。膜材料として使用しうる他のポリマーはポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリアミド及びシリコーンエラストマー、たとえば有機ポリシロキサンを包含する。特に好適なポリマーは有機ポリシロキサン類、たとえばポリジメチルシロキサン及びポリビニルメチルシロキサン又はその混合物であり、必要に応じ１種若しくはそれ以上の脂肪酸エステルを含有する。
【００１９】
本発明により使用するポリマー膜の厚さは、たとえば装置の寸法、形状及び特定設計、装置中に存在する薬物の量及び種類、並びに装置を使用前に膜内に貯蔵することを目的とした期間など多くの因子に依存する。当業者は任意所定の装置につきポリマー膜の所望の厚さを容易に決定しうるが、これは便利には１０〜３０００μｍ、好ましくは１０〜２０００μｍ、より好ましくは３０〜１０００μｍ、たとえば３０〜１００μｍの範囲である。
上記したように、ポリマー膜の厚さはリングの設計、すなわちこれがマトリックス、コア若しくはシェルのいずれの設計であるかにより決定される。膜はマトリックス型リングでの使用につき最も厚く、この場合は１０〜３０００μｍの厚さが好適である。コア及びシェルの各設計の場合、ずっと薄い膜の使用が可能であり、たとえば１０〜２０００μｍの厚さを有する。
【００２０】
ポリマーマトリックス及びポリマー膜は１種若しくはそれ以上の生物適合性ポリマー、たとえば有機ポリシロキサンのようなエラストマーで構成することができる。好適エラストマーは、硬化用触媒の存在下で架橋剤の添加後に室温にてエラストマーまで硬化するＲＴＶ（室温加硫性）のヒドロキシル−末端有機ポリシロキサンを包含する。適する架橋剤及び硬化用触媒は当業界にて公知である。典型的硬化剤はオクタン酸第一錫である。硬化温度及び硬化時間は広範囲に変化することができ、使用する特定エラストマーに依存する。硬化温度は室温〜１５０℃の範囲で変化しうるが好ましくは６０〜９０℃の範囲である。硬化時間は数秒間〜数時間の範囲で変化しうる。
【００２１】
他の適するエラストマーは２−成分ジメチルポリシロキサン組成物を包含し、これらは室温にて或いは高温度にて白金触媒されると共に、付加架橋反応も可能である。
本発明による装置にポリマーマトリッス又はポリマー膜材料のいずれかとして使用するのに好適な疎水性エラストマーはシラスチック３８２（商標）及びシラスチック４２１０（商標）（両者ともダウ・コーニング社から市販入手しうる）を包含する。
【００２２】
本発明の好適具体例において、装置の腟内部分は、活性物質が拡散しうると共に装置から腟中への活性物質の拡散速度を調節する速度調節用シースにより包囲されたポリマーマトリックスからなっている。
本発明の他の具体例において、腟内部分は不活性エラストマーのコアと、このコアを包囲する活性物質含有ポリマーマトリックスと、活性物質が拡散しうる外側の速度調節用シースとで構成される。
シースは任意の生物適合性ポリマーで構成することができる。便利には、これはポリマーマトリックスと同じポリマーからなっている。
ポリマーマトリック及び／又は速度調節用シースはさらに１種若しくはそれ以上の充填材料（たとえば珪藻土もしくはシリカ）を含むこともできる。さらにポリマーマトリックスはＸ線コントラスト媒体（たとえば硫酸バリウム）を含むこともでき、これを確認目的に使用することができる。
【００２３】
ポリマーマトリックス、ポリマー膜及び／又は速度調節用シースはさらに１種若しくはそれ以上の速度改変剤、たとえば脂肪酸エステル、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有するものを含むこともできる。
本発明による装置に使用するのに好適な脂肪酸エステルは２〜２０個の炭素原子を有する酸、特に長鎖脂肪酸、たとえばカプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、リノレン酸、アジピン酸及びリノール酸から生成されるものを包含する。特に好適なものはミリスチン酸から生成されるエステルである。エステルの生成に使用しうるアルコールは２〜２０個の炭素原子を有するもの、特に２〜４個の炭素原子を有するもの、たとえばプロパノール、特にイソプロパノールを包含する。特に好適な脂肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピルである。装置に存在させる脂肪酸エステルの量は、供給すべき特定活性物質、並びに処置すべき症状に依存することは明かである。便利には、装置に存在させる脂肪酸エステルの量は１〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。ポリマーマトリックス中に存在させる脂肪酸エステルのレベルを好適に調節することにより、同様な形状のリングから活性物質の投与量範囲を得ることができる。
【００２４】
本発明による腟内装置は腟内投与に適合する任意の形状及び寸法を有しうることも明瞭であるが、本発明による好適装置はリングの形態である。これは便利には、環状速度調整用シースにより包囲された中心環状ポリマーマトリックスコアで構成される。
便利には、リングの全体的直径は５２〜６２ｍｍの範囲であり、シース直径（リングの断面直径）は４〜１０ｍｍの範囲であり、コア直径は１〜９ｍｍの範囲である。速度調節用シースの厚さは、当業界にて公知の方法により許容しうる許容差内で作成しうるような厚さであり、便利には１〜４ｍｍ、特に１〜３ｍｍの範囲である。リングの形状は、活性物質の所要の１日投与量及び処置過程の持続期間に応じて選択することができる。
【００２５】
本発明による腟内薬物供給装置は、広範囲の治療剤の供給に関し用途を有すると考えられる。ここで用いる「活性物質」及び「活性剤」と言う用語は互換的に使用され、インビボにて所望の一般的に有益な作用をもたらしうる物質を規定することを意図し、治療作用若しくは予防作用のいずれかを有する薬剤とすることができる。
本発明の装置に使用するのに適した活性剤の例は、限定はしないがたとえば抗生物質、抗ウィルス剤及び抗黴剤のような感染防止剤、鎮痛剤、抗鬱剤、ホルモン及びビタミンを包含する主たる治療領域の全てにおける薬剤を包含する。
装置に存在させる活性剤の所望量は、投与される特定活性物質及び処置される症状に依存することが了解されよう。たとえばエストロゲンのような装置中に存在させる活性物質の便利な量は１〜５０重量％、好ましくは１５重量％まで、より好ましくは５〜１５重量％である。
【００２６】
便利には、本発明による装置を用いてエストロゲン欠乏症から生ずる多くの症状、たとえばエストロゲン欠乏症、萎縮性腟炎、萎縮性尿道炎及びエストロゲン欠乏症に関連した骨粗鬆症に関連する血管運動徴候を効果的に処置することができる。この装置はホルモン及びエストロゲン補充療法に特に効果的である。妊娠調節は排卵を防止するのに充分なエストロゲン若しくはプロゲストゲンの投与を含むので、本発明の供給装置は排卵を防止すべく使用することもでき、したがって効果的避妊薬として作用することが了解されよう。この点に関し、活性物質はエチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、ｄ，ｌ−ノルゲストレール及びノルエチンドロンから選択される１種若しくはそれ以上の避妊薬ステロイドを含むことができる。
【００２７】
本発明による装置を用いて腟投与しうるエストロゲンはエストロン及びエストリオール、特に１７β−エストラジオールを包含し、これはホルモン補充療法（ＨＲＴ）にて広く使用される。１２か月までの期間にわたり毎日５００μｇまでの一定の１日放出速度を本発明の装置により達成することができる。エストロゲンの所望の放出速度は処置すべき症状に依存するが、毎日１０〜２００μｇの範囲で変化することができる。月経閉鎖後の徴候を処置するのに充分な生理学上有効な１７β−エストラジオールの投与量は、少なくとも毎日５０μｇの程度であると考えられる。避妊具として使用するには、レボノルゲストレルの１日当たり２０μｇを供給することができる。
【００２８】
卵巣剔出術と共に或いはそれなしに子宮剔出術を受けた婦人は子宮内膜増殖からの危険を受けず、１７β−エストラジオールを無理なく摂取することができる。しかしながら、完全な子宮を有する婦人については、１７β−エストラジオール療法を便利にプロゲストゲンと組合せて、子宮内膜癌の危険を減少させることができる。
【００２９】
本発明の装置を用いて単独で或いはエストロゲンと組合せて腟供給しうるプロゲストゲンは、ホルモン補充療法及び避妊に使用するのに適することが知られた任意のプロゲストゲンを包含する。好適プロゲストゲンはプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート及びトリメゲストンを包含する。装置に存在させるプロゲストゲンの便利な量は１〜５０重量％、好ましくは１５重量％まで、より好ましくは５〜１５重量％である。
【００３０】
本発明による装置を用いて投与しうる他の活性物質及びその治療用途につき下表に例として示す。
【００３１】
【表１】
本発明による腟内薬物供給装置は、たとえば射出成形技術のような当境界で周知された方法又はポリマー混合物の溶融押出しにより作成することができる。この点に関し、装置の形状は適する寸法の金型又は適する寸法の押出ダイを用いて変化させることができる。
装置をポリマー膜で包囲すべく使用する方法は装置の形状に依存する。上記したように、ポリマー膜は装置と近接接触して位置するのが好適である。これは、たとえば射出成形技術若しくは押出技術を用いて多数の方法で達成することができる。使用しうる他の技術は、浸漬法による又はポリマーの長形ストリップを装置の周囲に包帯のように巻付けることによる装置の被覆を包含する。代案としては、ポリマー材料のシートを装置の周囲にラップすると共にたとえば接着剤の使用、溶着若しくはたとえばステープリング若しくはスティチングのような機械的手段を用いて所定位置に固定することができる。
装置をラップする好適技術は、装置に緩いポリマースリーブを設け、次いでスリーブが装置の周囲に緻密シールを形成するような公知の減圧封止技術を用いて空気を除去することからなっている。
【００３３】
他面によれば本発明は、本発明の腟内薬物供給システムの製造方法をも提供し、この方法は少なくとも１種の活性剤を含有するポリマーマトリックスに過剰の活性剤を吸収するよう配置された着脱自在なポリマー膜を設け、好ましくはこれは包囲する工程からなっている。
【００３４】
さらに他面において本発明は、本発明の腟内薬物供給システムの製造方法を提供し、この方法は：
（ａ） 少なくとも１種の活性剤（たとえばエストロゲン及び／又はプロゲストゲン）をポリマーマトリックスに分散させてコアを形成させ；
（ｂ） 必要に応じ前記コアを速度調整用シースで包囲し；
（ｃ） 得られた装置に過剰の活性剤を吸収しうる着脱自在なポリマー膜を設ける
ことからなっている。
【００３５】
他面において本発明は即使用性の腟内薬物供給装置の製造方法をも提供し、この方法はここに説明した腟内装置若しくは部分からポリマーラッピングを除去することからなっている。
【００３６】
【実施例】
以下、限定はしないが実施例により添付図面を参照しながら本発明をさらに説明する。
【００３７】
実施例１
９７重量％のポリジメチルシロキサン（ダウ・コーニング社から入手しうるシラスチック３０９９（商標））を２．５重量％の架橋剤ｎ−プロピルオルトシリケートと混合することによりシリコーン混合物（混合物１）を作成した。１０重量％のエチニルエストラジオール（ＥＥ）を次いで混合物１の第１部分に添加すると共に充分混合した。
次いで適量の得られた混合物を秤量すると共に０．５重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加し、１分間混合した。次いで最終混合物を２ｍｍコア金型に注入し、その後に８０℃にて２分間硬化させた。次いでエチニルエストラジオール（ＥＥ）コアを所要の投与量に従う長さまで切断した。
５０重量％のノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）を混合物１の第２部分に添加すると共に充分混合した。次いで適量の得られた混合物を秤量し、０．３３重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加すると共に６分間混合した。次いで最終混合物を２ｍｍのダイを用いて押出し、次いで９０℃にて１分間硬化させた。次いでノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）コアを所要の投与量に従う長さまで切断した。
次いで１個のＮＡコア及び１個のＥＥコアを第２金型に入れた。シースをコアの周囲に、混合物１と０．５重量％の触媒との２−段階射出成形により形成させた。
次いで多数の得られたリングにシリコーン油の薄層を塗付け、種々異なるポリマーでラップすると共に室温にて３週間にわたり放置した。この時間の後、ポリマーラッピングを除去し、リングを洗浄し、２００ｍＬの０．１３３％塩化ベンズアルコニウム（ＢＫＣ）溶液に懸濁させて放出試験にかけた。これらリングからのＮＡ及びＥＥの放出を、ポリマー材料にラップせずに同様な条件下で３週間にわたり貯蔵したリング（比較）からの放出と比較した。
【００３８】
下表１及び２、並びに添付図面１及び２は、これらリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）及びノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）の放出速度を示す。
【表２】
表１：ポリウレタン若しくはポリ塩化ビニルでラップする前後における２５μｇのＥＥを供給するよう設計されたリングからのＥＥの第１日目の放出
【表３】
表２：ポリウレタン若しくはポリ塩化ビニルでラップする前後における１０００μｇのＮＡを供給するよう設計されたリングからのＮＡの第１日目の放出
実施例２
９７重量％のポリジメチルシロキサン（ダウ・コーニング社から入手しうるシラスチック３０９９（商標））を２．５重量％の架橋剤ｎ−プロピルオルトシリケートと混合することによりシリコーン混合物を作成した。次いで、得られた混合物を８９重量％の比にて１１重量％のミリスチン酸イソプロピルと配合した（混合物１）。次いで５重量％の１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）を添加すると共に充分混合した。
次いで適量の上記混合物を秤量すると共に、０．５重量％の触媒オクタン酸第一錫を添加し、１分間混合した。次いで最終混合物を４．５ｍｍコア金型に注入し、次いで８０℃にて２分間硬化させた。
次いで活性コアを金型から取出し、第２の金型に入れた。次いでコアの周囲にシースを、混合物１と０．５重量％の触媒との２−段階射出成形により形成させた。
次いで多数の得られたリングにシリコーン油の薄層を塗付け、種々異なるポリマーでラップし、室温にて３週間にわたり放置した。この時間の後、ポリマーラッピングを除去し、リングを洗浄し、３７℃の１Ｌの水にてインビトロ放出試験にかけた。これらリングからのＥ2 の放出を、ポリマー材料でラップせずに同じ条件下で３週間にわたり貯蔵したリング（比較）からの放出と比較した。
下表３並びに添付図面３及び４は、これらリングからのＥ2 の放出速度を示す。
【００４１】
【表４】
表３：各種のポリマー材料でラッピングする前後における２００μｇのＥ2 を供給するよう設計したリングからのＥ2 の第１日目の放出
ＰＥ＝ポリエチレン
ＰＰ＝ポリピロピレン
ＰＡ＝ポリアミド
ＰＭＰ＝ポリメチルペンテン
【００４２】
実施例３
３ｍｍコアを用いて実施例１に従い腟内リングを作成した。次いで得られた多数のリングをポリウレタンに減圧ラップすると共に室温に放置した。
２１週間、２週間及び３週間のラッピングの後、ポリウレタンラッピングを除去し、リングを実施例１に示した手順に従い放出試験にかけた。これらリングからのエチニルエステラジオール（ＥＥ）の放出を、ポリマー材料でラップせずに同様な条件下で貯蔵したリング（比較）からの放出と比較した。
添付図面５及び６は、これらリングからのＥＥの放出速度を示す。これらは、最初の１０日間のＥＥ放出がラッピング過程により改善されることを明かに示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】２ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．８ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）の放出を示す特性曲線図である。
【図２】２ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．８ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのノルエチンドロンアセテート（ＮＡ）の放出を示す特性曲線図である。
【図３】４．５ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と１．５５ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからの１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）の放出を示す特性曲線図である。
【図４】４．５ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と１．５５ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからの１７β−エストラジオール（Ｅ2 ）の放出を示す特性曲線図である。
【図５】３ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．３ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）の放出を示す特性曲線図である。
【図６】３ｍｍのコア直径と７．６ｍｍのシース直径と２．３ｍｍのシース厚さとを有する本発明によるリングからのエチニルエストラジオール（ＥＥ）の放出を示す特性曲線図である。
Claims (19)
- ポリマーマトリックス中に少なくとも１種の活性剤を含む第１腟内部分を備え、前記第１腟内部分が、過剰の活性剤を吸収するよう配置された着脱自在なポリマー膜を含む第２部分に関連して設けられたことを特徴とする腟内薬物供給システムであり、前記活性剤がエチニルエストラジオールであるエストロゲンを含む腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜が全体的に前記第１腟内部分を包囲する請求項１に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜が前記第１腟内部分の形状に実質的に対応する請求項１又は２に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜が、前記第１腟内部分の外表面に近接接触して位置する請求項１〜３のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記第１腟内部分に、不活性潤滑剤を含むコーティングを設けた請求項１〜４のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜が１〜１０，０００ｇ／ｍ2 ・ｄ（ここでｄ＝２４時間）の水蒸気透過率（２０℃の温度、８５％の相対湿度及び５０μｍのフィルム厚さにて測定）を有するポリマー材料からなる請求項１〜５のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー材料が１〜３００ｇ／ｍ2・ｄの水蒸気透過率を有する請求項６に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜がポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリアミド、シリコーンエラストマー及びその混合物よりなる群から選択されるポリマー材料からなる請求項１〜７のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜が少なくとも１種の有機ポリシロキサンを必要に応じ１種若しくはそれ以上の脂肪酸エステルと一緒に含む請求項８に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記有機ポリシロキサンがポリジメチルシロキサン若しくはポリビニルメチルシロキサンである請求項９に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜の厚さが１０〜３，０００μｍの範囲である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマー膜の厚さが１０〜２，０００μｍの範囲である請求項１１に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記第１腟内部分が、活性物質含有ポリマーマトリックスにより包囲された不活性エラストマーのコアからなる請求項１〜１２のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマーマトリックスが速度調節用シースにより包囲されている請求項１〜１３のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記速度調節用シースが少なくとも１種の有機ポリシロキサンを必要に応じ１種若しくはそれ以上の脂肪酸エステルと一緒に含む請求項１４に記載の腟内薬物供給システム。
- 前記ポリマーマトリックスが少なくとも１種の有機ポリシロキサンを必要に応じ１種若しくはそれ以上の脂肪酸エステルと一緒に含む請求項１〜１５のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
- エチニルエストラジオールを含有するポリマーマトリックスに過剰のエチニルエストラジオールを吸収するよう配置された着脱自在なポリマー膜を設けることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システムの製造方法。
- 次の工程：すなわち
（ａ）エチニルエストラジオールをポリマーマトリックスに分散させてコアを形成させ；
（ｂ）必要に応じ前記コアを速度調整用シースで包囲し；
（ｃ）得られた装置に過剰のエチニルエストラジオールを吸収しうる着脱自在なポリマー膜を設ける
ことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システムの製造方法。 - 前記第１腟内部分からポリマーラッピングを除去して即時の使用に用いる請求項１〜１６のいずれか一項に記載の腟内薬物供給システム。
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