ES2206865T3 - Dispositivo de suministro intravaginal de farmacos. - Google Patents
Dispositivo de suministro intravaginal de farmacos.Info
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA UN SISTEMA DE ADMINISTRACION INTRAVAGINAL DE FARMACOS QUE TIENE UNA PRIMERA PARTE INTRAVAGINAL, QUE COMPRENDE AL MENOS UN AGENTE ACTIVO, EN UNA MATRIZ POLIMERICA, PROPORCIONANDOSE LA CITADA PRIMERA PARTE EN ASOCIACION CON UNA SEGUNDA PARTE QUE COMPRENDE UNA MEMBRANA POLIMERICA RETIRABLE, DISPUESTA PARA ABSORBER EL EXCESO DE PRINCIPIO ACTIVO. EL USO DE ESTE MODO DE UNA MEMBRANA POLIMERICA SIRVE PARA REDUCIR SUSTANCIALMENTE LA ELEVADA IRRUPCION INICIAL DEL PRINCIPIO ACTIVO DE LA PARTE INTRAVAGINAL DESPUES DE LA ADMINISTRACION. SIRVE IGUALMENTE PARA REDUCIR LOS NIVELES DE LIBERACION DE PRINCIPIO ACTIVO DURANTE LAS PRIMERAS SEMANAS DE USO. SE PROPORCIONA ASIMISMO UN DISPOSITIVO PARA LA ADMINISTRACION INTRAVAGINAL DE FARMACOS QUE COMPRENDE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO DISPERSADO EN UNA MATRIZ POLIMERICA, CARACTERIZADO PORQUE LA CONCENTRACION DE PRINCIPIO ACTIVO EN LA SUPERFICIE EXTERIOR DEL DISPOSITIVO, EN EL MOMENTO DE SU USO, NO ES SUSTANCIALMENTE SUPERIOR A LA CONCENTRACION DEL AGENTE ACTIVO EN EL RESTO DEL DISPOSITIVO.
Description
Dispositivo de suministro intravaginal de
fármacos.
La presente invención se refiere a dispositivos
para el suministro intravaginal de fármacos. En particular, se
refiere a dispositivos adecuados para la administración de un
agente terapéutico, tal como un estrógeno y/o un progestógeno, a
una tasa esencialmente constante a lo largo de un período de tiempo
prolongado, por ejemplo en el tratamiento de deficiencia de
estrógeno o en un método de contracepción.
17\beta-estradiol (E_{2}) es
el estrógeno principal producido por el ovario
pre-menopáusico en funcionamiento durante cada ciclo
menstrual. Con el proceso de envejecimiento, la ovulación se vuelve
menos frecuente, dando como resultado una producción disminuida de
E_{2}. En la menopausia, la producción de E_{2} disminuye
drásticamente a menos de 20 \mug por día. La deficiencia en
estrógeno puede también producirse en la mujer
pre-menopáusica como resultado de enfermedad,
lesión traumática u ooforectomía.
Los estrógenos, en particular
17\beta-estradiol, se utilizan ampliamente para
tratar la deficiencia de estrógeno, siendo el objetivo reemplazar
estrógenos endógenos perdidos debido al fallo del ovario. De los
estrógenos que se producen en la naturaleza,
17\beta-estradiol (E_{2}) tiene el mejor perfil
terapéutico para la terapia de reemplazamiento de estrógenos (TRE) y
la terapia de reemplazamiento de hormonas (TRH) y se ha encontrado
que tiene una incidencia especialmente baja de efectos secundarios.
En particular, 17\beta-estradiol no estimula la
síntesis del factor de coagulación y no está asociado con un riesgo
incrementado de la trombosis venosa.
17\beta-estradiol y sus ésteres
semi-sintéticos se utilizan, por lo tanto,
ampliamente en el tratamiento de trastornos asociados con la
deficiencia de estrógenos, en particular síntomas menopáusicos y
post-menopáusicos.
Los estrógenos y progestógenos se utilizan
también ampliamente en métodos de contracepción.
Cuando se ingieren por vía oral, los esteroides
en general no son particularmente bien absorbidos, a pesar que,
después de la micronización, se pueden alcanzar niveles sistémicos
razonables. La administración oral es seguida principalmente por
absorción a través del tracto gastrointestinal desde el que el
flujo sanguíneo se dirige al hígado. En general, los estrógenos y
progestógenos tienen un primer paso elevado, y aproximadamente 50 a
70% se metaboliza durante el primer paso a través del hígado. Como
resultado, la terapia oral da como resultado una baja
biodisponibilidad. Además, la terapia por vía oral con estrógenos
da como resultado la formación de estrona, un estrógeno menos
potente, que influye en el perfil de lípidos en sangre. Esto
significa también que existe una reducción de aproximadamente 30% en
la disponibilidad de estrógeno debido al efecto del primer
paso.
Una desventaja adicional asociada con la
administración oral de esteroides es que ésta implica dosis de bolo
que resultan en niveles en plasma indeseablemente elevados después
de cada dosis y la necesidad de una dosificación frecuente.
Una alternativa a la administración oral es la
implantación subcutánea de nódulos, varillas o aceites con
contenido en estrógeno o progestógeno. Sin embargo, esto requiere
la supervisión médica. Para el suministro de estrógeno, también se
han propuesto sistemas de suministro transdermal de fármacos. Sin
embargo, éstos no son capaces de producir los niveles de estrógenos
requeridos para una terapia a largo plazo y han de ser reemplazados
cada pocos días. Los implantes subcutáneos requieren la inserción y
separación quirúrgica, y son difíciles de retirar si se desarrollan
efectos secundarios peligrosos. Además de ello, ninguno de estos
métodos es capaz de producir los niveles constantes de estrógeno o
progestógeno necesarios para el tratamiento de deficiencia en
estrógeno o para el uso contraceptivo a lo largo de un período
prolongado de tiempo.
La administración vaginal de esteroides supera un
cierto número de los problemas asociados con el suministro por vía
oral. Es bien conocido que los esteroides en general, incluidos
estrógenos y progestógenos, son absorbidos eficaz y rápidamente a
través de la mucosa vaginal. Además de ello, el suministro de
estrógeno en la vagina es análogo a la secreción de estrógeno en la
corriente sanguínea por parte del ovario y evita un metabolismo
indeseable en el primer paso por parte del hígado.
El estrógeno se puede administrar por vía
intravaginal utilizando cremas, soluciones o comprimidos. Sin
embargo, al igual que con la administración por vía oral, éstos
resultan en un suministro de bolo más que en niveles sostenidos de
estrógeno, y requieren una aplicación repetida. Con el fin de lograr
una liberación controlada y sostenida de estrógenos a lo largo de
un período de meses, ha demostrado ser lo más eficaz un dispositivo
intravaginal, convenientemente en forma de un anillo. Una ventaja
particular asociada con el uso de anillos vaginales es que éstos
pueden ser autoinsertados en la vagina y retirados de ésta.
Existen tres tipo principales de diseño de
anillo. El primero es el anillo de la matriz, en el que el
ingrediente activo está distribuido a lo largo de un sistema
elastómero hidrófobo. La velocidad de liberación de componente
activo a partir de un anillo de este diseño particular se expresa
por la ecuación que se da seguidamente (Chien 1985):
Q/t^{1/2} = (2 \ A \ Cp.Dp)
^{1/2}
en
que:
Q = cantidad de componente activo liberado por
unidad de área
A = concentración del componente activo en la
matriz
Cp = solubilidad del componente activo en la
matriz
Dp = coeficiente de difusión del componente
activo en la matriz
t = tiempo
El segundo tipo de diseño de anillo es el diseño
de núcleo, en el que el ingrediente activo está dispersado en un
núcleo de una matriz polímera rodeado por una envoltura
controladora de la velocidad. La velocidad de liberación del
fármaco a partir de un anillo de este tipo se puede expresar por la
siguiente ecuación (Crank 1967):
R = \frac{2\pi
Cs.D.L}{ln(b/a)}
en
que:
R = velocidad de liberación
Cs = solubilidad de saturación del componente
activo en la matriz polímera
D = coeficiente de difusión del componente activo
en la matriz polímera
b = diámetro de la envoltura
a = diámetro del núcleo
L = longitud del núcleo
El tercer tipo de anillo es el diseño de envuelta
en el que el fármaco está contenido en una estrecha banda entre un
núcleo elastómero hidrófobo central no medicado y una envoltura
exterior. La envoltura exterior actúa como una membrana
controladora de la velocidad.
Cuando se utilizan dispositivos intravaginales
para el suministro de agentes terapéuticos, es deseable que el
agente se libere a una velocidad esencialmente constante a lo largo
de un período de tiempo prolongado, preferiblemente en ausencia de
altos niveles de liberación del agente, de modo particularmente
preferido en ausencia de cualquier elevada descarga inicial de
agente durante las primeras 24 horas después de la administración
vaginal. Esto es particularmente así cuando se utiliza un
dispositivo de este tipo para el tratamiento de la deficiencia en
estrógeno o en un método de contracepción.
En el caso de anillos del diseño de matriz es
posible una elevada carga inicial con un agente activo, dando como
resultado una elevada dosis inicial de componente activo, seguido
por una disminución gradual en la velocidad de liberación. La
velocidad de liberación de agente activo a lo largo de las primeras
2 ó 3 semanas es también inaceptablemente elevada. Mientras que los
anillos intravaginales con un diseño de núcleo o envuelta son
capaces de una liberación de orden próximo a cero de componente
activo, estos anillos se caracterizan también por una descarga
inicial, inaceptablemente elevada, de componente activo durante las
primeras 24 horas y/o a lo largo de los primeros 15 ó 21 días,
seguido de un descenso gradual al nivel de liberación deseado. Este
elevado nivel de liberación de componente activo en las primeras 24
horas y, después de ello, durante los primeros 15 a 21 días puede
asociarse a efectos secundarios que, en función de la naturaleza
del componente activo, pueden ser graves. Así, por ejemplo en el
caso de la administración de 17\beta-estradiol,
una dosis inicial superior a 700 \mug a lo largo de un período de
24 horas puede provocar un riesgo incrementado de trombosis
venosa.
Existe así la necesidad de dispositivos de
suministro intravaginal de fármacos capaces de liberar un
componente activo o componentes activos, tal como estrógeno, en un
modelo esencialmente de orden cero sobre una base diaria a lo largo
de un período de varios meses en ausencia de cualquier tasa inicial
elevada de liberación de componente activo.
El documento
US-A-3923939 describe un
procedimiento para reducir la descarga inicial de un agente activo
a partir de un dispositivo de matriz polímera al separar por lavado
parte del agente activo de la superficie exterior del
dispositivo.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la
envoltura de un dispositivo de suministro intravaginal de fármacos
con una membrana polímera separable es capaz de reducir
sustancialmente no sólo la elevada descarga inicial de componente
activo del dispositivo después de la administración, por ejemplo
durante las primeras 24 horas de uso, sino también los niveles de
liberación de componente activo durante las primeras 3 semanas de
uso.
Así, visto desde un aspecto, la invención
proporciona un sistema de suministro intravaginal de fármacos con
una primera parte destinada a la administración intravaginal
("una parte intravaginal") que comprende al menos un agente
activo tal como un estrógeno y/o un progestógeno, en una matriz
polímera, estando prevista dicha primera parte en asociación con
una segunda parte que comprende una membrana polímera separable
dispuesta para absorber agente activo en exceso.
Por "separable" se pretende indicar que la
membrana polímera está dispuesta de modo que ésta puede ser
fácilmente separada de la parte intravaginal por parte del paciente
o del médico antes del uso o, alternativamente, como una etapa
intermedia durante el proceso de fabricación. Covenientemente, la
separación de la membrana se puede conseguir rasgando simplemente
la membrana polímera, por ejemplo a lo largo de líneas de rasgado
conformadas o perforaciones previstas en la membrana.
La membrana polímera puede rodear la parte
intravaginal ya sea en su totalidad o esencialmente. De
preferencia, la membrana rodea en su totalidad a la parte
intravaginal.
Aunque no se desea estar ligado por
consideraciones teóricas, se piensa que el elevado nivel inicial de
componente activo liberado a partir de anillos vaginales del diseño
de núcleo o envuelta es el resultado de la difusión del componente
activo desde la superficie del núcleo a la envoltura circundante
durante el almacenamiento. Esto, a su vez, da como resultado un
gradiente de concentración artificialmente elevado de componente
activo a través de la envoltura y muy próximo a la superficie
exterior del anillo. Una acumulación de componente activo de este
tipo próxima a la superficie del anillo está en exceso de la que se
puede modelar utilizando una distribución del tipo matriz. De
manera similar, se piensa que la elevada descarga inicial de
componente activo desde anillos del diseño de matriz es el
resultado de un elevado nivel de componente activo presente sobre
la superficie del anillo. En estos anillos, se piensa que el
componente activo está presente en cantidades mucho mayores en la
superficie exterior del anillo.
De nuevo, no deseando estar ligados por la
teoría, se piensa que la membrana polímera sirve para separar
cantidades en exceso de componente activo de la superficie de la
parte intravaginal del sistema. Esto permite un suministro de
cantidades sostenidas y terapéuticas de agente activo a lo largo de
períodos extendidos de tiempo, tal como los que se requieren en el
suministro de estrógeno en la terapia de reemplazamiento de
estrógenos (TRE) y la terapia de reemplazamiento de hormonas (TRH)
o en el suministro de estrógenos y progestógenos en la
contracepción, sin ninguna descarga inicial elevada de componente
activo.
Al servir para separar eficazmente la elevada
concentración de componente activo en la superficie exterior de la
parte intravaginal del sistema, la invención es capaz de
proporcionar un dispositivo de suministro intravaginal, en el que
el o los componentes activos estén dispersados en el mismo más
homogéneamente. Preferiblemente, el agente activo está dispersado de
modo esencialmente homogéneo a lo largo de la matriz polímera.
Así, visto desde otro aspecto, la invención
proporciona un dispositivo de suministro intravaginal de fármacos
que comprende al menos un agente activo, tal como un estrógeno y/o
un progestógeno, dispersado en una matriz polímera, en donde la
concentración de agente activo en la superficie exterior del
dispositivo en el momento de uso no es esencialmente mayor que la
concentración del agente activo en el resto del dispositivo.
Preferiblemente, el componente activo está dispersado de modo
esencialmente homogéneo a lo largo del dispositivo.
Todavía más preferiblemente, la concentración de
agente activo en la superficie exterior del dispositivo es
esencialmente menor que la concentración del agente activo en el
resto del dispositivo. Así, preferiblemente, el agente activo está
dispersado de modo esencialmente homogéneo a lo largo del
dispositivo más que en estrecha proximidad a la superficie.
Mientras que se apreciará que la forma y
dimensiones precisas de la membrana polímera dependerán de la
geometría del dispositivo, la membrana debería estar dispuesta
preferiblemente de modo que forme un ajuste relativamente estrecho
con la parte intravaginal del sistema. Así, la membrana polímera
debería corresponder generalmente a la forma de la parte
intravaginal. Por ejemplo, en el caso de un dispositivo en forma de
anillo, la membrana será convenientemente de forma toroidal, y sus
dimensiones serán tales que esta membrana se encuentra en estrecho
contacto con la superficie exterior de la parte intravaginal.
La membrana polímera puede estar en contacto
directo con la parte intravaginal. Sin embargo, el contacto entre
la membrana polímera y la parte intravaginal puede mejorarse
frotando o revistiendo la parte intravaginal, ya sea en su
totalidad o esencialmente, con un lubricante inerte, por ejemplo un
aceite lubricante tal como silicona, antes de la envoltura con la
membrana polímera. Ejemplos de lubricantes distintos de silicona
que pueden utilizarse para revestir la parte intravaginal antes de
la envoltura incluyen otros aceites no oxidantes conocidos por los
expertos en la técnica. El uso de un lubricante para revestir la
parte intravaginal antes de la envoltura sirve también para ayudar
a una separación fácil de la membrana polímera por parte del
paciente o médico antes del uso. Convenientemente, antes del uso se
separa cualquier lubricante de la parte intravaginal, por ejemplo
por lavado.
La membrana polímera puede comprender cualquier
material polímero capaz de absorber un componente activo a partir de
la parte intravaginal, y los expertos en la técnica serán
conocedores de materiales polímeros particulares adecuados para
este fin. Mientras que la elección particular del polímero para uso
como material de membrana dependerá claramente del componente
activo o componentes activos a suministrar, polímeros
particularmente adecuados para uso como un material de membrana son
los que tienen una transmisión de vapor de agua (medida a una
temperatura de 20ºC, una humedad relativa de 85% y un espesor de
película de 50 \mum) en el intervalo de 1 a 10.000 g/m^{2}.d,
más preferiblemente de 1 a 300 g/m^{2}.d, por ejemplo de 1 a 100
g/m^{2}.d (en donde d = 24 horas).
En general, como material de membrana se puede
utilizar cualquier polímero biocompatible o mezcla de tales
polímeros. Materiales polímeros particularmente adecuados incluyen
poliolefinas tales como polietileno, polipropileno y
polimetilpenteno. Otros polímeros que se pueden utilizar como
material de membrana incluyen poli(cloruro de vinilo),
poliuretanos, poliamidas y elastómeros de silicona tales como
organopolisiloxanos. Polímeros particularmente preferidos son
organopolisiloxanos tales como polidimetilsiloxanos y
polivinilmetilsiloxanos o sus mezclas, que contienen opcionalmente
uno o más ésteres de ácidos grasos.
El espesor de la membrana polímera para uso de
acuerdo con la invención depende de un cierto número de factores,
incluido el tamaño, forma y diseño específico del dispositivo, la
cantidad y tipo de fármaco presente en el dispositivo y el período
a lo largo del cual se pretende almacenar el dispositivo en la
membrana antes del uso. Mientras que los expertos en la técnica
pueden determinar fácilmente el espesor deseado de la membrana
polímera para cualquier dispositivo dado, este espesor se
encontrará convenientemente en el intervalo de 10 a 3.000 \mum,
preferiblemente de 10 a 2.000 \mum, más preferiblemente de 30 a
1.000 \mum, por ejemplo de 30 a 100 \mum.
Como se ha mencionado antes, el espesor de la
membrana polímera será determinado por el diseño del anillo, es
decir ya sea éste del diseño de matriz, núcleo o envuelta. La
membrana será lo más gruesa para el uso con un anillo de tipo
matriz en donde se prefiere un espesor de 10 a 3.000 \mum. En el
caso de los diseños de núcleo y envuelta, es posible el uso de una
membrana más delgada, por ejemplo una con un espesor de 10 a 2.000
\mum.
La matriz polímera y la membrana polímera pueden
comprender uno o más polímeros biocompatibles, por ejemplo
elastómeros tales como organopolisiloxanos. Elastómeros preferidos
incluyen organopolisiloxanos terminados en hidroxilo del tipo VTA
(vulcanización a temperatura ambiente) que endurecen los
elastómeros a la temperatura ambiente después de la adición de
agentes reticulantes en presencia de catalizadores de curado.
Agentes reticulantes y catalizadores de curado adecuados son
conocidos en la técnica. Un catalizador de curado típico es octoato
estannoso. La temperatura de curado y los tiempos de curado pueden
variar dentro de amplios intervalos y dependen del elastómero
particular utilizado. La temperatura de curado puede variar entre la
temperatura ambiente y 150ºC, pero preferiblemente se encuentra
dentro del intervalo de 60 a 90ºC. El tiempo de curado puede variar
entre unos pocos segundos y varias horas.
Otros elastómeros adecuados incluyen
composiciones bicomponentes de dimetilpolisiloxano que son
catalizadas por platino a la temperatura ambiente o a temperaturas
elevadas y son capaces de reticulación por adición.
Elastómeros hidrófobos preferidos para uso como
la matriz polímera o el material de la membrana polímera en el
dispositivo de acuerdo con la invención incluyen Silastic 382® y
Silastic 4210®, ambos comercialmente disponible de Dow Corning.
En una realización preferida de la invención, la
parte intravaginal del dispositivo comprende una matriz polímera
rodeada por una envoltura controladora de la velocidad a través de
la cual puede difundirse el componente activo y que controla la
velocidad de difusión del componente activo desde el dispositivo a
la vagina.
En una realización adicional de la invención, la
parte intravaginal comprende un núcleo de elastómero inerte, una
matriz polímera con contenido en componente activo que rodea el
núcleo y una envoltura externa controladora de la velocidad a
través de la cual puede difundir el componente activo.
La envoltura puede comprender cualquier polímero
biocompatible. Convenientemente, esta envoltura comprenderá el mismo
polímero que la matriz polímera.
La matriz polímera y/o la envoltura controladora
de la velocidad pueden comprender, además, uno o más materiales de
carga tales como tierra de diatomeas o sílice. Además, la matriz
polímera puede comprender un medio de contraste de rayos X tal como
sulfato de bario, que se puede utilizar para fines de
identificación.
La matriz polímera, la membrana polímera y/o la
envoltura controladora de la velocidad pueden comprender, además,
uno o más agentes modificadores de la velocidad tal como un éster
de ácido graso, preferiblemente uno que contenga de 2 a 20 átomos
de carbono.
Ésteres de ácidos grasos preferidos para uso en
el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen los formados a
partir de ácidos que contienen 2 a 20 átomos de carbono,
especialmente ácidos grasos de cadena larga, por ejemplo ácidos
caproico, láurico, mirístico, oleico, linoleico, adípico y lanólico.
Son particularmente preferidos los ésteres formados a partir de
ácido mirístico. Alcoholes que pueden utilizarse en la formación de
los ésteres incluyen los que contienen de 2 a 20 átomos de carbono,
en particular los que contienen de 2 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo propanol, en particular isopropanol. Un éster de ácido
graso particularmente preferido es miristato de isopropilo.
La cantidad de éster de ácido graso presente en
el dispositivo dependerá claramente del componente activo
particular a suministrar, así como del estado a tratar.
Convenientemente, la cantidad de éster de ácido graso presente en el
dispositivo es de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en
peso. Mediante un ajuste adecuado del nivel de éster de ácido graso
presente en la matriz polímera se puede conseguir un intervalo de
dosis de componente activo a partir de anillos de geometría
similar.
Mientras que debería ser evidente que el
dispositivo intravaginal de acuerdo con la invención puede tener
cualquier forma y dimensiones compatibles con la administración
intravaginal, un dispositivo preferido de acuerdo con la invención
está en forma de un anillo. Éste comprende, convenientemente, un
núcleo de matriz polímera anular central rodeado por una envoltura
anular controladora de la velocidad.
Convenientemente, el diámetro global del anillo
se encuentra en el intervalo de 52 a 62 mm, con un diámetro de la
envoltura (diámetro en sección transversal del anillo) en el
intervalo de 4 a 10 mm, y un diámetro del núcleo en el intervalo de
1 a 9 mm. El espesor de la envoltura controladora de la velocidad
es tal que ésta se puede fabricar dentro de tolerancias aceptables
por métodos conocidos en la técnica, y convenientemente se
encuentran dentro del intervalo de 1 a 4 mm, particularmente de 1 a
3 mm. La geometría del anillo puede seleccionarse dependiendo de la
dosis de componente activo diaria requerida y de la duración del
curso del tratamiento.
El dispositivo de suministro intravaginal de
fármacos de acuerdo con la invención se considera que tiene
utilidad en relación con el suministro de una amplia gama de
agentes terapéuticos. Tal como se utiliza en esta memoria, las
expresiones "componente activo" y "agente activo" se
utilizan de manera indistinta y pretenden definir cualquier
sustancia que sea capaz, in vivo, de producir un efecto
deseado, habitualmente beneficioso, y puede ser un agente con un
efecto terapéutico o un efecto profiláctico.
Ejemplos de agentes activos adecuados para uso en
el dispositivo de la invención incluyen agentes en todas las áreas
terapéuticas principales que incluyen, pero no se limitan a agentes
anti-infectivos tales como antibióticos, agentes
antivirales y antifúngicos, analgésicos,
anti-depresivos, hormonas y vitaminas.
Se apreciará que la cantidad deseada de agente
activo presente en el dispositivo dependerá del componente activo
particular que esté siendo administrado, así como del estado que
esté siendo tratado. Cantidades convenientes de componente activo,
tal como estrógeno, presentes en el dispositivo, son de 1 a 50% en
peso, preferiblemente de hasta 15% en peso, más preferiblemente de
5 a 15% en peso.
Convenientemente, el dispositivo de acuerdo con
la invención puede utilizarse para tratar eficazmente un cierto
número de estados que resultan de la deficiencia de estrógeno, por
ejemplo síntomas vasomotores asociados con deficiencia de
estrógeno, vaginitis atrófica, uretritis atrófica y osteoporosis
asociados con deficiencia en estrógenos. El dispositivo es
particularmente eficaz en terapias de reemplazamiento de hormonas y
estrógenos. Dado que el control de la fertilidad implica la
administración de estrógenos o progestógenos suficientes para
evitar la ovulación, se apreciará que el dispositivo de suministro
de la invención puede utilizarse también para prevenir la ovulación
y, así, actuar como un contraceptivo eficaz. A este respecto, el
componente activo puede comprender uno o más esteroides
contraceptivos seleccionados de etinil-estradiol,
levonorgestrel, d,l-norgestrel y noretindrona.
Estrógenos que se pueden suministrar vaginalmente
utilizando el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen
estrona y estriol, en particular
17\beta-estradiol, que se utiliza ampliamente en
la terapia de reemplazamiento de hormonas (TRH). Se pueden alcanzar
velocidades de liberación diarias constantes de hasta 500 \mug
por día durante un período de hasta 12 meses utilizando un
dispositivo de acuerdo con la invención. La tasa de liberación
deseada de estrógeno depende del estado a tratar, pero puede variar
a lo largo de un intervalo de 10 a 200 \mug por día. Una dosis
fisiológicamente eficaz de 17\beta-estradiol,
suficiente para tratar síntomas post-menopáusicos,
se considera que es del orden de al menos 50 \mug por día. Para
uso como un dispositivo contraceptivo, se pueden suministrar 20
\mug por día de levonorgestrel.
Mujeres que han sufrido una histerectomía, con o
sin ooforectomía, no se encuentran en riesgo de una proliferación
endometrial y pueden recibir sin oposición
17\beta-estradiol. Sin embargo, para mujeres con
un útero intacto, la terapia con
17\beta-estradiol puede combinarse
convenientemente con progestógeno para reducir el riesgo de
carcinoma endometrial.
Progestógenos que pueden suministrarse
vaginalmente, ya sea solos o en combinación con un estrógeno,
utilizando el dispositivo de acuerdo con la invención incluyen
cualesquiera progestógenos conocidos como adecuados para uso en la
terapia de reemplazamiento hormonal y en la contracepción.
Progestógenos preferidos incluyen pro-gesterona,
medroxiprogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona y
trimegestona. Cantidades convenientes de progestógeno presentes en
el dispositivo son de 1 a 50% en peso, preferiblemente de hasta 15%
en peso, más preferiblemente de 5 a 15% en peso.
Otros componentes activos que pueden
administrarse utilizando el dispositivo de acuerdo con la invención
y su uso terapéutico se listan únicamente a título de ejemplo en la
siguiente tabla:
Dispositivos de suministro intravaginal de
fármacos de acuerdo con la invención se pueden producir por métodos
bien conocidos en la técnica tales como técnicas de moldeo por
inyección o mediante extrusión en masa fundida de una masa
polímera. A este respecto, la geometría del dispositivo se puede
variar mediante el uso de moldes de tamaño apropiado o troqueles de
extrusión de tamaño apropiado.
El método utilizado para rodear el dispositivo
con la membrana polímera dependerá de la geometría del dispositivo.
Como se ha mencionado previamente, se prefiere que la membrana
polímera se encuentre en estrecho contacto con el dispositivo. Esto
se puede lograr de un cierto número de maneras, por ejemplo
utilizando técnicas de moldeo por inyección o de extrusión. Otras
técnicas que se pueden utilizar incluyen el revestimiento del
dispositivo mediante un proceso de inmersión o arrollando una tira
alargada del polímero a manera de un vendaje alrededor del
dispositivo. Alternativamente, una lámina del material polímero se
puede enrollar alrededor del dispositivo y asegurar en posición, por
ejemplo utilizando medios adhesivos, de soldadura o mecánicos tales
como engrapado o cosido.
Una técnica preferida para envolver el
dispositivo comprende proveer al dispositivo de un manguito suelto
polímero y luego eliminar el aire utilizando técnicas de sellado
en vacío conocidas, de modo que el manguito forme una junta estanca
alrededor del dispositivo.
Visto desde otro aspecto, la invención
proporciona un método para la fabricación de un sistema de
suministro intravaginal de fármacos de acuerdo con la invención,
comprendiendo dicho método la etapa de proporcionar, de preferencia
rodear sustancialmente una matriz polímera que contiene al menos un
agente activo con una membrana polímera separable dispuesta para
absorber agente activo en exceso.
Visto desde todavía otro aspecto, la invención
proporciona un método para la fabricación de un sistema de
suministro intravaginal de fármacos de acuerdo con la invención,
comprendiendo dicho método las siguientes etapas:
(a) dispersar al menos un agente activo, por
ejemplo un estrógeno y/o un progestógeno, en una matriz polímera
para formar con ello un núcleo;
(b) rodear opcionalmente dicho núcleo con una
envoltura controladora de la velocidad; y
(c) proveer al dispositivo resultante de una
membrana polímera separable capaz de absorber el agente activo en
exceso.
Visto desde otro aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para preparar un dispositivo de
suministro intravaginal de fármacos listo para ser usado,
comprendiendo dicho procedimiento la separación de una envuelta
polímera a partir de un dispositivo o parte intravaginal según se
describe en esta memoria.
La presente invención se describirá ahora
adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitantes y
con referencia a las figuras que se acompañan, en las que:
Las figuras 1 y 2 ilustran la liberación de
etinil-estradiol (EE) y acetato de noretindrona
(AN) a partir de anillos de acuerdo con la invención con un
diámetro del núcleo de 2 mm, un diámetro de la envoltura de 7,6 mm y
un espesor de la envoltura de 2,8 mm.
Las figuras 3 y 4 ilustran la liberación de
17\beta-estradiol (E_{2}) a partir de anillos
de acuerdo con la invención con un diámetro del núcleo de 4,5 mm,
un diámetro de la envoltura de 7,6 mm y un espesor de la envoltura
de 1,55 mm.
Las figuras 5 y 6 ilustran la liberación de
etinil-estradiol (EE) a partir de anillos de
acuerdo con la invención con un diámetro del núcleo de 3 mm, un
diámetro de la envoltura de 7,6 mm y un espesor de la envoltura de
2,3 mm.
Se preparó una mezcla de silicona mezclando 97%
en peso de polidimetilsiloxano (Silastic 3099® disponible de Dow
Corning) con 2,5% en peso del agente reticulante ortosilicato de
n-propilo (mezcla 1). Luego se añadieron 10% en
peso de etinil-estradiol (EE) a una primera porción
de la mezcla 1 y se mezcló a fondo.
Después se pesaron cantidades apropiadas de la
mezcla resultante, y 0,5% en peso del catalizador octoato estannoso
se añadieron y mezclaron durante un minuto. A continuación, la
mezcla final se inyectó en moldes del núcleo de 2 mm y
subsiguientemente se curó a 80ºC durante dos minutos. Después,
núcleos de etinil-estradiol (EE) se cortaron a una
longitud de acuerdo con la dosis requerida.
Se añadió 50% en peso de acetato de noretindrona
(AN) a una segunda porción de la mezcla 1 y se mezcló a fondo.
Después se pesaron cantidades apropiadas de la mezcla resultante, y
se añadió 0,33% en peso del catalizador octoato estannoso y se
mezcló durante seis minutos.
La mezcla final se extrajo luego utilizando un
troquel de 2 mm y subsiguientemente se curó a 90ºC durante un
minuto. Después se cortaron núcleos de acetato de noretindrona (AN)
a una longitud de acuerdo con la dosis requerida.
Después se colocaron en un segundo molde un
núcleo de AN y un núcleo de EE. Se formó una envoltura en torno a
los núcleos mediante moldeo por inyección en dos etapas de la
mezcla 1 junto con 0,5% en peso de catalizador.
Después se frotaron un cierto número de los
anillos resultantes con una delgada capa de aceite de silicona, se
envolvió en diferentes polímeros y se dejó a temperatura ambiente
durante tres semanas. Después de este tiempo, se retiraron las
envueltas de polímero, los anillos se lavaron y la liberación se
sometió a ensayo mediante suspensión en 200 ml de solución al 0,133%
de cloruro de benzalconio (CBC). La liberación de AN y EE a partir
de estos anillos se comparó con la de anillos que no habían sido
envueltos en ningún material polímero y que habían sido almacenados
en condiciones similares durante un período de tres semanas
(control).
Las Tablas 1 y 2 que figuran a continuación y las
figuras 1 y 2 adjuntas ilustran la velocidad de liberación de
etinil-estradiol (EE) y acetato de noretindrona
(AN) a partir de estos anillos.
Se preparó una mezcla de silicona mezclando 97%
en peso de polidimetilsiloxano (Silastic 3099® disponible de Dow
Corning) con 2,5% en peso del agente reticulante ortosilicato de
n-propilo. A continuación, la mezcla resultante se
combinó en una relación de 89% en peso con 11% en peso de miristato
de isopropilo (mezcla 1). Después se añadió y mezcló a fondo 5% en
peso de 17\beta-estradiol (E_{2}).
Después se pesaron cantidades apropiadas de la
mezcla anterior y 0,5% en peso del catalizador octoato estannoso se
añadió y mezcló durante un minuto. Después, la mezcla final se
inyectó en moldes de núcleo de 4,5 mm y subsiguientemente se curó a
80ºC durante dos minutos.
Los núcleos activos se retiraron después de los
moldes y se colocaron en un segundo molde. Después se formó una
envoltura alrededor del núcleo mediante moldeo por inyección en dos
etapas de la mezcla 1 junto con 0,5% en peso de catalizador.
Después se frotaron un cierto número de los
anillos resultantes con una capa delgada de aceite de silicona, se
envolvieron en diferentes polímeros y se dejaron a temperatura
ambiente durante tres semanas. Después de este tiempo, las
envolturas de polímero se retiraron, los anillos se lavaron y se
sometieron a ensayo de liberación in vitro en un litro de
agua a 37ºC. La liberación de E_{2} a partir de estos anillos se
comparó con la de anillos que no habían sido envueltos en ningún
material polímero y que habían sido almacenados en condiciones
similares durante un período de tres semanas (control).
La Tabla 3 que figura a continuación y las
figuras 3 y 4 adjuntas ilustran la velocidad de liberación E_{2}
a partir de estos anillos.
Anillos intravaginales se prepararon de acuerdo
con el Ejemplo 1 utilizando núcleos de 3 mm. Después, se
envolvieron en vacío en poliuretano un cierto número de los anillos
resultantes y se dejaron a temperatura ambiente.
Después de los períodos de 1 semana, 2 semanas y
3 semanas de envoltura, la envoltura de poliuretano se retiró y los
anillos se sometieron a ensayo de liberación de acuerdo con el
proceso dado en el Ejemplo 1. La liberación de
etinil-estradiol (EE) a partir de estos anillos se
comparó con la de anillos que no habían sido envueltos en ningún
material polímero y que habían sido almacenados en condiciones
similares (control).
Las figuras 5 y 6 adjuntas ilustran la velocidad
de liberación de EE a partir de estos anillos. Éstas demuestran
claramente que los primeros 10 días de liberación de EE se ve
mejorada por el proceso de envoltura.
Claims (28)
1. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos con una primera parte intravaginal que comprende al menos
un agente activo en una matriz polímera, estando prevista dicha
primera parte en asociación con una segunda parte que comprende una
membrana polímera separable dispuesta para absorber agente activo
en exceso.
2. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 1, en el que dicha membrana
polímera rodea en su totalidad a la parte intravaginal.
3. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que
dicha membrana polímera corresponde sustancialmente a la forma de
la parte intravaginal.
4. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el
que dicha membrana polímera se encuentra en estrecho contacto con
la superficie externa de la parte intravaginal.
5. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el
que dicha parte intravaginal está provista de un revestimiento que
comprende un lubricante inerte.
6. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha
membrana polímera comprende un material polímero con una
transmisión de vapor de agua (medida a una temperatura de 20ºC, una
humedad relativa de 85% y un espesor de película de 50 \mum) de 1
a 10.000 g/m^{2}.d (en donde d = 24 horas).
7. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 6, en el que dicho material
polímero tiene una transmisión de vapor de agua de 1 a 300
g/m^{2}.d.
8. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha
membrana polímera comprende un material polímero seleccionado del
grupo que consiste en poliolefinas, poli(cloruro de vinilo),
poliuretanos, poliamidas, elastómeros de silicona y sus
mezclas.
9. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 8, en el que dicha membrana
polímera comprende al menos un organopolisiloxano, opcionalmente
junto con uno o más ésteres de ácidos grasos.
10. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 9, en el que dicho
organopolisiloxano es un polidimetilsiloxano o un
polivinilmetilsiloxano.
11. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que el
espesor de la membrana polímera se encuentra en el intervalo de 10
a 3000 \mum.
12. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 11, en el que el espesor de la
membrana polímera está en el intervalo de 10 a 2.000 \mum.
13. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha
parte intravaginal comprende un núcleo de elastómero inerte rodeado
por una matriz polímera con contenido en componentes activos.
14. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha
matriz polímera está rodeada por una envoltura controladora de la
velocidad.
15. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 14, en el que dicha envoltura
controladora de la velocidad comprende al menos un
organopolisiloxano, opcionalmente junto con uno o más ésteres de
ácidos grasos.
16. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicha
matriz polímera comprende al menos un organopolisiloxano,
opcionalmente junto con uno o más ésteres de ácidos grasos.
17. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho
agente activo se selecciona del grupo que consiste en antibióticos,
agentes antivirales y antifúngicos, analgésicos, antidepresivos,
hormonas y vitaminas.
18. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 17, en el que dicho agente activo
comprende un estrógeno y/o un progestógeno.
19. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 18, en el que dicho estrógeno es
17\beta-estradiol o
etinil-estradiol.
20. Un sistema de suministro intravaginal de
fármacos según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, en el
que dicho progestógeno es progesterona, medroxiprogesterona,
noretisterona, acetato de noretisterona, trimegestona o acetato de
noretindrona.
21. Un método para la fabricación de un sistema
de suministro intravaginal de fármacos según cualquier
reivindicación precedente, comprendiendo dicho método la etapa de
proporcionar una matriz polímera que contiene al menos un agente
activo con una membrana polímera separable dispuesta para absorber
agente activo en exceso.
22. Un método para la fabricación de un sistema
de suministro intravaginal de fármacos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, comprendiendo dicho método las siguientes
etapas:
(a) dispersar al menos un agente activo en una
matriz polímera para formar con ello un núcleo;
(b) rodear opcionalmente dicho núcleo con una
envoltura controladora de la velocidad; y
(c) proveer al dispositivo resultante de una
membrana polímera separable capaz de absorber agente activo en
exceso.
23. Un dispositivo de suministro intravaginal de
fármacos, que comprende al menos un agente activo dispersado en una
matriz polímera, en donde la concentración de agente activo en la
superficie exterior del dispositivo en el momento de uso no es
sustancialmente mayor que la concentración del agente activo en el
resto del dispositivo.
24. Un dispositivo según la reivindicación 23, en
el que la concentración de agente activo en la superficie exterior
del dispositivo es sustancialmente menor que la concentración del
agente activo en el resto del dispositivo.
25. Un dispositivo según la reivindicación 23 o
la reivindicación 24, en el que dicho agente activo comprende un
estrógeno y/o un progestógeno.
26. Uso de un dispositivo según la reivindicación
25, en calidad de un contraceptivo.
27. Un dispositivo según la reivindicación 25,
para uso en el tratamiento de un estado que resulta de la
deficiencia de estrógenos.
28. Un procedimiento para preparar un dispositivo
de suministro intravaginal de fármacos listo para ser usado,
comprendiendo dicho procedimiento la separación de una envuelta
polímera a partir de una parte o dispositivo intravaginal según se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y de las
reivindicaciones 23 a 25.
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