CN103379902A - 用于低溶解度药物的控制释放的可植入装置 - Google Patents

Abstract

提供了可植入的药物递送装置，这些可植入的药物递送装置在一个适合于部署的相对笔直的形状与一个适于将该装置保留在膀胱或其他体腔内的保留形状之间是可变形的。在处于体腔中时，这些装置从容纳在这些装置中的多个固体药物单元释放药物。这些装置被设计用于以将这些固体药物单元的一个或多个侧面暴露于在体内部署部位处的流体的方式容纳这些固体药物单元。还提供了使用这些装置给予药物和制造这些装置的方法。

Description

用于低溶解度药物的控制释放的可植入装置

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年2月4日提交的美国临时专利申请号61/439,665的优先权，该美国临时专利申请通过引用结合于此。

背景技术

全身性的药物递送方法可能产生不希望的副作用，并且可能导致药物通过生理过程而分布和新陈代谢，最终减少到达所希望的部位的药物的量。已开发了多种装置和方法来以更具靶向性的方式，例如局部地或区域性地递送药物，由此可以解决与全身性药物递送相关的许多问题。然而，将药物局部递送到一些组织部位具有改进余地，特别是对于利用最小侵袭性装置和方法使得由装置自身的存在所致的患者不适程度最小的延缓药物递送。

例如，间质性膀胱炎（IC）是一种以疼痛、尿频以及尿急为特征的泌尿科病症。这种病症还可能涉及不同程度的尿失禁和性功能障碍。IC和痛性膀胱综合征包括患有并非归因于其他病因（如感染或泌尿道结石）的尿痛的患者，并且据估计仅在美国就影响大约3到8百万人，其中大多数是女性。贝里（Berry）等人，泌尿学杂志（J.Urol.）186(2):540-44（2011）。IC是一种具有未被满足的医学需要的严重病症。其他疗法也可以受益于改进的膀胱内药物递送装置，特别是在优选或必需将药物局部递送到膀胱的情况下——如当与药物的全身性递送相关的副作用不可耐受时和/或当来自口服的生物利用率过低时。

对于足够小的膀胱内药物递送装置存在着需要，从而避免在将该装置部署到患者体内过程中和之后的不必要的不适和疼痛，可以减少治疗期中植入和递送药物所需的手术或介入程序的数目——例如在延长的时段中提供控制递送，并且可以在延长的时段中在足够小的有效负载容积中携带有效量的药物。在膀胱应用中，该装置理想地应被保留在膀胱中，并且在该药物有效负载可以被至少基本上释放之前不应被排出，即使当该药物需要被递送若干天或周的时段时。

当前，常规的膀胱治疗包括：（1）经由滴注法递送，该方法必须重复；（2）经由常规的装置递送，该等装置在植入后必须进行再填充；（3）经由导管递送，该等导管为细菌迁移到膀胱中提供了一条路径；以及（4）全身性递送，该方法增加了副作用的风险并且减少了药物对目标部位的暴露。总体而言，需要更好的装置用于药物对膀胱的控制递送。令人希望地，该可植入装置应容易在对患者造成减少的疼痛或不适的情况下递送到（并且在必要时从中去除）膀胱中。

塔里斯生物医学公司（Taris Biomedical Inc.）的PCT申请公开WO2010/151893和WO2010/151896描述从壳体提供药物的控制释放的药物递送装置。该装置可以在患者的膀胱中自由浮动，却又可耐受地并且完全地保留在患者的膀胱中，同时在延长的时段内局部地释放药物。

然而，所希望的将是提供膀胱内药物递送装置的新设计，和对于多种不同药物，包括具有相对较低的水溶性的那些，能够以有效释放速率递送药物的其他可植入装置。

发明内容

在一个方面，提供药物递送装置，这些药物递送装置包括一个药物壳体部分，该药物壳体部分包括至少一个包括药物的固体药物单元和至少一个壳体，该至少一个壳体包覆该至少一个固体药物单元的第一表面部分，并且具有至少一个限定的开口，该开口暴露该至少一个固体药物单元的第二表面部分。药物从该装置中释放是通过侵蚀该至少一个固体药物单元的暴露的第二表面部分来控制的，并且该装置是在适于通过内腔插入到患者体腔中的相对笔直的形状与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间弹性可变形的。药物从该药物递送装置中释放的速率可能与这些固体药物单元的总暴露表面积成正比并且受它限制。药物释放在延长的时段内（如一天到一个月）可能基本上是零级。

在另一个方面，提供可植入药物递送装置，这些可植入药物递送装置包括一个药物壳体部分，该药物壳体部分包含至少两个固体药物单元和至少一个壳体。该至少一个壳体包覆每一个固体药物单元的第一表面部分，并且具有至少两个限定的开口，这些开口暴露每一个固体药物单元的第二表面部分。该药物递送装置是在适于通过内腔插入到患者体腔中的相对笔直的形状与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间弹性可变形的。在某些实施例中，该至少一个壳体包括至少三个限定的开口，以便暴露至少一个固体药物单元的第三表面部分。在多个具体的实施例中，该至少一个壳体包括至少四个限定的开口，以便暴露每一个固体药物单元的第三表面部分。

在另一个方面，提供一种药物递送装置，该药物递送装置是可插入到患者的膀胱中的，并且包括一个保留框架，该保留框架包括一个具有盘绕形状的弹性线；多个固体药物片剂，每一个片剂具有在相对的端面之间的周边表面；以及多个模块化壳体单元，这些模块化壳体单元被连接到该保留框架并且固定该多个固体药物片剂，其中每一个模块化壳体单元将这些固体药物片剂中的一个保持在其周边表面附近并且具有一个或两个开口，该一个或两个开口对应地暴露所述药物片剂的一个或两个端面。

在另一个方面，提供一种药物递送装置，该药物递送装置是可插入到患者的膀胱中的，并且该药物递送装置包括一个壳体，该壳体包括一个具有纵轴的柔性细长的单片结构和多个基本上垂直于该纵轴定向的分开的药物贮库内腔；以及布置在该多个分开的药物贮库内腔中的多个固体药物片剂。

在再另一个方面，提供用于向患者局部给予药物的方法。该方法可以包括提供一种药物递送装置，该药物递送装置包括两个或更多个被固定在至少一个壳体中的固体药物单元，该至少一个壳体包覆每一个固体药物单元的第一表面部分并且具有至少一个限定的开口，该至少一个限定的开口暴露每一个固体药物单元的第二表面部分，该装置是在适于通过患者的尿道插入的相对笔直的形状与适于将该药物递送装置保留在患者的膀胱内的保留形状之间弹性可变形的；将该药物递送装置通过患者的尿道以该相对笔直的形状插入并且进入患者的膀胱中；允许患者的膀胱中的流体接触每一个固体药物单元的该第二表面部分；以及使来自每一个固体药物单元的该第二表面部分的药物溶解到与所述第二部分接触的流体中，从而使该药物释放到膀胱中。

附图简要说明

图1是一个呈保留形状的具有单片药物壳体的药物递送装置的一个实施例的描绘。

图2是一个被保持在相对笔直的形状下的具有单片壳体的药物递送装置的一个实施例的一部分的描绘。

图3是一个呈保留形状的具有单片壳体的药物递送装置的一个实施例的一部分的描绘。

图4是一个具有一个具有多个药物贮库内腔的连续结构的单片壳体的一个实施例的描绘，其中该装置被保持在相对笔直的形状下。

图5是具有多个具有两个限定的开口的圆柱形药物贮库内腔的单片壳体的一个实施例的截面视图。

图6是一个呈保留形状的药物递送装置的一个实施例的一部分的描绘。

图7是一个具有单片结构的药物递送装置的一个实施例的一部分的俯视图的描绘。

图8是一个药物递送装置的一个实施例的一部分的俯视图的描绘，其中该壳体的一个部分大致与一系列药物贮库内腔的形状一致。

图9是一个药物递送装置的一个实施例的一部分的俯视图的描绘，其中该装置的一侧具有多个与一系列药物贮库内腔的形状一致的壁。

图10是一个药物递送装置的一个实施例的一部分的俯视图的描绘，其中这些药物贮库内腔具有多个圆形壁。

图11是一个具有多个不同厚度的壁和两个限定的开口的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图12是一个具有多个凸出的壁和两个限定的开口的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图13是一个具有多个凹入的壁和两个限定的开口的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图14是一个具有多个不同厚度的壁和一个限定的开口的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图15是一个具有多个凸出的壁和一个限定的开口的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图16是一个具有多个凹入的壁和一个限定的开口的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图17是一个具有多个凹入的壁并且容纳一个直径大于该壳体的宽度的固体药物单元的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图18是一个具有多个凹入的壁并且容纳一个直径小于该壳体的宽度的固体药物单元的药物贮库内腔的一个实施例的截面视图。

图19是一个具有一个药物贮库内腔和一个保留框架内腔的模块化壳体单元的一个实施例的描绘。

图20是一个模块化壳体单元的一个实施例的描绘，该图示出了该药物贮库内腔的多个壁的多个重叠部分的连接。

图21是一个模块化壳体单元的一个实施例的描绘，该图示出了形成该药物贮库内腔的多个壁的末端的连接。

图22是一种用于制造模块化壳体单元的方法的描绘。

图23是一个具有两个限定的开口和一个保留框架内腔的模块化壳体单元的描绘。

图24是一个具有由保留框架连接的多个模块化壳体单元的装置的一个实施例的描绘。

图25是一个具有由保留框架连接的多个模块化壳体单元的装置的一个实施例的描绘。

图26是一个保留框架的一个实施例的描绘。

图27是图26中示出的该保留框架的一个实施例的侧视图的描绘。

图28是图26中示出的该保留框架的一个实施例的俯视图的描绘。

图29是一个保留框架的一个实施例的侧视图的描绘。

图30是呈相对笔直的形状的图26的该保留框架的描绘。

图31是一个具有两个保留框架内腔的模块化壳体单元的一个实施例的描绘。

图32是一个具有两个保留框架内腔的模块化壳体单元的一个实施例的描绘。

图33是一个上面已安排一个模块化壳体单元的呈相对笔直的形状的保留框架的一个实施例的描绘。

图34是一个具有由一个保留框架连接的多个模块化壳体单元的装置的一个实施例的描绘。

图35是一个上面已安排一个模块化壳体单元的呈相对笔直的形状的保留框架的一个实施例的描绘。

图36是一个具有由一个保留框架连接的多个模块化壳体单元的装置的一个实施例的描绘。

图37是一个具有通过一个保留框架连接并且通过多个间隔物分开的多个模块化壳体单元的装置的一个实施例的描绘。

图38是一个具有两个保留框架内腔的间隔物的一个实施例的描绘。

图39是一个具有一个保留框架内腔的间隔物的一个实施例的描绘。

图40是从一系列测试装置释放的药物的量的图解描绘。

图41是在若干个装置的测试期间收集的色谱图的描绘。

图42a和42b展示一个由100%丝裂霉素C（MMC）制造的片剂和一个含有该片剂的壳体模块，该壳体模块被用于体外释放速率实验中。

图43是示出了MMC在延长的时段内的体外累积释放的图表，从而比较使不同表面积的100%MMC片剂暴露于释放介质的装置模块设计。

图44是示出了MMC在延长的时段内的体外累积释放的图表，从而比较负载有不同的MMC/赋形剂配制品的片剂的装置模块。

详细说明

在此提供多种用于将药物从所部署的装置通过内腔给予到患者的体腔（如膀胱）中的可植入装置和方法。有利的是，本发明的装置使得低溶解度药物能够在治疗上有效的控制速率下释放延长的时段。重要的是，这些装置当被体内部署时在保留在体腔中的同时在多个固体药物单元之间以及与围绕该装置的生物流体之间提供足够的直接接触。在多个实施例中，药物从该装置中释放是通过侵蚀固体药物单元的表面的暴露部分来控制的，使得药物从药物递送装置释放的速率可能与这些固体药物单元的总暴露表面积成正比并且受它限制。

这些装置可以是在适于通过内腔插入到患者的体腔中的相对笔直的形状与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间弹性可变形的。当呈保留形状时，例如，在部署在膀胱中之后，这些装置可以抵抗响应于排尿的力或其他力所致的排出。因为这些装置是被设计用来保留在内腔或体腔内，所以它们能够克服常规治疗的一些缺陷，如与膀胱相关的缺陷。在此所述的这些装置可以在不进行手术或频繁介入的情况下被插入一次并且在所希望的时间段内释放药物。因此，这些装置可以降低感染和副作用的机会，增加局部地或区域性地递送到膀胱的药物的量，或提高患者在治疗过程中的生活质量。在药物释放之后，这些装置可以至少部分地被去除或生物溶蚀的，以避免取回程序。

该装置可以负载有至少一种呈固体药物单元形式的药物，如片剂、胶囊剂或丸剂。向患者提供一种或多种呈固体形式的药物经常是有利的。固体药物可以提供相对于总装置容积而言相对较大的药物有效负载容积，并且潜在地增强药物在装运、储存期间、在使用之前或在药物释放之前的稳定性。然而，固体药物应在体内溶解，以便扩散到患者的组织中，并且那种溶解的速率应足以提供治疗有效量的药物。当使用在此所述的装置来递送一种或多种药物时，特别是在这些药物具有较低水溶性的情况下，可能实现这些目标中的一个或两个以及其他目标。

在此所披露的装置和方法基于以下文献中所描述的那些：美国申请公开号2007/0202151（MIT11824）、美国申请公开号2009/0149833（MIT12988）、美国申请公开号2010/0003297（MIT12805）、美国申请公开号2010/0331770（TB101）、美国申请公开号2010/0330149（TB102）、美国申请公开号2010/0060309（TB108）、美国申请公开号2011/0202036（TB107）、美国申请公开号2011/0152839（TB112）、美国申请公开号2011/0218488（TB103）、2011年8月5日提交的PCT/US11/46843（TB113）、2011年10月6日提交的美国申请号13/267,560（TB116）、2011年10月6日提交的美国申请号13/267,469（TB117）以及2012年1月10日提交的美国申请号13/347,513，各自通过引用结合在此。

I.可植入药物递送装置

总体而言，这些可植入药物递送装置包括一个药物壳体部分，该药物壳体部分包括至少一个包括一种药物的固体药物单元和至少一个壳体，该至少一个壳体包覆该至少一个固体药物单元的第一表面部分并且具有至少一个暴露该至少一个固体药物单元的第二表面部分的限定的开口。药物从该装置中释放是通过侵蚀该至少一个固体药物单元的暴露的第二表面部分来控制的，并且该装置是在适于通过内腔插入到患者体腔中的相对笔直的形状与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间弹性可变形的。药物从该药物递送装置中释放的速率可能与这些固体药物单元的总暴露表面积成正比并且受它限制。在此种实施例中，体内药物释放在延长的时段（如一天到一个月）内可能基本上是零级。

在一个实施例中，该药物壳体部分可以包括至少两个固体药物单元和至少一个壳体。该至少一个壳体包覆每一个固体药物单元的第一表面部分。每一个固体药物单元的至少一个其他部分可以被暴露。如在此关于该至少两个固体药物单元所使用，固体药物单元的“暴露”部分是由于该壳体上的限定的开口而能够在部署该装置之后直接地接触身体内腔或体腔中的流体（包括生物流体）的部分。在一个实施例中，该生物流体是尿液并且该身体内腔或体腔包括膀胱。

在一些实施例中，该至少一个壳体包括至少两个限定的开口，以便暴露该至少两个固体药物单元中的每一个的第二表面部分。

在一些实施例中，该至少一个壳体包括至少三个限定的开口，以便暴露该至少两个固体药物单元中的至少一个的第三表面部分。

在一些实施例中，该至少一个壳体包括至少四个限定的开口，以便暴露该至少两个药物单元中的每一个的第三部分。

如在此关于该至少一个壳体所使用，术语“限定的开口”是指该至少一个壳体中的暴露药物单元的一个表面部分的任何孔口。每一个限定的开口可以是任何适合的形状，如多边形、圆形、椭圆形或非圆形。每一个限定的开口的尺寸仅受装置的尺寸和每一个固体药物单元的所希望的暴露表面积所限制。该装置的某些实施例暴露使至少一个固体药物单元在整个药物释放期或药物释放期的大部分内保持基本上恒定的总表面积，此举可有利地提供相对恒定的药物释放速率。

总体而言，这些装置是在适于通过内腔（如尿道）插入到患者的体腔（如膀胱）中的相对笔直的形状与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间弹性可变形的。在一些实施例中，用于形成该至少一个壳体的材料能够形成不具有保留框架的保留形状。在其他实施例中，将用于形成该至少一个壳体的材料与一个保留框架缔合。

用于形成该至少一个壳体的材料可以是弹性的或柔性的，以便允许在该相对笔直的形状与该保留形状之间移动该装置。用于形成该至少一个壳体的材料还可以是水可渗透的、多孔的或两者。多孔材料可以是药物可渗透的，取决于所使用的具体的药物。用于形成该至少一个壳体的材料可以是一种或多种聚合物材料、生物相容性弹性体材料、或它们的组合。在一个实施例中，该至少一个壳体是由硅酮形成。

总体而言，该至少一个壳体可以具有单片的或模块化的结构。这些单片壳体是容纳该至少两个固体药物单元的多个连续结构，并且可能或可能不包括保留框架。如在此所使用，“连续结构”是通过制造壳体而不是保留框架的一种或多种材料保持壳体的两个或更多个药物包覆部分彼此接触的结构。然而，保留框架可以被包括在具有连续的，即，单片结构的装置中。在某些实施例中，“连续结构”可以包括两种或更多种已彼此附着从而形成壳体的不同的柔性材料，或它可以包括一种经过成形以形成该壳体的单一材料。模块化壳体典型地由至少两个分开的壳体单元形成，每一个壳体单元包覆至少一个固体药物单元。在一些实施例中，该至少两个分开的模块化壳体单元是经由保留框架连接的。

单片壳体

在某些实施例中，这些单片壳体包括限定一个或多个被设计用来包覆这些药物单元的药物贮库内腔的连续材料。在其他实施例中，这些单片壳体包括限定一个或多个被设计用来包覆这些药物单元的药物贮库内腔和一个保留框架的连续材料。该连续材料可能或可能不包括一个或多个容纳保留框架的保留框架内腔。在某些实施例中，这些药物贮库内腔和该（这些）保留框架内腔彼此离散，但可能存在其他配置。在多个具体的实施例中，该（这些）保留框架内腔被定向为平行于该壳体的纵轴，但可能存在其他定位。

在某些实施例中，这些壳体包括一个柔性细长的单片结构，该柔性细长的单片结构具有一个纵轴和平行于该纵轴定向的多个分开的药物贮库内腔。

图1-3描绘具有一个单片药物壳体的药物递送装置10的一个实施例。在这个实施例中，该壳体包括一个细长型硅酮管并且包括多个固体药物单元12（在这个实施例中为二十七个），每一个被布置在该至少一个壳体的分开的部分13内，每一个分开的部分具有两个限定的开口16a和16b。这些限定的开口可以通过切割容纳这些固体药物单元的相邻的部分的界面来形成。固体药物单元12可以是药物片剂或胶囊剂。在这个实施例中，可以称为“药物贮库内腔”的多个相邻的部分13是经由至少一个第二管14连接在一起的硅酮管段。第二管的内腔是一个保留框架内腔。在该保留框架内腔内是一个保留框架15。在其他实施例中，该壳体呈除管以外的形式。

图1中示出的该装置可以在适于通过内腔插入到患者的体腔中的相对笔直的形状（图2）与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状（图1和3）之间弯曲。图2和3是图1中示出的装置的一部分的放大视图。如图1和3中所示出，在保留形状中，在该至少一个壳体的多个分开的部分13之间提供多个开放间隙11。这允许这些固体药物单元的表面在间隙处暴露于体内部署部位处的流体。在这个实施例中，药物从每一个药物单元12中的溶解和释放是从该药物单元的两个相对侧发生。在这个实施例中，壳体单元的两个开放侧的面积控制从每一个药物单元的药物释放。

在包括一个保留框架的多个实施例中，当该装置呈保留形状时，该保留框架可以在装置穿过内腔和在部署它的体腔中移动时相对于在此描述的这些单片壳体或模块化壳体单元具有任何定向，放置在该壳体内部、外部、上面或下面，或相对于该壳体移动。例如，图1中示出的装置包括一个放置在装置的壳体的周边内的保留框架15。在其他实施例中，该装置包括一个放置在该壳体下面（以致该保留框架在图1中将不可见）的保留框架。

该壳体和保留框架之间的具体的定向可以通过在将该保留框架负载到该保留框架内腔中之后用一种填充材料（如硅酮粘合剂）来填充该保留框架内腔而得以维持。该填充材料可固化或凝固以防止一个部分相对于另一个部分移动。还可以使用维持该保留框架相对于该壳体的定向的其他装置。

在图1中所示出的实施例中，药物贮库内腔13可以具有约1.3到约3.3mm的内径（如约1.5到约3.1mm）、约1.7到约3.7mm的外径（如约1.9到约3.4mm），并且该壳体可以具有约12到21cm的长度（如约14到16cm）。

在图1中示出的实施例和在此描述的其他实施例中，每一个药物贮库内腔可以容纳一个或若干个药物片剂或其他固体药物单元。在一个实施例中，该装置在多个离散的药物贮库内腔中容纳约10到100个圆柱形药物片剂，如小片。在某些实施例中，这些小片可以各自具有约1.0到约3.3mm（如约1.5到约3.1mm）的直径和约1.5到约4.7mm（如约2.0到约4.5mm）的长度。

在某些实施例中，这些壳体包括一个柔性细长的单片结构，该柔性细长的单片结构具有一个纵轴和垂直于该纵轴定向的多个分开的药物贮库内腔。

图4和5示出了一个具有一个单独的连续结构的单片壳体41的一个实施例，该连续结构具有多个离散的药物贮库内腔42并且具有至少一个在其中布置一个保留框架46的保留框架内腔43。每一个药物贮库内腔42具有两个限定的开口，如图5中所示出，并且被确定尺寸为容纳至少一个固体药物单元44。固体药物单元44可以是药物片剂或胶囊剂。在未示出的其他实施例中，每一个药物贮库内腔具有一个限定的开口。该壳体41的总体形状可以通过成型工艺，或通过用于形成随后可以被切割的杆、带或片的挤压工艺的组合来形成。这些药物贮库内腔42可以通过成型工艺或通过机械冲压或钻孔工艺来产生。该壳体可以由柔性聚合物（如硅酮）形成。

图5是沿线5-5等分图4中示出的壳体的多个药物贮库内腔42中的一个的平面的截面视图。如图5中所示出，单片壳体41在它的药物贮库内腔42中具有暴露固体药物单元44的两个平坦末端的两个限定的开口（45a，45b）。在这个实施例中，保留框架内腔43是平行于该壳体的纵轴并且垂直于该药物贮库内腔42而定位。

图6是图4中示出的装置41当该装置呈其保留形状时的实施例的一部分的透视图，该保留形状是当保留框架46被布置在保留框架内腔43中时呈现。这个实施例的单片壳体中的药物贮库内腔42和保留框架46经过定向，以使得药物贮库内腔42在保留框架46的弧外部。图6中的壳体可以绕保留框架46旋转180度以产生将药物贮库内腔42安排在保留框架46的弧内的配置。

在包括一个保留框架的装置的多个实施例中，这些壳体可以终止于保留框架的末端处，该保留框架可以延伸超过这些壳体，或它们的组合。

在包括一个保留框架的多个实施例中，将该壳体——它可能或可能不具有保留框架内腔——和该保留框架彼此缔合以形成该药物递送装置的一部分。预想多种不同的缔合。例如，该壳体的纵轴和该保留框架可以至少部分地对齐。换句话说，该壳体可以沿该保留框架的一部分或整个长度，与该保留框架基本上平行或重合而延伸。

在其他实施例中，该壳体可以仅连接到该保留框架的一部分。该壳体可以具有连接到该保留框架的一个部分或多个部分的第一和第二部分，如第一和第二末端部分。例如，该壳体可以在第一和第二末端部分处包括被该保留框架通过的多个离散的保留框架内腔；或该壳体可能丧失保留框架内腔，所以该保留框架通过其他适合的手段（如粘合剂）而连续地或间断地连接到该壳体。

在其他实施例中，包覆这些固体药物单元的壳体部分可以连续地或间断地连接到一个保留框架内腔，该保留框架内腔可以沿该壳体的一部分或整个长度延伸。在一些实施例中，该保留框架内腔可以延伸超过包覆这些固体药物单元的壳体部分。

图7是图4和5中示出的壳体41的部分的俯视图。在图7中示出的实施例中，该保留框架内腔43和含有这些容纳固体药物单元44的药物贮库内腔42的壳体部分是沿它们的整个长度连接。然而，预想其他实施例，如图8-10中示出的那些。图8-10描绘图7中示出的壳体的可能的替代性设计。

图8描绘单片壳体81的一个实施例的一部分，其中含有药物贮库内腔82的壳体部分具有大致符合容纳固体药物单元84的药物贮库内腔82的形状的多个壁。因此，含有图12中的药物贮库内腔82的壳体部分仅间断地连接到保留框架内腔83。

图9描绘单片壳体91的一个实施例的一部分，其中该含有药物贮库内腔92的壳体部分在保留框架内腔93的相对侧上具有符合药物贮库内腔92的形状的多个壁。保留框架内腔93是沿含有多个容纳固体药物单元94的药物贮库内腔92的该壳体部分的整个长度连接。

图10描绘一个单片壳体71的一个部分，其中形成药物贮库内腔72的圆形壁连接到保留框架内腔73。在图10的单片壳体的一个实施例中，形成一个药物贮库内腔72的壁连接到形成相邻的药物贮库内腔72的壁，这些药物贮库内腔容纳固体药物单元74。在图10的单片壳体的另一个实施例中，形成一个药物贮库内腔72的壁不连接到形成相邻的药物贮库内腔的壁。这个实施例可以通过单独地形成药物贮库内腔并且将它们连接到保留框架内腔并且在希望时将彼此连接到相邻的药物贮库内腔的壁来形成。药物贮库内腔可以放在保留框架内腔上，以便使它们彼此相邻，或使它们可以彼此相隔任何所希望的间隔。

图8-10中示出的壳体设计和在此描述的其他实施例可以用于减少限定药物贮库内腔的壁材料的总体积，从而可能增加壳体的柔性、可压缩性或两者。此外，在其他实施例中，图7-10中的设计不包括保留框架内腔。

对于在此描述的所有实施例，包括具有模块化壳体的那些，固体药物单元可以完全地或基本上填充药物贮库内腔。在一个实施例中，不含药物的药物贮库内腔中的任何空间都可以用填充材料填充。此举可能出于以下目的而进行：出于控制暴露于体内生物流体的药物单元表面积的目的，和/或出于增加不需要药物有效负载但需要总体装置体积的总体装置的体积的目的，例如出于能够实现或增强装置的体内保留的目的。填充材料可以是聚合物材料。聚合物材料可以呈可使用的形式放在药物贮库内腔中，并且可以在其中固化。适合的聚合物材料可以在室温下或响应于外界刺激（如热）而固化。填充材料可以是增强浮力的材料，如闭孔泡沫或产生气体和/或含有气体的组分。

在它们存在的实施例中，固体药物单元之间的间隙可以充当适应装置的变形或移动、同时允许单独的药物单元在储存和部署期间保持它们的固体形式的缓冲装置（reliefs）。因此，药物递送装置尽管负载有固体药物但仍可以是相对柔性的或可变形的，因为可以允许每一个药物单元相对于相邻的药物单元移动。沿该装置的长度，药物单元可以具有相同的组成，或可在组成方面变化。

对于在此描述的所有实施例，包括具有模块化壳体的那些，固体药物单元可以通过摩擦接合、粘合剂、锁片或其他机械锁定特征、或它们的组合而保留在壳体的药物贮库内腔中。例如，如果药物贮库内腔仅具有一个限定的开口，即，一个闭合端，那么可在将固体药物单元插入到药物贮库内腔中之前将粘合剂应用于药物贮库内腔的任何壁（如药物贮库远端的壁的内表面）。作为另一个实例，若药物贮库内腔具有两个限定的开口，即，两端都开放，那么药物贮库内腔可以用增加药物贮库内腔的壁与固体药物单元之间的摩擦力的方式形成；可能或可能不使用粘合剂。

总体而言，限定药物贮库内腔的壁可以具有能够包覆固体药物单元的任何形状。在某些实施例中，限定药物贮库内腔的壁当在截面中检视时可以是笔直的、凹入的或凸出的；并且壁的厚度可以变化。

如图5，图11-16是等分类似于图4的装置的药物贮库内腔的平面的截面视图。尽管图5描绘图4的圆柱形药物贮库内腔42的截面视图，但图11-16描绘具有不同的形状和壁厚度的若干种可能的药物贮库内腔的截面视图。图11-16中的每一个壳体（110，120，130，140，150，160）包括垂直于药物贮库内腔（111，121，131，141，151，161）定位的保留框架内腔（113，123，133，143，153，163）。在未示出的其他实施例中，保留框架内腔平行于药物贮库内腔定位。壳体（110，120，130，140，150，160）中的药物贮库内腔（111，121，131，141，151，161）可以具有如图11-13中所示出的两个限定的开口（即，两个相对的开口）或如图14-16中所示出的一个限定的开口（即，单一开口）。

在一些实施例中，限定药物贮库内腔的壁可以具有变化的厚度。具有不同的厚度的壁的壳体可以提高壳体的柔性、可压缩性或两者。不同的壁厚度还可能有助于将固体药物单元固定在药物贮库内腔中。具有变化的壁厚度的药物贮库内腔的实例示出于图11和14中的截面中。在这些实施例中，药物贮库内腔（111，141）的一个壁比另一个厚。虽然这些实施例描绘与保留框架内腔（113，143）相邻的较薄的壁，但壳体的其他实施例可以经过配置以使得该较薄的壁处于保留框架内腔（113，143）的相对侧上。

在一些实施例中，在此描述的装置中的药物贮库内腔可以具有一个凸出的壁。这些凸出的壁可能有助于在固体药物单元被插入到药物贮库内腔中之后固定该固体药物单元（包括圆柱形固体药物单元）。具有凸出的壁的药物贮库内腔的实例示出于图12和15中。凸出的壁（124，154）可以由弹性体制造。当机械性冲压低硬度弹性体片时可以制造凸出的壁形状。如在此所使用，术语“低硬度”是指小于60A的肖氏硬度（Shore hardness）。

在一些实施例中，在此描述的装置中的药物贮库内腔可以具有一个凹入的壁。这些凹入的壁可能有助于在固体药物单元被插入到药物贮库内腔中之后将该固体药物单元（包括球形或椭圆形固体药物单元）固定在该药物贮库内腔中。图13和16是具有凹入的壁（134，164）的可能的药物贮库内腔（131，161）的截面视图。

图17是具有一个具有凹入的壁的药物贮库内腔171的另一个壳体170的截面视图。图17示出了具有凹入的壁172的药物贮库内腔171可用于容纳直径稍大于壳体170的高度的球形药物片剂173。

图18是具有一个具有凹入的壁182的药物贮库内腔181的另一个壳体180的截面视图。图18示出了具有凹入的壁182的药物贮库内腔181可用于容纳直径稍小于壳体180的高度的球形药物片剂183。图17和18中示出的壳体（170，180）还包括一个垂直于药物贮库内腔（171，181）并且平行于壳体的纵轴定位的保留框架内腔（174，184）。在某些实施例中，弹性体壁材料使得能够将直径大于药物贮库内腔的开口的直径的球形或椭圆形药物单元插入到药物贮库内腔中。具有凹入的壁的药物贮库内腔进一步促进保留此种药物单元。

如果固体药物单元的直径稍大于药物贮库内腔的直径并且限定药物贮库内腔的壁是由低硬度或低刚度材料制造，那么在某些实施例中，如果内腔具有相对较厚的壁构造，那么就更容易将药物单元插入到药物贮库内腔中。不希望受任何具体的理论约束，人们相信这是因为较厚的壁可以防止壁在将固体药物单元插入到药物贮库内腔中的过程中被夹带、折叠或塌陷。如果使用低硬度硅酮作为壳体的构造材料并且药物贮库内腔需要较厚的壁，那么在某些实施例中可以使用具有发泡体或多孔结构的硅酮来降低装置的质量。即使在药物贮库内腔具有相对较厚的壁的情况下，总截面尺寸仍然应当被确定尺寸为配合到导管、膀胱镜或其他部署工具的内腔中。无论如何，可构造具有任何厚度的壁的壳体。

只要可能，在此描述的所有特征都可以应用于任何壳体，无论在结构上是单片的还是模块化的。

模块化壳体

模块化壳体典型地由至少两个分开的壳体单元形成，每一个单元容纳至少一个固体药物单元。形成每一个壳体单元的材料限定至少一个能够容纳固体药物单元的药物贮库内腔。药物贮库内腔可以具有一个或多个限定的开口。例如，药物贮库内腔可以具有两个相对的开口，它们对应地暴露其中所容纳的至少一个固体药物单元的相对端面。

在某些实施例中，模块化壳体中的至少两个分开的壳体单元通过保留框架而直接地或间接地连接。在一些实施例中，模块化壳体单元可以放在保留框架上以形成“手镯”设计。这些装置可以具有一个壳体单元或多个壳体单元。壳体单元的数目可能仅受连接它们的保留框架的尺寸限制。

在一些实施例中，一个或多个分开的壳体单元包括一个被共用的保留框架延伸通过的保留框架内腔。在某些实施例中，每一个壳体单元的保留框架内腔和药物贮库内腔被安排成彼此平行。在多个具体的实施例中，每一个壳体单元的保留框架内腔和药物贮库内腔被安排成彼此垂直。在其他实施例中，每一个壳体单元的保留框架内腔和药物贮库内腔被安排成除0°（平行）和90°（垂直）以外的角度，如5°、10°、30°、45°、60°或85°。在其他实施例中，在此描述的装置包括两个或更多个具有以下配置中的至少两种的壳体单元：（1）保留框架内腔和药物贮库内腔被安排成基本上彼此平行；（2）保留框架内腔和药物贮库内腔被安排成基本上彼此垂直；以及（3）保留框架内腔和药物贮库内腔被安排成除0°（平行）和90°（垂直）以外的角度。

图19是含有药物片剂192的药物壳体单元191的一个实施例的透视图。药物壳体单元的壁限定一个药物贮库内腔193和一个保留框架内腔194。在这个实施例中，药物贮库内腔193和保留框架内腔194被定向为彼此平行。药物壳体单元195的限定药物贮库内腔193的壁包覆药物片剂192的圆柱形表面。在这个实施例中，壳体单元191的两端具有一个限定的开口，该限定的开口暴露固体药物片剂192的相对的表面积（末端）。在未示出的一个实施例中，药物壳体单元仅具有一个限定的开口。

总体而言，在此描述的模块化壳体单元可以含有一个或多个固体药物单元，如片剂或胶囊剂。壁或外壳材料可以但不需要是水可渗透的或药物可渗透的。如果壁对药物是不可渗透的，那么与尿液或其他体液接触的药物表面积影响药物释放速率。多个壳体单元可以连接到保留框架以形成药物壳体，并且达到选定的药物释放速率。

总体而言，壳体单元可以整体地形成，如经由模制或挤出，但可能单独地构造并组装内腔壁。限定保留框架内腔的壁在存在的情况下可以沿限定药物贮库内腔的壁的整个长度延伸，以使得保留框架内腔与药物贮库内腔具有相同的长度，如图19中所示出，但在其他实施例中，一个壁可以比另一个壁短。此外，该两个壁可以沿所说明的实施例中的装置的整个长度连接，但可以采用间断的连接。

图20-22描绘在某些实施例中可以如何形成壳体单元（200，210）（如图19中示出的壳体单元）并且负载固体药物单元。药物贮库内腔（201，211）可以通过辊轧柔性膜或片（例如，弹性膜或片）并且使用本领域中已知的任何连接方法（包括粘合剂或化学键合）或连锁片或其他机械连接器将重叠的边缘202（图20）或相邻的边缘212（图21）密封在一起而形成。可以使用硅酮粘合剂或其他医学级粘合剂。图22示出了将药物片剂204负载到图20的壳体单元200的药物贮库内腔201中的组装过程。在图20中，药物贮库内腔201是通过使膜或片的一侧附着到另一侧的重叠部分202而形成。图20-22中示出的每一个壳体单元包括一个平行于药物贮库内腔（201，211）定位的保留框架内腔（203，213）。在其他实施例中，壳体单元可以垂直于药物贮库内腔定位。

图23是可用于在此描述的模块化壳体中的壳体单元的另一个实施例的透视图。图23的壳体单元230含有一个药物片剂233。在这个实施例中，药物贮库内腔231和保留框架内腔232被定向为彼此垂直。在这个实施例中，药物贮库内腔的两端具有一个限定的开口，该限定的开口暴露药物片剂233的一个表面积。在未示出的另一个实施例中，药物贮库内腔仅具有一个限定的开口。在所示出的实施例中，药物贮库内腔231的限定的开口将基本上垂直于该装置的纵轴。

图24示出了装置241的一个具体的实施例，其中通过延伸通过壳体单元的保留框架内腔244的保留框架243将若干个图23中所示出的壳体单元242连接在一起，这些壳体单元包覆一个固体药物单元246。保留框架243包括一个圆形盖245以提高该装置的耐受性。在所示出的实施例中，壳体单元被固定地连接到保留框架。在未示出的另一个实施例中，允许壳体单元绕保留框架滑动和/或旋转。

总体而言，模块化壳体的保留框架可以在其末端包括一个用于防止保留框架的末端穿过至少末端壳体单元的保留框架内腔的增大的部分。典型地，增大的部分应具有超过至少末端壳体单元的保留框架内腔的最小直径的尺寸。保留框架自身可以经过成形以形成增大的部分，或可将封端材料放在保留框架的末端上。作为替代方案或另外地，保留框架的末端部分优选是圆形的和/或用柔软材料封盖，以促进患者对所插入装置的耐受性。

在一些实施例中，保留框架在其末端不包括一个用于防止保留框架的末端穿过至少末端壳体单元的保留框架内腔的增大的部分。在某些实施例中不需要该增大的部分，因为可以将壳体单元固定地连接到保留框架，如利用摩擦力或粘合剂。如在此所使用，“固定地连接”意指壳体单元经过附着以使得它们不能（1）绕保留框架旋转；（2）沿保留框架的纵轴滑动；或（3）绕保留框架旋转和沿保留框架滑动。

壳体单元可以相对于保留框架定向，以使得当呈保留形状时，壳体处于保留框架的周边内、超过保留框架的周边、或它们的组合。

在图25中，示出了装置251的一个实施例，其中保留框架253在其末端不包括增大的部分，因为包覆固体药物单元256的壳体单元252被固定地连接到保留框架253。保留框架253包括末端盖255以提高装置的耐受性。与图24中示出的实施例不同，图25中示出的实施例中的每一个壳体单元被定位在保留框架253的弧外部。作为替代方案，在未示出的一个实施例中，图25中的每一个壳体单元可以绕保留框架旋转180度并且被定位在保留框架的弧内部。

在一些实施例中，模块化壳体单元可以均匀地定向为关于保留框架成任何度数。在其他实施例中，一个或多个模块化壳体单元可以定向为关于保留框架成不同的度数。

总体而言，保留框架可以具有能够形成保留形状的任何形状，从而将该装置保留在部署它的内腔或体腔中。图26是保留框架261的一个实施例的透视图，该保留框架具有由单个线元件形成的两个平行的圆形部件262，这些圆形部件是通过急弯263连接并且具有两个端盖264。这个图示出了呈适于将装置保留在体腔内的保留形状的保留框架。保留框架261可以由超弹性合金线或带（如镍钛合金）形成。

图27和图28对应地提供图26中示出的装置的侧视图和俯视图。图29是保留框架291的一个替代实施例的侧视图，其中图26-28的急弯被替换为转角292，该转角连接两个圆形部件293，该两个圆形部件以端盖294封端。图30描绘图26的保留框架261，但呈适于通过内腔插入到患者的体腔中，例如通过患者的尿道到膀胱中的相对笔直的形状。

总体而言，在此描述的模块化壳体的壳体单元可以具有一个或多个用于容纳不同的保留框架设计的保留框架内腔。例如，如图31的透视图中所示出，模块化壳体单元311可以具有两个保留框架内腔312a、312b。在这个具体的实施例中，两个保留框架内腔312a、312b平行于彼此并且平行于药物贮库内腔313，该药物贮库内腔容纳一个固体药物单元314。在所示出的实施例中，药物贮库内腔313具有两个限定的开口。在未示出的一个实施例中，药物贮库内腔具有一个限定的开口。

模块化壳体单元的另一个实施例示出于图32中，该图是具有两个保留框架内腔322a、322b的模块化壳体单元321的透视图。在这个实施例中，两个保留框架内腔322a、322b平行于彼此并且垂直于药物贮库内腔323，该药物贮库内腔容纳一个固体药物单元324。在所示出的实施例中，模块化壳体单元具有两个限定的开口。在未示出的一个实施例中，模块化壳体单元具有一个限定的开口。

图31和32中示出的壳体单元的实施例可以与图26-29中示出的保留框架实施例一起使用。例如，图33示出了图31中示出的实施例的单个壳体单元，其中每一个保留框架内腔（312a，312b）被图30的保留框架261的多个长段262中的一个穿过，该保留框架呈适于通过一个内腔插入到患者的体腔中的相对笔直的形状。在这个实施例中，保留框架是弹性的并且将恢复到如图34中示出的适于将装置保留在体腔内的保留形状，该图描绘一个组装的装置341，其中九个壳体单元342被穿在保留框架343上，并且该装置呈其保留形状。

类似地，图35示出了图32中示出的实施例的单个壳体单元，其中每一个保留框架内腔（322a，322b）被图30的保留框架的多个长段262中的一个穿过，该保留框架呈适于通过一个内腔插入到患者的体腔中的相对笔直的形状。在一个实施例中，保留框架是弹性的并且将恢复到如图36中示出的适于将装置保留在体腔内的保留形状，该图描绘一个组装的装置361，其中九个壳体单元362被穿在保留框架363上，并且该装置呈其保留形状。虽然这些实施例包括九个壳体单元，但在此的装置可以包括一个壳体单元或将配合在具体的保留框架上的最大数目的壳体单元。

在某些实施例中，在相邻的壳体单元之间维持选定的间距可能是希望的。在一些实施例中，例如，可使用间隔物来确保壳体单元的限定的开口不会被相邻的壳体单元部分地或完全地中断。总体而言，间隔物可以具有一个或多个容纳保留框架通过间隔物的内腔。如同壳体单元，间隔物可能或可能不固定地安装到保留框架。间隔物总体而言可以由硅酮或另一种生物相容性材料制造。

图37示出了药物递送装置371的一个实施例，其中间隔物元件374（即，间隔物）是提供在经由保留框架373连接的壳体单元372之间。在某些实施例中，当保留框架的曲率较小时，间隔物可能是有用的。图38和39是两种可能的间隔物设计（如图37中示出的那些）的透视图。在图38中，间隔物381具有两个分开的平行内腔38，通过这些内腔中的每一个可以布置多个保留框架段中的一个。在图39中，间隔物391具有单个相对较大并且呈卵形的内腔392，通过该内腔可以布置保留框架的两个段。间隔物可以放在交替的模块化壳体单元之间或在任何其他间隔下。

虽然本披露中已经分别地解释了单片壳体和模块化壳体，但在此描述的特征在可能的情况下可以应用于两种装置类型。此外，还预想包括部分单片的并且部分模块化的壳体的混合装置。

壳体，包括单片壳体和模块化壳体单元的任何限定的开口或末端可以在希望时密封以封闭开口。这种密封可以利用密封物质或结构来实现。密封结构可以由生物相容性材料形成，尤其包括金属（如不锈钢）、聚合物（如硅酮）、陶瓷或蓝宝石或粘合剂、或它们的组合。密封物质或结构可以是生物可降解的或生物溶蚀的。在一个实施例中，将医学级硅酮粘合剂或其他粘合剂以流体或可使用的形式负载到开口中，并且然后在壳体开口内固化以将其密封。

无论具体的装置是具有单片壳体还是模块化壳体，在此描述的装置都可以具有允许插入到内腔和体腔（对应地如尿道和膀胱）中的任何尺寸。

这些装置可以使用膀胱镜或导管插入到患者体内。典型地，用于成年人的膀胱镜具有一个约5mm的外径和一个具有约2.4mm到约2.6mm的内径的工作通道。在多个实施例中，膀胱镜可以具有一个具有较大内径（如4mm或更大的内径）的工作通道。因此，该装置在尺寸上可以相对较小。例如，当该装置弹性变形到相对笔直的形状时，用于成年患者的装置可以具有小于约2.6mm，如在约2.0mm和约2.4mm之间的总外径。对于儿科患者，该装置的预期尺寸是更小的，例如基于成年和儿科患者之间的解剖学尺寸差异和/或药物剂量差异而成比例。除了允许插入以外，装置的相对较小的尺寸还可以减少患者不适和对膀胱的创伤。

在一个实施例中，装置的总体配置促进大部分患者的体内耐受性。在一个具体的实施例中，该装置是基于美国申请公开号2011/0152839（TB112）中所描述的膀胱特征和设计考虑针对耐受性进行配置，该申请公开通过引用结合在此。

在呈保留形状的装置所占据的三维空间内，装置在任何方向中的最大尺寸优选为小于10cm，即，膀胱在充盈时的近似直径。在一些实施例中，装置在任何方向中的最大尺寸可以小于约9cm，如约8cm、7cm、6cm、5cm、4.5cm、4cm、3.5cm、3cm、2.5或更小。在多个具体的实施例中，装置在任何方向中的最大尺寸为小于约7cm，如约6cm、5cm、4.5cm、4cm、3.5cm、3cm、2.5cm或更小。在多个优选实施例中，装置在任何方向的最大尺寸为小于约6cm，如约5cm、4.5cm、4cm、3.5cm、3cm、2.5cm或更小。更具体地说，该装置所占据的三维空间是由三个正交方向限定。沿这些方向中的一个，该装置具有其最大尺寸，并且沿两个其他方向，该装置可以具有较小的尺寸。例如，两个其他方向中的较小尺寸可以小于约4cm，如约3.5cm、3cm、2.5cm或更小。在一个优选实施例中，该装置在这些方向中的至少一个中具有小于3cm的尺寸。

在一些实施例中，该装置可以在该三个方向中的至少两个中并且在一些情况下在该三个方向中的每一个中具有不同的尺寸，以使得该装置在形状上是不均匀的。由于不均匀的形状，该装置也许能够在形状也不均匀的排空膀胱中达到一个具有减少的压缩的定向。换句话说，该装置在排空的膀胱中的具体的定向可以允许该装置对膀胱壁发挥较小接触压力，使得该装置对于患者更可耐受。

该装置的总体形状可以使得该装置能够在膀胱内重新定向自身，以减少其与膀胱壁的接合或接触。例如，该装置的总体外部形状可以是弯曲的，并且该装置的所有或大部分外部或暴露的表面可以是大致圆形的。该装置还可以基本上无锐边，并且外部表面可以由与膀胱壁的摩擦接合程度较低的材料形成。此种配置可以使得该装置能够在排空的膀胱内重新定位自身，以使得该装置对膀胱壁施加较低接触压力。换句话说，该装置可以相对于膀胱壁滑动或滚动到低能位置，意指该装置经历较小压缩的位置。

总体而言满足这些特征的装置的一个实例示出于图1中。具体地说，所说明的装置在形状上总体而言是平坦的，即使该装置占据三维空间。此种装置可以限定一个短轴（该装置绕该短轴基本上对称）和一个长轴（该长轴基本上垂直于该短轴）。该装置在该长轴的方向中可以具有不超过约6cm的最大尺寸，并且在多个具体的实施例中为小于5cm，如约4.5cm、约4cm、约3.5cm、约3cm或更小。该装置在该短轴的方向中可以具有不超过约4.5cm的最大尺寸，并且在多个具体的实施例中为小于4cm，如约3.5cm、约3cm或更小。该装置在主要截面平面和次要截面平面两者中基本上绕其整个外部周边是弯曲的。换句话说，该装置的总体外部形状是弯曲的，并且该装置的截面形状是圆形的。因此，该装置基本上没有边缘，除了两个平坦末端上的边缘以外，该两个平坦末端当该装置处于平面中时完全被保护在装置的内部以内。这些特征使得该装置当在排空的膀胱中时能够将自身重新定向到具有减少的压缩的位置。

该装置在保留形状下还可以足够小以允许膀胱内迁移。具体地说，该装置当被部署时可以足够小以便在膀胱内移动，如在膀胱充盈的大多数情况下在整个膀胱中自由地或不受阻碍地移动，从而促进该装置的患者耐受性。该装置的自由移动还促进整个膀胱中的均匀药物递送。

该装置还可以经过配置以促进浮力，如通过使用低密度材料构造壳体组件和/或通过在壳体中并入气体或气体产生材料，例如2011年10月6日提交的美国申请号13/267,560（TB116）中所描述，该申请通过引用结合在此。总体而言，呈干燥和药物负载状态的装置可以具有在约0.5g/mL到约1.5g/mL，如在约0.7g/mL到约1.3g/mL范围内的密度。在一些实施例中，呈干燥和药物负载状态的该装置具有小于1g/mL的密度。

可植入药物递送装置可以制造成完全地或部分地生物溶蚀的，以便在释放药物配制品之后无需移出或取回该装置。在一些实施例中，该装置是部分地生物溶蚀的，以便该装置在部分侵蚀时分解成足够小以便从膀胱中排出的不可侵蚀的碎片。如在此所使用，术语“生物溶蚀的”意指该装置或其部件在体内通过溶解、酶促水解、侵蚀、再吸收、或它们的组合而降解。在一个实施例中，这种降解在不干扰药物从该装置释放的预期动力学的时间发生。例如，对该装置的实质性侵蚀不能发生，直到药物配制品基本上或完全释放之后。在另一个实施例中，该装置是可侵蚀的并且该药物配制品的释放至少部分地是通过可侵蚀的装置主体的降解或侵蚀特征而受控制。在此描述的装置可以经过设计与2011年10月6日提交的美国申请号13/267,469（TB117）中所描述的那些的特征一致，该申请通过引用结合在此。

可用的生物相容性可侵蚀构造材料在本领域中是已知的。适合的此种材料的实例包括选自聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷氮烯、拟聚(氨基酸)、聚(甘油-癸二酸酯)（PGS）、其共聚物以及其混合物的合成聚合物。在一个优选实施例中，可再吸收的合成聚合物是选自聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己内酯)以及其混合物。其他可固化的生物可再吸收的弹性体包括聚(己内酯)（PC）衍生物、基于氨基醇的聚(酯酰胺)（PEA）以及聚(辛二醇柠檬酸酯)（POC）。基于PC的聚合物可能需要额外的交联剂，如赖氨酸二异氰酸酯或2,2-双(ε-己内酯-4-基)丙烷，以获得弹性体特性。

作为替代方案，可植入的药物递送装置可以是至少部分地非生物溶蚀的。它可以由医学级硅酮管形成，如本领域中已知。适合的非可再吸收的材料的其他实例包括选自聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氨基甲酸酯)、纤维素、乙酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其他氟化聚合物、聚(硅氧烷)、其共聚物、以及它们的组合的合成聚合物。在释放药物配制品之后，该装置和/或该保留框架可以基本上完整地或以多个碎片形式去除。

该药物递送装置可以在插入到患者体内之前灭菌。在一个实施例中，使用适合的方法将该装置灭菌，如γ照射或环氧乙烷灭菌，但可以使用其他灭菌工艺。

将该装置保留在体腔中

在此描述的装置是在适于通过一个内腔插入到患者的体腔中的相对笔直的形状与适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间弹性可变形的。在某些实施例中，该药物递送装置可以自然地呈保留形状并且可以人工地或借助于外部设备变形成相对笔直的形状以便插入到身体中。在部署后，该装置可以自发地或自然地恢复到初始保留形状以便保留在身体中。

例如，图1中示出的装置被描绘为呈适于将该装置保留在体腔内的保留形状。相比之下，图2中示出的装置部分呈适于通过一个内腔插入到患者的体腔中的相对笔直的形状。在部署到身体中之后，该装置可以呈保留形状以便将药物递送装置保留在该体腔或内腔中。

为了本披露的目的，术语“保留形状”总体而言表示适于将该装置保留在预期的植入位置中的任何形状，包括但不限于图1中示出的扭结形状，该形状适于将该装置保留在膀胱中。类似地，术语“相对笔直的形状”总体而言表示适于将药物递送装置部署到身体中的任何形状，包括但不限于图2中示出的线性或细长型形状，该形状适于部署该装置通过位于身体的一个内腔（如尿道）中的导管、膀胱镜或其他部署工具的工作通道。

在一些实施例中，该药物递送装置不需要保留框架在相对笔直的形状和保留形状之间是弹性可变形的。在这些实施例中，形成壳体的材料使得该装置能够在该两种形状之间弹性地变形。

在其他实施例中，该药物递送装置包括一个与该壳体缔合的保留框架。该保留框架的特性使得该装置充当一个弹簧，该弹簧响应于压缩负载而变形但在负载被去除后自发地恢复到其初始形状。

该壳体可以包括一个或多个被保留框架的多个部分穿过的保留框架内腔。在一些实施例中，该壳体不包括保留框架内腔，并且保留框架通过任何其他手段（如粘合剂）附着到壳体。

在某些实施例中，该保留框架，如同这些装置本身，可以自然地呈保留形状，可以变形成相对笔直的形状，并且在插入到身体中时可以自发地恢复到保留形状。呈保留形状的保留框架可以经过成形以便保留在体腔中，并且呈相对笔直的形状的保留框架可以经过成形以便通过部署工具（如导管或膀胱镜）的工作通道插入到身体中。为了达到这个结果，保留框架可以具有选定的弹性极限、模量和/或弹簧常数，以阻碍该装置在植入后呈相对较低剖面的形状。这种配置可以限制或防止该装置在预期的力下从身体中意外排出。例如，该装置可以在排尿或逼尿肌收缩期间保留在膀胱中。

在一个优选实施例中，该装置在适于通过一个延伸通过患者的尿道的导管或膀胱镜插入到患者的膀胱中的相对笔直的形状和适于在装置从该导管或膀胱镜的末端释放之后将该装置保留在膀胱内（即，防止其在排尿过程中从膀胱中排出）的弯曲的或盘绕的形状之间是弹性可变形的。在这个实施例的一个具体的配置中，该装置具有一个充当保留框架的弹性线或带，并且该弹性线或带充当弹簧以便在该装置上不存在压缩负载的情况下和当该装置在排尿或患者的逼尿肌的其他收缩过程中处于来自于膀胱壁的压力下时将该装置维持在弯曲的或盘绕的形状下。

在某些实施例中，该保留框架包括或其组成为一个弹性线或一个弹性带。在一个实施例中，该弹性线可以包括如本领域中已知的生物相容性形状记忆材料或生物可降解形状记忆聚合物。该弹性线还可以包括相对较低的模量的弹性体，该弹性体刺激膀胱或其他植入部位或者在膀胱或其他植入部位内导致溃疡的可能性相对较小并且可以是生物可降解的，使得不需要去除该装置。低模量弹性体的实例包括聚氨基甲酸酯、硅酮、苯乙烯热塑性弹性体以及聚(甘油-癸二酸酯)（PGS）。该弹性线可以用一种生物相容性聚合物涂布，如由一种或多种硅酮、聚氨基甲酸酯、苯乙烯热塑性弹性体、Silitek、Tecoflex、C-flex以及Percuflex形成的涂料。

例如，在图1-3中示出的实施例中，该保留框架是由超弹性合金（如镍钛合金）形成并且被保留框架内腔14的壁围绕的弹性线，在这个实施例中，该保留框架内腔的壁在该保留框架周围形成一个护套。该壁可以由聚合物材料（如硅酮）形成。在其他实施例中，该保留框架可以是由超弹性合金（如镍钛合金）形成的弹性线，该弹性线被覆盖在聚合物涂层（如硅酮外鞘）中并且连接到该壳体。在一些实施例中，该保留框架可以是弹性带，如由超弹性合金形成的弹性带。

在一些实施例中，该保留框架内腔可以包括该保留框架和一种填充材料，如硅酮粘合剂，如由新硅技术有限责任公司（Nusil Technology LLC）制造的MED3-4213，但可以使用其他填充材料。该填充材料是任选的并且可以省略；然而，其包括可以填充该保留框架周围的该保留框架内腔中的空隙，并且可以降低该药物贮库内腔沿该保留框架拉伸、或绕该保留框架缠绕或旋转的倾向，同时维持该药物贮库内腔相对于该保留框架呈选定的定向。

呈扭结形状（如在图1中）的保留框架可以相对地抵抗压缩力。扭结形状基本上包括两个亚圆形，每一个具有其自身的较小的拱并且共用一个共同的较大的拱。当扭结形状首先受到压缩时，较大的拱吸收大部分压缩力并且开始变形，但在继续的压缩下，较小的拱重叠，并且随后所有三个拱都抵抗压缩力。在两个亚圆形重叠后，该装置的抗压缩性总体上增加，从而阻碍该装置随着膀胱在排尿过程中收缩而塌陷和排出。

在该保留框架（或在无保留框架的实施例中，壳体自身）包含形状记忆材料的实施例中，用于形成该框架的材料可以“记忆”并且在向该装置施加热时，如当进入膀胱后暴露于体温时，自发地呈保留形状。

在一些实施例中，高模量材料可以用于保留框架，或在其他实施例中，使用低模量材料。当使用低模量材料时，该保留框架可以具有一个提供一定的弹簧常数否则该框架在排尿的力下将显著变形的直径和/或形状。例如，该保留框架可以包括一个或多个确切地设计用于达到所希望的弹簧常数（如在约3N/m到约60N/m范围内或更具体地说在约3.6N/m到约3.8N/m范围内的弹簧常数）的绕组、线圈、螺旋、或它们的组合。这种弹簧常数可以通过一种或多种以下技术来实现：增加用于形成该框架的弹性线的直径；增加该弹性线的一个或多个绕组的曲率；以及向弹性线增加额外的绕组。该框架的绕组、线圈或螺旋可以具有多种配置。例如，该框架可以呈包括一个或多个环、卷曲或近圆形的卷曲配置。弹性线的末端可能被适配用于避免组织刺激和创痕，如通过成为柔软的、钝的、向内引导、接合在一起、或它们的组合。

该保留框架可以具有限于平面的二维结构、三维结构（如占据球状体内部的结构）或其一些组合。这些框架可以包括一个或多个线性地或径向地连接，从而在相同的或交替的方向中转向并且重叠或不重叠的环、卷曲或近圆形。这些框架可以包括一个或多个安排在二维或三维配置中的圆形或卵形，这些圆形或卵形是闭合的或开放的，具有相同的或不同的尺寸，重叠或不重叠，并且在一个或多个连接点处接合在一起。该保留框架部分还可以是经过成形以占据或卷绕在球状体形空间（如球形空间、具有扁长球状体形状的空间或具有扁圆球状体形状的空间）周围的三维结构。保留框架部分可以经过成形以占据或卷绕在球形空间周围。该保留框架部分总体而言可以呈处于不同的平面中的两个相交圆形、处于具有向内卷曲的末端的不同的平面中的两个相交圆形、处于不同的平面中的三个相交圆形或球形螺旋的形状。在这些实例中的每一个中，该保留框架部分可以拉伸成线性形状以便通过部署工具进行部署。该保留框架部分可以用多种其他方式卷绕在球形空间或其他球状体形空间周围或卷绕通过球形空间或其他球状体形空间。可以省略保留框架和保留框架内腔中的一个或两个，在此情况下壳体自身可以呈现或可以变形成在此描述的任何保留形状。替代配置的实例描述于多个美国专利申请中，这些专利申请通过引用结合在此。

II.药物释放

来自在此描述的装置中的固体药物单元的药物可以在延长的时段内释放。药物从药物贮库部分的释放速率总体而言是通过装置组件的组合的设计来控制，尤其包括但不限于材料、尺寸、固体药物单元的暴露表面积以及壳体的限定的开口，以及具体的药物配制品和药物负载的总质量。在一些实施例中，药物的释放受溶出、扩散、或它们的组合控制。

在某些实施例中，这些壳体被配置为在固体药物单元在暴露的表面积处溶解时在限定的开口处暴露恒定的固体单元表面积。除非另外指出，否则本说明书全文中使用的术语“壳体”涵盖单片壳体和模块化壳体。在这些实施例中，通过增加或降低壳体中的限定的开口的尺寸，可以控制药物释放速率。在于此描述的装置设计的一个实施例中，在一个或多个暴露的表面处对药物片剂的侵蚀可控管药物释放速率。

在一些实施例中，这些壳体可以经过配置以允许将两种或更多种不同的药物、或同一药物的两种或更多种不同的配制品隔离在不同的储集器中。这些实施例可以组合并改变以达到所希望的释放曲线和/或组合疗法。

在一些实施例中，不同的储集器中的两个剂量的释放的开始可以通过相应地配置该装置而阶段化。该装置可以在植入之后相对快速地释放一些药物，同时其他药物可以在开始释放之前经历一段诱导时间。

药物递送装置的一个实例示出于图1中。如所示出，装置10包括多个容纳在被多个间隙分开的多个分开的管部分13中的固体药物单元12。管段的末端具有多个限定的开口（6a，6b），这些开口暴露固体药物单元的表面积。在一个实施例中，当该装置被部署于膀胱中时，水或尿液在这些表面积处接触药物单元。任选地，该装置可以经过配置以使得水或尿液还可以渗透通过管段的壁，通过管段侧壁中的一个或多个孔口，或通过所形成的贯穿多孔管段的通孔。制造管的材料还可以是药物可渗透的。与该固体药物单元接触的水或尿液使得药物被溶解。在这个实施例中，溶解的药物以受控制的速率从该装置扩散。药物的溶解速率可以限制或控制药物从该装置分配的速率。溶解并且因此扩散的速率可以通过增加或降低限定的开口的尺寸、使用多孔材料形成壳体、使用水可渗透的材料形成壳体、使用药物可渗透的材料形成壳体、或它们的组合来调节。

除了调节限定的开口的尺寸以外，在一些实施例中，壳体的限定的开口可以经过定位以促进药物在体腔的具体部分（如膀胱）中的释放。例如，壳体的限定的开口可以被定位在装置的周边内部、装置的周边外部或装置的上平面或下平面上。定位于该装置的内部周边上或上平面或下平面上的开口不太可能被定位成直接与植入部位的一部分（如膀胱壁）相邻从而将相对较大的量的药物递送到尿路上皮的一个具体的区域。因此，当希望均匀给予到所有尿路上皮时，开口的这种内部周边定位可能是有利的。

药物释放速率还可以至少部分地通过固体药物配制品的组成和/或在固体药物单元的一个或多个表面上使用涂布物质来控制。

固体药物单元可以用一种或多种适合的生物溶蚀材料来涂布：以便减缓药物溶解和释放的开始；以便防止药物在片剂处置、装置组装以及储存期间对氧或湿气的破坏性暴露；以便润滑固体药物单元从而促进装置负载；或它们的组合。为了这些目的的适合的涂布材料在本领域中是已知的。

类似地，固体药物单元可以与一种或多种适合的赋形剂材料混合/配制：以便改变（例如，减缓或增加）药物释放速率（例如，崩解剂）；以便防止药物在片剂处置、装置组装以及储存期间对氧或湿气的破坏性暴露；以便润滑固体药物单元从而促进装置负载；以便促进压片（例如，粘结剂）；或它们的组合。

药物释放速率还可以至少部分地通过药物配制品的组成来控制。在一些实施例中，药物的固体形式不包括基质材料，因为包括基质材料（即，将药物分散在可降解的或不可降解的基质材料中）可能降低有效负载效率和不必要地变复杂化和/或阻碍药物释放。然而，当阻碍药物释放是令人希望的时，其他实施例可以在药物配制品中包括基质材料。

还可以将除固体药物单元以外的材料加入到壳体，确切地说是药物贮库内腔中，以改变药物释放。在一个实施例中，不含药物的药物贮库内腔中的任何空间都可以用填充材料填充。此举可能为了以下目的而进行：为了控制暴露于体内生物流体的药物单元表面积的目的，和/或为了增加不需要药物有效负载但需要总体装置体积的总体装置的体积的目的，例如为了使得能够实现或增强装置的体内保留的目的。在某些实施例中，控制暴露于体内生物流体的药物单元表面积允许调节扩散速率。

III.药物配制品和固体药物片剂

总体而言，将药物配制品成形为可负载到装置的壳体中的固体药物单元。每一个固体药物单元是基本上保留选择性地赋予的形状（在递送装置正常地在植入之前的组装、储存和处置过程中将暴露的温度和压力条件下）的固体离散物体。药物单元可以呈片剂、胶囊剂、丸剂或珠粒的形式，但其他配置是可能的。

可以使用稳定的并且可扩展的制造工艺来形成固体药物单元。具体地说，这些药物片剂被确定尺寸和成形为将这些片剂负载到并且有效地储存在可以用具有最小侵袭性的方式部署到患者的膀胱或另一腔室、内腔或组织部位中的药物递送装置的壳体中。

可以通过直接压缩制片工艺、成型工艺或制药领域中已知的其他工艺来制造固体药物单元。适合的药物片剂形成方法描述于美国申请公开号2010/0330149（TB102）中，该申请公开通过引用结合在此。还可以将该药物配制品以可使用的形式负载到装置的壳体中并且可以在其中固化。例如，在药物配制品被配置为被熔融和凝固的多个实施例中，可以将该药物配制品熔融，以熔融的形式注入到装置的壳体中，并且然后凝固。药物配制品还可以与装置的壳体一起挤出，可以在壳体内固化，并且随后可以沿壳体的长度在间隔的位置切割以形成具有暴露的药物表面积的段。

固体药物单元包括药物配制品，该药物配制品包括一种药物内含物并且可以包括一种赋形剂内含物。在一个优选实施例中，该药物内含物包括一种或多种药物，或活性医药成分（API），而赋形剂内含物包括一种或多种医药学上可接受的赋形剂。药物配制品基本上可以包括任何治疗性、预防性或诊断性药剂，如将可用于局部地递送到一个体腔或内腔中或区域性地递送到该体腔或内腔周围的药剂。药物配制品可以仅由API组成，或可以包括一种或多种赋形剂。如在此所使用，关于在此描述的任何具体药物的术语“药物”包括其替代形式，如盐形式、游离酸形式、游离碱形式以及水合物。术语“赋形剂”在本领域中是已知的，并且可用于本发明的药物单元中的赋形剂的代表性实例可以包括多种成分，如粘结剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、着色剂、填充剂、稀释剂、涂料或防腐剂，以及促进药物的制造、稳定性、分散性、润湿性和/或释放动力学或给予药物单元的其他非活性成分。该药物可以是小分子、大分子、生物制剂或代谢物以及其他形式/类型的活性成分。

为了使可以储存在具有选定（较小）的尺寸的给定的药物递送装置中并且从中释放的药物的量最大化，药物单元优选地包括为固体药物单元制造和装置组装和使用考虑所需要的高重量分数的药物或API与减少或较低重量分数的赋形剂。为了本披露的目的，关于药物或API的如“重量分数”、“重量百分比”以及“以重量计的百分比”等术语是指呈所采用的形式，如呈盐形式、游离酸形式、游离碱形式或水合物形式的药物或API。例如，以重量计具有90%呈盐形式的药物的固体药物单元可以包括以重量计少于90%的呈游离碱形式的那种药物。

在一个实施例中，该固体药物单元中的药物以重量计大于50%。在另一个实施例中，固体药物单元的重量的75%或更多是药物，该重量的其余部分包含多种促进制造固体药物单元的赋形剂，如润滑剂和粘结剂。为了本披露的目的，关于药物或API的“高重量分数”意指赋形剂构成固体药物单元的少于25wt%，优选少于20wt%，更优选少于15wt%，并且甚至更优选少于10wt%。在一些情况下，药物内含物占固体药物单元的重量的约75%或更多。更具体地说，药物内含物可以占药物片剂的重量的约80%或更多。例如，药物内含物可以占固体药物单元的重量的介于约85%与约99.9%之间。在一些实施例中，赋形剂内含物可以被完全地省略。

在一个实施例中，选择药物和赋形剂并且将固体药物单元配制成水溶性的，以使得当该装置位于膀胱内时固体药物单元可以被溶解，从而释放溶解的药物。

单独的固体药物单元基本上可以具有配合在于此描述的装置内的任何选定的形状和尺寸。在一个实施例中，这些固体药物单元被确定尺寸和成形为使得壳体中的药物贮库内腔基本上被选定数目的固体药物单元填充。每一个固体药物单元可以具有一个基本上相应于具体的壳体的药物贮库内腔的截面形状的截面形状。例如，药物单元在形状上可以是大致圆柱形的，以便定位于大致圆柱形的药物贮库内腔中。在负载后，在一些实施例中，固体药物单元可以基本上填充药物贮库内腔，从而形成药物壳体部分。

在一个实施例中，固体药物单元经过成形以便当装置呈其部署配置时成排定位。例如，每一个固体药物单元可以具有对应于壳体中的药物贮库内腔的截面形状的截面形状，并且每一个固体药物单元可以具有对应于相邻的固体药物单元的端面的端面形状。固体药物单元之间的空隙或裂隙可以容纳装置的变形或移动，如在部署过程中，同时允许单独的药物单元保留其固体形式。因此，药物递送装置尽管负载有固体药物但仍可以是相对柔性的或可变形的，因为可以允许每一个药物单元相对于相邻的药物单元移动。

在固体药物单元经过设计以便经由药物递送装置插入或植入身体的内腔或腔室（如膀胱）中的实施例中，药物单元可以被适当地确定尺寸和成形为通过身体的天然内腔（如尿道）插入的“小片”。为了本披露的目的，术语“小片”总体而言指示在形状上大致是圆柱形的、具有多个端面和是大致圆柱形的侧面的固体药物单元。小片具有在约1.0到约3.2mm范围内、如介于约1.5与约3.1mm之间的沿端面延伸的直径。小片具有在约1.7mm到约4.8mm范围内、如介于约2.0mm与约4.5mm之间的沿侧面延伸的长度。片剂的脆度可以小于约2%。下文参考通过引用结合在此的美国专利申请进一步描述固体药物单元和系统和其制造方法的实施例。

在一个实施例中，药物配制品呈固体形式。在另一个实施例中，药物配制品呈半固体形式，如高度粘性的乳液或悬浮液；凝胶或糊状物。如在此所使用，除非另外指示，否则固体形式包括半固体形式。

药物可以是低溶解度药物。如在此所使用，术语“低溶解度”是指在37℃下具有从约0.01mg/mL到约10mg/mL水的溶解度的药物。在其他实施例中，该药物是高溶解度药物。如在此所使用，术语“高溶解度”是指在37℃下具有高于约10mg/mL水的溶解度的药物。

在一个实施例中，使用该药物递送装置来治疗尿路癌症，如膀胱癌和前列腺癌。可以使用的药物包括抗增殖剂、细胞毒性剂、化学治疗剂、或它们的组合。可能适于治疗尿路癌症的药物的代表性实例包括卡介苗（BCG）疫苗、多西他赛、顺铂、多柔比星、伐柔比星、吉西他滨、分支杆菌细胞壁-DNA复合物（MCC）、甲氨蝶呤、长春碱、塞替派、丝裂霉素（例如，丝裂霉素C）、氟尿嘧啶、亮丙立德、己烯雌酚、雌莫司汀、乙酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他氨、选择性雌激素受体调节剂（即，SERM，诸如他莫昔芬）、肉毒杆菌毒素以及环磷酰胺。该药物可以包括单株抗体、TNF抑制剂、抗白细胞素等。该药物还可以是免疫调节剂，如TLR激动剂，包括咪喹莫特或另一种TLR7激动剂。该药物还可以是激酶抑制剂，尤其如成纤维细胞生长因子受体-3（FGFR3）选择性酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂或有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂、或它们的组合。其他实例包括塞内昔布、埃罗替尼、吉非替尼、太平洋紫杉醇、多芬昂E（polyphenon E）、伐柔比星、新制癌菌素、阿扎醌（apaziquone）、贝林斯他（Belinostat）、巨大戟醇（Ingenol mebutate）、优洛西定（Urocidin）（MCC）、普罗昔铵（Proxinium）（VB4845）、BC819（生物抗癌制药公司（BioCancell Therapeutics））、匙孔螺血蓝蛋白（Keyholelimpet haemocyanin）、LOR2040（劳洛斯制药公司（Lorus Therapeutics））、尿刊酸、OGX427（昂科基因公司（OncoGenex））以及SCH721015（先灵葆雅公司（Schering-Plough））。药物治疗可以与靶向癌组织的常规放射线或手术疗法联合。

在一个实施例中，在此描述的装置负载有麻醉剂、镇痛剂、以及它们的组合。麻醉剂可以是氨基酰胺、氨基酯、或它们的组合。氨基酰胺或酰胺类麻醉剂的代表性实例包括阿替卡因、布比卡因、卡铁卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙氨卡因、罗哌卡因以及三甲卡因。氨基酯或酯类麻醉剂的代表性实例包括阿米卡因、苯佐卡因、布他卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因、海克卡因、拉罗卡因、美普卡因、美布卡因、奥索卡因、哌罗卡因、普鲁卡因、丙对卡因、丙氧卡因、丙美卡因、利索卡因以及丁卡因。这些麻醉剂典型地为弱碱，并且可以配制为盐，如盐酸盐，以使它们具有水溶性，但这些麻醉剂还可以呈游离碱或水合物形式使用。还可以使用其他麻醉剂，如隆妥卡因（lontocaine）。该药物还可以是展现麻醉作用的抗蕈毒碱化合物，如奥昔布宁或丙哌维林。该药物还可以包括单独或组合局部麻醉剂的在此描述的其他药物。

在某些实施例中，镇痛剂包括类鸦片。类鸦片激动剂的代表性实例包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉氨、地佐辛、地恩丙氨、地恩吗啡（diamorphone）、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁烯、乙基吗啡、依托尼秦芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲度冷丁、丙哌利定、丙吡兰、丙氧吩、舒芬太尼、替利定、曲马多、其医药学上可接受的盐以及其混合物。涵盖其他类鸦片药物，如μ、κ、δ以及伤痛刺激类鸦片受体激动剂。

其他适合的疼痛减轻剂的代表性实例包括如水杨醇、非那吡啶盐酸盐、乙酰胺苯酚、乙酰水杨酸、氟苯柳、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛以及萘普生等药剂。

在某些实施例中，使用该药物递送装置来治疗炎性病症，如间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、痛性膀胱综合征、前列腺炎、尿道炎、术后疼痛以及肾结石。针对这些病症的具体的药物的非限制性实例包括利多卡因、葡糖胺聚糖（例如，硫酸软骨素、舒洛地特）、戊聚糖聚硫酸钠（PPS）、二甲亚砜（DMSO）、奥昔布宁、丝裂霉素C、肝素、黄酮哌酯、酮洛酸、或它们的组合。对于肾结石来说，可以选择治疗疼痛和/或促进肾结石溶解的药物。

可以用于治疗IC的药物的其他非限制性实例包括神经生长因子单株抗体（MAB）拮抗剂，如他尼珠单抗；和钙通道α-2-δ调节剂，如PD-299685或加巴喷丁。有证据表明，膀胱局部地表达神经生长因子（NGF），因为将NGF外源地递送到膀胱中诱导膀胱机能亢进并且增加解离的膀胱传入神经元的兴奋性（自然评论：神经科学2008;9:453-66（Nature Rev Neurosci2008;9:453-66））。因此，将有利的是使用所描述的递送装置局部地递送MAB或其他针对NGF的药剂，从而显著地减少治疗功效所需要的总剂量。还有证据表明，电压敏感性钙通道的α-2-δ单元的结合（如与加巴喷丁）在治疗神经痛疾病（如肌肉纤维疼痛）方面可能是有效的，并且在IC与神经痛疾病之间可能存在共用的机制（参看泌尿学技术2001年3月，7(1):47-49（Tech Urol.2001Mar,7(1):47-49））。因此，将有利的是使用所描述的递送装置局部地递送钙通道α-2-δ调节剂，如PD-299685或加巴喷丁，从而将治疗IC时的剂量相关的全身性毒性最小化。

其他膀胱内癌症治疗包括小分子，如阿扎醌、阿霉素、AD-32、多柔比星、多西紫杉醇、表阿比星、吉西他滨、HTI-286（哈米特林类似物）、伊达比星、γ-亚麻油酸、米托蒽醌、葡甲氨以及塞替派；大分子，如EGF-聚葡萄糖、HPC-多柔比星、IL-12、IFN-a2b、IFN-γ、α-乳白蛋白、p53腺病毒载体、TNFα；组合，如表阿比星+BCG、IFN+表柔比星、多柔比星+5-FU（口服）、BCG+IFN以及百日咳毒素+囊肿切除术；活化的细胞，如巨噬细胞和T细胞；膀胱内输注，如IL-2和多柔比星；化疗增敏剂，如BCG+抗纤维蛋白溶解剂（对甲基苯甲酸或氨基己酸）和多柔比星+维拉帕米；诊断/成像剂，如己基氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸、碘代脱氧尿苷、HMFG1Mab+Tc99m；以及用于管理局部毒性的药剂，如福尔马林（出血性膀胱炎）。

在一个具体的实施例中，该药物递送装置是与放置输尿管支架联合使用，以便治疗由输尿管支架放置所致的疼痛、尿急或尿频。用于此种治疗的具体的药物的非限制性实例尤其包括抗蕈毒碱、α-阻断剂、麻醉药以及非那吡啶。

该药物递送装置可以用于例如治疗尿失禁、尿频或尿急，包括急迫性失禁和神经源性失禁，以及膀胱三角炎。可以使用的药物包括抗胆碱能剂、镇痉剂、抗蕈毒碱剂、β-2激动剂、α肾上腺素能剂、抗惊厥剂、去甲肾上腺素吸收抑制剂、血清素吸收抑制剂、钙通道阻断剂、钾通道开放剂以及肌肉松弛剂。用于治疗失禁的适合的药物的代表性实例包括奥昔布宁、S-奥昔布宁、依美溴铵（emepronium）、维拉帕米、丙米嗪、黄酮哌酯、阿托品、丙氨太林、托特罗定、罗西维林、克仑特罗、达非那新、特罗地林、曲司氯铵、莨菪碱、丙哌维林、去氨加压素、伐米氨、克利溴铵、双环维林盐酸盐、格隆溴铵氨基醇酯、异丙托溴铵、溴美喷酯、甲溴东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、噻托溴铵、富马酸非索罗定、YM-46303（山之内公司（Yamanouchi Co），日本）、兰吡立松（日本化药公司（Nippon Kayaku Co.），日本）、依那立松、NS-21（日本新药奥立安/福曼蒂（Shinyaku Orion，Formenti），日本/意大利）、NC-1800（日本化学制药公司（Nippon ChemipharCo.），日本）、ZD-6169（捷利康公司（Zeneca Co.），英国）以及司洛碘铵。

在再另一个实施例中，使用本发明的膀胱内药物递送装置来治疗涉及膀胱、前列腺以及尿道的感染。可以给予抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、抗原虫药、防腐剂、抗病毒剂以及其他抗感染剂来治疗这些感染。用于治疗感染的药物的代表性实例包括丝裂霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲胺、硝基呋喃妥因、氨苄西林、阿莫西林、萘夫西林、三甲氧苄啶、磺酰胺甲氧苄氨嘧啶磺胺异噁唑、红霉素、多西环素、甲硝哒唑、四环素、康霉素、青霉素、头孢菌素以及氨基糖苷。

在其他实施例中，使用该药物递送装置来治疗泌尿生殖器部位（如膀胱或子宫）的纤维化。用于治疗纤维瘤的药物的代表性实例包括己酮可可碱（黄嘌呤类似物）、抗TNF、抗TGF药剂、GnRH类似物、外源性孕激素、抗孕激素、选择性雌激素受体调节剂、达那唑以及NSAID。

可植入的药物递送装置还可以用于治疗痉挛或弛缓性神经源性膀胱。用于治疗神经源性膀胱的药物的代表性实例包括镇痛剂或麻醉剂，如利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙氨卡因、阿替卡因以及罗哌卡因；抗胆碱能剂；抗蕈毒碱剂，如奥昔布宁或丙哌维林；类香草素，如辣椒碱或树胶脂毒素；抗蕈毒碱剂，如作用于M3蕈毒碱乙酰胆碱受体（mAChR）的抗蕈毒碱剂；镇痉剂，包括GABA_B激动剂，如巴氯芬；肉毒杆菌毒素；辣椒碱；α-肾上腺素能拮抗剂；抗惊厥剂；血清素再吸收抑制剂，如阿米替林；以及神经生长因子拮抗剂。在不同的实施例中，该药物可以是作用于膀胱传入的药物或作用于传出胆碱能传输的药物，如赖茨等人，脊髓42:267-72（2004）（Reitz et al.,Spinal Cord42:267-72(2004)）中所描述。

在一个实施例中，该药物是选自已知用于治疗由于神经逼尿肌过度活动和/或低顺应性逼尿肌所致的失禁的那些。这些类型的药物的实例包括膀胱弛缓药（例如，奥昔布宁（具有明显肌肉弛缓活性和局部麻醉活性的抗蕈毒碱剂）、丙哌维林、异丙基阿托品、噻托铵、曲司铵、特罗地林、托特罗定、丙胺太林、羟苄利明、黄酮哌酯以及三环抗抑郁剂）；用于阻断支配膀胱和尿道的神经的药物（例如，类香草素（辣椒碱、树胶脂毒素）、肉毒杆菌毒素-A毒素）；或调节逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药物（例如，GABAb激动剂（巴氯芬）、苯二氮平）。在另一个实施例中，该药物是选自已知用于治疗由于神经括约肌缺陷所致的失禁的那些。这些药物的实例包括α肾上腺素能激动剂、雌激素、β-肾上腺素能激动剂、三环抗抑郁剂（丙米嗪、阿米替林）。在再另一个实施例中，该药物是选自已知用于促进膀胱排空的那些（例如α肾上腺素能拮抗剂（酚妥拉明）或胆碱能剂）。在又另一个实施例中，该药物是选自抗胆碱能药（例如，双环维林）、钙通道阻断剂（例如，维拉帕米）、茛菪烷生物碱（例如，阿托品、东莨菪碱）、痛啡肽/孤啡肽FQ以及氨甲酰甲胆碱（例如m3蕈毒碱激动剂、胆碱酯）。

IV.其他装置特征

在此描述的装置可以包括不透辐射的部分或结构以有助于作为植入或取回程序的一部分的由医学从业者对装置进行的检测或检视（例如，通过X射线成像或荧光检查）。在一个实施例中，壳体是由包括不透辐射的填充剂材料（如硫酸钡或本领域中已知的另一种不透辐射的材料）的材料构建。可以通过在形成壳体的材料的加工过程中掺合不透辐射的填充剂（如硫酸钡或另一种适合的材料）而使得一些壳体不透辐射。不透辐射的材料可以与包括保留框架的那些实施例中的保留框架缔合。超声波成像或荧光检查可用于对装置进行体内成像。

可植入的药物递送装置的壳体可以进一步包括一个取回特征，如线、环或有助于从体腔去除该装置的其他结构，例如，用于在从固体药物单元释放药物配制品之后去除不可再吸收的装置主体。在一种情况下，可以通过接合该线以拉动该装置通过尿道而将该装置从膀胱中去除。该装置可以被配置为当通过取回特征将该装置拉到导管或膀胱镜的内腔中或尿道中时呈相对较窄的或线性的形状。

V.制造该装置的方法

制造可植入药物递送装置的方法的一个实施例可以包括形成一个壳体；形成多个固体药物单元；将这些固体药物单元负载到该壳体中；以及在必要时将该壳体与一个保留框架缔合。在一些实施例中，可以在将固体药物单元负载到壳体中之前将该保留框架（如果存在）与该壳体缔合。

在一些实施例中，形成该壳体包括形成一个具有多个限定一个或多个药物贮库内腔的壁并且任选地具有一个保留框架内腔的柔性主体。例如，该壳体可以通过挤出或模制聚合物（如硅酮）来形成。具体地说，形成该壳体可以包括整体地形成两个管或壁，该两个管或壁基本上沿一个纵向边缘定位并且邻接。作为替代方案，可以分开地形成两个内腔并且彼此连接（如利用粘合剂）。对于不包括保留框架的实施例来说，该壳体可以经过程式化以便呈保留形状。程式化可以包括对形成壳体的材料的一部分进行热处理或交联。在必要时还可以采用多种形成壳体并且赋予保留形状的其他方法。

形成保留框架可以包括由例如超弹性合金或形状记忆材料形成一个弹性线或带，以及“程式化”该弹性线或带以便自然地呈保留形状。热处理可用于程式化该弹性线或带以便呈保留形状。例如，该保留框架可以通过将该弹性线或带形成为扭结形状并且在高于500℃的温度下热处理该弹性线或带持续超过五分钟的时段而形成。在保留框架包含低模量弹性体的实施例中，形成保留框架的步骤可以包括在该框架中形成一个或多个绕组、线圈、环或螺旋以使得该保留框架充当弹簧。例如，该保留框架尤其可以通过挤出、液体注模、传递模塑或夹物模压来形成。

将该壳体与一个保留框架缔合可以包括将一个保留框架插入到与该壳体缔合的一个保留框架内腔（如果存在）中。该保留框架的远端可以经过钝化以便有助于驱动该保留框架通过该保留框架内腔而不会刺穿该壳体的壁。将该壳体与该保留框架缔合可以进一步包括在负载该保留框架之后用填充材料填充保留框架内腔（如果存在）。填充材料可能占据保留框架内腔中未被保留框架占据的其余部分的一部分或全部。将该壳体与该保留框架部分缔合可以包括将该两个部分整体地形成在一起，如通过围绕保留框架包覆成型该壳体。

单片壳体或模块化壳体单元可以通过模制或挤出工艺来制造。这些模制的或挤出的结构可以通过切割、钻孔或机械冲压中的一项或多项而进一步加工成完整壳体，从而形成单独的药物贮库内腔和/或模块化壳体单元。作为替代方案，可以在该结构中模制药物贮库内腔或通孔。还可以用粘合剂、扣件将多个组件组装或连接在一起，和/或与保留框架串在一起。

可以通过任何适合的方法将固体药物单元负载到药物递送装置中，如上文参考图11-22所描述。可以使用其他固体药物单元负载方法。

制造可植入药物递送装置的方法的一些步骤或子步骤可以按其他顺序或同时进行。例如，可以在将药物单元负载到装置主体中之前或之后将该保留框架与该壳体缔合。

VI.药物递送方法

在此所披露的装置和方法可适配成在人类中使用，无论男性还是女性、成人还是儿童；或在动物中使用，如用于兽医学或家畜应用。因此，术语“患者”可以指人类或其他哺乳动物受试者。

该装置可以用非手术方式植入，并且可以在植入程序已经结束之后递送药物持续若干天、周、月或更久。例如，该装置可以通过定位于天然的身体内腔（如尿道）中的部署工具（如导管或膀胱镜）部署到体腔（如膀胱）中。典型地在药物递送装置保留在膀胱或其他体腔中持续一个处方治疗周期的同时将部署工具从身体内腔中去除。

在一些实施例中，该装置可以在一个独立的程序中或与另一种泌尿学或其他程序或手术结合而在该另一程序之前、过程中或之后部署到患者的膀胱中。该装置可以在术前、术后或两者释放一种或多种递送到局部和/或区域性组织中用于治疗或预防的药物。

在一个实例中，通过使药物递送装置穿过部署工具并且将该装置从该部署工具释放到身体中来植入该装置。在将该装置部署到如膀胱等体腔中的情况下，一旦该装置从部署工具中出现到该腔室中，那么该装置就呈保留形状，如膨胀或较高剖面形状。该部署工具可以是任何适合的内腔装置，如导管，例如导尿管，或膀胱镜。除非另外明确指出，否则这些术语在此可互换地使用。该部署工具可以是可商购的装置或特别适配用于本发明的药物递送装置的装置。

该药物递送装置可以被口针或者润滑剂或其他流体的流动驱动穿过该部署工具，例如直到该药物递送装置离开该仪器的内腔，同时进入膀胱中。因此，该装置可以被植入到需要治疗的男性或女性人类患者（成人或儿童）的膀胱中。

在部署于体内后，该装置随后可以释放一种或多种药物以便治疗一种或多种病症，局部地到达部署部位处的一个或多个组织和/或区域性地到达远离部署部位的其他组织。释放可以被控制，并且可以在延长的时段内释放有效量的药物。此后，可以将该装置去除、再吸收、排出或其一些组合。在某些实施例中，该装置驻留在膀胱中，从而释放药物持续预定的时段，如两周、三周、四周、一个月或更久。

一旦植入，那么该装置可以在所希望的预定时段内提供所希望量的药物的延缓的、连续的、间断的或周期性的释放。在多个实施例中，该装置可以在延长的时段内递送所希望的剂量的药物，如12小时、24小时、5天、7天、10天、14天、或20天、25天、30天、45天、60天或90天或更久。递送速率和药物剂量可以取决于所递送的药物和所治疗的疾病或病症来选择。

在某些实施例中，药物从该装置洗脱是在药物溶解于该装置内之后发生。身体流体进入该装置，接触该药物并且溶解该药物，并且此后溶解的药物在渗透压下或经由扩散从该装置扩散或从该装置流出。例如，在将该装置植入膀胱中的情况下，该药物可以在与尿液接触时溶解。

该装置可用于治疗间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、盆腔疼痛、膀胱过度活动综合征、膀胱癌、神经源性膀胱、神经性或非神经性膀胱-括约肌功能障碍、感染、术后疼痛或利用递送到膀胱的药物加以治疗的其他疾病、失调和病症。该装置可以将药物局部地释放到膀胱并且区域性地释放到膀胱附近的其他部位。该装置可以递送提高膀胱功能（如膀胱容量、顺应性和/或不受抑制的收缩的频率）的药物，这些药物减少膀胱或其他附近区域中的疼痛和不适，或具有其他作用，或它们的组合。部署在膀胱中的装置还可以向身体内的其他泌尿生殖部位递送治疗有效量的一种或多种药物，如身体的泌尿或生殖系统内的其他位置，尤其包括肾脏、尿道、输尿管、阴茎、睾丸、精囊、输精管、射精管、前列腺、阴道、子宫、卵巢或输卵管、或它们的组合。例如，该药物递送装置可以用于治疗肾结石或纤维化、勃起功能障碍以及其他疾病、失调和病症。

在一个实施例中，将该药物递送装置植入到膀胱中以便局部地递送麻醉剂，从而尤其管理由任何来源（如泌尿生殖组织中的疾病或失调）产生的疼痛，或起源于任何膀胱程序（如手术、导管插入术、切除、医学装置植入、或结石或外来物体去除）的疼痛。例如，麻醉剂可以释放到膀胱中以便区域性递送到附近部位，从而管理附近的由任何来源产生的疼痛，如与医学装置通入或通过输尿管相关的术后疼痛或除膀胱以外的部位中的其他术后疼痛。

在一个实施例中，具有丝裂霉素C的有效负载的装置可以递送到膀胱，并且丝裂霉素C可以在延长的时段内从该装置持续地释放。在这个实施例中，药物有效负载呈固体形式，以便减小该装置的尺寸并且从而减少膀胱刺激和患者不适。

在一个实施例中，该装置可以具有在不同的时间释放的两种药物有效负载。第一有效负载可能适配用于相对较快的释放，而第二有效负载可能适配用于更持续的释放。

随后，可以从身体中取回该装置，如在该装置不可再吸收或否则需要被去除的情况下。为了这个目的的取回装置在本领域中是已知的，或者可以特殊地制造。该装置还可以是完全地或部分地生物溶蚀的、可再吸收的或生物可降解的，以使得取回是不必要的，因为整个装置被再吸收或该装置充分地降解以便例如在排尿过程中从膀胱排出。该装置不能被取回或再吸收直到一些药物或优选大部分或所有药物已经释放为止。如果需要，那么随后可以在与取回相同的程序过程中或在稍后的时间植入新的负载药物的装置。

可以参考以下非限制性实例进一步理解本发明。

实例1：丝裂霉素C从不同的装置设计的扩散

进行了研究以确定从不同的壳体结构递送丝裂霉素C（“MMC”，一种低水溶性药物）的可行性。总计八个装置——具有四种不同配置的两种装置——是由2.65mm ID（“600”管道）硅酮管形成，并且负载有MMC片剂的压制片剂，以便达到约60mg的总有效负载。

四种配置是（1）具有单个开放末端的、呈现MMC片剂的单个面的装置；（2）具有两个相对的开放末端的、呈现MMC片剂的两个面的装置；（3）具有两个相对的开放末端和一个在两个MMC片剂之间的管道中的狭缝的装置，从而有效呈现MMC片剂的四个面；以及（4）暴露片剂的整个外表面的未被包含的MMC片剂（即，无壳体）。测试每一种配置的两个装置。

在37℃下将四种配置中的每一种分开地放在100mL去离子水中。在测试周期中，药物/装置的前三种配置提供与水接触的恒定的固体药物表面积。相比之下，在第四种配置——未被包含的药物片剂——下，随着表面处的药物被溶解，暴露于水的固体药物的表面积随时间的过去而变化。通过在每一个时间点之后去除水的等分部分并且直接使用HPLC分析MMC而定期测量MMC的溶解/释放。

计算7天的释放速率。如在图40中所示出，释放曲线数据证明了经由从硅酮壳体结构中的开放区域溶解和扩散来递送药物是可行的，并且可以通过增加暴露于其中部署负载药物的装置的流体环境（例如，水溶液）的固体药物形式的表面积来增加释放速率。

图41示出了配置3在第0-8天中每一天的色谱图。可以观察到相对恒定的MMC水平。相关的化合物（RRT0.632和RT0.836）被认为是MMC的降解产物。然而，应当注意降解产物并不随时间的过去而增加，这表明MMC降解不是在被容纳于装置中时而是主要地或完全地在溶解和释放之后发生。

实例2：丝裂霉素C从壳体模块中的体外释放

制造负载有丝裂霉素C（MMC）片剂的壳体装置模块，并且观察MMC的体外释放。

使用Carver压机由100%丝裂霉素C粉末制造片剂。片剂的直径是2.1mm或2.6mm，高度为2mm。片剂的质量对于2.1mm直径的片剂来说大约是10mg，并且对于2.6mm直径的片剂来说是16mg。在图42a中示出了MMC片剂402。

壳体模块是由多段硅酮管和硅酮粘合剂制造。图42b示出了组装的装置模块400，其中示出了被负载到壳体模块404中的MMC片剂402。片剂402的表面‘b’被硅酮管406围绕并且表面‘c’与硅酮粘合剂408接触。

MMC片剂402的表面‘a’暴露于去离子水释放介质持续8天的测试周期。确切地说，壳体模块400被浸没在37℃的20mL去离子水中，其中在测试周期期间每天全面地补充释放介质。在测试周期中测量MMC的累积释放。体外释放数据示出于图43中（n=3；误差条指示平均值左右的标准偏差。）（一些误差条未示出，即，当它们小于这些符号时。）。

观察到从表面‘a’传播到表面‘c’的侵蚀表面并且实现了接近零级的释放直到片剂全部被侵蚀为止。在‘A’中使用三个模块，而在‘C’中，使用一个。数据显示，通过总暴露面积或在图42b中的表面‘a’确定释放速率。

实例3：丝裂霉素C从壳体模块中的体外释放

在修改MMC片剂配方的情况下重复实例2中所描述的实验，以便观察包括赋形剂的作用。使用与图43中的‘C’相同的配置和实验方法。通过将5%（w/w）PVP（Plasdone K-29/32）、PEO100K或PEG8K加入到95%丝裂霉素C粉末中，并且然后压制该混合物以形成各自具有大约10mg的质量的片剂来制造具有2mm的高度的2.1mm直径的片剂。如在图44中所示出，随着这些赋形剂的加入，观察到增加的释放速率（n=3；误差条指示平均值左右的标准偏差）（一些误差条未示出，即，当它们小于这些符号时。）。

在此所引用的出版物和它们引用的材料通过引用而明确地结合。根据上述详细说明，对在此描述的方法和装置的修改和变化对于本领域的技术人员将是显而易见的。这些修改和变化预期在所附权利要求书的范围之内。

Claims (33)

1.一种可植入的药物递送装置，包括：

一个药物壳体部分，该药物壳体部分包括

至少一个包含一种药物的固体药物单元，和

至少一个壳体，该至少一个壳体包覆该至少一个固体药物单元的一个第一表面部分，并且具有至少一个限定的开口，该至少一个限定的开口暴露该至少一个固体药物单元的一个第二表面部分，

其中该装置在一个适于通过一个内腔插入到患者的一个体腔中的相对笔直的形状与一个适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间是弹性可变形的，并且

其中该药物从该装置释放是受该至少一个固体药物单元的该暴露的第二表面部分的侵蚀控制的。

2.如权利要求1所述的装置，其中该至少一个固体药物单元是一个包含一种低溶解度药物的片剂。

3.如权利要求1所述的装置，其中该药物包括吉西他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、曲司铵、托特罗定、丝裂霉素C、或它们的组合。

4.如权利要求1到3中任一项所述的装置，其中该药物从该药物递送装置释放的速率在至少24小时中是零级。

5.一种可植入的药物递送装置，包括：

一个药物壳体部分，该药物壳体部分包括

至少两个固体药物单元，和

至少一个壳体，该至少一个壳体包覆每一个固体药物单元的一个第一表面部分，并且具有至少两个限定的开口，该至少两个限定的开口暴露每一个固体药物单元的一个第二表面部分，

其中该装置在一个适于通过一个内腔插入到患者的一个体腔中的相对笔直的形状与一个适于将该装置保留在该体腔内的保留形状之间是弹性可变形的。

6.如权利要求5所述的药物递送装置，其中该至少一个壳体包括至少三个限定的开口以便暴露至少一个固体药物单元的一个第三表面部分。

7.如权利要求5所述的药物递送装置，其中该至少一个壳体包括至少四个限定的开口以便暴露每一个固体药物单元的一个第三表面部分。

8.如权利要求5所述的药物递送装置，其中该至少一个壳体被配置为当该至少两个固体药物单元在该暴露的表面积处溶解时在该至少两个限定的开口处暴露该至少两个固体药物单元的一个恒定的表面积。

9.如权利要求5所述的药物递送装置，其中该药物从该装置释放是受这些固体药物单元的该暴露的第二表面部分的侵蚀控制的。

10.如权利要求5所述的药物递送装置，其中该至少一个壳体包括一个柔性细长的单片结构，该柔性细长的单片结构具有一个纵轴和多个基本上垂直于该纵轴定向的分开的药物贮库内腔。

11.如权利要求10所述的药物递送装置，其中该至少一个壳体进一步包含一个基本上平行于该纵轴定向的保留框架内腔。

12.如权利要求5所述的药物递送装置，其中该至少一个壳体包括一个或多个模块化壳体单元。

13.如权利要求12所述的药物递送装置，其中该一个或多个模块化壳体单元包括：

（i）一个容纳这些固体药物单元中的至少一个的药物贮库内腔，和

（ii）至少一个保留框架内腔，该多个模块化壳体单元具有一个延伸通过这些保留框架内腔的共用的保留框架。

14.如权利要求13所述的药物递送装置，其中该药物贮库内腔具有两个相对的开口，这两个相对的开口相应地暴露容纳在其中的该至少一个固体药物单元的相对的端面。

15.如权利要求13所述的药物递送装置，其中该药物贮库内腔基本上平行于该保留框架内腔而定向。

16.如权利要求13所述的药物递送装置，其中该药物贮库内腔基本上垂直于该保留框架内腔而定向。

17.如权利要求5所述的药物递送装置，进一步包括一个保留框架。

18.如权利要求17所述的药物递送装置，其中该保留框架包括一个超弹性合金线或带。

19.如权利要求5到18中任一项所述的药物递送装置，其中该固体药物单元包含一种低溶解度药物。

20.如权利要求5到18中任一项所述的药物递送装置，其中该至少两个固体药物单元包括吉西他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、曲司铵、托特罗定、丝裂霉素C、或它们的组合。

21.一种向患者局部给予一种药物的方法，包括：

提供一个药物递送装置，该药物递送装置包括两个或更多个固定在至少一个壳体中的固体药物单元，该至少一个壳体包覆每一个固体药物单元的一个第一表面部分并且具有至少一个限定的开口，该至少一个限定的开口暴露每一个固体药物单元的一个第二表面部分，该装置在一个适于通过患者的尿道插入的相对笔直的形状与一个适于将该药物递送装置保留在患者的膀胱内的保留形状之间是弹性可变形的；

将该药物递送装置通过患者的尿道以该相对笔直的形状插入并且进入到患者的膀胱中；

允许患者的膀胱中的流体接触每一个固体药物单元的该第二表面部分；以及

使来自每一个固体药物单元的该第二表面部分的药物溶解到与所述第二部分接触的流体中，从而使该药物释放到膀胱中。

22.如权利要求21所述的方法，其中该药物是一种低溶解度药物。

23.如权利要求21所述的方法，其中该药物包括吉西他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、曲司铵、托特罗定、丝裂霉素C、或它们的组合。

24.如权利要求21到23中任一项所述的方法，其中该药物从该装置释放受到这些固体药物单元的暴露的第二表面部分的侵蚀的控制。

25.如权利要求21到23中任一项所述的方法，其中该药物从该药物递送装置释放的速率在至少24小时中是零级。

26.一种可插入患者的膀胱中的药物递送装置，包括：

一个保留框架，该保留框架包括一个具有一个盘绕形状的弹性线；

多个固体药物片剂，每一个具有一个在相对的端面之间的周边表面；

多个模块化壳体单元，这些模块化壳体单元被连接到该保留框架并且固定多个固体药物片剂，

其中每一个模块化壳体单元将这些固体药物片剂中的一个保持在其周边表面周围并且具有一个或两个开口，该一个或两个开口对应地暴露每一个固体药物片剂的一个或两个端面。

27.如权利要求26所述的药物递送装置，其中该弹性线在一个适于通过患者的尿道插入到患者的膀胱中的相对笔直的形状与该适于将该装置保留在膀胱内的盘绕形状之间是弹性可变形的。

28.如权利要求26所述的药物递送装置，其中该每一个模块化壳体单元具有两个开口以暴露每一个固体药物片剂的两个端面。

29.一种可插入患者的膀胱中的药物递送装置，包括：

一个壳体，该壳体包括一个柔性细长的单片结构，该柔性细长的单片结构具有一个纵轴和基本上垂直于该纵轴定向的多个分开的药物贮库内腔；和

多个固体药物片剂，这些固体药物片剂布置在该多个分开的药物贮库内腔中。

30.如权利要求29所述的药物递送装置，其中每一个分开的药物贮库内腔将这些固体药物片剂中的一个保持在其周边表面周围，并且所述药物贮库内腔具有一个或两个开口，该一个或两个开口对应地暴露所述药物片剂的周边表面的相对侧上的一个或两个端面。

31.如权利要求29所述的药物递送装置，进一步包括一个保留框架。

32.如权利要求26到31中任一项所述的药物递送装置，其中这些固体药物片剂包含一种低溶解度药物。

33.如权利要求26到31中任一项所述的装置，其中该药物包括吉西他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、曲司铵、托特罗定、丝裂霉素C、或它们的组合。

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