ES2637388T3 - Dispositivo implantable para la liberación controlada de un fármaco de baja solubilidad - Google Patents

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Abstract

Un dispositivo implantable de administración de fármacos que comprende: una parte de recipiente de fármaco que comprende al menos una unidad de fármaco sólido que comprende un fármaco, en la que el dispositivo es elásticamente deformable entre una configuración relativamente recta adecuada para su inserción a través de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una configuración de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal, caracterizado por que la parte de recipiente de fármaco comprende al menos un recipiente que recubre una primera parte de la superficie de la al menos una unidad de fármaco sólido, y que tiene al menos una abertura definida que descubre una segunda parte de la superficie de la al menos una unidad de fármaco sólido, en el que la liberación del fármaco desde el dispositivo se controla por la erosión de la segunda parte descubierta de la superficie de la al menos una unidad de fármaco sólido, de modo que una superficie total descubierta de al menos una unidad de fármaco sólido permanece sustancialmente constante durante la totalidad o una parte sustancial del periodo de liberación del fármaco y la tasa de liberación del fármaco es directamente proporcional a la superficie total descubierta y está limitada por la misma.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivo implantable para la liberacion controlada de un farmaco de baja solubilidad Antecedentes
Los procedimientos sistemicos de administracion de farmacos pueden producir efectos secundarios indeseables y pueden ocasionar la distribucion y metabolizacion del farmaco mediante procesos fisiologicos, reduciendo en ultima instancia la cantidad de farmaco que alcanza el lugar deseado. Se han creado diversos dispositivos y procedimientos para administrar farmacos de una manera mas selectiva, por ejemplo de forma local o regional, lo que puede resolver muchos de los problemas asociados con la administracion sistemica de farmacos. Sin embargo, la administracion local de farmacos a algunos lugares de los tejidos tiene margen para mejorar, particularmente con respecto a la administracion prolongada de farmacos con dispositivos y procedimientos mlnimamente invasivos con un mlnimo de molestias al paciente por la presencia del propio dispositivo.
Por ejemplo, la cistitis intersticial (CI) es una enfermedad urologica caracterizada por dolor, aumento de la frecuencia urinaria y tenesmo vesical. Esta enfermedad tambien puede comportar diversos grados de incontinencia urinaria y disfuncion sexual. La CI y el slndrome doloroso vesical afectan a pacientes con dolor urinario no atribuible a otras causas, tales como infeccion o calculos urinarios, y se estima que afectan a unos 3 a 8 millones de personas tan solo en Estados Unidos, la mayorla de las cuales son mujeres. Berry, et al., J. Urol. 186(2):540-44 (2011). La CI es una enfermedad grave con necesidades medicas no cubiertas. Otros tratamientos tambien podrlan beneficiarse de dispositivos mejorados de administracion intravesical de farmacos, en particular cuando se prefiere o es necesaria la administracion local de un farmaco a la vejiga, como ocurre cuando los efectos secundarios asociados con la administracion sistemica del farmaco son intolerables o cuando la biodisponibilidad de la administracion oral es demasiado baja.
Existe la necesidad de un dispositivo de administracion intravesical de farmacos que sea suficientemente pequeno para evitar molestias y dolor innecesarios durante y despues de la instalacion del dispositivo en los pacientes, que pueda reducir el numero de intervenciones u operaciones quirurgicas necesarias para la implantacion y administracion del farmaco durante el perlodo de tratamiento; por ejemplo, que permita una administracion controlada durante un plazo prolongado, y que pueda transportar una cantidad eficaz de farmaco durante el plazo prolongado en un volumen de carga util suficientemente pequeno. En aplicaciones vesicales, serla deseable que el dispositivo permaneciera en la vejiga y no se excretara antes de que la carga util de farmaco pudiera liberarse al menos sustancialmente, incluso cuando el farmaco necesita administrarse durante un plazo de varios dlas o semanas.
En la actualidad, los tratamientos vesicales convencionales incluyen (1) administracion por de instilacion, que debe repetirse, (2) administracion mediante dispositivos convencionales, que deben rellenarse una vez implantados, (3) administracion mediante cateteres, que abren una via para que las bacterias emigren hacia la vejiga, y (4) administracion sistemica, que aumenta el riesgo de efectos secundarios y exposicion reducida al farmaco en la zona deseada. En general, se necesitan mejores dispositivos para la administracion controlada de farmacos a la vejiga. De manera deseable, el dispositivo implantable debe ser facil de introducir en la vejiga (y si es necesario, facil de retirar de la misma) con escaso dolor o molestias al paciente.
Las publicaciones de solicitud de PCT WO 2010/151893 y WO 2010/151896 de Taris Biomedical Inc. describen dispositivos de administracion de farmacos que permiten la liberacion controlada de farmacos desde un recipiente. El dispositivo puede flotar libremente en la vejiga de un paciente, y sin embargo permanecer de forma tolerable y completa en la vejiga del paciente mientras libera localmente el farmaco a lo largo de un plazo prolongado.
La publicacion de solicitud de PCT WO 2007/021964 A2 describe dispositivos implantados para colocacion intravesical y administracion local de farmacos.
Sin embargo, serla deseable presentar nuevos disenos de dispositivos de administracion intravesical de farmacos, y otros dispositivos implantables que pueden administrar farmacos a tasas de liberacion eficaces para diversos farmacos diferentes, incluyendo aquellos con solubilidad acuosa relativamente baja.
Resumen
Se presentan dispositivos de administracion de farmacos de acuerdo con la reivindicacion 1 que incluyen una parte de alojamiento del farmaco que comprende al menos una unidad de farmaco solido que comprende un farmaco y al menos un recipiente que recubre una primera parte de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido, y que tiene al menos una abertura definida que descubre una segunda parte de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido. La liberacion del farmaco desde el dispositivo se controla por la erosion de la segunda parte descubierta de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido, de manera que la superficie total descubierta de al menos una unidad de farmaco solido permanece sustancialmente constante durante la totalidad o una parte sustancial del plazo de liberacion del farmaco y la tasa de liberacion del farmaco es directamente proporcional a la
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superficie total descubierta y esta limitada por la misma. Los dispositivos de acuerdo con la invencion son elasticamente deformables entre una configuration relativamente recta adecuada para su insertion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una configuracion de retention adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. La liberation de farmaco puede ser sustancialmente de orden cero durante un plazo prolongado, tal como desde un dla hasta un mes.
Otros aspectos y realizaciones de los dispositivos de administration de farmacos de acuerdo con la invencion se reivindican en las reivindicaciones dependientes 2 a 15.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es una representation de una realization de un dispositivo de administracion de farmacos que tiene un recipiente de farmaco monolltico en una configuracion de retencion.
La FIG. 2 es una representacion de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos que tiene un recipiente monolltico que se mantiene en una configuracion relativamente recta.
La FIG. 3 es una representacion de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos que tiene un recipiente monolltico que esta en una configuracion de retencion.
La FIG. 4 es una representacion de una realizacion de un recipiente monolltico que tiene una estructura continua con multiples luces de deposito de farmaco, en la que el dispositivo se mantiene en una configuracion relativamente recta.
La FIG. 5 es una perspectiva en section transversal de una realizacion de un recipiente monolltico que tiene luces de deposito de farmaco cillndricas con dos aberturas definidas.
La FIG. 6 es una representacion de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos que esta en una configuracion de retencion.
La FIG. 7 es una representacion de una perspectiva en planta de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos que tiene una estructura monolltica.
La FIG. 8 es una representacion de una perspectiva en planta de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos en el que una parte del recipiente se adapta aproximadamente a la configuracion de una serie de luces de deposito de farmaco.
La FIG. 9 es una representacion de una perspectiva en planta de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos en el que un lado del dispositivo tiene paredes que se adaptan a la configuracion de una serie de luces de deposito de farmaco.
La FIG. 10 es una representacion de una perspectiva en planta de una parte de una realizacion de un dispositivo de administracion de farmacos en el que las luces de deposito de farmaco tienen paredes circulares.
La FIG. 11 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes de grosor diferente y dos aberturas definidas.
La FIG. 12 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes convexas y dos aberturas definidas.
La FIG. 13 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes concavas y dos aberturas definidas.
La FIG. 14 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes de grosor diferente y una abertura definida.
La FIG. 15 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes convexas y una abertura definida.
La FIG. 16 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes concavas y una abertura definida.
La FIG. 17 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes concavas y que contiene una unidad de farmaco solido con un diametro mayor que la anchura del recipiente.
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La FIG. 18 es una perspectiva en seccion transversal de una realizacion de una luz de deposito de farmaco que tiene paredes concavas y que contiene una unidad de farmaco solido con un diametro menor que la anchura del recipiente.
La FIG. 19 es una representacion de una realizacion de un recipiente modular que tiene una luz de deposito de farmaco y una luz del marco de retencion.
La FIG. 20 es una representacion de una realizacion de un recipiente modular que muestra la union de partes solapadas de las paredes de la luz de deposito de farmaco.
La FIG. 21 es una representacion de una realizacion de un recipiente modular que muestra la union de los extremos de las paredes que forman la luz de deposito de farmaco.
La FIG. 22 es una representacion de un procedimiento para fabricar un recipiente modular.
La FIG. 23 es una representacion de un recipiente modular que tiene dos aberturas definidas y una luz del marco de retencion.
La FIG. 24 es una representacion de una realizacion de un dispositivo que tiene recipientes modulares conectados por un marco de retencion.
La FIG. 25 es una representacion de una realizacion de un dispositivo que tiene recipientes modulares conectados por un marco de retencion.
La FIG. 26 es una representacion de una realizacion de un marco de retencion.
La FIG. 27 es una representacion de una perspectiva lateral de una realizacion del marco de retencion que se muestra en la FIG. 26.
La FIG. 28 es una representacion de una perspectiva en planta de una realizacion del marco de retencion que se muestra en la FIG. 26.
La FIG. 29 es una representacion de una perspectiva lateral de una realizacion de un marco de retencion.
La FIG. 30 es una representacion del marco de retencion de la FIG. 26 en una configuracion relativamente recta.
La FIG. 31 es una representacion de una realizacion de un recipiente modular que tiene dos luces del marco de retencion.
La FIG. 32 es una representacion de una realizacion de un recipiente modular que tiene dos luces del marco de retencion.
La FIG. 33 es una representacion de una realizacion de un marco de retencion en una configuracion relativamente recta sobre el que se ha dispuesto un recipiente modular.
La FIG. 34 es una representacion de una realizacion de un dispositivo que tiene recipientes modulares conectados por un marco de retencion.
La FIG. 35 es una representacion de una realizacion de un marco de retencion en una configuracion relativamente recta sobre el que se ha dispuesto un recipiente modular.
La FIG. 36 es una representacion de una realizacion de un dispositivo que tiene recipientes modulares conectados por un marco de retencion.
La FIG. 37 es una representacion de una realizacion de un dispositivo que tiene recipientes modulares conectados por un marco de retencion y separados por separadores.
La FIG. 38 es una representacion de una realizacion de un separador con dos luces del marco de retencion.
La FIG. 39 es una representacion de una realizacion de un separador con una luz del marco de retencion. La FIG. 40 es una representacion grafica de la cantidad de farmaco liberada desde una serie de dispositivos de prueba.
La FIG. 40 es una representacion grafica de la cantidad de farmaco liberada desde una serie de dispositivos de prueba.
La FIG. 41 es una representacion de los cromatogramas obtenidos durante una prueba de varios dispositivos.
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Las FIG. 42a y 42b ilustran un comprimido hecho de mitomicina C (MMC) al 100 % y un modulo del recipiente que contiene el comprimido, que se uso en un experimento de tasa de liberacion in vitro.
La FIG. 43 es un grafico que muestra la liberacion acumulativa de MMC in vitro durante un plazo prolongado, que compara disenos de modulos del dispositivo que tienen superficies variables de comprimidos de MMC al 100 % expuestas a un medio de liberacion.
La FIG. 44 es un grafico que muestra la liberacion acumulativa de MMC in vitro durante un plazo prolongado, que compara modulos del dispositivo cargados con comprimidos de diferentes formulaciones de MMC/excipientes.
Descripcion detallada
En la presente invencion se presentan dispositivos implantables y procedimientos para administrar un farmaco desde un dispositivo instalado a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente, tal como la vejiga. De forma ventajosa, los presentes dispositivos permiten liberar farmacos de baja solubilidad a tasas controladas y terapeuticamente eficaces durante un plazo prolongado. De forma importante, los dispositivos permiten un contacto directo suficiente entre unidades de farmaco solido con un llquido biologico que rodea al dispositivo cuando se instalan in vivo, mientras permanecen en una cavidad corporal. En ciertas realizaciones, la liberacion del farmaco desde el dispositivo se controla por la erosion de una parte descubierta de la superficie de una unidad de farmaco solido, de tal manera que la tasa de liberacion de farmaco desde el dispositivo de administracion de farmacos puede ser directamente proporcional a la superficie total descubierta de las unidades de farmaco solido y estar limitada por la misma.
Los dispositivos pueden ser elasticamente deformables entre una configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una configuracion de retention adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. Cuando estan en la configuracion de retencion tras su instalacion en la vejiga, por ejemplo, los dispositivos pueden resistirse a la excretion en respuesta a las fuerzas de la miccion u otras fuerzas. Dado que los dispositivos estan disenados para permanecer dentro de una luz o cavidad corporal, pueden superar algunas de las deficiencias de los tratamientos convencionales, tales como las relacionados con la vejiga. Los dispositivos descritos en el presente documento pueden insertarse una vez y liberar el farmaco durante un plazo deseado sin cirugla ni intervenciones frecuentes. Como resultado, los dispositivos pueden reducir la posibilidad de infection y los efectos secundarios, aumentar la cantidad de farmaco administrado a nivel local o regional en la vejiga, o mejorar la calidad de vida del paciente durante el proceso de tratamiento. Tras la liberacion del farmaco, los dispositivos pueden retirarse o ser bioerosionables, al menos en parte, para evitar una intervention de extraction.
El dispositivo puede cargarse con al menos un farmaco en forma de unidades de farmaco solido, tales como comprimidos, capsulas o granulos. Proporcionar uno o mas farmacos en forma solida a un paciente es con frecuencia ventajoso. Los farmacos solidos pueden proporcionar un volumen relativamente grande de carga util del farmaco con respecto al volumen total del dispositivo y posiblemente potenciar la estabilidad de los farmacos durante el transporte, el almacenamiento, antes del uso o antes de la liberacion del farmaco. Sin embargo, los farmacos solidos deben solubilizarse in vivo con el fin de difundirse en los tejidos de un paciente y el papel de esa solubilization debe ser suficiente para aportar una cantidad terapeuticamente eficaz de farmaco. Uno o ambos de estos objetivos, junto con otros, pueden lograrse cuando los dispositivos descritos en el presente documento se usan para administrar uno o mas farmacos, en particular si los farmacos tienen baja solubilidad acuosa.
Los dispositivos y procedimientos descritos en el presente documento se basan en los descritos en la publication de solicitud de EE. UU. n.° 2007/0202151 (MIT 11824), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2009/0149833 (MIT 12988), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2010/0003297 (MIT 12805), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2010/0331770 (TB 101), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2010/0330149 (TB 102), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2010/0060309 (TB 108), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2011/0202036 (TB 107), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2011/0152839 (TB 112), publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2011/0218488 (TB 103), documento PCT/US11/46843, presentado el 5 de agosto de 2011 (TB 113), solicitud de EE. UU. n.° 13/267.560, presentada el 6 de octubre de 2011 (TB 116), solicitud de EE. UU. n.° 13/267.469, presentada el 6 de octubre de 2011 (TB 117), y solicitud de EE. UU. n.° 13/347.513, presentada el 10 de enero de 2012 (TB 120).
I. El dispositivo implantable de administracion de farmacos
En general, los dispositivos implantables de administracion de farmacos incluyen una parte que contiene el farmaco, que comprende al menos una unidad de farmaco solido que incluye un farmaco, y al menos un recipiente que recubre una primera parte de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido, y que tiene al menos una abertura definida que descubre una segunda parte de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido. La liberacion del farmaco desde el dispositivo se controla por la erosion de la segunda parte descubierta de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido y el dispositivo es elasticamente deformable entre una configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una
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configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. La tasa de liberacion de farmaco desde el dispositivo de administracion de farmacos puede ser directamente proporcional a la superficie total descubierta de las unidades de farmaco solido y estar limitada por la misma. En dicha realizacion, la liberacion de farmaco in vivo puede ser sustancialmente de orden cero durante un plazo prolongado, tal como desde un dla hasta un mes.
En una realizacion, la parte que contiene el farmaco puede incluir al menos dos unidades de farmaco solido y al menos un recipiente. Al menos un recipiente recubre una primera parte de la superficie de cada unidad de farmaco solido. Al menos otra parte de cada una de las unidades de farmaco solido puede estar descubierta. Tal como se usa en el presente documento al menos con respecto a dos unidades de farmaco solido, una parte “descubierta” de una unidad de farmaco solido es aquella que, debido a una abertura definida en el recipiente, puede ponerse en contacto directamente con un llquido, incluyendo un llquido biologico, en la luz o cavidad corporal tras la instalacion del dispositivo. En una realizacion, el llquido biologico es orina y la luz o cavidad corporal incluye la vejiga.
En algunas realizaciones, al menos un recipiente comprende al menos dos aberturas definidas de manera que una segunda parte de la superficie de cada una de al menos dos unidades de farmaco solido esta descubierta.
En algunas realizaciones, al menos un recipiente comprende al menos tres aberturas definidas de manera que una tercera parte de la superficie de al menos una de al menos dos unidades de farmaco solido esta descubierta.
En algunas realizaciones, al menos un recipiente comprende al menos cuatro aberturas definidas de manera que una tercera parte de cada una de al menos dos unidades de farmaco esta descubierta.
Tal como se usa en el presente documento al menos con respecto a un recipiente, la expresion “abertura definida” se refiere a cualquier orificio en al menos un recipiente que descubre una parte de la superficie de una unidad de farmaco. Cada abertura definida puede tener cualquier configuracion adecuada, tal como poligonal, circular, ellptica o no circular. El tamano de cada abertura definida esta limitado solamente por el tamano del dispositivo y la superficie deseada de cada unidad de farmaco solido que se descubre. Ciertas realizaciones del dispositivo descubren una superficie total de al menos una unidad de farmaco solido que permanece sustancialmente constante durante la totalidad o una parte importante del plazo de liberacion de farmaco, lo que puede ofrecer ventajosamente una tasa relativamente constante de liberacion de farmaco.
En general, los dispositivos son elasticamente deformables entre una configuracion relativamente recta adecuada para su insertion a traves de una luz (tal como la uretra) en una cavidad corporal (tal como la vejiga) de un paciente y una configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. En algunas realizaciones, el material usado para formar al menos un recipiente puede adoptar la configuracion de retencion sin un marco de retencion. En otras realizaciones, el material usado para formar al menos un recipiente esta asociado con un marco de retencion.
El material usado para formar al menos un recipiente puede ser elastico o flexible para permitir el movimiento del dispositivo entre la configuracion relativamente recta y la configuracion de retencion. El material usado para formar al menos un recipiente tambien puede ser permeable al agua, poroso o ambos. Un material poroso puede ser permeable al farmaco, en funcion del farmaco concreto usado. El material usado para formar al menos un recipiente puede ser uno o mas materiales polimericos, materiales elastomericos biocompatibles o una combination de los mismos. En una realizacion, al menos un recipiente esta hecho de silicona.
En general, al menos un recipiente puede tener una estructura monolltica o modular. Los recipientes monollticos son estructuras continuas que contienen al menos dos unidades de farmaco solido, y pueden incluir o no un marco de retencion. Tal como se usa en el presente documento, una “estructura continua” es aquella en la que las dos o mas partes del recipiente que recubren el farmaco se mantienen en contacto entre si por medio del material o materiales de los que esta hecho el recipiente, no por medio de un marco de retencion. Sin embargo, en los dispositivos puede incluirse un marco de retencion que tenga una estructura continua, es decir, monolltica. En ciertas realizaciones, una “estructura continua” puede incluir dos o mas materiales flexibles diferentes que se han fijado entre si para formar el recipiente, o puede incluir un unico material que esta conformado para formar el recipiente. Los recipientes modulares estan hechos habitualmente de al menos dos recipientes unitarios diferentes, cada uno de los cuales recubre al menos una unidad de farmaco solido. En algunas realizaciones, al menos dos recipientes modulares diferentes estan conectados mediante un marco de retencion.
Recipientes monollticos
En ciertas realizaciones, los recipientes monollticos constan de un material continuo que define una o mas luces de deposito de farmaco, que estan disenadas para recubrir las unidades de farmaco. En otras realizaciones, los recipientes monollticos constan de un material continuo que define una o mas luces de deposito de farmaco, que estan disenadas para recubrir las unidades de farmaco, y un marco de retencion. El material continuo puede o no incluir una o mas luces del marco de retencion, que contienen un marco de retencion. En ciertas realizaciones, las luces de deposito de farmaco y la luz o luces del marco de retencion son discretas entre si, aunque son posibles
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otras configuraciones. En determinadas realizaciones, la luz o luces del marco de retention estan orientadas paralelamente al eje longitudinal del recipiente, aunque son posibles otras alineaciones.
En ciertas realizaciones, los recipientes comprenden una estructura monolltica alargada flexible que tiene un eje longitudinal y diversas luces de deposito de farmaco diferentes orientadas paralelamente al eje longitudinal.
Las FIGS. 1-3 representan una realization de un dispositivo de administration de farmacos 10 que tiene un recipiente de farmaco monolltico. El recipiente, en esta realizacion, incluye un tubo de silicona alargado y comprende diversas unidades de farmaco solido 12 (veintisiete en esta realizacion), cada una de ellas dispuesta dentro de partes diferentes 13 de al menos un recipiente, y cada parte diferente tiene dos aberturas definidas 16a y 16b. Las aberturas definidas pueden formarse cortando las interfaces de las partes adyacentes que contienen las unidades de farmaco solido. La unidad de farmaco solido 12 puede ser un comprimido o capsula de farmaco. Las partes adyacentes 13, que pueden denominarse “luces de deposito de farmaco”, son, en esta realizacion, segmentos de tubo de silicona que estan conectados entre si mediante al menos un tubo secundario 14. La luz del tubo secundario es una luz del marco de retencion. Dentro de la luz del marco de retencion, hay un marco de retencion 15. En otras realizaciones, el recipiente tiene una forma distinta de un tubo.
El dispositivo que se muestra en la FIG. 1 puede flexionarse entre una configuration relativamente recta adecuada para su insertion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente (FIG. 2) y una configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal (FIGS. 1 y 3). Las FIGS. 2 y 3 son perspectivas ampliadas de una parte del dispositivo que se muestra en la FIG. 1. Como se muestra en las FIGS. 1 y 3, en la configuracion de retencion existen huecos abiertos 11 entre las diferentes partes 13 de al menos un recipiente. Esto permite que la superficie de las unidades de farmaco solido situadas en el hueco quede expuesta al llquido en la zona de instalacion in vivo. En esta realizacion, la disolucion y liberation de farmaco desde cada unidad de farmaco 12 se produce desde dos lados opuestos de la unidad de farmaco. La superficie de los dos lados abiertos del recipiente unitario, en esta realizacion, controla la liberacion de farmaco desde cada unidad de farmaco.
En ciertas realizaciones que incluyen un marco de retencion, el marco de retencion, cuando el dispositivo esta en la configuracion de retencion, puede tener cualquier orientation con respecto a los recipientes monollticos o recipientes modulares descritos en el presente documento, situado ya sea dentro, fuera, por encima o por debajo del recipiente o moviendose con respecto al recipiente cuando el dispositivo se mueve a traves de la luz y en la cavidad corporal en la que se instala. Por ejemplo, el dispositivo que se muestra en la FIG. 1 incluye un marco de retencion 15 que se halla dentro del perlmetro del recipiente del dispositivo. En otras realizaciones, el dispositivo incluye un marco de retencion que se halla por debajo del recipiente (de tal manera que el marco de retencion no serla visible en la FIG. 1).
Se puede mantener una orientacion determinada entre el recipiente y el marco de retencion llenando la luz del marco de retencion con un material de relleno, tal como un adhesivo de silicona, tras cargar el marco de retencion en la luz del marco de retencion. El material de relleno puede endurecerse o solidificarse para impedir el movimiento de una parte con respecto a la otra. Tambien pueden usarse otros medios para mantener la orientacion del marco de retencion con respecto al recipiente.
En la realizacion que se muestra en la FIG. 1, las luces de deposito de farmaco 13 pueden tener un diametro interior de unos 1,3 a unos 3,3 mm, tal como de unos 1,5 a unos 3,1 mm, un diametro exterior de unos 1,7 a unos 3,7 mm, tal como de unos 1,9 a unos 3,4 mm, y el recipiente puede tener una longitud de unos 12 a 21 cm, tal como de unos 14 a 16 cm.
En la realizacion que se muestra en la FIG. 1 y en otras realizaciones descritas en el presente documento, cada luz de deposito de farmaco puede contener uno o varios comprimidos de farmaco u otras unidades de farmaco solido. En una realizacion, el dispositivo contiene unos 10 a 100 comprimidos cillndricos de farmaco, tales como minicomprimidos, entre una serie de luces de deposito de farmaco discretas. En ciertas realizaciones, los minicomprimidos pueden tener cada uno un diametro de unos 1,0 a unos 3,3 mm, tal como de unos 1,5 a unos 3,1 mm, y una longitud de unos 1,5 a unos 4,7 mm, tal como de unos 2,0 a unos 4,5 mm.
En ciertas realizaciones, los recipientes tienen una estructura monolltica alargada flexible que tiene un eje longitudinal y diversas luces de deposito de farmaco diferentes, orientadas perpendicularmente al eje longitudinal.
Las FIGS. 4 y 5 muestran una realizacion de un recipiente monolltico 41 que tiene una unica estructura continua con multiples luces de deposito de farmaco discretas 42 y que tiene al menos una luz del marco de retencion 43 en la que esta situado un marco de retencion 46. Cada luz de deposito de farmaco 42 tiene dos aberturas definidas, como se muestra en la FIG. 5, y esta dimensionada para contener al menos una unidad de farmaco solido 44. La unidad de farmaco solido 44 puede ser un comprimido o capsula de farmaco. En otras realizaciones que no se muestran, cada luz de deposito de farmaco tiene una abertura definida. La configuracion global del recipiente 41 puede fabricarse por un procedimiento de moldeo o por una combination de un procedimiento de extrusion para formar varillas, tiras o laminas, que posteriormente pueden cortarse. Las luces de deposito de farmaco 42 pueden crearse por un procedimiento de moldeo o por un procedimiento de troquelado o perforation mecanica. El recipiente puede
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estar hecho de un pollmero flexible, tal como silicona.
La FIG. 5 es una perspectiva en seccion transversal del plano que biseca una de las luces de deposito de farmaco 42 del recipiente que se muestra en la FIG. 4 a lo largo de la llnea 5-5. Como se muestra en la FIG. 5, el recipiente monolltico 41 tiene dos aberturas definidas (45a, 45b) en su luz de deposito de farmaco 42 que descubren ambos extremos planos de la unidad de farmaco solido 44. La luz del marco de retencion 43, en esta realization, esta alineada paralelamente al eje longitudinal del recipiente y perpendicularmente a la luz de deposito de farmaco 42.
La FIG. 6 es una perspectiva diagonal de una parte de la realizacion del dispositivo 41 que se muestra en la FIG. 4 cuando el dispositivo esta en su configuration de retencion, que adopta cuando el marco de retencion 46 esta dispuesto en la luz del marco de retencion 43. Las luces de deposito de farmaco 42 y el marco de retencion 46 en el recipiente monolltico de esta realizacion estan orientados de manera que las luces de deposito de farmaco 42 estan fuera del arco del marco de retencion 46. El recipiente de la FIG. 6 puede girarse 180 grados alrededor del marco de retencion 46 para obtener una configuracion en la que las luces de deposito de farmaco 42 estan dispuestas dentro del arco del marco de retencion 46.
En ciertas realizaciones de los dispositivos que tienen un marco de retencion, los recipientes pueden terminar en el extremo del marco de retencion, el marco de retencion puede extenderse mas alla de los recipientes, o una combinacion de los mismos.
En ciertas realizaciones que tienen un marco de retencion, el recipiente —que puede o no tener una luz del marco de retencion— y el marco de retencion estan asociados entre si para formar parte del dispositivo de administration de farmacos. Se preven diversas asociaciones diferentes. Por ejemplo, el eje longitudinal del recipiente y el marco de retencion pueden estar al menos parcialmente alineados. En otras palabras, el recipiente puede extenderse a lo largo de una parte o de toda la longitud del marco de retencion, sustancialmente paralelo o coincidente con el marco de retencion.
En otras realizaciones, el recipiente puede estar unido solo a una parte del marco de retencion. El recipiente puede tener primera y segunda partes —tal como primera y segunda partes terminales— que estan unidas a una parte o partes del marco de retencion. Por ejemplo, el recipiente puede tener luces del marco de retencion discretas en la primera y segunda partes terminales a traves de las que se introduce el marco de retencion; o el recipiente puede estar desprovisto de luces del marco de retencion, de manera que el marco de retencion se une de forma continua o intermitente al recipiente por otros medios adecuados, tales como un adhesivo.
En otras realizaciones, la parte del recipiente que recubre las unidades de farmaco solido puede estar conectada de forma continua o intermitente a una luz del marco de retencion, que puede extenderse a lo largo de una parte o de toda la longitud del recipiente. En algunas realizaciones, la luz del marco de retencion puede extenderse mas alla de la parte del recipiente que recubre las unidades de farmaco solido.
La FIG. 7 es una perspectiva en planta de la parte del recipiente 41 que se muestra en las FIGS. 4 y 5. En la realizacion que se muestra en la FIG. 7, la luz del marco de retencion 43 y la parte del recipiente que contiene las luces de deposito de farmaco 42, que contienen las unidades de farmaco solido 44, estan conectadas a lo largo de toda su longitud. Sin embargo, se preven otras realizaciones, tales como las que se muestran en las FIGS. 8-10. Las FIGS. 8-10 representan posibles disenos alternativos para el recipiente que se muestra en la FIG. 7.
La FIG. 8 representa una parte de una realizacion de un recipiente monolltico 81 en el que la parte del recipiente que contiene las luces de deposito de farmaco 82 tiene paredes que se adaptan aproximadamente a la configuracion de las luces de deposito de farmaco 82 que contienen las unidades de farmaco solido 84. Como resultado, la parte del recipiente que contiene las luces de deposito de farmaco 82 en la FIG. 8 solo esta conectada de forma intermitente a la luz del marco de retencion 83.
La FIG. 9 representa una parte de una realizacion de un recipiente monolltico 91 en el que la parte del recipiente que contiene las luces de deposito de farmaco 92 tiene paredes que se adaptan a la configuracion de las luces de deposito de farmaco 92 en el lado opuesto a la luz del marco de retencion 93. La luz del marco de retencion 93 esta unida a lo largo de toda la longitud de la parte del recipiente que contiene las luces de deposito de farmaco 92, que contienen las unidades de farmaco solido 94.
La FIG. 10 representa una parte de un recipiente monolltico 71 en el que las paredes circulares que forman las luces de deposito de farmaco 72 estan conectadas a la luz del marco de retencion 73. En una realizacion del recipiente monolltico de la FIG. 10, las paredes que forman una luz de deposito de farmaco 72 estan conectadas a las paredes que forman las luces de deposito de farmaco 72 adyacentes, que contienen las unidades de farmaco solido 74. En otra realizacion del recipiente monolltico de la FIG. 10, las paredes que forman una luz de deposito de farmaco 72 no estan conectadas a las paredes que forman las luces de deposito de farmaco adyacentes. Esta realizacion puede hacerse fabricando por separado las luces de deposito de farmaco y uniendolas a la luz del marco de retencion y, si se desea, uniendo entre si las paredes de las luces de deposito de farmaco adyacentes. Las luces de deposito de farmaco pueden colocarse sobre la luz del marco de retencion de manera que esten adyacentes entre si o pueden
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separarse unas de otras en cualquier intervalo deseado.
Los disenos de los recipientes que se muestran en las FIGS. 8-10 y otras realizaciones descritas en el presente documento pueden emplearse para reducir el volumen total del material de la pared que define las luces de deposito de farmaco, aumentando as! posiblemente la flexibilidad del recipiente, su compresibilidad o ambas. Ademas, los disenos de las FIGS. 7-10, en otras realizaciones, no tienen una luz del marco de retention.
Para todas las realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo aquellas con recipientes modulares, las unidades de farmaco solido pueden llenar completa o sustancialmente las luces de deposito de farmaco. En una realization, cualquier espacio en la luz de deposito de farmaco que no contenga el farmaco puede llenarse con un material de relleno. Esto puede hacerse con el fin de controlar la superficie de la unidad de farmaco expuesta al llquido biologico in vivo o con el fin de anadir volumen al dispositivo global donde no se necesita carga util del farmaco pero se necesita un volumen global del dispositivo, por ejemplo, con el fin de permitir o potenciar la retencion del dispositivo in vivo. El material de relleno puede ser un material polimerico. El material polimerico puede colocarse en la luz de deposito de farmaco en forma maleable y puede endurecerse en la misma. Los materiales polimericos adecuados pueden endurecerse a temperatura ambiente o en respuesta a un estlmulo exterior, tal como el calor. El material de relleno puede ser un material que potencie la flotabilidad, tal como una espuma de celulas cerradas o un componente que genere o contenga gas.
En ciertas realizaciones en las que existen, los huecos entre unidades de farmaco solido pueden servir como relieves que permitan la deformation o movimiento del dispositivo, sin impedir que las unidades de farmaco individuales conserven su forma solida durante el almacenamiento y la instalacion. De este modo, el dispositivo de administration de farmacos puede ser relativamente flexible o deformable a pesar de estar cargado con un farmaco solido, ya que puede permitir que cada unidad de farmaco se mueva con respecto a las unidades de farmaco adyacentes. A lo largo de la longitud del dispositivo, las unidades de farmaco pueden tener la misma composition o pueden variar en su composicion.
Para todas las realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo aquellas con recipientes modulares, las unidades de farmaco solido pueden retenerse en las luces de deposito de farmaco de los recipientes mediante acoplamiento por friction, adhesivo, lenguetas u otro elemento de bloqueo mecanico, o una combination de los mismos. Por ejemplo, si la luz de deposito de farmaco tiene solo una abertura definida -es decir, un extremo cerrado- entonces puede aplicarse un adhesivo a cualquiera de las paredes de la luz de deposito de farmaco -tal como la superficie interior de la pared distal a la luz de deposito de farmaco- antes de insertar la unidad de farmaco solido en la luz de deposito de farmaco. Como otro ejemplo, si la luz de deposito de farmaco tiene dos aberturas definidas -es decir, esta abierta por ambos extremos- entonces la luz de deposito de farmaco puede fabricarse de manera que aumente la friccion entre las paredes de la luz de deposito de farmaco y la unidad de farmaco solido; puede o no usarse adhesivo.
En general, las paredes que definen las luces de deposito de farmaco pueden tener cualquier configuration que pueda recubrir una unidad de farmaco solido. En ciertas realizaciones, las paredes que definen las luces de deposito de farmaco pueden ser rectas, concavas o convexas vistas en section transversal; y el grosor de las paredes pueden variar.
Como la FIG. 5, las FIGS. 11-16 son perspectivas en seccion transversal de un plano que biseca una luz de deposito de farmaco de un dispositivo similar al de la FIG. 4. Mientras que la FIG. 5 representa una perspectiva en seccion transversal de la luz de deposito de farmaco cillndrico 42 de la FIG. 4, las FIGS. 11-16 representan perspectivas en seccion transversal de varias luces de deposito de farmaco posibles que tienen diferentes configuraciones y grosores de pared. Cada recipiente (110, 120, 130, 140, 150, 160) en las FIGS. 11-16 incluye una luz del marco de retencion (113, 123, 133, 143, 153, 163) que esta alineada perpendicularmente a las luces de deposito de farmaco (111, 121, 131, 141, 151, 161). En otras realizaciones que no se muestran, la luz del marco de retencion esta alineada paralelamente a la luz de deposito de farmaco. Las luces de deposito de farmaco (111, 121, 131, 141, 151, 161) de los recipientes (110, 120, 130, 140, 150, 160) pueden tener dos aberturas definidas —es decir, dos aberturas opuestas— como se muestra en las FIGS. 11-13, o una abertura definida —es decir, una unica abertura— como se muestra en las FIGS. 14-16.
En algunas realizaciones, las paredes que definen las luces de deposito de farmaco pueden tener un grosor variable. Los recipientes con paredes de diferente grosor pueden mejorar la flexibilidad del recipiente, su compresibilidad o ambas. Diferentes grosores de pared tambien pueden ayudar a sujetar una unidad de farmaco solido en las luces de deposito de farmaco. Se muestran en seccion transversal ejemplos de luces de deposito de farmaco con distintos grosores de pared en las FIGS. 11 y 14. Una pared de la luz de deposito de farmaco (111, 141) es mas gruesa que la otra en estas realizaciones. Aunque estas realizaciones representan la pared mas delgada adyacente a la luz del marco de retencion (113, 143), pueden configurarse otras realizaciones del recipiente de manera que la pared mas delgada este en el lado opuesto a la luz del marco de retencion (113, 143).
En algunas realizaciones, las luces de deposito de farmaco de los dispositivos descritos en el presente documento pueden tener una pared convexa. Las paredes convexas pueden ayudar a sujetar una unidad de farmaco solido,
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incluyendo una unidad de farmaco solido cilindrica, tras insertarla en la luz de deposito de farmaco. Se muestran ejemplos de luces de deposito de farmaco con paredes convexas en las FIGS. 12 y 15. Las paredes convexas (124, 154) pueden estar hechas de un elastomero. Se pueden producir configuraciones de pared convexa cuando se troquela mecanicamente una lamina de elastomero de baja dureza. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion “baja dureza” se refiere a una dureza Shore inferior a 60A.
En algunas realizaciones, las luces de deposito de farmaco en los dispositivos descritos en el presente documento pueden tener una pared concava. Las paredes concavas pueden ayudar a sujetar una unidad de farmaco solido, incluyendo una unidad de farmaco solido esferica o elipsoidal, en una luz de deposito de farmaco tras insertarla en la luz de deposito de farmaco. Las FIGS. 13 y 16 son perspectivas en seccion transversal de posibles luces de deposito de farmaco (131, 161) con paredes concavas (134, 164).
La FIG. 17 es una perspectiva en seccion transversal de otro recipiente 170 con una luz de deposito de farmaco 171 que tiene paredes concavas. La FIG. 17 muestra que se puede usar una luz de deposito de farmaco 171 que tiene paredes concavas 172 para contener un comprimido de farmaco esferico 173 que tiene un diametro ligeramente mayor que la altura del recipiente 170.
La FIG. 18 es una perspectiva en seccion transversal de otro recipiente 180 con una luz de deposito de farmaco 181 que tiene paredes concavas 182. La FIG. 18 muestra que una luz de deposito de farmaco 181 que tiene paredes concavas 182 puede usarse para contener un comprimido de farmaco esferico 183 que tiene un diametro ligeramente menor que la altura del recipiente 180. Los recipientes (170, 180) que se muestran en las FIGS. 17 y 18 tambien tienen una luz del marco de retencion (174, 184) que esta alineada perpendicularmente a las luces de deposito de farmaco (171, 181) y paralelamente al eje longitudinal de los recipientes. En ciertas realizaciones, un material de pared elastomerico permite insertar en una luz de deposito de farmaco una unidad de farmaco esferica o elipsoidal que tiene un diametro mayor que el de la abertura de la luz de deposito de farmaco. La luz de deposito de farmaco que tiene una pared concava facilita ademas la retencion de dicha unidad de farmaco.
Si el diametro de una unidad de farmaco solido es ligeramente mayor que el de una luz de deposito de farmaco y la pared que define la luz de deposito de farmaco esta hecha de un material de baja dureza o de baja rigidez, entonces es mas facil, en ciertas realizaciones, insertar la unidad de farmaco en la luz de deposito de farmaco si la construccion de la pared de luz es relativamente mas gruesa. Sin pretender verse obligado por ninguna teorla en particular, se cree que esto se debe a que la pared mas gruesa puede impedir el arrastre, pliegue o colapso de la pared durante el procedimiento de insertion de la unidad de farmaco solido en la luz de deposito de farmaco. Si se usa una silicona de baja dureza como material de construccion para el recipiente y se necesita una pared mas gruesa para la luz de deposito de farmaco, entonces puede usarse silicona con una estructura de espuma o porosa, en ciertas realizaciones, para reducir la masa del dispositivo. Incluso con una luz de deposito de farmaco que tenga una pared relativamente gruesa, el tamano de la seccion transversal global debe dimensionarse para que encaje en la luz del cateter, cistoscopio u otro instrumento de instalacion. Independientemente, el recipiente puede construirse con paredes de cualquier grosor.
Siempre que sea posible, todas las caracterlsticas descritas en el presente documento pueden aplicarse a cualquier recipiente, ya sea de estructura monolltica o modular.
Recipientes modulares
Los recipientes modulares estan hechos habitualmente de al menos dos recipientes unitarios diferentes, y cada recipiente unitario contiene al menos una unidad de farmaco solido. El material del que esta hecho cada recipiente unitario define al menos una luz de deposito de farmaco que puede contener una unidad de farmaco solido. Las luces de deposito de farmaco pueden tener una o mas aberturas definidas. Por ejemplo, la luz de deposito de farmaco puede tener dos aberturas opuestas que descubren superficies terminales correspondientemente opuestas de al menos una unidad de farmaco solido contenida en el mismo.
En ciertas realizaciones, los al menos dos recipientes unitarios diferentes en los recipientes modulares estan conectados, directa o indirectamente, por un marco de retencion. En algunas realizaciones, los recipientes unitarios modulares pueden colocarse sobre el marco de retencion para formar un diseno de “pulsera”. Los dispositivos pueden tener un recipiente unitario o diversos recipientes unitarios. El numero de recipientes unitarios puede estar limitado tan solo por el tamano del marco de retencion mediante el que estan conectados.
En algunas realizaciones, uno o mas de los recipientes unitarios diferentes tiene una luz del marco de retencion a traves de la cual se extiende un marco de retencion compartido. En ciertas realizaciones, la luz del marco de retencion y la luz de deposito de farmaco de cada recipiente unitario estan dispuestas paralelamente entre si. En determinadas realizaciones, la luz del marco de retencion y la luz de deposito de farmaco de cada recipiente unitario estan dispuestas perpendicularmente entre si. En otras realizaciones, la luz del marco de retencion y la luz de deposito de farmaco de cada recipiente unitario estan dispuestas en un angulo distinto de 0° (paralelas) y 90° (perpendiculares), tal como 5, 10, 30, 45, 60 u 85°. En otras realizaciones, los dispositivos descritos en el presente documento tienen dos o mas recipientes unitarios con al menos dos de las siguientes configuraciones: (1) la luz del
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marco de retencion y la luz de deposito de farmaco estan dispuestas sustancialmente paralelas entre si, (2) la luz del marco de retencion y la luz de deposito de farmaco estan dispuestas sustancialmente perpendiculares entre si, y (3) la luz del marco de retencion y la luz de deposito de farmaco estan dispuestas en un angulo distinto de 0° (paralelas) y 90° (perpendiculares).
La FIG. 19 es una perspectiva diagonal de una realizacion de un recipiente unitario de farmaco 191, que contiene un comprimido de farmaco 192. Las paredes del recipiente unitario de farmaco definen una luz de deposito de farmaco 193 y una luz del marco de retencion 194. En esta realizacion, la luz de deposito de farmaco 193 y la luz del marco de retencion 194 estan orientadas paralelamente entre si. La pared del recipiente unitario de farmaco 195 que define la luz de deposito de farmaco 193 recubre la superficie cillndrica del comprimido de farmaco 192. En esta realizacion, ambos extremos del recipiente unitario 191 tienen una abertura definida que descubre superficies opuestas (los extremos) del comprimido de farmaco solido 192. En una realizacion que no se muestra, el recipiente unitario de farmaco tiene solo una abertura definida.
En general, los recipientes modulares descritos en el presente documento pueden contener una o mas unidades de farmaco solido, tales como comprimidos o capsulas. El material de la pared, o revestimiento, puede ser, pero no necesariamente, permeable al agua o permeable al farmaco. Si la pared es impermeable al farmaco, entonces la superficie del farmaco en contacto con la orina u otros llquidos corporales afecta a la funcion de liberacion del farmaco. Varios recipientes unitarios pueden conectarse a un marco de retencion para fabricar el recipiente del farmaco y lograr una tasa de liberacion de farmaco seleccionada.
En general, los recipientes unitarios pueden fabricarse de forma integral, tal como mediante moldeo o extrusion, aunque es posible la construccion por separado y el ensamblaje de las paredes de las luces. La pared que define la luz del marco de retencion, si esta presente, puede extenderse a lo largo de toda la longitud de la pared que define la luz de deposito de farmaco, de manera que la luz del marco de retencion tiene la misma longitud que la luz de deposito de farmaco como se muestra en la FIG. 19, aunque una pared puede ser mas corta que la otra pared en otras realizaciones. Ademas, las dos paredes pueden estar unidas a lo largo de toda la longitud del dispositivo en la realizacion ilustrada, aunque se puede emplear una union intermitente.
Las FIGS. 20-22 representan como un recipiente unitario (200, 210), tal como el que se muestra en la FIG. 19, puede fabricarse y cargarse con una unidad de farmaco solido, en ciertas realizaciones. Se puede fabricar una luz de deposito de farmaco (201, 211) enrollando una pellcula o lamina flexible (por ejemplo, una pellcula o lamina elastica) y sellando los bordes solapados 202 (FIG. 20) o bordes adyacentes 212 (FIG. 21) entre si usando cualquier procedimiento de union conocido en la tecnica, incluyendo adhesivos o union qulmica, o lenguetas entrelazadas u otros conectores mecanicos. Se puede usar adhesivo de silicona u otro adhesivo de calidad medica. La FIG. 22 muestra un procedimiento de montaje para cargar un comprimido de farmaco 204 en la luz de deposito de farmaco 201 del recipiente unitario 200 de la FIG. 20. En la FIG. 20, la luz de deposito de farmaco 201 se fabrica fijando un lado de la pellcula o lamina a la parte solapada 202 del otro. Cada recipiente unitario mostrado en las FIGS. 20-22 incluye una luz del marco de retencion (203, 213) que esta alineada paralelamente a las luces de deposito de farmaco (201, 211). En otras realizaciones, los recipientes unitarios pueden estar alineados perpendicularmente a las luces de deposito de farmaco.
La FIG. 23 es una perspectiva diagonal de otra realizacion de un recipiente unitario que puede usarse en los recipientes modulares descritos en el presente documento. El recipiente unitario 230 de la FIG. 23 contiene un comprimido de farmaco 233. En esta realizacion, la luz de deposito de farmaco 231 y la luz del marco de retencion 232 estan orientadas perpendicularmente entre si. En esta realizacion, ambos extremos de la luz de deposito de farmaco tienen una abertura definida que descubre una superficie del comprimido de farmaco 233. En otra realizacion que no se muestra, la luz de deposito de farmaco tiene solo una abertura definida. En la realizacion que se muestra, las aberturas definidas de la luz de deposito de farmaco 231 seran sustancialmente perpendiculares al eje longitudinal del dispositivo.
La FIG. 24 muestra una realizacion determinada del dispositivo 241 en el que varios de los recipientes unitarios 242 que se muestran en la FIG. 23 estan conectados entre si mediante un marco de retencion 243 que se extiende a traves de las luces del marco de retencion 244 de los recipientes unitarios, que recubren una unidad de farmaco solido 246. El marco de retencion 243 incluye una tapa circular 245 para mejorar la tolerabilidad del dispositivo. En la realizacion que se muestra, los recipientes unitarios estan unidas de forma inamovible al marco de retencion. En otra realizacion que no se muestra, se permite que los recipientes unitarios se deslicen o giren alrededor del marco de retencion.
En general, el marco de retencion de los recipientes modulares puede incluir una parte ensanchada en sus extremos para impedir que el extremo del marco de retencion pase a traves de la luz del marco de retencion, al menos de los recipientes unitarios terminales. Habitualmente, la parte ensanchada debe tener un tamano que supere el diametro mas pequeno de la luz del marco de retencion, al menos de los recipientes unitarios terminales. El propio marco de retencion puede conformarse para formar la parte ensanchada, o puede colocarse un material de tope en el extremo del marco de retencion. Alternativa o adicionalmente, las partes terminales del marco de retencion estan preferentemente redondeadas o tapadas con material blando para facilitar la tolerabilidad del paciente al dispositivo
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insertado.
En algunas realizaciones, el marco de retencion no incluye una parte ensanchada en sus extremos para impedir que el extremo del marco de retencion pase a traves de la luz del marco de retencion, al menos de los recipientes unitarios terminales. En ciertas realizaciones no se necesita la parte ensanchada, porque los recipientes unitarios pueden estar unidos de forma inamovible al marco de retencion, por ejemplo por friccion o con un adhesivo. Tal como se usa en el presente documento, “unido de forma inamovible” significa que los recipientes unitarios estan fijados de forma que no pueden (1) girar alrededor del marco de retencion, (2) deslizarse a lo largo del eje longitudinal del marco de retencion, ni (3) girar alrededor y deslizarse a lo largo del marco de retencion.
Los recipientes unitarios pueden estar orientados con respecto al marco de retencion de manera que, cuando esta en la configuracion de retencion, el recipiente se situa dentro del perlmetro del marco de retencion, mas alla del perlmetro del marco de retencion, o una combination de los mismos.
En la FIG. 25, se muestra una realization del dispositivo 251 en el que el marco de retencion 253 no incluye partes ensanchadas en sus extremos porque los recipientes unitarios 252, que recubren una unidad de farmaco solido 256, estan unidas de forma inamovible al marco de retencion 253. El marco de retencion 253 incluye tapas terminales 255 para mejorar la tolerancia del dispositivo. A diferencia de la realizacion que se muestra en la FIG. 24, cada recipiente unitario en la realizacion que se muestra en la FIG. 25 esta situado fuera del arco del marco de retencion 253. De forma alternativa, en una realizacion que no se muestra, cada recipiente unitario en la FIG. 25 puede girar 180 grados alrededor del marco de retencion y situarse dentro del arco del marco de retencion.
En algunas realizaciones, los recipientes modulares pueden estar orientados uniformemente en cualquier grado alrededor del marco de retencion. En otras realizaciones, uno o mas recipientes modulares pueden estar orientados en diferentes grados alrededor del marco de retencion.
En general, el marco de retencion puede tener cualquier configuracion que pueda adoptar la configuracion de retencion, reteniendo as! el dispositivo en la luz o cavidad corporal en la que se instale. La FIG. 26 es una perspectiva diagonal de una realizacion de un marco de retencion 261 que tiene dos partes circulares paralelas 262 formadas por un unico elemento de cable, las cuales partes circulares estan conectadas por una curva pronunciada 263 y tienen dos tapas terminales 264. Esta figura muestra el marco de retencion en su configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. El marco de retencion 261 puede estar formado por una tira o cable de aleacion superelastica, tal como nitinol.
La FIG. 27 y la FIG. 28 presentan una perspectiva lateral y una perspectiva en planta, respectivamente, del dispositivo que se muestra en la FIG. 26. La FIG. 29 es una perspectiva lateral de una realizacion alternativa de un marco de retencion 291 en el que la curva pronunciada de las FIGS. 26-28 se sustituye por una vuelta 292, que conecta las dos partes circulares 293, que terminan con tapas terminales 294. La FIG. 30 representa el marco de retencion 261 de la FIG. 26, pero en una configuracion relativamente recta adecuada para su insertion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente, por ejemplo a traves de la uretra del paciente, al interior de la vejiga.
En general, los recipientes unitarios de los recipientes modulares descritos en el presente documento pueden tener una o mas luces del marco de retencion para alojar los diversos disenos de marcos de retencion. Por ejemplo, como se muestra en la perspectiva diagonal de la FIG. 31, un recipiente modular 311 puede tener dos luces del marco de retencion 312a, 312b. En esta realizacion determinada, las dos luces del marco de retencion 312a, 312b son paralelas entre si y frente a la luz de deposito de farmaco 313, que contiene una unidad de farmaco solido 314. En la realizacion que se muestra, la luz de deposito de farmaco 313 tiene dos aberturas definidas. En una realizacion que no se muestra, la luz de deposito de farmaco tiene una abertura definida.
Otra realizacion de un recipiente modular se muestra en la FIG. 32, que es una perspectiva diagonal de un recipiente modular 321 que tiene dos luces del marco de retencion 322a, 322b. En esta realizacion, las dos luces del marco de retencion 322a, 322b son paralelas entre si y perpendiculares a la luz de deposito de farmaco 323, que contiene una unidad de farmaco solido 324. En la realizacion que se muestra, el recipiente modular tiene dos aberturas definidas. En una realizacion que no se muestra, el recipiente modular tiene una abertura definida.
Las realizaciones de los recipientes unitarios que se muestran en las FIGS. 31 y 32 pueden usarse con las realizaciones de marcos de retencion que se muestran en las FIGS. 26-29. Por ejemplo, la FIG. 33 muestra un unico recipiente unitario de la realizacion que se muestra en la FIG. 31, en el que cada una de las luces del marco de retencion (312a, 312b) esta atravesada por uno de los segmentos largos 262 del marco de retencion 261 de la FIG. 30, que esta en la configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente. En esta realizacion, el marco de retencion es elastico y volvera a la configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal como se muestra en la FIG. 34, que representa un dispositivo ensamblado 341, en el que nueve recipientes unitarios 342 estan ensartados en el marco de retencion 343, y el dispositivo esta en su configuracion de retencion.
De forma similar, la FIG. 35 muestra un unico recipiente unitario de la realizacion que se muestra en la FIG. 32, en el
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que cada una de las luces del marco de retencion (322a, 322b) esta atravesada por uno de los segmentos largos 262 del marco de retencion de la FIG. 30, que esta en la configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente. En una realizacion, el marco de retencion es elastico y volvera a la configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal como se muestra en la FIG. 36, que representa un dispositivo ensamblado 361, en el que nueve recipientes unitarios 362 estan ensartados en el marco de retencion 363, y el dispositivo esta en su configuracion de retencion. Aunque estas realizaciones incluyen nueve recipientes unitarios, los dispositivos de la presente invencion pueden incluir un recipiente unitario o el numero mas grande de recipientes unitarios que encajen en un marco de retencion determinado.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable mantener un espacio seleccionado entre recipientes unitarios adyacentes. En algunas realizaciones, por ejemplo, se pueden usar separadores para asegurar que las aberturas definidas de los recipientes unitarios no esten parcial o completamente interrumpidas por los recipientes unitarios adyacentes. En general, los separadores pueden tener una o mas luces que permitan el paso de un marco de retencion a traves del separador. Al igual que los recipientes unitarios, los separadores pueden estar o no fijados de forma inamovible al marco de retencion. Los separadores en general pueden estar hechos de silicona u otro material biocompatible.
La FIG. 37 muestra una realizacion del dispositivo de administracion de farmacos 371 en el que se incluyen elementos separadores 374 (es decir, separadores) entre los recipientes unitarios 372 que estan conectados mediante el marco de retencion 373. El separador puede ser util cuando, en ciertas realizaciones, la curvatura del marco de retencion es pequena. Las FIGS. 38 y 39 son perspectivas diagonales de dos disenos posibles de separadores, tales como los que se muestran en la FIG. 37. En la FIG. 38, el separador 381 tiene dos luces paralelas diferentes 38, a traves de cada una de las cuales puede disponerse uno de los segmentos de marco de retencion. En la FIG. 39, el separador 391 tiene una unica luz 392, relativamente mas grande y oval, a traves de la cual pueden disponerse ambos segmentos del marco de retencion. Los separadores pueden colocarse entre recipientes modulares alternos o en cualquier otro intervalo.
Aunque los recipientes monollticos y los recipientes modulares se han explicado por separado en esta descripcion, las caracterlsticas descritas en el presente documento, cuando sea posible, pueden aplicarse a ambos tipos de dispositivos. Ademas, se preven dispositivos hlbridos que incluyen recipientes que son en parte monollticos y en parte modulares.
Cualquiera de las aberturas o extremos definidos de los recipientes, incluyendo el recipiente monolltico y los recipientes modulares, puede cerrarse, si se desea cerrar una abertura. Este cierre puede llevarse a cabo con una sustancia o estructura de cierre. La estructura de cierre puede estar formada de material biocompatible, incluyendo un metal tal como acero inoxidable, un pollmero tal como silicona, una ceramica o zafiro, o adhesivo, entre otros o combinaciones de los mismos. La sustancia o estructura de cierre puede ser biodegradable o bioerosionable. En una realizacion, se carga un adhesivo de silicona de calidad medica u otro adhesivo en la abertura en una forma fluida o maleable y luego se endurece dentro de la abertura del recipiente para cerrarla.
Independientemente de que un determinado dispositivo tenga un recipiente monolltico o modular, los dispositivos descritos en el presente documento pueden tener cualquier tamano que permita su insercion en una luz y cavidad corporal, tales como la uretra y la vejiga, respectivamente.
Los dispositivos pueden insertarse en un paciente usando un cistoscopio o cateter. Habitualmente, un cistoscopio para un adulto tiene un diametro exterior de unos 5 mm y un canal de trabajo con un diametro interior de unos 2,4 mm a unos 2,6 mm. En ciertas realizaciones, un cistoscopio puede tener un canal de trabajo con un diametro interior mayor, tal como un diametro interior de 4 mm o mas. Por lo tanto, el dispositivo puede ser de un tamano relativamente pequeno. Por ejemplo, cuando el dispositivo se deforma elasticamente a la configuracion relativamente recta, el dispositivo para un paciente adulto puede tener un diametro exterior total que inferior a unos 2,6 mm, tal como entre unos 2,0 mm y unos 2,4 mm. Para los pacientes pediatricos, se preve que las dimensiones del dispositivo sean mas pequenas, es decir, proporcionales, por ejemplo basadas en las diferencias de tamano anatomico o en las diferencias de dosis de farmaco entre los pacientes adultos y pediatricos. Ademas de permitir su insercion, el tamano relativamente pequeno del dispositivo puede tambien reducir las molestias del paciente y el traumatismo en la vejiga.
En una realizacion, la configuracion global del dispositivo promueve la tolerancia in vivo para la mayorla de los pacientes. En una realizacion determinada, el dispositivo esta configurado para la tolerabilidad basandose en las caracterlsticas de la vejiga y en las consideraciones de diseno descritas en la publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2011/0152839 (TB 112).
Dentro del espacio tridimensional que ocupa el dispositivo en la configuracion de retencion, la dimension maxima del dispositivo en cualquier direccion es preferentemente inferior a 10 cm, el diametro aproximado de la vejiga cuando se llena. En algunas realizaciones, la dimension maxima del dispositivo en cualquier direccion puede ser inferior a unos 9 cm, tal como unos 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 o mas pequena. En determinadas
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realizaciones, la dimension maxima del dispositivo en cualquier direccion es inferior a unos 7 cm, tal como unos 6 cm, 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm o mas pequena. En realizaciones preferidos, la dimension maxima del dispositivo en cualquier direccion es inferior a unos 6 cm, tal como unos 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm o mas pequena. Mas particularmente, el espacio tridimensional ocupado por el dispositivo esta definido por tres direcciones perpendiculares. A lo largo de una de estas direcciones el dispositivo tiene su dimension maxima, y a lo largo de las otras dos direcciones el dispositivo puede tener dimensiones mas pequenas. Por ejemplo, las dimensiones mas pequenas en las otras dos direcciones pueden ser inferiores a unos 4 cm, tales como unos 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm o menos. En una realizacion preferida, el dispositivo tiene una dimension, al menos en una de estas direcciones, inferior a 3 cm.
En algunas realizaciones, el dispositivo puede tener una dimension diferente al menos en dos de las tres direcciones, y en algunos casos en cada una de las tres direcciones, de manera que la configuracion del dispositivo no es uniforme. Debido a la configuracion no uniforme, el dispositivo puede lograr una orientacion de compresion reducida en la vejiga vacla, que tampoco es uniforme. En otras palabras, una determinada orientacion del dispositivo en la vejiga vacla puede permitir que el dispositivo ejerza menos presion de contacto contra la pared de la vejiga, haciendo que el dispositivo sea mas tolerable para el paciente.
La configuracion global del dispositivo puede permitir que el dispositivo se reoriente dentro de la vejiga para reducir su interaccion o contacto con la pared de la vejiga. Por ejemplo, la configuracion exterior global del dispositivo puede ser curvada, y la totalidad o una mayorla de las superficies exteriores o descubiertas del dispositivo pueden ser sustancialmente redondeadas. El dispositivo tambien puede estar sustancialmente desprovisto de bordes afilados y las superficies exteriores pueden estar hechas de un material que experimente una interaccion reducida por friccion con la pared de la vejiga. Dicha configuracion puede permitir que el dispositivo se recoloque dentro de la vejiga vacla de forma que el dispositivo aplique menos presiones de contacto a la pared de la vejiga. En otras palabras, el dispositivo puede deslizarse o rodar contra la pared de la vejiga hasta una posicion de menos energla, es decir una posicion en la que el dispositivo experimente menos compresion.
Un ejemplo de un dispositivo que satisface en general estas caracterlsticas se muestra en la FIG. 1. En particular, el dispositivo ilustrado tiene una configuracion generalmente plana, aunque el dispositivo ocupa un espacio tridimensional. Dicho dispositivo puede definir un eje menor, alrededor del cual el dispositivo es sustancialmente simetrico, y un eje mayor que es sustancialmente perpendicular al eje menor. El dispositivo puede tener una dimension maxima en la direccion del eje mayor que no exceda de unos 6 cm, y en determinadas realizaciones es inferior a 5 cm, tal como de unos 4,5 cm, de unos 4 cm, de unos 3,5 cm, de unos 3 cm o mas pequeno. El dispositivo puede tener una dimension maxima en la direccion del eje menor que no exceda de unos 4,5 cm y, en determinadas realizaciones es inferior a 4 cm, tal como de unos 3,5 cm, de unos 3 cm o mas pequeno. El dispositivo esta curvado alrededor de sustancialmente todo su perlmetro exterior tanto en un plano transversal mayor como en un plano transversal menor. En otras palabras, la configuracion exterior global del dispositivo es curvada y la configuracion de la seccion transversal del dispositivo es redondeada. De este modo, el dispositivo esta sustancialmente desprovisto de bordes, con la excepcion de los bordes en los dos extremos planos, que estan completamente protegidos dentro del interior del dispositivo cuando el dispositivo yace en un plano. Estas caracterlsticas permiten al dispositivo reorientarse en una posicion de compresion reducida cuando esta en la vejiga vacla.
El dispositivo tambien puede ser lo bastante pequeno en la configuracion de retencion para permitir la movilidad intravesical. En particular, el dispositivo cuando se instala puede ser lo bastante pequeno para moverse dentro de la vejiga, de modo que se mueva libremente o sin impedimentos por toda la vejiga en la mayorla de las situaciones de plenitud de la vejiga, facilitando la tolerancia del paciente al dispositivo. El libre movimiento del dispositivo tambien facilita la administracion uniforme del farmaco por toda la vejiga.
El dispositivo tambien puede configurarse para facilitar la flotabilidad, tal como usando materiales de baja densidad de construccion para los componentes del recipiente o incorporando materiales gaseosos o generadores de gas en el recipiente, tal como se describe por ejemplo en la solicitud de EE. UU. n.° 13/267.560, presentada el 6 de octubre de 2011 (TB 116).
En general, el dispositivo en estado seco y cargado con farmaco puede tener una densidad del orden de unos 0,5 g/ml a unos 1,5 g/ml, tal como entre unos 0,7 g/ml a unos 1,3 g/ml. En algunas realizaciones, el dispositivo en estado seco y cargado con farmaco tiene una densidad inferior a 1 g/ml.
El dispositivo implantable de administracion de farmacos puede fabricarse para que sea completa o parcialmente bioerosionable de forma que no se requiera ninguna explantacion o extraccion del dispositivo despues de la liberacion de la formulacion farmaceutica. En algunas realizaciones, el dispositivo es parcialmente bioerosionable de forma que el dispositivo, despues de la erosion parcial, se rompe en trozos no erosionables lo bastante pequenos para ser excretados desde la vejiga. Tal como se usa en el presente documento, el termino “bioerosionable” significa que el dispositivo, o parte de el, se degrada in vivo por disolucion, hidrolisis enzimatica, erosion, restauracion o combinaciones de las mismas. En una realizacion, esta degradacion se produce en un tiempo que no interfiere con la cinetica prevista de liberacion del farmaco desde el dispositivo. Por ejemplo, puede no producirse una erosion sustancial del dispositivo hasta despues de que la formulacion farmaceutica se libere sustancial o completamente.
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En otra realizacion, el dispositivo es erosionable y la liberacion de la formulacion farmaceutica se controla al menos en parte por las caracterlsticas de degradacion o erosion del cuerpo erosionable del dispositivo. Los dispositivos descritos en el presente documento pueden disenarse para adaptarse a las caracterlsticas de los descritos en la solicitud de EE. UU. n.° 13/267.469, presentada el 6 de octubre de 2011 (TB 117).
Se conocen en la tecnica materiales de construccion utiles erosionables y biocompatibles. Entre los ejemplos de dichos materiales adecuados figuran pollmeros sinteticos seleccionados de entre poli(amidas), poli(esteres), poli(amidas estericas), poli(anhldridos), poli(ortoesteres), polifosfacenos, seudopoli(aminoacidos), poli(glicerol sebacato) (PGS), copollmeros de los mismos y mezclas de los mismos. En una realizacion preferida, los pollmeros sinteticos reabsorbibles se seleccionan de entre poli(acidos lacticos), poli(acidos glicolicos), poli(acidos lacticos-co- glicolicos), poli(caprolactonas) y mezclas de los mismos. Otros elastomeros biorreabsorbibles que pueden endurecerse incluyen derivados de poli(caprolactona) (PC), poli(amidas estericas) (PEA) basadas en aminoalcohol y poli(citrato de octanodiol) (POC). Los pollmeros basados en PC pueden requerir agentes reticulantes adicionales tales como diisocianato de lisina o 2,2-bis(e-caprolacton-4-il)propano para obtener propiedades elastomericas.
De forma alternativa, el dispositivo implantable de administracion de farmacos puede ser al menos parcialmente no bioerosionable. Puede estar hecho de tubo de silicona de calidad medica, como se conoce en la tecnica. Otros ejemplos de materiales no reabsorbibles adecuados incluyen pollmeros sinteticos seleccionados de entre poli(eteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(vinilpirrolidonas), poli(acetatos de vinilo), poli(uretanos), celulosas, acetatos de celulosa, poli(siloxanos), poli(etileno), poli(tetrafluoroetileno) y otros fluoropollmeros, poli(siloxanos), copollmeros de los mismos y combinaciones de los mismos. Despues de la liberacion de la formulacion farmaceutica, el dispositivo o el marco de retencion pueden eliminarse sustancialmente intactos o en varios trozos.
El dispositivo de administracion de farmacos puede esterilizarse antes de insertarlo en un paciente. En una realizacion, el dispositivo se esteriliza usando un procedimiento adecuado tal como irradiacion con rayos gamma o esterilizacion con oxido de etileno, aunque pueden usarse otros procedimientos de esterilizacion.
Retencion del dispositivo en una cavidad corporal
Los dispositivos descritos en el presente documento son elasticamente deformables entre una configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. En ciertas realizaciones, el dispositivo de administracion de farmacos puede adoptar de forma natural la configuracion de retencion y puede deformarse, ya sea manualmente o con la ayuda de un aparato exterior, hasta la configuracion relativamente recta para su insercion en el organismo. Una vez instalado, el dispositivo puede volver de forma espontanea o natural a la configuracion inicial de retencion para su retencion en el organismo.
Por ejemplo, el dispositivo que se muestra en la FIG. 1, esta representado en una configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de una cavidad corporal. En contraste, la parte del dispositivo que se muestra en la FIG. 2 esta en una configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente. Despues de su instalacion en el organismo, el dispositivo puede adoptar la configuracion de retencion para retener el dispositivo de administracion de farmacos en la cavidad o en la luz corporal.
Para los fines de esta descripcion, la expresion “configuracion de retencion” denota en general cualquier configuracion adecuada para retener el dispositivo en el lugar de implantacion previsto, incluyendo, entre otras, la forma de bretzel que se muestra en la FIG. 1, que es adecuada para retener el dispositivo en la vejiga. De forma similar, la expresion “configuracion relativamente recta” denota en general cualquier configuracion adecuada para instalar el dispositivo de administracion de farmacos en el organismo, incluso, entre otras, la configuracion lineal o alargada que se muestra en la FIG. 2, que es adecuada para instalar el dispositivo a traves del canal de trabajo del cateter, cistoscopio u otro instrumento de instalacion colocado en una luz del organismo, tal como la uretra.
En algunas realizaciones, los dispositivos de administracion de farmacos no necesitan un marco de retencion para ser elasticamente deformables entre una configuracion relativamente recta y una configuracion de retencion. En estas realizaciones, el material del que esta hecho el recipiente hace que el dispositivo pueda deformarse elasticamente entre las dos configuraciones.
En otras realizaciones, los dispositivos de administracion de farmacos incluyen un marco de retencion que esta asociado con el recipiente. Las propiedades del marco de retencion hacen que el dispositivo funcione como un resorte, deformandose en respuesta a una carga de compresion, pero volviendo espontaneamente a su configuracion inicial una vez que desaparece la carga.
El recipiente puede incluir una o mas luces del marco de retencion a traves de las que se introducen partes de un marco de retencion. En algunas realizaciones, el recipiente no incluye una luz del marco de retencion, y el marco de retencion esta fijado al recipiente por cualquier otro medio, tal como un adhesivo.
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En ciertas realizaciones, el marco de retencion, como los propios dispositivos, puede adoptar de forma natural la configuracion de retencion, puede deformarse hasta la configuracion relativamente recta y puede volver espontaneamente a la configuracion de retencion al insertarse en el organismo. El marco de retencion en la configuracion de retencion puede conformarse para su retencion en una cavidad corporal y el marco de retencion en la configuracion relativamente recta puede conformarse para su insercion en el organismo a traves del canal de trabajo de un instrumento de instalacion tal como un cateter o un cistoscopio. Para lograr dicho resultado, el marco de retencion puede tener un llmite elastico, un modulo o una constante de resorte seleccionados para dificultar que el dispositivo adopte la configuracion de perfil relativamente inferior una vez implantado. Dicha configuracion puede limitar o impedir la expulsion accidental del dispositivo del organismo bajo las fuerzas esperadas. Por ejemplo, el dispositivo puede retenerse en la vejiga durante la miccion o la contraction del musculo detrusor.
En una realization preferente, el dispositivo es deformable elasticamente entre una configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de un cateter o cistoscopio que se introduce a traves de la uretra de un paciente y una configuracion curvada o helicoidal adecuada para retener el dispositivo dentro de la vejiga (es decir, para evitar su expulsion de la vejiga durante la miccion) despues de la liberation del dispositivo desde el extremo del cateter o cistoscopio. En una configuracion determinada de esta realizacion, el dispositivo tiene una tira o cable elastico que sirve como marco de retencion y la tira o cable elastico actua como un resorte para mantener el dispositivo en la configuracion curvada o helicoidal en ausencia de una carga de compresion sobre el dispositivo y cuando el dispositivo esta bajo compresion de las paredes de la vejiga durante la miccion u otra contraccion del musculo detrusor del paciente.
En ciertas realizaciones, el marco de retencion incluye un cable elastico o una tira elastica o consta de los mismos. En una realizacion, el cable elastico puede comprender un material con memoria de forma biocompatible o un pollmero con memoria de forma biodegradable como se conoce en la tecnica. El cable elastico tambien puede incluir un elastomero de modulo relativamente bajo, que puede tener relativamente menos probabilidad de irritar o causar ulceras dentro de la vejiga u otra zona de implantation y puede ser biodegradable de forma que no es necesario retirar el dispositivo. Entre los ejemplos de elastomeros de modulo bajo figuran el poliuretano, silicona, elastomero termoplastico estirenico y poli(sebacato de glicerol) (PGS). El cable elastico puede revestirse con un pollmero biocompatible, tal como un revestimiento formado por uno o mas de entre silicona, poliuretano, elastomero termoplastico estirenico, Silitek, Tecoflex, C-flex y Percuflex.
Por ejemplo, en la realizacion que se muestra en las FIGS. 1-3, el marco de retencion es un cable elastico hecho de una aleacion superelastica, tal como nitinol, y rodeado por la pared de la luz del marco de retencion 14, que forma una camisa protectora alrededor del marco de retencion en esta realizacion. La pared puede estar hecha de un material polimerico, tal como silicona. En otras realizaciones, el marco de retencion puede ser un cable elastico hecho de una aleacion superelastica, tal como nitinol, que esta cubierto de un revestimiento polimerico, tal como una camisa de silicona, y esta unido al recipiente. En algunas realizaciones, el marco de retencion puede ser una tira elastica, tal como una tira elastica hecha de una aleacion superelastica.
En algunas realizaciones, la luz del marco de retencion puede comprender el marco de retencion y un material de relleno, tal como un adhesivo de silicona, tal como MED3-4213 de Nusil Technology LLC, aunque pueden usarse otros materiales de relleno. El material de relleno es opcional y puede omitirse; sin embargo, su inclusion puede llenar el vaclo que hay alrededor del marco de retencion en la luz del marco de retencion y puede reducir la tendencia de la luz de deposito de farmaco a estirarse a lo largo del marco de retencion, o torcerse o girar en torno al mismo, mientras mantiene la luz de deposito de farmaco en una orientation seleccionada con respecto al marco de retencion.
Un marco de retencion que adopta una forma de bretzel, tal como en la FIG. 1, puede ser relativamente resistente a las fuerzas de compresion. La forma de bretzel comprende esencialmente dos subclrculos, cada uno de los cuales tiene su propio arco mas pequeno y comparte un arco comun mas grande. Cuando la forma de bretzel se comprime inicialmente, el arco mas grande absorbe la mayor parte de la fuerza de compresion y comienza a deformarse, pero si la compresion continua los arcos mas pequenos se superponen, y posteriormente los tres arcos se oponen a la fuerza de compresion. La resistencia a la compresion del dispositivo en su conjunto aumenta una vez que los dos subclrculos se solapan, dificultando el colapso y la evacuation del dispositivo a medida que la vejiga se contrae durante la miccion.
En ciertas realizaciones en las que el marco de retencion (o el propio recipiente en realizaciones sin marco de retencion) comprende un material con memoria de forma, el material usado para formar el marco puede “memorizar” y adoptar espontaneamente la configuracion de retencion tras la aplicacion de calor al dispositivo, tal como al exponerse a la temperatura corporal al entrar en la vejiga.
En algunas realizaciones puede usarse un material de modulo alto para el marco de retencion o, en otras realizaciones, un material de modulo bajo. Cuando se usa un material de modulo bajo, el marco de retencion puede tener un diametro o una configuracion que aporte una constante de resorte sin la cual el marco se deformarla significativamente bajo las fuerzas de la miccion. Por ejemplo, el marco de retencion puede tener una o mas bobinas, carretes, espirales o combinaciones de los mismos, disenados especlficamente para lograr una constante
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de resorte deseable, tal como una constante de resorte del orden de unos 3 N/m a unos 60 N/m, o mas particularmente, del orden de unos 3,6 N/m a unos 3,8 N/m. Dicha constante de resorte puede lograrse por una o mas de las siguientes tecnicas: aumentar el diametro del cable elastico usado para formar el marco, aumentar la curvatura de una o mas bobinas del cable elastico y anadir bobinas adicionales al cable elastico. Las bobinas, carretes o espirales del marco pueden tener diversas configuraciones. Por ejemplo, el marco puede tener una configuracion de rizo que comprende uno o mas bucles, rizos o subclrculos. Los extremos del cable elastico pueden adaptarse para evitar la irritacion y cicatrizacion del tejido, por ejemplo ser blandos, romos, dirigidos hacia dentro, unidos entre si o una combinacion de los mismos.
El marco de retencion puede tener una estructura bidimensional que este confinada a un plano, una estructura tridimensional, tal como una estructura que ocupa el interior de un esferoide, o alguna combinacion de las mismas. Los marcos pueden comprender uno o mas bucles, rizos o subclrculos, conectados ya sea de forma lineal o radial, girando en la misma direccion o en direcciones alternas, y solapados o no solapados. Los marcos pueden comprender uno o mas clrculos u ovalos dispuestos en una configuracion bidimensional o tridimensional, ya sean clrculos u ovalos cerrados o abiertos, con el mismo tamano o tamanos diferentes, solapados o no solapados y unidos entre si en uno o mas puntos de conexion. La parte del marco de retencion tambien puede ser una estructura tridimensional conformada para ocupar o circundar un espacio en forma de esferoide, tal como un espacio esferico, un espacio con forma de esferoide prolato o un espacio con forma de esferoide oblato. Las partes de marco de retencion pueden conformarse para ocupar o circundar un espacio esferico. La parte del marco de retencion puede adoptar en general la configuracion de dos clrculos que se cortan situados en planos diferentes, dos clrculos que se cortan situados en planos diferentes con los extremos curvados hacia dentro, tres clrculos que se cortan situados en diferentes planos, o una espiral esferica. En cada uno de estos ejemplos, la parte del marco de retencion puede estirarse hasta la configuracion lineal para su instalacion a traves de un instrumento de instalacion. La parte del marco de retencion puede circundar el espacio esferico o su interior, u otro espacio en forma de esferoide, de varias otras maneras. Tanto el marco de retencion como la luz del marco de retencion o ambos pueden omitirse, en cuyo caso el propio recipiente puede adoptar cualquier configuracion de retencion descrita en el presente documento o puede deformarse hasta adoptarla.
II. Liberacion del farmaco
El farmaco de las unidades de farmaco solido en los dispositivos descritos en el presente documento puede liberarse durante un plazo prolongado. La tasa de liberacion del farmaco desde la parte de deposito de farmaco se controla en general por el diseno de la combinacion de los componentes del dispositivo, incluyendo entre otros sus materiales, dimensiones, superficie descubierta de las unidades de farmaco solido y aberturas definidas del recipiente, as! como la formulacion farmaceutica concreta y la masa total de carga de farmaco, entre otros. En algunas realizaciones, la liberacion del farmaco se controla por disolucion, difusion o una combinacion de las mismas.
En ciertas realizaciones, los recipientes estan configurados para descubrir una superficie constante de las unidades solidas en la abertura definida a medida que las unidades de farmaco solido se disuelven en la superficie descubierta. El uso del termino “recipiente” a lo largo de la memoria descriptiva engloba tanto recipientes monollticos como modulares, a menos que se indique lo contrario. Al aumentar o disminuir el tamano de las aberturas definidas en los recipientes, la tasa de liberacion de farmaco puede controlarse en estas realizaciones. En una realization de los disenos del dispositivo descrito en el presente documento, la erosion de los comprimidos de farmaco en una o mas superficies descubiertas determina la tasa de liberacion del farmaco.
En algunas realizaciones, los recipientes pueden configurarse para permitir segregar dos o mas farmacos diferentes, o dos o mas formulaciones diferentes del mismo farmaco, en diferentes depositos. Estas realizaciones se pueden combinar y variar para lograr un perfil de liberacion o tratamiento combinado deseado.
En algunas realizaciones, el inicio de la liberacion de dos dosis en diferentes depositos puede escalonarse configurando el dispositivo en consecuencia. El dispositivo puede liberar algun farmaco relativamente rapido tras la implantation, mientras que otro farmaco puede experimentar un tiempo de induction antes de comenzar su liberacion.
Un ejemplo de un dispositivo de administration de farmacos se muestra en la FIG. 1. Como se muestra, el
dispositivo 10 tiene una serie de unidades de farmaco solido 12 contenidas en partes tubulares diferentes 13
separadas por huecos. Los extremos de los segmentos tubulares tienen aberturas definidas (6a, 6b), que descubren superficies de las unidades de farmaco solido. En una realizacion, cuando el dispositivo se instala en la vejiga, el agua o la orina entran en contacto con las unidades de farmaco en las superficies. Opcionalmente, el dispositivo puede configurarse de modo que el agua o la orina tambien penetren a traves de la pared de los segmentos
tubulares, a traves de una o mas aberturas en la pared lateral de los segmentos tubulares, o a traves de poros
permeables formados a traves de un segmento poroso del tubo. El material del que se fabrica el tubo tambien puede ser permeable al farmaco. El agua o la orina en contacto con la unidad de farmaco solido solubiliza el farmaco. El farmaco solubilizado se difunde, en esta realizacion, desde el dispositivo a una tasa controlada. La tasa de disolucion del farmaco puede limitar o controlar la tasa a la que se dispensa el farmaco desde el dispositivo. La tasa de disolucion y, por lo tanto, la difusion, pueden ajustarse aumentando o disminuyendo el tamano de las aberturas
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definidas, usando un material poroso para construir el recipiente, usando un material permeable al agua para construir el recipiente, usando un material permeable al farmaco para construir el recipiente, o una combinacion de los mismos.
Ademas de ajustar el tamano de las aberturas definidas, las aberturas definidas de los recipientes, en algunas realizaciones, pueden ubicarse para facilitar la liberacion del farmaco en una parte concreta de una cavidad corporal, tal como la vejiga. Por ejemplo, las aberturas definidas de los recipientes pueden ubicarse dentro del perlmetro del dispositivo, fuera del perlmetro del dispositivo, o en un plano superior o inferior del dispositivo. Una abertura ubicada en el perlmetro interior o en el plano superior o inferior del dispositivo puede tener menos probabilidad de situarse directamente adyacente a una parte de la zona de implantacion, tal como la pared de la vejiga, administrando una cantidad relativamente mayor de farmaco a un area concreta del urotelio. Por consiguiente, dicha ubicacion perimetral interior de aberturas puede ser ventajosa cuando se desea una administracion uniforme a la totalidad del urotelio.
La tasa de liberacion de farmaco tambien puede controlarse, al menos en parte, por la composicion de la formulacion farmaceutica solida o el uso de sustancias de revestimiento sobre una o mas superficies de las unidades de farmaco solido.
Las unidades de farmaco solido pueden revestirse con uno o mas materiales bioerosionables adecuados: para retardar el inicio de la disolucion y liberacion del farmaco, para proteger el farmaco contra la exposicion destructiva al oxlgeno o la humedad durante la manipulacion del comprimido, el montaje del dispositivo y el almacenamiento, para lubricar las unidades de farmaco solido para facilitar la carga del dispositivo, o una combinacion de los mismos. En la tecnica se conocen materiales de revestimiento adecuados para estos fines.
De forma similar, las unidades de farmaco solido pueden mezclarse/formularse con uno o mas materiales excipientes adecuados: para alterar (por ejemplo, retardar o aumentar) la tasa de liberacion de farmaco (por ejemplo, agentes disgregantes), para proteger el farmaco contra la exposicion destructiva al oxlgeno o la humedad durante la manipulacion del comprimido, el montaje del dispositivo y el almacenamiento, para lubricar las unidades de farmaco solido para facilitar la carga del dispositivo, para facilitar la preparacion de comprimidos (por ejemplo, aglutinantes) o una combinacion de los mismos.
La tasa de liberacion de farmaco tambien puede controlarse, al menos en parte, por la composicion de la formulacion del farmaco. En algunas realizaciones, la forma solida del farmaco no incluye un material de matriz, ya que la inclusion de un material de matriz (es decir, la dispersion del farmaco en un material de matriz degradable o no degradable) puede reducir la eficacia de la carga util y complicar innecesariamente o dificultar la liberacion de farmaco. Sin embargo, cuando se desea dificultar la liberacion del farmaco, otras realizaciones pueden incluir un material de matriz en la formulacion farmaceutica.
Tambien pueden anadirse materiales distintos de las unidades de farmaco solido a los recipientes, especlficamente las luces de deposito de farmaco, para alterar la liberacion del farmaco. En una realizacion, cualquier espacio en la luz de deposito de farmaco que no contenga el farmaco puede llenarse con un material de relleno. Esto puede hacerse con el fin de controlar la superficie de la unidad de farmaco expuesta al llquido biologico in vivo o con el fin de anadir volumen al dispositivo global donde no se necesita carga util del farmaco pero se necesita un volumen global del dispositivo, por ejemplo, con el fin de permitir o potenciar la retencion del dispositivo in vivo. El control de la superficie de la unidad de farmaco expuesta a llquidos biologicos in vivo permite ajustar la tasa de difusion en ciertas realizaciones.
III. La formulacion farmaceutica y los comprimidos de farmaco solido
En general, una formulacion farmaceutica se conforma en unidades de farmaco solido que se cargan en los recipientes de los dispositivos. Cada una de las unidades de farmaco solido es un objeto solido y discreto que sustancialmente retiene una configuracion selectivamente impartida (a las condiciones de temperatura y presion a las que normalmente se expondra el dispositivo de administracion durante el montaje, almacenamiento y manipulacion antes de la implantacion). Las unidades de farmaco pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, granulos o microesferas, aunque son posibles otras configuraciones.
Las unidades de farmaco solido pueden conformarse usando un procedimiento de fabricacion estable y escalable. En particular, los comprimidos de farmaco se dimensionan y conforman para cargarlos y almacenarlos eficazmente en un recipiente de un dispositivo de administracion de farmacos que puede instalarse en la vejiga u otra cavidad, luz o zona de tejido en un paciente de una manera mlnimamente invasiva.
Las unidades de farmaco solido pueden prepararse por un procedimiento de preparacion de comprimidos por compresion directa, un procedimiento de moldeo u otros procedimientos conocidos en las tecnicas farmaceuticas. Los metodos de fabricacion de comprimidos de farmacos adecuados se describen en la publicacion de solicitud de EE. UU. n.° 2010/0330149 (TB 102). La formulacion farmaceutica tambien puede cargarse en los recipientes de los dispositivos en una forma maleable y puede endurecerse en ellos. Por ejemplo, en realizaciones en las que la
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formulacion farmaceutica se configura para fundirse y solidificarse, la formulacion farmaceutica puede fundirse, inyectarse en los recipientes de los dispositivos en su forma fundida y luego solidificarse. La formulacion farmaceutica tambien puede extrudirse con los recipientes de los dispositivos, puede endurecerse dentro de los recipientes y posteriormente puede cortarse en ubicaciones separadas a lo largo del recipiente para formar segmentos con superficies descubiertas de farmaco.
La unidad de farmaco solido incluye una formulacion farmaceutica, que incluye un contenido de farmaco y puede incluir un contenido de excipiente. En una realizacion preferida, el contenido de farmaco incluye uno o mas farmacos, o ingredientes farmaceuticos activos (IFA), mientras que el contenido de excipiente incluye uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La formulacion farmaceutica puede incluir esencialmente cualquier agente terapeutico, profilactico o de diagnostico, tal como uno que fuera util para administrar localmente a una cavidad corporal o luz o de forma regional alrededor de la cavidad corporal o luz. La formulacion farmaceutica puede consistir solamente en el IFA, o pueden incluirse uno o mas excipientes. Como se usa en el presente documento, el termino “farmaco” con respecto a cualquier farmaco concreto descrito en el presente documento incluye sus formas alternativas, tales como formas de sales, formas de acidos libres, formas de bases libres e hidratos. El termino “excipiente” es conocido en la tecnica y los ejemplos representativos de excipientes utiles en las presentes unidades de farmaco pueden incluir ingredientes tales como aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, colores, rellenos, diluyentes, revestimientos o conservantes, as! como otros ingredientes no activos para facilitar la fabricacion, estabilidad, dispersabilidad, humectabilidad o cinetica de liberacion del farmaco o la administracion de la unidad de farmaco. El farmaco puede ser una molecula pequena, macromolecula, producto biologico o metabolito, entre otras formas/tipos de principios activos.
Con el fin de aumentar al maximo la cantidad de farmaco que puede almacenarse y liberarse desde un dispositivo de administracion de farmacos determinado de un tamano seleccionado (pequeno), la unidad de farmaco comprende preferentemente una fraccion de peso alta de farmaco o IFA, con una fraccion de peso reducida o baja de excipientes que se requieran para la fabricacion de unidades de farmaco solido y consideraciones de montaje y uso del dispositivo. Para los fines de esta descripcion, expresiones tales como “fraccion de peso”, “porcentaje de peso” y “porcentaje en peso” con respecto al farmaco, o IFA, se refieren al farmaco o IFA en la forma empleada, tal como en forma de sal, forma de acido libre, forma de base libre o forma de hidrato. Por ejemplo, una unidad de farmaco solido que tiene un 90 % en peso de un farmaco en forma de sal puede incluir menos de un 90 % en peso de ese farmaco en forma de base libre.
En una realizacion, la unidad de farmaco solido tiene mas de un 50 % en peso de farmaco. En otra realizacion, un 75 % o mas del peso de la unidad de farmaco solido es farmaco, y el resto del peso comprende excipientes, tales como lubricantes y aglutinantes que facilitan la fabricacion de la unidad de farmaco solido. Para los fines de esta descripcion, la expresion “fraccion de peso alta” con respecto al farmaco o IFA significa que los excipientes constituyen menos de un 25 % p/p, preferentemente menos de un 20 % p/p, mas preferentemente menos de un 15 % p/p, e incluso mas preferentemente menos de un 10 % p/p de la unidad de farmaco solido. En algunos casos, el contenido de farmaco comprende aproximadamente un 75 % o mas del peso de la unidad de farmaco solido. Mas particularmente, el contenido de farmaco puede comprender aproximadamente un 80 % o mas del peso del comprimido de farmaco. Por ejemplo, el contenido de farmaco puede comprender entre aproximadamente un 85 % y aproximadamente un 99,9 % del peso de la unidad de farmaco solido. En algunas realizaciones, el contenido de excipiente puede omitirse por completo.
En una realizacion, el farmaco y los excipientes se seleccionan y la unidad de farmaco solido se formula para que sea soluble en agua, de modo que las unidades de farmaco solido puedan solubilizarse cuando el dispositivo esta ubicado dentro de la vejiga, para liberar el farmaco solubilizado.
Las unidades de farmaco solido individuales pueden tener esencialmente cualquier configuracion y dimension seleccionadas que encajen dentro de los dispositivos descritos en el presente documento. En una realizacion, las unidades de farmaco solido se dimensionan y conforman de modo que las luces de deposito de farmaco en los recipientes se llenan sustancialmente con una serie determinada de unidades de farmaco solido. Cada unidad de farmaco solido puede tener una forma en seccion transversal que corresponda sustancialmente a una forma en seccion transversal de la luz de deposito de farmaco de un recipiente concreto. Por ejemplo, las unidades de farmaco pueden tener una forma sustancialmente cillndrica para ubicarlas en una luz de deposito de farmaco sustancialmente cillndrica. Una vez cargadas, las unidades de farmaco solido, en algunas realizaciones, pueden llenar sustancialmente las luces de deposito de farmaco, formando la parte del recipiente de farmaco.
En una realizacion, las unidades de farmaco solido se conforman para alinearse en una fila cuando el dispositivo esta en su configuracion de instalacion. Por ejemplo, cada unidad de farmaco solido puede tener una forma en seccion transversal que corresponda a la forma en seccion transversal de las luces de deposito de farmaco del recipiente, y cada unidad de farmaco solido puede tener una forma en la cara terminal que corresponda a la cara terminal de las unidades de farmaco solido adyacentes. Los intersticios o ranuras entre unidades de farmaco solido pueden dar cabida a la deformacion o movimiento del dispositivo, tal como durante su instalacion, sin impedir que las unidades de farmaco individuales conserven su forma solida. De este modo, el dispositivo de administracion de farmacos puede ser relativamente flexible o deformable a pesar de estar cargado con un farmaco solido, ya que se
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puede permitir que cada unidad de farmaco se mueva con respecto a las unidades de farmaco adyacentes.
En ciertas realizaciones en las que las unidades de farmaco solido estan disenadas para su insercion o implantacion en una luz o cavidad en el organismo, tal como la vejiga, a traves de un dispositivo de administration de farmacos, las unidades de farmaco pueden ser “minicomprimidos” que se dimensionan adecuadamente para su insercion a traves de una luz natural del organismo, tal como la uretra. Para los fines de esta description, el termino “minicomprimido” indica en general una unidad de farmaco solido que es sustancialmente de forma cillndrica, que tiene caras terminales y una cara lateral sustancialmente cillndrica. El minicomprimido tiene un diametro, que se extiende a lo largo de la cara terminal, del orden de unos 1,0 a unos 3,2 mm, tal como entre unos 1,5 y unos 3,1 mm. El minicomprimido tiene una longitud, que se extiende a lo largo de la cara lateral, del orden de unos 1,7 mm a unos 4,8 mm, tal como entre unos 2,0 mm y unos 4,5 mm. La friabilidad del comprimido puede ser inferior a aproximadamente el 2 %. Ciertas realizaciones de unidades de farmaco solido y sistemas y procedimientos de fabrication de los mismos se describen adicionalmente a continuation con referencia a ciertas solicitudes de patente de EE. UU.
En una realization, la formulation farmaceutica tiene forma solida. En otra realization, la formulation farmaceutica tiene forma semisolida, tal como una emulsion o suspension altamente viscosa: un gel o una pasta. Como se usa en el presente documento, la forma solida incluye formas semisolidas a menos que se indique lo contrario.
El farmaco puede ser un farmaco de baja solubilidad. Como se utiliza en el presente documento, la expresion “baja solubilidad” se refiere a un farmaco que tiene una solubilidad de unos 0,01 mg/ml a unos 10 mg/ml de agua a 37 °C. En otras realizaciones, el farmaco tiene alta solubilidad. Como se utiliza en el presente documento, el termino “alta solubilidad” se refiere a un farmaco que tiene una solubilidad superior a unos 10 mg/ml de agua a 37 °C.
En una realizacion, el dispositivo de administracion de farmacos se usa para tratar el cancer de las vlas urinarias, tal como el cancer de vejiga y el cancer de prostata. Los farmacos que pueden usarse incluyen agentes antiproliferativos, agentes citotoxicos, agentes quimioterapicos o combinaciones de los mismos. Ejemplos representativos de farmacos que pueden ser adecuados para el tratamiento del cancer de las vlas urinarias incluyen la vacuna de bacilo de Calmette-Guerin (BCG), docetaxel, cisplatino, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, complejo de ADN de pared celular de micobacterias (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina (por ejemplo, mitomicina C), fluorouracilo, leuprorrelina, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, moduladores selectivos de los receptores estrogenicos (es decir, un MSRE, tal como tamoxifeno), toxinas botullnicas y ciclofosfamida. El farmaco puede comprender un anticuerpo monoclonal, un inhibidor del FNT, una antileucina o similares. El farmaco tambien puede ser un inmunomodulador, tal como un agonista de TLR, incluyendo imiquimod u otro agonista de TLR7. El farmaco tambien puede ser una cinasa inhibidora, tal como una tirosina-cinasa inhibidora selectiva del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblastico (FGFR3), un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K), o un inhibidor de la protelna-cinasa activada por mitogenos (MAPK), entre otros o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen celecoxib, erlotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenon E, valrubicina, neocarzinostatina, apazicuona, belinostat, mebutato de ingenol, Urocidin (MCC), Proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa californiana, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), acido urocanico, OGX 427 (OncoGenex) y SCH 721015 (Schering-Plough). El tratamiento farmacologico puede unirse a una radiation convencional o tratamiento quirurgico dirigido al tejido canceroso.
En una realizacion, los dispositivos descritos en el presente documento se cargan con un anestesico, un analgesico y combinaciones de los mismos. El anestesico puede ser una aminoamida, un aminoester o combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos representativos de aminoamidas o anestesicos de clase amida figuran articalna, bupivacalna, carticalna, cincocalna, etidocalna, levobupivacalna, lidocalna, mepivacalna, prilocalna, ropivacalna y trimecalna. Entre los ejemplos representativos de aminoesteres o anestesicos de clase ester figuran amilocalna, benzocalna, butacalna, cloroprocalna, cocalna, ciclometicalna, dimetocalna. hexilcalna, larocalna, meprilcalna, metabuloxicalna, ortocalna, piperocalna, procalna, proximetacalna, propoxicalna, proximetacalna, risocalna y tetracalna. Estos anestesicos suelen ser bases debiles y pueden formularse como una sal, tal como un clorhidrato, para hacerlas solubles en agua, aunque los anestesicos tambien pueden usarse en forma de base libre o hidrato. Tambien pueden usarse otros anestesicos, tales como lontocalna. El farmaco tambien puede ser un compuesto antimuscarlnico que manifiesta un efecto anestesico, tal como oxibutinina o propiverina. El farmaco tambien puede incluir otros farmacos descritos en el presente documento, solos o en combination con un anestesico local.
En ciertas realizaciones, el analgesico incluye un opioide. Entre los ejemplos representativos de agonistas opioides figuran alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codelna, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodelna, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, herolna, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanilo, petidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcelna, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, dextropropoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de
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los mismos. Se contemplan otros farmacos opioides, tales como los agonistas de los receptores de opioides mu, kappa, delta y de nocicepcion.
Entre los ejemplos representativos de otros analgesicos adecuados figuran farmacos tales como alcohol salicllico, clorhidrato de fenazopiridina, paracetamol, acido acetilsalicllico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno, indometacina y naproxeno.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de administracion de farmacos se usa para tratar afecciones inflamatorias tales como cistitis intersticial, cistitis por radiacion, slndrome doloroso vesical, prostatitis, uretritis, dolor posquirurgico y nefrolitiasis. Entre los ejemplos no limitativos de farmacos especlficos para estas afecciones figuran lidocalna, glucosaminoglucanos (por ejemplo, sulfato de condroitina, sulodexida), pentosan polisulfato sodico (PPS), dimetilsulfoxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, cetorolaco o combinaciones de los mismos. Para nefrolitiasis, se puede seleccionar el farmaco o farmacos para tratar el dolor o para promover la disolucion de calculos renales.
Otros ejemplos no limitantes de farmacos que pueden usarse en el tratamiento de la CI incluyen antagonistas del anticuerpo monoclonal (AcM) del factor de crecimiento nervioso, tales como tanezumab, y moduladores alfa-2-delta del canal de calcio, tales como PD-299685 o gabapentina. Las pruebas indican que la vejiga expresa localmente el factor de crecimiento nervioso (FCN), ya que el FCN administrado de forma exogena en la vejiga induce hiperactividad de la vejiga y aumenta la excitabilidad de las neuronas aferentes disociadas de la vejiga (Nature Rev Neurosci 2008: 9:453-66). Por consiguiente, serla ventajoso administrar localmente un AcM u otro farmaco contra el FCN usando los dispositivos de administracion descritos, lo que reducirla significativamente la dosis total necesaria para su eficacia terapeutica. Las pruebas indican tambien que la union de la unidad alfa-2-delta de los canales de calcio sensibles a la tension, tal como con gabapentina, puede ser eficaz en el tratamiento de enfermedades de dolor neuropatico tales como la fibromialgia y que puede haber mecanismos comunes entre la CI y enfermedades de dolor neuropatico (vease Tech Urol. 2001 Mar, 7(l):47-49). Por consiguiente, serla ventajoso administrar localmente un modulador alfa-2-delta del canal de calcio, tal como PD-299685 o gabapentina, usando los dispositivos de administracion descritos, lo que reducirla al mlnimo las toxicidades sistemicas relacionadas con la dosis en el tratamiento de la CI.
Otros tratamientos de cancer intravesical incluyen moleculas pequenas, tales como apazicuona, Adriamycin, AD-32, doxorrubicina, docetaxel, epirrubicina, gemcitabina, HTI-286 (analogo de hemiasterlina), idarrubicina, acido g- linolenico, mitoxantrona, meglumina y tiotepa; moleculas grandes, tales como EGF-dextrano, HPC-doxorrubicina, iL- 12, IFN-a2b, IFN-g, a-lactoalbumina, adenovector p53, FNTa; combinaciones, tales como epirrubicina + BCG, IFN + farmarrubicina, doxorrubicina + 5-FU (oral), BCG + IFN y toxina pertusica + cistectomla; celulas activadas, tales como macrofagos y linfocitos T; infusiones intravesicales tales como IL-2 y doxorrubicina; quimiosensibilizadores, tales como BCG + antifibrinollticos (acido parametilbenzoico o acido aminocaproico) y doxorrubicina + verapamilo; agentes de exploracion/diagnostico por imagenes, tales como hexilaminolevulinato, acido 5-aminolevullnico, yododesoxiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; y agentes para el tratamiento de la toxicidad local, tales como formol (cistitis hemorragica).
En una realization determinada, el dispositivo de administracion de farmacos se usa conjuntamente con la implantacion de una endoprotesis ureteral, tal como para tratar el dolor, el tenesmo vesical o la polaquiuria resultantes de la implantation de la endoprotesis ureteral. Entre los ejemplos no limitativos de farmacos especlficos para dicho tratamiento figuran antimuscarlnicos, bloqueante a, narcoticos y fenazopiridina, entre otros.
El dispositivo de administracion de farmacos puede usarse, por ejemplo, para tratar la incontinencia urinaria, la polaquiuria o el tenesmo vesical, incluyendo la incontinencia imperiosa y la incontinencia neurogena, as! como la trigonitis. Los farmacos que pueden usarse incluyen anticolinergicos, espasmollticos, antimuscarlnicos, agonistas b- 2, alfa adrenergicos, anticonvulsivos, inhibidores de la captation de norepinefrina, inhibidores de la captation de serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, abridores de los canales de potasio y relajantes musculares. Entre los ejemplos representativos de farmacos adecuados para el tratamiento de la incontinencia figuran oxibutinina, S-oxibutinina, emepronio, verapamilo, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clembuterol, darifenacina, terodilina, trospio, hiosciamina, propiverina, desmopresina, vamicamida, bromuro de clidinio, diciclomina HCl, ester aminoalcoholico de glicopirronio, bromuro de ipratropio, bromuro de mepenzolato, bromuro de metescopolamina, bromhidrato de escopolamina, bromuro de tiotropio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japon), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japon), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japon/Italia), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japon), ZD-6169 (Zeneca Co., Reino Unido) y yoduro de estilonio.
En aun otra realizacion, el presente dispositivo de administracion intravesical de farmacos se usa para tratar infecciones que afectan a la vejiga, la prostata y la uretra. Pueden administrarse antibioticos, antibacterianos, antifungicos, antiprotozoarios, antisepticos, antivlricos y otros agentes antinfecciosos para el tratamiento de dichas infecciones. Entre los ejemplos representativos de farmacos para el tratamiento de infecciones figuran mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantolna, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, canamicina,
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penicilinas, cefalosporinas y aminoglucosidos.
En otras realizaciones, el dispositivo de administracion de farmacos se usa para tratar fibrosis de una zona genitourinaria, tal como la vejiga o el utero. Entre los ejemplos representativos de farmacos para el tratamiento de fibromas figuran pentoxifilina (analogo de xantina), anti-FNT, agentes anti-TGF, analogos de GnRH, progestinas exogenas, antiprogestinas, moduladores selectivos de los receptores de estrogenos, danazol y AINE.
El dispositivo implantable de administracion de farmacos tambien puede usarse para tratar la vejiga neurogena espastica o flacida. Entre los ejemplos representativos de farmacos para el tratamiento de la vejiga neurogena figuran analgesicos o anestesicos, tales como lidocalna, bupivacalna, mepivacalna, prilocalna, articalna y ropivacalna, anticolinergicos, antimuscarlnicos tales como oxibutinina o propiverina, un vanilloide, tal como capsaicina o resiniferatoxina, antimuscarlnicos tales como los que actuan sobre el receptor muscarlnico M3 de la acetilcolina (mAChR), antiespasmodicos incluyendo agonistas del GABAb tales como baclofeno, toxinas botullnicas, capsaicinas, antagonistas alfa-adrenergicos, anticonvulsivos, inhibidores de la recaptacion de serotonina tales como amitriptilina, y antagonistas del factor de crecimiento nervioso. En diversas realizaciones, el farmaco puede ser uno que actue sobre los aferentes de la vejiga o uno que actue sobre la transmision colinergica eferente, como se describe en Reitz et al., Spinal Cord 42.261-12 (2004).
En una realizacion, el farmaco se selecciona entre los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a la hiperactividad neurologica del detrusor o a la hipoactividad del detrusor. Entre los ejemplos de estos tipos de farmacos figuran farmacos relajantes de la vejiga (por ejemplo, oxibutinina (antimuscarlnico con actividad relajante muscular pronunciada y actividad anestesica local), propiverina, ipratroprio, tiotropio, trospio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato y antidepresivos triclclicos), farmacos para bloquear los nervios que inervan la vejiga y la uretra (por ejemplo, vanilloides (capsaicina, resiniferatoxina, toxina botullnica-A), o farmacos que modulan la fuerza de contraction del detrusor, el reflejo miccional, la disinergia del esflnter del detrusor (por ejemplo, agonistas del GABAb [baclofeno], benzodiacepinas). En otra realizacion, el farmaco se selecciona de entre los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debido a deficiencia neurologica del esflnter. Entre los ejemplos de estos farmacos figuran agonistas alfa-adrenergicos, estrogenos, agonistas beta-adrenergicos, antidepresivos triclclicos (imipramina, amitriptilina). En aun otra realizacion, el farmaco se selecciona de entre los conocidos para facilitar el vaciado de la vejiga (por ejemplo, antagonistas alfa-adrenergicos [fentolamina] o colinergicos). En otra realizacion mas, el farmaco se selecciona de entre los farmacos anticolinergicos (por ejemplo, diciclomina), bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, verapamilo) alcaloides de tropano (por ejemplo, atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ y betanecol (por ejemplo, agonista de la muscarina m3, ester de colina).
IV. Otras caracterfsticas del dispositivo
Los dispositivos descritos en el presente documento pueden incluir una parte o estructura radiopaca para facilitar la detection o visualization del dispositivo (por ejemplo, mediante exploration por rayos X o radioscopia) por un medico como parte de la intervention de implantation o extraction. En una realizacion, el recipiente esta construido de un material que incluye un material de relleno radiopaco, tal como sulfato de bario u otro material radiopaco conocido en la tecnica. Algunos recipientes pueden hacerse radiopacos mezclando rellenos radiopacos, tales como sulfato de bario u otro material adecuado, durante el procesamiento del material del que se hace el recipiente. El material radiopaco puede estar asociado con el marco de retention en aquellas realizaciones que tienen un marco de retencion. Puede usarse la exploracion por ecografla o radioscopia para visualizar el dispositivo in vivo.
El recipiente del dispositivo implantable de administracion de farmacos puede tener ademas un elemento de extraccion, tal como un hilo, un bucle u otra estructura que facilite la retirada del dispositivo de la cavidad corporal, por ejemplo para la retirada de un cuerpo del dispositivo no reabsorbible despues de la liberation de la formulation farmaceutica desde las unidades de farmaco solido. En un caso, el dispositivo puede retirarse de la vejiga sujetando el hilo para tirar del dispositivo a traves de la uretra. El dispositivo puede configurarse para adoptar una configuracion relativamente estrecha o lineal al tirar del dispositivo mediante el elemento de extraccion hacia la luz de un cateter o cistoscopio o hacia la uretra.
V. Procedimientos de fabricacion del dispositivo
Una realizacion de un procedimiento para fabricar un dispositivo implantable de administracion de farmacos puede incluir la fabricacion de un recipiente, la fabricacion de una serie de unidades de farmaco solido, cargar las unidades de farmaco solido en el recipiente y, si es necesario, asociar el recipiente con un marco de retencion. En algunas realizaciones, el marco de retencion, si esta presente, puede asociarse con el recipiente antes de cargar las unidades de farmaco solido en el recipiente.
En algunas realizaciones, la fabricacion de los recipientes incluye la fabricacion de un cuerpo flexible con paredes que definen una o mas luces de deposito de farmaco y, opcionalmente, una luz del marco de retencion. Por ejemplo, el recipiente puede fabricarse por extrusion o moldeo de un pollmero, tal como silicona. En particular, la fabricacion del recipiente puede incluir la fabricacion integral dos tubos o paredes que esten sustancialmente alineados y contiguos a lo largo de un borde longitudinal. De forma alternativa, las dos luces pueden fabricarse por separado y
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unirse entre si, tal como con un adhesivo. Para ciertas realizaciones que no tienen un marco de retencion, el recipiente puede programarse para adoptar la configuracion de retencion. La programacion puede incluir tratamiento termico o reticulacion de una parte del material del que se fabrica el recipiente. Tambien pueden emplearse otros procedimientos para fabricar el recipiente e impartirle la configuracion de retencion, si es necesario.
La fabrication de un marco de retencion puede incluir la fabrication de una tira o cable elastico de, por ejemplo, una aleacion superelastica o material con memoria de forma y la “programacion” de la tira o cable elastico para que adopte de forma natural una configuracion de retencion. Se puede utilizar tratamiento termico para programar la tira o cable elastico para que adopte una configuracion de retencion. Por ejemplo, el marco de retencion puede fabricarse conformando la tira o cable elastico en forma de bretzel y tratando termicamente la tira o cable elastico a una temperatura superior a 500 durante un plazo superior a cinco minutos. En ciertas realizaciones en las que el marco de retencion comprende un elastomero de modulo bajo, la etapa de fabricacion del marco de retencion puede comprender la fabricacion de una o mas bobinas, carretes, bucles o espirales en el marco de manera que el marco de retencion funcione como un resorte. Por ejemplo, el marco de retencion puede fabricarse por extrusion, moldeo por inyeccion de llquido, moldeo por transferencia o moldeo por insertion, entre otros.
La asociacion del recipiente con un marco de retencion puede comprender la insercion de un marco de retencion en una luz del marco de retencion, si la hay, asociada con el recipiente. El extremo distal del marco de retencion puede despuntarse para facilitar la introduction del marco de retencion a traves de la luz del marco de retencion sin perforar la pared del recipiente. La asociacion del recipiente con el marco de retencion puede incluir ademas el llenado de una luz del marco de retencion, cuando la hay, con un material de relleno tras cargar el marco de retencion. El material de relleno puede ocupar una parte o la totalidad del resto de la luz del marco de retencion no ocupado por el marco de retencion. La asociacion del recipiente con la parte del marco de retencion puede comprender la fabricacion integral de las dos partes juntas, tal como por sobremoldeo del recipiente en torno al marco de retencion.
El recipiente monolltico o los recipientes modulares pueden fabricarse por un procedimiento de moldeo o extrusion. Las estructuras moldeadas o extrudidas pueden procesarse ademas para formar el recipiente completo por uno o mas metodos de recorte, perforation o troquelado mecanico para formar las luces de deposito de farmaco individuales o el recipiente modular. De forma alternativa, se pueden moldear en la estructura luces de deposito de farmaco u orificios pasantes. Los componentes tambien pueden ensamblarse o conectarse entre si con adhesivos, sujetadores o enlazarse por medio del marco de retencion.
Las unidades de farmaco solido pueden cargarse en el dispositivo de administration de farmacos por cualquier medio adecuado, como se describe anteriormente con respecto a las figuras 11-22. Pueden usarse otros procedimientos para carga las unidades de farmaco solido.
Algunos pasos o subpasos del procedimiento de fabricacion de un dispositivo implantable de administracion de farmacos pueden realizarse en otro orden o simultaneamente. Por ejemplo, el marco de retencion puede asociarse con el recipiente tanto antes como despues de cargar las unidades de farmaco en el cuerpo del dispositivo.
VI. Procedimientos de administracion de farmacos
Los dispositivos y procedimientos descritos en el presente documento pueden adaptarse para su uso en seres humanos, ya sean hombres o mujeres, adultos o ninos, o para su uso en animales, tales como para aplicaciones veterinarias o de ganado. Por consiguiente, el termino “paciente” puede referirse a un sujeto humano o a otro mamlfero.
El dispositivo puede implantarse de forma no quirurgica y puede administrar farmaco durante varios dlas, semanas, meses o mas tras la finalization de la intervention de implantation. Por ejemplo, el dispositivo puede instalarse a traves de un instrumento de instalacion, tal como un cateter o cistoscopio, colocado en una luz natural del organismo, tal como la uretra, en una cavidad corporal, tal como la vejiga. El instrumento de instalacion se retira tlpicamente de la luz corporal mientras el dispositivo de administracion de farmacos permanece en la vejiga u otra cavidad corporal durante un plazo de tratamiento prescrito.
El dispositivo, en algunas realizaciones, puede instalarse en la vejiga de un paciente en una intervencion independiente o conjuntamente con otra intervencion urologica o quirurgica de otro tipo, ya sea antes, durante o despues de la otra intervencion. El dispositivo puede liberar uno o mas farmacos que se suministran a los tejidos locales o regionales para su tratamiento o profilaxis, ya sea de forma perioperatoria, posoperatoria o ambas.
En un ejemplo, el dispositivo se implanta haciendo pasar el dispositivo de administracion de farmacos a traves de un instrumento de instalacion y liberando el dispositivo desde el instrumento de instalacion al interior del organismo. En los casos en los que el dispositivo se instala en una cavidad corporal tal como la vejiga, el dispositivo adopta una configuracion de retencion, tal como una configuracion expandida o de mayor perfil, una vez que el dispositivo sale del instrumento de instalacion a la cavidad. El instrumento de instalacion puede ser cualquier dispositivo de luz adecuada, tal como un cateter, por ejemplo, un cateter uretral o cistoscopio. Estos terminos se usan indistintamente
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en el presente documento, a menos que se indique expresamente lo contrario. El instrumento de instalacion puede ser un dispositivo disponible comercialmente o un dispositivo especialmente adaptado para los presente dispositivos de administration de farmacos.
El dispositivo de administracion de farmacos puede hacerse pasar a traves del instrumento de instalacion, accionado por un estilete o flujo de lubricante u otro llquido, por ejemplo, hasta que el dispositivo de administracion de farmacos salga de una luz del instrumento y pase a la vejiga. De este modo, el dispositivo puede implantarse en la vejiga de un paciente humano masculino o femenino que necesite tratamiento, ya sea adulto o nino.
Una vez instalado in vivo, el dispositivo puede liberar posteriormente uno o mas farmacos para el tratamiento de una o mas afecciones, localmente a uno o mas tejidos en la zona de instalacion o regionalmente a otros tejidos distales a la zona de instalacion. La liberation puede controlarse y puede liberar el farmaco en una cantidad eficaz durante un plazo prolongado. A continuation, el dispositivo puede extraerse, reabsorberse, excretarse o alguna combination de los mismos. En ciertas realizaciones, el dispositivo reside en la vejiga liberando el farmaco durante un plazo predeterminado, tal como dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes o mas.
Una vez implantado, el dispositivo puede proporcionar una liberacion prolongada, continua, intermitente o periodica de una cantidad deseada de farmaco durante un periodo predeterminado deseado. En ciertas realizaciones, el dispositivo puede administrar la dosis deseada de farmaco durante un periodo prolongado, tal como 12 horas, 24 horas, 5 dlas, 7 dlas, 10 dlas, 14 dlas o 20, 25, 30, 45, 60 o 90 dlas, o mas. La tasa de administracion y la dosificacion del farmaco pueden seleccionarse en funcion del farmaco que se administra y de la enfermedad o afeccion que se trata.
En ciertas realizaciones, la elucion del farmaco desde el dispositivo se produce despues de la disolucion del farmaco dentro del dispositivo. El llquido corporal penetra en el dispositivo, entra en contacto con el farmaco y solubiliza el farmaco, y a continuacion el farmaco disuelto se difunde desde el dispositivo o fluye desde el dispositivo bajo presion osmotica o por difusion. Por ejemplo, el farmaco puede solubilizarse al ponerse en contacto con la orina en los casos en los que el dispositivo se implanta en la vejiga.
El dispositivo puede usarse para tratar la cistitis intersticial, cistitis por radiation, dolor pelvico, slndrome de vejiga hiperactiva, cancer de vejiga, vejiga neurogena, disfuncion neuropatica o no neuropatica del esflnter vesical, infection, dolor posquirurgico u otras enfermedades, trastornos y afecciones tratados con farmacos administrados en la vejiga. El dispositivo puede liberar el farmaco localmente en la vejiga y regionalmente a otras zonas cercanas a la vejiga. El dispositivo puede administrar farmacos que mejoren la funcion de la vejiga, tal como la capacidad, la distensibilidad o la frecuencia de contracciones desinhibidas de la vejiga, que reduzcan el dolor y las molestias en la vejiga u otras areas cercanas, o que tenga otros efectos, o combinaciones de los mismos. El dispositivo instalado en la vejiga tambien puede administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas farmacos a otras zonas genitourinarias dentro del organismo, tales como otros lugares dentro de los aparatos urinario o reproductor del organismo, incluyendo los rinones, la uretra, los ureteres, el pene, los testlculos, las veslculas seminales, los conductos deferentes, los conductos eyaculadores, la prostata, la vagina, el utero, los ovarios o las trompas de Falopio, entre otros, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el dispositivo de administracion de farmacos puede usarse en el tratamiento de la nefrolitiasis o la fibrosis y la disfuncion erectil, entre otras enfermedades, trastornos y afecciones.
En una realization, el dispositivo de administracion de farmacos se implanta en una vejiga para suministrar localmente un anestesico para el tratamiento del dolor de cualquier fuente, tal como una enfermedad o trastorno en los tejidos genitourinarios o dolor derivado de cualquier intervention vesical, tal como cirugla, cateterismo, ablation, implantation de dispositivos medicos o extraction de calculos u objetos extranos, entre otros. Por ejemplo, puede liberarse un anestesico en la vejiga para su administracion regional a zonas cercanas para tratar el dolor cercano de cualquier fuente, tal como el dolor posoperatorio asociado con el paso de un dispositivo medico por un ureter o a traves del mismo u otro dolor posoperatorio en zonas diferentes de la vejiga.
En una realizacion puede introducirse en la vejiga un dispositivo que tenga una carga util de mitomicina C, y la mitomicina C puede liberarse continuamente desde el dispositivo durante un plazo prolongado. La carga util de farmaco, en esta realizacion, esta en forma solida, para reducir el tamano del dispositivo y as! reducir la irritation de la vejiga y las molestias del paciente.
En una realizacion, el dispositivo puede tener dos cargas utiles de farmaco que se liberen en diferentes momentos. La primera carga util puede adaptarse para liberacion relativamente rapida, mientras que la segunda carga util puede adaptarse para una liberacion mas continua.
Posteriormente, el dispositivo puede extraerse del organismo, tal como en los casos en los que el dispositivo no es reabsorbible o necesita extraerse de otro modo. Los dispositivos de extraccion para este fin se conocen en la tecnica o se pueden producir especialmente. El dispositivo tambien puede ser completa o parcialmente bioerosionable, reabsorbible o biodegradable, de tal modo que la extraccion no sea necesaria, ya sea porque todo el dispositivo se reabsorbe o el dispositivo se degrada suficientemente para su expulsion, por ejemplo, desde la vejiga durante la
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miccion. El dispositivo no puede extraerse o reabsorberse hasta que se haya liberado parte del farmaco, o preferentemente la mayor parte o la totalidad del farmaco. Si es necesario, se puede implantar posteriormente un nuevo dispositivo cargado con farmaco, durante la misma intervencion de extraccion o mas adelante.
La presente invention se puede comprender mejor por referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1: difusion de mitomicina C desde diferentes disenos de dispositivo
Se realizo un estudio para determinar la viabilidad de administrar mitomicina C (“MMC”), un farmaco de baja solubilidad acuosa, desde diversas estructuras de recipiente. Se fabricaron ocho dispositivos en total —dos dispositivos de cuatro configuraciones diferentes— a partir de tubos de silicona de 2,65 mm de DI (tubo “600”) y se cargaron con comprimidos prensados de MMC para obtener una carga util total de unos 60 mg.
Las cuatro configuraciones eran (1) un dispositivo que tenia un unico extremo abierto, que presentaba una unica cara del comprimido de MMC, (2) un dispositivo que tenia dos extremos abiertos opuestos, que presentaba dos caras de los comprimidos de MMC, (3) un dispositivo que tenia dos extremos abiertos opuestos y una hendidura en el tubo entre dos comprimidos de MMC, que presentaba asi eficazmente cuatro caras de los comprimidos de MMC y (4) un comprimido de MMC descubierto (es decir, sin recipiente), que presentaba toda la superficie exterior del comprimido. Se sometieron a prueba dos muestras de cada configuration.
Cada una de las cuatro configuraciones se coloco por separado en 100 ml de agua desionizada a 37 °C. Las tres primeras configuraciones de farmaco/dispositivo presentaban una superficie constante del farmaco solido para su contacto con el agua durante el periodo de prueba. En contraste, con la cuarta configuracion —los comprimidos de farmaco no descubiertos— la superficie del farmaco solido expuesta al agua cambio con el tiempo a medida que el farmaco se disolvia en la superficie. La disolucion/liberacion de la MMC se midio periodicamente retirando partes alicuotas del agua y analizandolas para determinar el MMC mediante HPLC directamente tras cada momento de evaluacion.
Se calculo la tasa de liberation durante 7 dias. Como se muestra en la FIG. 40, los datos del perfil de liberation demostraron que es posible administrar farmaco mediante disolucion y difusion desde areas abiertas en las estructuras de los recipientes de silicona y que la tasa de liberacion puede aumentarse incrementando la superficie de la forma de farmaco solido que esta expuesta al entorno liquido, por ejemplo, la solution acuosa, en el que se instala el dispositivo cargado con farmaco.
La FIG. 41 muestra los cromatogramas para cada uno de los dias 0-8 para la configuracion 3. Puede observarse el nivel relativamente constante de MMC. Se cree que los compuestos relacionados (RRT 0,632 y RT 0,836) son productos de degradation de la MMC. Hay que senalar, sin embargo, que los productos de degradation no aumentan con el transcurso del tiempo, lo que sugiere que la degradacion de la mMc no se produce mientras se aloja en el dispositivo, sino principal o completamente despues de su disolucion y liberacion.
Ejemplo 2: liberacion in vitro de mitomicina C desde el modulo del recipiente
Se fabricaron modulos de dispositivos recipientes cargados con comprimidos de mitomicina C (MMC) y se observo la liberacion in vitro de la MMC.
Los comprimidos se prepararon usando una prensa Carver a partir de mitomicina C en polvo al 100 %. El diametro de los comprimidos era de 2,1 mm o de 2,6 mm con una altura de 2 mm. La masa del comprimido era de unos 10 mg para el comprimido de 2,1 mm de diametro y 16 mg para el comprimido de 2,6 mm de diametro. El comprimido de MMC 402 se muestra en la FIG. 42a.
Los modulos del recipiente se fabricaron a partir de segmentos de tubo de silicona y adhesivo de silicona. La FIG. 42b muestra el modulo del dispositivo ensamblado 400, en el que el comprimido de MMC 402 se muestra cargado en el modulo del recipiente 404. La superficie “b” del comprimido 402 estaba rodeada por el tubo de silicona 406 y la superficie “c” estaba en contacto con el adhesivo de silicona 408.
La superficie “a” del comprimido de MMC 402 se expuso a un medio de liberacion de agua desionizada durante un periodo de prueba de 8 dias. Especificamente, el modulo del recipiente 400 se sumergio en 20 ml de agua desionizada a 37 °C, reponiendose el medio de liberacion completamente a diario durante el periodo de prueba. Se midio la liberacion acumulativa de MMC durante el periodo de prueba. Los datos de liberacion in vitro se muestran en la FIG. 43 (n = 3, las barras de error indican la dE en torno a la media; no se muestran algunas barras de error, a saber, cuando son mas pequenas que los simbolos).
Se observo que la superficie de erosion se propago desde la superficie “a” hasta la superficie “c” y se logro una liberacion de orden casi cero hasta que el comprimido se erosiono en su totalidad. En “A”, se usaron tres modulos mientras que en “C” se utilizo uno. Los datos muestran que la tasa de liberacion venia determinada por la superficie total descubierta, o la superficie “a” en la FIG. 42b.
Ejemplo 3: liberacion in vitro de mitomicina C desde el modulo del recipiente
El experimento descrito en el ejemplo 2 se repitio con modificaciones de la formulacion del comprimido de MMC, 5 para observar el efecto de la inclusion de excipientes. Se uso la misma configuracion y procedimiento experimental que en “C” en la FIG. 43. Se prepararon comprimidos de 2,1 mm de diametro con una altura de 2 mm anadiendo PVP (Plasdone K-29/32), PEO 100K o PEG 8K al 5 % (p/p) a mitomicina C en polvo al 95 % y luego comprimiendo la mezcla para formar comprimidos, cada uno de los cuales tenia una masa de unos 10 mg. Como se muestra en la FIG. 44, se observo un aumento de la tasa de liberacion con la adicion de estos excipientes (n = 3, las barras de 10 error indican la DE en torno a la media; no se muestran algunas barras de error, a saber, cuando son mas pequenas que los slmbolos).

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo implantable de administracion de farmacos que comprende:
    una parte de recipiente de farmaco que comprende al menos una unidad de farmaco solido que comprende un farmaco,
    en la que el dispositivo es elasticamente deformable entre una configuracion relativamente recta adecuada para su insercion a traves de una luz en una cavidad corporal de un paciente y una configuracion de retencion adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal, caracterizado por que
    la parte de recipiente de farmaco comprende al menos un recipiente que recubre una primera parte de la superficie de la al menos una unidad de farmaco solido, y que tiene al menos una abertura definida que descubre una segunda parte de la superficie de la al menos una unidad de farmaco solido,
    en el que la liberacion del farmaco desde el dispositivo se controla por la erosion de la segunda parte descubierta de la superficie de la al menos una unidad de farmaco solido, de modo que una superficie total descubierta de al menos una unidad de farmaco solido permanece sustancialmente constante durante la totalidad o una parte sustancial del periodo de liberacion del farmaco y la tasa de liberacion del farmaco es directamente proporcional a la superficie total descubierta y esta limitada por la misma.
  2. 2. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que la al menos una unidad de farmaco solido es un comprimido que comprende un farmaco de baja solubilidad.
  3. 3. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que el farmaco comprende gemcitabina, docetaxel, carboplatino, cisplatino, trospio, tolterodina, mitomicina C o una combination de los mismos.
  4. 4. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la tasa de liberacion de farmaco desde el dispositivo de administracion de farmacos es de orden cero durante al menos 24 horas.
  5. 5. El dispositivo de la reivindicacion 1, en el que la parte del recipiente de farmaco comprende al menos dos unidades de farmaco solido, y
    el al menos un recipiente comprende al menos dos aberturas definidas que descubren una segunda parte de la superficie de cada unidad de farmaco solido.
  6. 6. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que el al menos un recipiente comprende al menos tres aberturas definidas de forma que una tercera parte de la superficie de al menos una unidad de farmaco solido esta descubierta.
  7. 7. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que al menos un recipiente se configura para descubrir una superficie constante de las al menos dos unidades de farmaco solido en las al menos dos aberturas definidas a medida que las al menos dos unidades de farmaco solido se disuelven en la superficie descubierta.
  8. 8. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que al menos un recipiente comprende una estructura monolltica alargada flexible que tiene un eje longitudinal y diversas luces de deposito de farmaco diferentes orientadas sustancialmente de forma perpendicular al eje longitudinal.
  9. 9. El dispositivo de la reivindicacion 8, en el que el al menos un recipiente comprende ademas una luz del marco de retencion orientada sustancialmente de forma paralela al eje longitudinal.
  10. 10. El dispositivo de la reivindicacion 5, en el que el al menos un recipiente comprende uno o mas recipientes unitarios modulares.
  11. 11. El dispositivo de la reivindicacion 10, en el que el uno o mas recipientes modulares comprenden:
    (i) una luz de deposito de farmaco que contiene al menos una de las unidades de farmaco solido, y
    (ii) al menos una luz del marco de retencion, donde los diversos recipientes unitarios modulares tienen un marco de retencion compartido que se extiende a traves de las luces del marco de retencion.
  12. 12. El dispositivo de la reivindicacion 11, en el que la luz de deposito de farmaco tiene dos aberturas opuestas que descubren las superficies terminales correspondientemente opuestas de la al menos una unidad de farmaco solido contenida en la misma.
  13. 13. El dispositivo de la reivindicacion 11, en el que la luz de deposito de farmaco esta orientada sustancialmente de forma paralela a la luz del marco de retencion.
  14. 14. El dispositivo de la reivindicacion 11, en el que la luz de deposito de farmaco esta orientada sustancialmente de forma perpendicular a la luz del marco de retencion.
  15. 15. El dispositivo de la reivindicacion 5, que comprende ademas un marco de retencion.
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