CN105792880A - 渗透药物递送装置、套件以及方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于将含有药物的流体递送到患者的医疗装置、套件和方法。装置(102、402、702)包括外壳(104、404、704)，该外壳限定管腔和可在管腔内移动的渗透地驱动的活塞(420)。该外壳可以在适用于穿过患者的尿道插入的第一形状与适用于将装置保持在患者的膀胱中的第二形状之间可弹性变形。

Description

渗透药物递送装置、套件以及方法

相关申请的交叉参考

本申请主张2013年11月5日递交的第61/899,982号美国临时申请的优先权，该临时申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明一般而言在药物递送装置的领域中，且更确切地说在利用渗透压以控制药物到患者的释放的药物递送装置、套件和方法的领域中。

背景技术

渗透地递送液体药物制剂的已知的方法和装置包括注射器型装置，这些注射器型装置利用柱塞，该柱塞带有放置在直的刚性的筒管内的弹性体活塞。举例来说，药物分配系统具有由弹性体材料和刚性钛外壳制成的活塞。这些装置经历大量的摩擦力，必须克服这些摩擦力以在注射器筒管内移动固体活塞，甚至当筒管由硅酮或聚二甲基硅氧烷(PDMS)流体润滑时也是如此。装置主体的刚度还限制了可以部署此类装置的患者的部位，尤其是在不引起患者疼痛或不适的延长周期中。

授予Lee等人的第8,182,464号美国专利以及授予Daniel等人的第8,343,516号美国专利描述了用于药物到膀胱的局部给药的药物递送装置和方法。TARISBiomedical的第2011/0060309号美国申请公开以及第8,679,094号美国专利还描述了提供来自柔性外壳的药物的受控释放的各种药物递送装置。这些柔性装置有利地可以在延长的周期内释放药物的同时自由地且耐受地保留在患者的膀胱中。采用渗透压排出药物的这些装置的实施例不具有活塞并且至少部分依赖于装置中的溶解药物的制剂以产生渗透压驱动力。以此方式，某些低溶解度药物可能需要的任何渗透剂从装置中与药物一起释放。

然而，期望的是提供新的渗透驱动药物递送系统，其中装置中的溶解药物的制剂可以主要从产生渗透压驱动力的设计考虑因素中独立地选择。还希望的是提供适合用于膀胱中的此类药物递送装置和方法。

发明内容

在一个方面中，提供一种医疗装置，该医疗装置包括外壳，该外壳限定管腔和可在管腔内移动的渗透地驱动的活塞。在某些实施例中，外壳在适用于穿过患者的尿道插入的第一形状与适用于将装置保持在患者的膀胱中的第二形状之间可弹性变形。

在另一方面，提供一种套件，该套件包括：如本文所述的医疗装置；容器，其容纳待递送到患者的流体(或其前驱体)；以及用于将流体(或前驱体)从容器传递到医疗装置中的装置。

在又一方面中，提供药物递送的方法，该药物递送的方法包括经由患者的尿道将药物递送装置部署到患者的膀胱中，该药物递送装置具有外壳，该外壳限定管腔和待分配的流体。在某些实施例中，装置在适用于穿过尿道插入的第一形状与适用于将装置保持在膀胱中的第二形状之间可弹性变形，并且装置可操作以在管腔内移动渗透地驱动的活塞以从装置中移置流体。

附图说明

图1说明根据本文中描述的一个实施例包括医疗装置的截面图的套件。

图2是可与本文中描述的医疗装置的实施例一起使用的插塞的截面图。

图3A说明根据本文中描述的一个实施例包括在填充期间的医疗装置的截面图的套件。

图3B是在填充之后的图3A的医疗装置的截面图。

图3C是在堵塞通风孔和释放结构之后的图3A的医疗装置的截面图。

图4A是根据本文中描述的一个实施例在填充之后的医疗装置的截面图。

图4B是在从装置分配流体期间图4A的医疗装置的截面图。

图5A是根据本文中描述的一个实施例在装置填充之前含有固体或半固体药物制剂的医疗装置的截面图。

图5B是在填充期间图5A的医疗装置的截面图。

图5C是在填充储集器和堵塞通风孔之后图5A的医疗装置的截面图。

图6A是根据本文中描述的另一实施例在填充之前的医疗装置的截面图。

图6B是在填充期间图6A的医疗装置的截面图。

图6C是在填充之后图6A的医疗装置的截面图。

图7是根据本文中描述的一个实施例在用于膀胱保持的卷绕配置中的医疗装置的一个实施例的透视和部分剖视图。

图8是根据本文中描述的一个实施例具有单个管腔的装置外壳的截面图。

图9是根据本文中描述的另一实施例具有多个管腔的装置外壳的截面图。

图10是在实例中测试的比较医疗装置的截面图。

图11是在实例中测试的医疗装置的截面图。

图12是在实例中测试的医疗装置的截面图。

图13是示出用于具有或不具有空气气泡活塞的装置的随时间推移的百分比吉西他滨释放的图。

图14是示出用于具有或不具有空气气泡活塞的装置的随时间推移的吉西他滨释放速率的图。

图15是示出用于具有或不具有空气气泡活塞的装置的随时间推移的百分比柠檬酸盐释放的图。

图16是示出用于具有或不具有空气气泡活塞的装置的随时间推移的柠檬酸盐释放速率的图。

图17是示出用于具有各种渗透剂制剂的装置的随时间推移的百分比吉西他滨释放的图。

图18是示出用于具有各种渗透剂制剂的装置的随时间推移的吉西他滨释放速率的图。

图19是示出用于具有各种渗透剂制剂的装置的随时间推移的百分比尿素释放的图。

图20是示出用于具有各种渗透剂制剂的装置的随时间推移的尿素释放速率的图。

具体实施方式

在一个方面中，本文中提供了渗透驱动药物递送装置、方法和套件。这些装置可以被配置成经由渗透驱动的柔性流体活塞递送液体药物制剂。活塞是在活塞的驱动侧上的渗透溶液中和/或在活塞的分配侧上的液体药物制剂中基本上不可混溶的气体或液体。在一个实施例中，活塞是空气或另一种气体的气泡或团块。在实例和附图中，流体活塞由空气组成并且有时被称作“空气间隙”或“空气气泡”。在一个实施例中，流体活塞包括凝胶或悬浮液。活塞优选地基本上不与液体药物制剂和/或渗透溶液反应。

有利的是，因为活塞是流体，所以它可以符合柔性药物储集器的形状，柔性药物储集器是延长的通道、隔室或外壳，药物制剂存储在其中直至通过活塞发生移置。以此方式，柔性流体活塞有利地允许系统发生弯曲、扭结或变形而不会使药物递送失败或在活塞处泄漏。另外，因为柔性流体活塞是接近无摩擦的，所以活塞的推进是有利地更具响应性的。举例来说，在相同渗透压下活塞推进与具有固体、弹性体活塞的常规注射器系统相比可以是显著较快的。此外，也可以有利的是渗透剂并不与药物一起释放到患者中。

在另一方面，提供医疗装置，该医疗装置包括：(i)外壳，其限定管腔；以及(ii)可在管腔内移动的渗透地驱动的活塞，其中外壳可弹性变形地形成在适用于穿过患者的尿道插入的第一形状与适用于使装置保持在患者的膀胱中的第二形状之间。在一个实施例中，医疗装置进一步包括(iii)待分配给患者的物质，其中该装置可操作以在管腔内移动活塞以从装置中移置物质。

在医疗装置的一个特定实施例中，外壳包括细长管，活塞包括气体，并且物质包括药物。虽然某些实施例是参考外壳的含有药物的部分是细长管描述的，但是应理解也可以使用其它适当的外壳设计。

如本文所使用，术语“物质”可以指待传递到患者的流体药物制剂或待传递到患者的流体药物制剂的前驱体(例如，固体或半固体药物制剂、用于固体或半固体药物制剂的溶剂)。举例来说，药物制剂可以干燥的固态提供以供活性药物成分在使用之前稳定的存储，并且接着在即将使用之前，药物制剂复水，即，溶解，方法是注射药学上可接受的媒剂，例如，生理盐水或其它生物相容性液体，任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本文中所揭示的装置和方法可以适用于人类，无论是男性或女性、成人或儿童，或适用于动物中，例如，用于兽医或家畜应用。因此，术语“患者”可以指人类或其它哺乳动物个体。

本文中所揭示的装置、套件和方法可以构建在以下专利中描述的药物递送装置和方法的各种特征之上：美国专利案号8,182,464(MIT11824DIV)、案号8,343,516(TB102)、案号8,679,094(TB112)、案号8,690,840(TB117)、案号8,721,621(TB107)，以及美国专利申请公开案号2009/0149833(MIT12988)、案号2010/0331770(TB101)、案号2011/0060309(TB108)、案号2012/0089121(TB116)、案号2012/0191068(TB120)、案号2013/0158675(TB113)，以及案号2014/0276636(TB134)，其中的每一个的相关部分以引用的方式并入本文中。

下文详细描述了医疗装置、方法和套件的各种非限制性实施例和特征。

药物递送装置

该装置可以在制造时就提供有机载式存储的药物制剂，或者其流体药物制剂或前驱体可以在插入到患者中之前加载到装置中。

因此，在准备好加载药物的一个实施例中，如图1中所示，装置102包括外壳104，该外壳包括具有第一端和相对的第二端的细长管106，第一端具有释放结构108，以用于释放流体。细长管106被配置成接收流体药物或其前驱体。外壳104还限定储集器114，该储集器连接到细长管106的第二端并且其中安置有渗透剂110。外壳104包括透水性壁112，以用于允许水进入储集器114并且接触渗透剂110。装置102被配置成使得在接收流体或其前驱体之后，活塞包括形成于流体与渗透剂110之间的气体。该装置被配置成经由透水性壁112将水吸收到储集器114中以经由渗透剂所产生的渗透压推进气体活塞穿过细长管106以经由释放结构108从装置中驱动流体。

在预先加载有流体的一个实施例中，如图4A-4B中所示，装置402包括外壳404，该外壳包括具有第一端和相对的第二端的细长管406，第一端具有释放结构408，以用于释放流体432。外壳404还限定储集器414，该储集器连接到细长管406的第二端并且其中安置有渗透剂410。外壳包括透水性壁412，以用于允许水进入储集器并且接触渗透剂。如图4B所示，气体活塞420是可操作的以在细长管406的管腔中在由渗透剂410产生的渗透压下朝向细长管406的第一端推进以引起流体432经由释放结构408被移置离开管腔。

在这些实施例中，如图4A-4B中所示，装置被配置成经由透水性壁412吸收水411，使得渗透压在装置内产生，渗透压使得活塞420得到推进以从装置402中驱动含药物流体432。举例来说，装置可以被配置成用于插入或植入在患者中的某个部位处，例如，体腔处，在体腔中存在含水体液。举例来说，装置可以被配置成用于插入到膀胱中，在膀胱中尿液可以吸收到装置中以实现流体药物制剂的释放。

如图8中所示，在某些实施例中，外壳804包括具有单个中心管腔805的环形管806。在另一实施例中，细长管906包括多个管腔905，如图9中所示。每个管腔可以被配置成接收流体药物制剂或其前驱体或可以加载有流体药物制剂或其前驱体(例如，用于药物的溶剂)。

如图1中所示，在某些实施例中，储集器114由与细长管106一体地形成的环形管113形成或限定，该细长管包含或被配置成接收流体。在一个实施例中，外壳具有单个管，该单个管限定第一隔室(例如，含有药物流体的隔室)和第二隔室(例如，含有渗透剂的隔室)。

在其它实施例中，储集器由连接到细长管的环形管形成，细长管包含或被配置成接收流体。在一个实施例中，装置包括连接细长管和储集器的连接器。举例来说，连接器可以是间隔物孔口、阀门或其它适当的连接机构。举例来说，连接器可以是带倒钩的聚丙烯适配件。

如图3A-3C中所示，在细长管304中接收流体或前驱体332之后，气体活塞320(空气的团块或气泡)形成于流体332与渗透剂310之间。气体活塞320插入在渗透剂310与流体药物制剂332之间并且是可操作的以在由渗透剂310产生的渗透压下朝向释放结构308(即，细长管的第一端)推进以引起流体药物制剂332经由释放结构被移置离开装置。

在一个实施例中，细长管的壁和/或储集器的壁由聚合物形成，例如，具有范围从50肖氏A到90肖氏A的硬度的弹性体聚合物。举例来说，聚合物可以是硅酮或聚氨酯。在一个实施例中，如图3A-3C中所示，细长管304的壁307是不透水的。在某些实施例中，除了透水性部分312外储集器314的壁的部分307也是不透水的。在一个实施例中，细长管的壁和/或储集器的壁也是不透气的。举例来说，细长管和/或储集器可以至少部分由基本上不透水和透气的弹性体聚合物形成或具有基本上不透水和透气的涂层。举例来说，细长管的壁和/或储集器的壁可以由聚对二甲苯涂覆的硅酮形成。在一个实施例中，聚对二甲苯是聚氯代对二甲苯。

在一个实施例中，包含渗透剂的储集器或外壳是透水性管。举例来说，如图1中所示，储集器114可以是具有透水性壁区域112的管。在另一实施例中，如图6A-6C中所示，储集器614的壁的透水性部分包括在储集器614的一端处的透水性膜650。举例来说，如图7中所示，储集器714可以是管状的并且在管的一端处包括透水性圆盘750。举例来说，储集器的壁的透水性部分可以包括亲水性聚合物、热塑性聚氨酯，例如，(LubrizolAdvancedMaterials,Inc.)、HydroThane^TM(AdvanSourceBiomaterials)、Quadraphilic^TM(Biomerics)，或亲水性聚醚嵌段酰胺共聚物，例如，亲水性MV1074SA01MED(Arkema)。

在一个实施例中，包含或接收流体的细长管具有经大小设定使得管内的毛细管力与重力相比占优势的内径。也就是说，管可以经大小设定和成形使得流体药物制剂能够基本上无需重力的协助朝向分配端流过管。在图8和9中相应地示出了单个管腔管和多管腔管的截面图。如果多管腔管的总开口面积与单个管腔管的总开口面积相同，那么多管腔管可以是优选的以提供流体药物制剂、流体活塞和渗透溶液的可靠的分离。每个个体管腔的内径应该足够小，使得毛细管力可以与浮力或重力相比占优势。随后，压缩空气团块将保持与流体药物制剂分离并且可以充当由渗透灌注所支持的活塞或柱塞。相比于图8，图9的管具有多个较小毛细管通道(即，管腔)905，这些毛细管通道可以充当用于流体制剂的路径。

为了毛细管力与浮力/重力相比占优势，可以基于邦德数执行维度分析，邦德数表示为：一般而言，邦德数测量与主体力(重力)相比表面张力的作用。高邦德数指示系统相对不受表面张力作用的影响，而低邦德数(通常小于一)指示表面张力占优势。分析具有邦德数显著小于1(Bo＜＜1)的装置给出其中γ＝0.07N/m(接触空气的水的介面的表面张力)，ρ＝1g/cc、g＝9.8m/s²，并且L是特征长度尺度，即，使用管状外壳的管内径。因此，在某些实施例中，管具有小于2.67mm的内径，例如，从1.52mm到2.64mm。并且，如果水与例如NaCl或蔗糖(都可以用作渗透剂))等其它分子混合，那么对于在20℃处的NaCl6.0M水性溶液的表面张力将是0.083N/m且对于在20℃处的蔗糖55％w/w水性溶液是0.076N/m。较高的表面张力将帮助压缩空气团块的连续分布，以及管中的两个流体区域。

在一个实施例中，细长管和储集器由具有大约1mm到大约3mm的内径的硅酮管形成。举例来说，外壳可具有直径在1mm与3mm之间的中央管腔。

在一个实施例中，如图3A-3C中所示，装置还包括与细长管或储集器314流体连通的通风孔315(如说明为与储集器314连通)。通风孔315被配置成一旦细长管接收流体或前驱体332则例如通过插塞316插入。在流体填充期间，如在图3A中，通风孔315可保持打开使得流体无法在填充之后被排出(通过气体活塞)。由于在此实施例中通风孔315可以定位在一个或多个渗透片剂310后面，所以片剂314应该经设定尺寸和成形以避免在填充期间在储集器314中形成密封且由此允许空气围绕片剂310朝向通风孔315流动。

在替代实施例中，通风孔是暂时限定的并且省略插塞。也就是说，端塞可以由弹性材料形成，中空针头可以穿过端塞插入以提供通道，在填充过程期间可以穿过该通道排放空气，并且在填充之后，可以抽出中空针头以允许弹性材料自身密封由中空针头形成的孔。以此方式，不需要插塞。

在一个实施例中，流体释放结构包括孔口和/或止回阀。举例来说，止回阀可以防止从装置的外部到内部的毛细管或不必要的逆扩散。举例来说，如图3A中所示，装置可以被配置成经由释放结构308接收流体或前驱体332，例如，经由注射器334。

如图12中所示，在一个实施例中，装置包括两个隔室1206，这两个隔室加载有流体药物制剂1232并且通过间隔物孔口连接器1282连接。

在一个实施例中，如图6A-6C中所示，该装置还包括隔室652，该隔室邻近于储集器614且被配置成容纳待经由储集器的壁的透水性部分650吸收到储集器中的水660。举例来说，具有机载水隔室的装置可以适合用于在患者中的水稀少的组织部位处用于药物递送，例如，在子宫中。

在某些实施例中，如图6A-6C中所示，储集器614的壁的透水性壁650包括定位在储集器614与隔室652之间的亲水性膜。在一个实施例中，该装置进一步包括与隔室652流体连通的通风孔654。在此实施例中，通风孔被配置成一旦隔室接收水660则例如通过插塞655插入。隔室还可包含端口656，穿过端口水660可以被引入到隔室中。可以使端口656打开，使得在水被从隔室652抽取到渗透储集器614中时隔室652并不塌陷。在另一实施例中，隔室的壁可以由可收缩材料制成，例如，薄塑料膜，因此在水被从隔室抽取到渗透储集器中时隔室壁可能易于塌陷。在这种情况下，在接收水之后并不使隔室中的任何端口打开。

如图6A-6C中所示，在某些实施例中，该装置还包括与细长管606或储集器614流体连通的通风孔615。通风孔615被配置成一旦细长管606接收流体或前驱体632则例如通过插塞616插入。在流体填充期间，如在图6B中，通风孔615可保持打开使得流体无法在填充之后被排出(通过气体活塞)。

在一个实施例中，该装置包括用于容纳药物溶液的第一隔室、容纳渗透剂的第二隔室以及也用于接收和释放流体的第三隔室。举例来说，装置可具有带装置的中央的渗透区域以及与其邻近的多个空气团块/药物隔室的双重释放设计。

在一个实施例中，如图7中所示，药物递送装置702包括：(i)细长柔管706，其具有管腔，在该管腔中加载有液体药物制剂732，该管具有(a)第一端，其具有分配孔口708以用于释放液体药物制剂732以及(b)相对的第二端；(ii)容纳部分714，其连接到细长管706的第二端并且限定安置有渗透剂710的储集器，容纳部分具有透水性壁750，以用于允许水进入储集器并且接触渗透剂710；以及(iii)管腔中的流体活塞720，该流体活塞插入在渗透剂710与液体药物制剂732之间，其中流体活塞720是可操作的以在由渗透剂710产生的渗透压下在管腔中朝向第一端推进以引起液体药物制剂732经由分配孔口708被移置(在箭头的方向上)离开管腔。在使用中，水穿过壁750吸收，进入管腔并且使渗透剂710溶解以形成渗透溶液。水继续被吸收、产生渗透压，渗透压通过流体活塞720的移置而减少。

装置702进一步包括保持框管腔770，保持框772紧固在该保持框管腔中。如图7中所示，可以包括弹性线(例如，超弹性合金，例如，镍钛诺)的保持框将卷绕形状赋予装置。在所说明的实施例中，保持框促使医疗装置在无压缩负载存在的情况下形成包括线圈的形状。举例来说，此形状将适用于在患者的膀胱中保持装置，与图11中所示的实施例相反，其中压缩负载将医疗装置保持在示出的拉直形状中，这将适用于穿过患者的尿道中的管腔插入装置。

在一个实施例中，如图1中所示，加载到细长管中的流体是药物的溶液，即，它是待释放的流体药物制剂。在另一实施例中，如图5A-5C中所示，药物531的固体或半固体制剂容纳在细长管内，并且加载到细长管的流体533是流体药物制剂的前驱体(例如，药物制剂的溶剂)，使得在细长管中接收流体前驱体之后，溶剂溶解药物以形成待从装置释放的流体药物制剂。举例来说，药物可以采用粉末或一个或多个片剂、胶囊或丸剂的形式。溶剂可以是，例如，水、二甲亚砜(DMSO)和/或二甲基甲酰胺(DMF)。在特定实施例中，DMSO可以是优选溶剂，因为它是已经已知的用作膀胱内剂以减轻被称作间质性膀胱炎的病症的膀胱症状。

如本文所使用术语“药物”涵盖任何适当的药学活性成分。药物可以是小分子、大分子、生物制剂或代谢物，以及其它形式/类型的活性成分。本文中描述的药物包括其替代形式，例如，盐形式、游离酸形式、游离碱形式以及水合物。药物可以通过本领域中已知的一个或多个药学上可接受的赋形剂调配。药物的非限制性实例包括吉西他滨、奥沙利铂和/或其它的化学治疗剂；氧基羟丁宁、曲司氯胺和/或其它抗毒蕈碱剂；和/或利多卡因和/或其它麻醉剂。在一个实施例中，第一隔室(例如，细长管)可以加载有两种或两种以上类型的药物片剂(例如，不同药物)，使得可以递送药物的组合。

在一些实施例中，药物用于治疗疼痛。可以使用多种麻醉剂、镇痛剂及其组合。在一个实施例中，药物是麻醉剂。麻醉剂可以是可卡因类似物。麻醉剂可以是氨基酰胺、氨基酯或其组合。氨基酰胺或酰胺类别的麻醉剂的代表性实例包括布比卡因、卡铁卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗比卡因和三甲卡因。胺酯或酯类麻醉剂的代表性实例包括淀粉卡因、苯佐卡因、布大卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、海克卡因、拉罗卡因、美普卡因、美布卡因、奥索卡因、皮珀罗卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、丙美卡因、利索卡因和丁卡因。药物还可以是呈现麻醉效果的抗胆碱类化合物，例如氧基羟丁宁或丙哌维林。在实施例中，镇痛剂包括类鸦片。类鸦片促进剂的代表性实例包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼罗定、苯甲基吗啡、苯腈米特、丁基原啡因、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右旋吗拉迈得、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、唛啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡碱、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧化吗啡酮、阿片全碱、戊唑星、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其医药学上可接受之盐及其混合物。其它类鸦片药物，例如μ、κ、δ和伤痛刺激类鸦片受体促进剂是涵盖的。其它适当的疼痛减轻剂的代表性实例包括如邻羟苄基醇、盐酸非那吡啶、乙酰胺苯酚、乙酰水杨酸、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚。美辛、萘普生的制剂。

在一些实施例中，药物是用于治疗例如间质性膀胱炎、辐射性膀胱炎、疼痛膀胱综合症、前列腺炎、尿道炎、术后疼痛和肾结石的发炎症状。用于这些症状的药物的非限制性实例包括利多卡因、葡糖胺聚糖(例如，硫酸软骨素、舒洛地特)、硫酸戊聚糖钠(PPS)、二甲亚砜(DMSO)、氧基羟丁宁、丝裂霉素C、肝素、黄酮哌酯、酮咯酸或其组合。其它可以用于治疗IC的药物的非限制性实例包括例如他尼珠单抗的神经生长因子单株抗体(MAB)拮抗剂和例如PD-299685或加巴喷丁的钙信道α-2-增量调制器。

在一些实施例中，药物是用于治疗包括急迫性失禁和神经性失禁的尿失禁、尿频、尿急以及膀胱三角炎的。可以使用的药物包括抗胆碱剂制剂、镇痉剂制剂、抗蕈毒碱制剂、β-2促进剂、α肾上腺素能物质、抗惊厥剂、去甲肾上腺素捕捉抑制剂、血清素捕捉抑制剂、钙离子通道阻断剂、钾信道开放剂和肌肉松弛剂。用于治疗失禁的合适的药物的代表性实例包括氧基羟丁宁、S-奥西布太林(oxybutylin)、依美铵、维拉帕米、丙咪嗪、黄酮哌酯、阿托品、普鲁本辛、托特罗定、罗西维林、克仑特罗、达非那新、特罗地林、曲司氯铵、天仙子胺、丙哌维林、去氨加压素、伐米胺、克立溴铵、盐酸双环胺、格隆溴铵氨基醇酯、异丙托溴铵、溴化甲基吡啶酯、溴甲基东莨菪碱、莨菪碱氢溴酸盐、噻托溴铵、富马酸非索罗定、YM-46303(YamanouchiCo.，日本)、兰吡立松(NipponKayakuCo.，日本)、依那立松、NS-21(NipponShinyakuOrion,Formenti，日本/意大利)、NC-1800(NipponChemipharCo.，日本)、ZD-6169(ZenecaCo.，英国)和司洛碘铵。

在一些实施例中，该药物用于治疗尿道癌，例如，膀胱癌和前列腺癌。可以使用的药物包括抗增殖剂、细胞毒性剂、化学治疗剂或其组合。可以适用于治疗泌尿道癌症的药物的代表性实例包括卡介苗(BCG)疫苗、顺铂、阿霉素、伐柔比星、吉西他滨、分支杆菌细胞壁-DNA络合物(MCC)、甲胺喋呤、长春碱、噻替派、丝裂霉素、氟尿嘧啶、亮丙立德、二乙基己烯雌酚、雌氮芥、醋酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他胺、选择性雌激素受体调制器(即，SERM，例如他莫昔芬)、肉毒杆菌毒素和环磷酰胺。药物可以是生物制剂，并且它可以包括单株抗体、肿瘤坏死因子抑制剂、抗白细胞素或类似物。该药物还可以是免疫调节剂，例如包括咪喹莫特或其它TLR7促进剂的TLR促进剂。该药物还可以是激酶抑制剂，例如成纤维细胞生长因子接受器-3(FGFR3)-选择性酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰环己六醇3激酶(PI3K)抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂以及除其他之外的或其组合。其它实例包括塞内昔布、厄洛替尼、吉非替尼、紫杉醇、多元酚E、伐柔比星、新抑癌蛋白、阿帕兹醌、贝林诺他、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、优若西汀(Urocidin)(MCC)、普罗昔铵(VB4845)、BC819(BioCancell疗法)、钥孔贝血蓝蛋白、LOR2040(Lorus疗法)、尿刊酸、OGX427(OncoGenex)和SCH721015(Schering-Plough)。其它表浅性膀胱癌的治疗包括小分子，例如，阿帕兹醌、阿德力霉素、AD-32、阿霉素、多西他赛、表柔比星、吉西他滨、HTI-286(荷米那斯塔林(hemiasterlin)类似物)、艾达霉素、γ-次亚麻油酸、米托蒽醌、甲葡胺和噻替派；大分子，例如活化巨噬细胞、活化T细胞、EGF-聚葡萄糖、HPC-阿霉素、IL-12、IFN-a2b、IFN-γ、α-乳白蛋白、p53腺病毒载体、TNFα、例如表柔比星+BCG、IFN+法玛卢比星(farmarubicin)、多柔比星+5-FU(口腔)、BCG+IFN和百日咳毒素+囊切除术的组合；活化细胞，例如巨噬细胞和T细胞；膀胱内灌注例如IL-2和阿霉素；化疗增敏剂，例如BCG+抗纤溶剂(对甲基肉桂酸或氨基己酸)和阿霉素+维拉帕米(verapimil)；诊断/成像剂，例如，己基氨基乙酰丙酸酯、5-胺基乙酰丙酸、碘代脱氧尿嘧啶核苷、HMFG1Mab+Tc99m；以及用于处理局部毒性的制剂，例如福马林(出血性膀胱炎)。

在一些实施例中，药物用于治疗涉及膀胱、前列腺和尿道的感染。可以给予抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗菌剂、抗病毒剂和其它抗感染剂以用于治疗此类感染。用于治疗感染的药物的代表性实例包括：丝裂霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲胺、呋喃妥因、安比西林、阿莫西林、萘夫西林、甲氧苄氨嘧啶、磺酰胺、复方磺胺甲恶唑、红霉素、多西环素、甲硝哒唑、四环素、卡那霉素、青霉素、头胞菌素和氨基糖苷。

在一些实施例中，该药物用于治疗泌尿生殖部位的纤维化，例如，膀胱或子宫。用于治疗类纤维瘤的药物的代表性实例包括：苯妥菲林(pentoxphylline)(黄嘌呤类似物)、抗TNF、抗TGF剂、GnRH类似物、外源性孕酮、抗孕素、选择性雌激素受体调节剂达那唑和非甾体抗炎药。

在一些实施例中，药物用于治疗神经性膀胱功能障碍。此类药物的代表性实例包括镇痛剂或麻醉剂，例如，利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因和罗比卡因；抗胆碱激导性剂；抗毒蕈碱剂，例如氧基羟丁宁或丙哌维林；香草精类，例如，辣椒碱或树脂毒素；抗毒蕈碱剂，例如作用于M3蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChRs)的抗毒蕈碱剂；镇痉剂，包括GABA_B促进剂，例如，氯苯胺丁酸；肉毒杆菌毒素；辣椒素；α肾上腺素拮抗剂；抗惊厥剂；血清素再摄取抑制剂，例如，阿米替林；以及神经生长因子拮抗剂。在各种实施例中，药物可以作用于膀胱传入或作用于传出胆碱能传递，如Reitz等人在脊髓(SpinalCord)42:267-72(2004)中所描述的。

在一些实施例中，药物用于治疗由于神经性性逼尿肌过度活跃和/或低顺应性逼尿肌引起的失禁。这些类型的药物的实例包括膀胱松弛剂药物(例如，氧基羟丁宁(具有明显肌肉松弛活性和局部麻醉活性的抗毒蕈碱剂)、丙哌维林、异丙托品、噻托铵、曲司铵、特罗地林、托特罗定、丙胺太林、羟苄利明、黄酮哌酯以及三环抗抑郁剂；用于阻断神经支配膀胱和尿道的药物(例如，类香草素(辣椒碱、树脂毒素)、肉毒杆菌A毒素)；或调制逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药物(例如，GABAb促进剂(氯苯胺丁酸)、苯并二氮)。在另一实施例中，药物选自用于治疗由神经性括约肌缺陷引起的失禁的已知的那些药物。这些药物的实例包括α肾上腺素促进剂、雌激素、β肾上腺素促进剂、三环抗抑郁剂(丙咪嗪、阿米替林)。在再一实施例中，药物是选自用于促进膀胱清空的已知的那些药物(例如，α肾上腺素拮抗剂(酚妥拉明)或胆碱能药物)。在又一实施例中，药物选自抗胆碱能药物(例如，双环胺)、钙离子通道阻断剂(例如，维拉帕米)、托烷类生物碱(例如，阿托品、莨菪碱)、痛敏肽/孤啡肽FQ以及氨甲酰甲胆碱(例如，M3蕈毒碱促进剂、胆碱酯)。

渗透剂可以是固体、半固体或溶液形式。在一个实施例中，渗透剂采用粉末或一个或多个片剂、胶囊或丸剂的形式。举例来说，管状储集器可以容纳一个或多个圆柱形渗透剂片剂。渗透剂可以选自由以下各者组成的群组：柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、乳糖、氯化钠、尿素、蔗糖，及其组合。还设想出其它渗透剂。

在一个优选实施例中，在图7中示出其实例，装置702是可弹性变形的。举例来说，装置可以在适用于穿过患者的尿道插入的第一形状与适用于将装置保持在患者的膀胱中的第二形状之间可弹性变形。当在部署在膀胱中之后处于保持形状中时，例如，装置有利地可以响应于排尿的力或其它力抵抗排泄。由于装置被设计成保持在管腔或体腔内，所以它们能够克服常规治疗的一些缺陷，例如，涉及膀胱的那些。

本文中描述的装置可以在所希望的时间周期被插入一次且释放药物而无需手术或频繁干预。因此，装置可以减少感染和副作用的机会，可以增大局部地或区域性地递送到膀胱的药物的量，并且可以改进在治疗过程期间患者的生命质量。在完成药物释放之后，从患者中移除装置。移除可以通过多种不同方法完成，包括，由医师例如使用导管或膀胱镜取回，通过使用连接到装置的延伸穿过尿道的取回弦缩回，通过使装置在体内生物降解或生物侵蚀，或通过向装置提供使装置失去其保持形状的构件使得装置(或其零件)可以在排尿期间得到排泄。这些方法可以包括部分地或完全地由生物可侵蚀材料形成装置和/或通过使装置失去浮力，例如，通过允许包覆的气体逸出装置。

在一个实施例中，药物递送装置可以自然地采用保持形状并且可以手动地或借助于外部设备变形成相对拉直的形状以用于插入到身体中。一旦部署则装置可以自发地或自然地返回到初始的保持形状以保持在身体中。出于本发明的目的，术语“保持形状”一般而言表示适合于将装置固持在期望的植入位置中的任何形状，包括但不限于，卷绕或“脆饼干”形状，其适合于将装置固持在膀胱中。类似地，术语“相对拉直形状”一般而言表示适合于将药物递送装置部署到身体中的任何形状，包括但不限于，线性或细长形状，其适合于穿过导管、膀胱镜的工作通道部署装置，或定位在身体的管腔中的其它部署仪器，例如，尿道。

在一个实施例中，药物递送装置并不需要在相对拉直形状与保持形状之间可弹性变形的保持框。在这些实施例中，形成外壳的材料使装置能够在两个形状之间弹性地变形。在另一实施例中，药物递送装置包括保持框772，该保持框与外壳704相关联，例如，在容纳保持框772的单独管腔770中，例如图7中所示。保持框的特性使装置充当弹簧，其响应于压缩负载变形但是一旦负载被移除则自发地返回到其初始形状。在一个实施例中，保持框772位于整体地形成或者连接到外壳704的保持框管腔770中，如图7中所示。在另一实施例中，保持框通过合适的方法附着到外壳，例如通过粘合剂。

在某些实施例中，保持框类似于装置本身可以自然地采用保持形状，可以变形成相对拉直的形状，并且可以在插入到身体中之后自发地返回到保持形状。处于保持形状的保持框可以成形用于保持在体腔中，并且处于相对拉直形状的保持框可以成形以用于穿过例如导管或膀胱镜等部署仪器的工作通道插入到身体中。为了获得此类结果，保持框可具有选择为阻碍装置在植入之后采用相对较低曲线形状的弹性极限、模数和/或弹簧常数。此配置可以限制或防止在预期的力下装置从身体中意外排出。举例来说，在逼尿肌的排尿或收缩期间装置可以保持在膀胱中。

在一个实施例中，保持框包括弹性线或弹性条带或者由弹性线或弹性条带组成。在一个实施例中，弹性线可以包括如本领域中已知的生物相容性形状记忆材料或可生物降解形状记忆聚合物。举例来说，保持框可以包括镍钛诺合金线。弹性线还可以包括相对低模数弹性体，该弹性体可以是相对不大可能刺激或引起膀胱内或其它植入部位中的溃疡并且可以是可生物降解的使得装置不必被移除。低模数弹性体的实例包括聚氨酯、硅酮、苯乙烯类热塑性弹性体和聚(甘油-癸二酸盐)(PGS)。弹性线可以涂覆有生物相容性聚合物，例如，由硅酮、聚氨酯、苯乙烯类热塑性弹性体、Silitek、Tecoflex、C-flex和Percuflex中的一种或多种形成的涂层。

保持框可具有被限制于平面的二维结构、三维结构，例如，占据球状体的内部的结构，或其某一组合。框架可以包括一个或多个回路、卷曲或子圆，它们线性地或径向地连接、在相同或交替的方向上转向，并且重叠或不重叠。框架可以包括布置成二维或三维配置的一个或多个圆或椭圆形，这些圆或椭圆形是闭合的或打开的，具有相同或不同大小，重叠或不重叠，并且在一个或多个连接点处接合在一起。保持框部分还可以是三维结构，其成形为占据或缠绕球状体形状的空间，例如，球形空间、具有按比例分配的球状体形状的空间或具有扁球形球状体形状的空间。保持框部分可以成形为占据或缠绕球形空间。保持框部分可以一般而言采用放置在不同平面中的两个相交圆的形状、放置在不同平面中的具有向内卷曲端部的两个相交圆的形状、放置在不同平面中的三个相交圆的形状或球形螺旋的形状。在这些实例中的每一个中，保持框部分可以拉伸成线性形状以用于穿过部署仪器进行部署。保持框部分可以多种其它方式缠绕或穿过球形空间或其它球状体形状的空间。保持框和保持框管腔中的一个或两个可以被省略，在此情况下外壳本身可以采用或可以变形成本文中描述的任何保持形状。替代配置的实例描述于以引用的方式并入本文中的美国专利和申请中。

装置可以使用膀胱镜或导管插入到患者中。通常，用于成年人的膀胱镜具有大约5mm的外径以及具有大约2.4mm到大约2.6mm的内径的工作通道。在实施例中，膀胱镜可具有较大内径的工作通道，例如4mm或更大的内径。因此，装置可以在大小上相对较小。举例来说，当装置弹性地变形成适用于插入的相对拉直的形状时，用于成年人患者的装置可具有小于大约2.6mm的总外径，例如，在大约2.0mm与大约2.4mm之间。对于儿科患者，预期装置的维度较小，举例来说，例如，基于成年人与儿科患者之间的解剖学大小差异和/或药物剂量差异成比例。除允许插入之外，装置的相对较小的大小还可以减少患者的不适和膀胱的损伤。

在一个实施例中，装置的总体配置促进在大部分患者的膀胱中的体内耐受性。在特定实施例中，装置被配置成用于基于第8,679,094(TB112)号美国专利中描述的膀胱特征和设计规范的耐受性，该美国专利的相关部分以引用的方式并入本文中。

在一个实施例中，装置可具有在三个方向中的至少两个上的不同维度，并且在一些情况下在三个方向中的每个方向上的不同维度，使得装置在形状上是不均匀的。由于不均匀的形状，装置能够在同样是不均匀的形状的空的膀胱中实现减少压缩的定向。换句话说，空的膀胱中的装置的特定定向可以允许装置对抗膀胱壁施加较少接触压力，使得患者对装置具有更多的可耐受性。

装置的整体形状可以使得装置能够在膀胱内重新定向其本身以减少其啮合或接触膀胱壁。举例来说，装置的总体外部形状可以是曲线，并且装置的外部或暴露表面的全部或大部分可以基本上得到圆化。装置还可以基本上不含锐边缘，并且外部表面可以由经历与膀胱壁的减少的摩擦啮合的材料形成。此配置可以使得装置能够在空的膀胱内重新定位其本身，使得装置将较低的接触压力施加到膀胱壁。换句话说，装置可以抵靠着膀胱壁滑动或滚动到较低能量位置中，较低能量位置意味着装置经历较少压缩的位置。

装置还可以被配置成有助于浮力，例如，通过用于外壳组件的低密度材料的构造的使用和/或通过将气体或产生气体的材料并入到外壳中，如例如在第2012/0089121(TB116)号美国专利申请公开中所描述，该美国专利申请公开的相关部分以引用的方式并入本文中。

可以使可植入药物递送装置完全地或部分地生物可侵蚀，使得在药物制剂的释放之后不需要装置的移出或取回。在一些实施例中，装置是部分地生物可侵蚀的，使得在局部侵蚀之后，装置断裂成足够小以能够从膀胱中排泄的不可侵蚀的块。如本文所使用，术语“生物可侵蚀”意味着装置或其部分通过溶解、酶促水解、侵蚀、吸收或其组合在体内降解。在一个实施例中，此降解在并不干扰药物从装置中释放的期望的动力学的时间出现。举例来说，直至药物制剂基本上或完全释放之后才可能发生装置的大量的侵蚀。在另一实施例中，装置是可侵蚀的并且药物制剂的释放通过可侵蚀的装置主体的降解或侵蚀特征至少部分受到控制。本文中描述的装置可以设计成符合第8,690,840号美国专利(TB117)中描述的那些的特征，该美国专利以引用的方式并入本文中。

替代地，可植入药物递送装置可以至少部分是非生物可侵蚀的。如本领域中已知它可以由医学级硅酮或聚氨酯或这些材料的组合形成。设想出其它合适的材料的构造。在药物的释放之后，装置可以基本上完整的移除或作为多个块移除。

套件

本文中描述的药物递送装置可以提供为套件的一部分，例如，使得药物和/或渗透剂可以保存在稳定的存放或适合存储的形式中。在一个实施例中，如图1中所示，套件100包括：(i)如本文所述的药物递送装置102，其包括所公开的任何组合或其它合适的装置特征；(ii)容器130，其容纳待加载到装置102的物质、流体或其前驱体132；以及(iii)构件134，其用于将流体组分从容器130传递到药物递送装置102中(例如，传递到细长管中)。如图1中所示，套件100可以包括含有流体药物制剂132的安瓿130。

在一个实施例中，包含于容器中的流体是待由装置递送的流体药物制剂。在另一实施例中，流体是流体药物制剂的前驱体，例如，用于药物的溶剂，其溶解加载在细长管中的固体/半固体药物以形成含有药物的流体。在一个实施例中，如图1中所示，用于传递流体的构件包括例如针头和注射器134等装置，如本领域中已知。在其它实施例中，用于传递流体的构件可以包括泵、漏斗、滴管或类似物。

在一个实施例中，如图3C中所示，套件还包括一个或多个插脚309(即，封闭装置)，其被配置成插入到孔口中，在填充期间药物递送装置穿过孔口填充和/或排放。在一个实施例中，插销由可降解材料构造并且被设定尺寸成在流体已经被引入到细长管之后紧固在释放结构中，使得在插入体内之后可降解插销发生降解以允许含有药物的流体从装置中经由释放结构释放。可降解插销可以例如由聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDS)或本文中描述或本领域中已知的另外的生物相容性可侵蚀的材料或其组合制成。

在一个实施例中，如图1中所示，装置包括如上文所述的一个或多个通风孔115，并且套件100包括一个或多个插塞116，插塞被配置成在将流体、前驱体和/或水引入到细长管和/或水隔室中之后填塞通风孔115。图2示出插塞216的替代配置。

方法

设想出使用本文中描述渗透药物递送装置以将一种或多种药物递送到患者的各种方法。药物递送装置可以是如本文所述的任何药物递送装置，包括所公开的装置特征的任何合适的组合。

在一个实施例中，药物递送的方法包括经由患者的尿道将药物递送装置部署到患者的膀胱中，其中装置包括外壳，该外壳限定管腔和待分配到患者的流体。该装置可以在适用于穿过尿道插入的第一形状与适用于将装置保持在膀胱中的第二形状之间可弹性变形。装置可以是可操作的以在管腔内移动渗透地驱动的活塞以从装置中移置流体。在特定实施例中，外壳包括细长管，活塞包括气体，并且流体包括药物。

在某些实施例中，细长管具有：第一端，其带有用于释放流体的释放结构；以及相对的第二端，并且外壳进一步限定连接到细长管的第二端的储集器，并且在储集器中安置有渗透剂。外壳可以包括透水性壁以用于允许水进入储集器并且接触渗透剂，且活塞可以是可操作的以在由渗透剂产生的渗透压下在管腔中朝向细长管的第一端推进以使得流体经由释放结构被移置离开管腔。

在某些实施例中，药物递送的方法包括：(i)提供药物递送装置，该药物递送装置包括：(a)第一隔室，其经配置以容纳液体；(b)第二隔室，其与第一隔室连通并且容纳渗透剂，其中第二隔室的壁的至少一部分是透水性的；以及(c)液体释放结构，其与第一隔室流体连通；(ii)将液体引入到第一隔室中，使得流体活塞形成于液体(以及包含在其中的药物)与渗透剂之间；(iii)将药物递送装置插入到患者中，例如，插入到患者的膀胱中；以及(iv)允许水(例如，来自插入的部位)通过透水性壁并且经由透水性壁进入到第二隔室中(即，允许水吸收到第二隔室中)。这由此使得第二隔室充当渗透泵、产生渗透压，渗透压导致流体活塞移置，即，穿过第一隔室推进以经由液体释放结构从装置驱动含有药物的液体并且进入到患者的身体中。

如图1中所示，套件100可以包括药物递送装置102、插塞116、具有针头134的注射器以及安瓿130。药物递送装置可以设计成可弹性地弯曲的，并且系统可以最初是曲线的(例如，在保持形状中)，虽然在图1中它示出为直线。图1的装置具有流体释放结构108和通风孔115，通风孔将通过插塞116闭合并且与套件100包含在一起。

在实施例中，围绕渗透剂的壁(例如，储集器壁)的至少一部分是透水性的。渗透剂可以采用一个或多个片剂的形式。透水性区域112示出为在图1中说明的实施例中。此透水性区域允许水通过渗透被吸收到系统中。孔口与渗透剂之间的任何空间可以最初是空隙或充气的。

在一个实施例中，将流体引入到细长管中包括经由释放结构将流体或前驱体注射到细长管中。

如图3中所示，流体332可以通过针头型注射器334穿过孔口308引入到细长管中。在流体填充期间，通风孔315可以保持打开使得当在填充之后注射器被拉出时流体制剂无法被排出(通过压缩空气)。在加载流体之后，插塞316可用于闭合通风孔314。也就是说，方法可以包括在流体或前驱体已经被引入到细长管之后堵塞与细长管或储集器流体连通的通风孔。举例来说，可能存在通风孔与插塞之间的摩擦配合，使得配合是足以紧密的从而能够忍受装置中的渗透压，一旦装置吸收水则会出现渗透压。在图2中还示出了替代的插塞设计，其中通风孔由弹性体聚合物制成并且在一端处具有珠子的插塞是足够刚性的以能够插入和保持在通风孔中。举例来说，流体可以由医师或其它医务人员引入到装置中。

如图3中所示，加载有流体制剂的壁部分(例如，细长管)307可以基本上是流体药物制剂不可渗透的。示出在流体制剂与渗透片剂之间的空气是作为/变成气体活塞320的空气。一般而言装置的壁是对空气足够不可渗透的，使得在装置操作期间流体活塞的空气保持在管腔内。在插塞插入在通风孔中之后，如果流体制剂倾向于通过重力而非通过渗透流动离开孔口，那么积聚负表压，这可以帮助防止在处理过程期间流体的意外排出。

另外，如图3中所示，在流体或前驱体已经被引入到细长管之后可降解插销309可以插入到释放结构中，使得在装置部署在膀胱中之后可降解插销降解以允许含有药物的流体经由释放结构从装置中释放。举例来说，可生物降解插销可以插入到孔口中，例如，通过摩擦配合，以进一步减小在处理和插入过程期间流体的不希望的排出的风险。可降解插销可以由一旦接触水则相对迅速地(例如，小于一天)溶解的可降解材料制成。

装置可随后插入到患者的体腔中，其中可获得的足够的体液或水。举例来说，装置可以植入在膀胱中，其中它接触尿液。如图4A-4B中所示，水411随后变成穿过储集器的透水性壁412渗透地吸收，并且气体活塞420的空气得到压缩且穿过细长管推进，使得气动压力施加到流体制剂(药物/溶剂)，由此引起流体制剂被分配离开孔口408。空气的初始团块/气泡应该是足以在装置操作期间分离两个流体区域的量，即使轻微量的空气可以溶解到流体中或穿过装置的壁扩散离开。

如果存在最初加载在装置中的足够量的渗透剂，那么随着制剂的溶解渗透溶液的浓度可以保持恒定，尽管渗透流入区域将增大。因此，随着渗透流入区域增大穿过壁的渗透水流入的总量将随时间推移增大且渗透溶液保持饱和。然而，如果存在最初加载的不充分量的渗透剂，那么渗透溶液的浓度将随时间推移而减小但是渗透流入区域将增大。因此，时间依赖性渗透溶液浓度和-依赖性渗透流入区域的倍增将确定渗透溶液推动出药物流体制剂的迅速程度。

在一个实施例中，如图6A-6C中所示，药物递送装置包括邻近储集器614的隔室652，隔室652被配置成容纳待经由储集器的壁的透水性部分650(例如，定位在隔室与储集器之间的亲水性膜)吸收到储集器614中的水660。举例来说，此装置实施例可以适用于植入足够的体液或水不可用的部位，例如，在子宫中。在这些实施例中，该方法包括经由端口将水引入到隔室中。在某些实施例中，该方法还包括在水已经被引入到隔室之后堵塞与隔室流体连通的通风孔。因此，在填充过程期间通风孔可以保持打开。可以使与隔室相关联的水注入口保持打开使得随着隔室中的水穿过亲水性膜移动到储集器中不会产生负表压。

在一个实施例中，在患者中插入药物递送装置包括经由患者的尿道将药物递送装置部署到患者的膀胱中。举例来说，装置可以穿过部署仪器(例如，导管或膀胱镜，其定位在身体的天然管腔中，例如，尿道)部署到体腔(例如，膀胱)中。在药物递送装置保持在膀胱或其它体腔中以达到规定的治疗周期时通常从体腔中移除部署仪器。举例来说，装置可以非手术方式植入并且在植入过程已经结束之后可以递送药物达数天、数个星期、数个月，或更长时间。

在一些实施例中，装置可以在独立的过程中或结合另外的泌尿或其它过程或手术在其它过程之前、期间或之后部署到患者的膀胱中。在一个实施例中，装置通过传送药物递送装置穿过部署仪器且从部署仪器将释放装置到身体中而植入。在装置部署到例如膀胱等体腔中的情况下，一旦装置从部署仪器中出来进入到腔室中则装置可以采用保持形状，例如，扩张的或较高的曲线形状。装置可以释放递送到局部和/或区域性组织以用于治疗或预防的一种或多种药物，其方式为邻近手术的或手术后的或这两者。释放可以受到控制并且可以在延长的周期中释放有效量的药物。之后，装置可以被移除、再吸收、排泄或其某一组合。在某些实施例中，装置驻留于在预定周期释放药物的膀胱中，预定周期例如两周、三周、四周、一个月或更久。因此，一旦植入，则装置可以在所希望的预定周期提供所希望的量的药物的延长的、连续的、间歇的或周期性的释放。在某些实施例中，装置可以在延长的周期递送所希望的剂量的药物，例如，12小时、24小时、5天、7天、10天、14天，或20、25、30、45、60或90天或更长。可以取决于所递送的药物和治疗的疾病或病况选择药物的递送速率和剂量。

在一个实施例中，如图3A-3C中所示，流体是药物的溶液。在另一实施例中，如图5A-5C中所示，药物递送装置包括容纳在细长管内的药物531的固体或半固体制剂，并且流体前驱体533是药物的溶剂，使得在将流体前驱体引入到细长管中之后，流体前驱体溶解药物以形成待从装置中驱动的含有药物的流体。举例来说，如果药物是更稳定的和/或在以固态处理时与以液态处理相比显示出改进，或如果存在与处理药物相关联的安全问题，那么装置可以预先加载有固态的药物。

装置可用于治疗间质性膀胱炎、辐射性膀胱炎、盆腔疼痛、膀胱过动综合症、膀胱癌、神经性膀胱功能障碍、神经性或非神经性膀胱-括约肌功能异常、感染、术后疼痛或通过递送到膀胱的药物治疗的其它疾病、病症和病况。装置可以将药物局部地释放到膀胱以及区域性地释放到膀胱附近的其它部位。装置可以递送改进膀胱功能的药物，膀胱功能例如，膀胱容量、顺应性和/或不受抑制的收缩的频率，这减少了膀胱或其它附近区域中的疼痛和不适，或具有其它效果，或其组合。部署在膀胱中的装置还可以将治疗有效量的一种或多种药物递送到身体内的其它泌尿生殖部位，例如，身体的泌尿或生殖系统内的其它位置，包括肾、尿道、输尿管、阴茎、睪丸、精囊、输精管、射精管、前列腺、阴道、子宫、卵巢或输卵管等等或其组合。举例来说，药物递送装置可以用于肾结石或纤维化、勃起功能障碍以及其它疾病、病症和病况的治疗。药物可以包括吉西他滨、奥沙利铂和/或其它的化学治疗剂、曲司铵和/或其它的抗毒蕈碱剂或利多卡因和/或其它的麻醉剂。

随后，装置可以从身体中取回，例如在装置是非再吸收的或者需要被移除的情况下。出于此目的的取回装置是本领域中已知的或可以专门地生产的。所述装置还可以是完全地或部分地生物可侵蚀、再吸收或可生物降解的，使得取回是不必要的，如整个装置是再吸收的或者装置足够降解以排出，例如，在排尿期间从膀胱中排出。装置可以不被取回或再吸收直至一些药物或优选地大部分或全部的药物已经释放为止。如果需要，那么在与取回相同的过程期间或稍后可以随后植入新药物加载装置。

通过参考以下非限制性实例可以进一步理解本发明。

实例

制造和测试本文中所揭示的装置的实施例。在一个实例中，长度为10cm(1.02mmIDx2.16mmOD)的硅酮管连接到填充有230mg/2.3cm的量的NaCl片剂的亲水性HP-93A-100管(2.64mmIDx3.05mmOD)。在另一个实例中，长度为13.5cm(0.51mmIDx0.94mmOD)的硅酮管连接到填充有241mg/2.2cm的量的NaCl片剂的亲水性HP-93A-100管(2.64mmIDx3.05mmOD)。硅酮管填充有亚甲基蓝(MB)水性溶液并且浸没在脱气去离子水中。基于视觉观察，水性溶液通过水通量推进到亲水性管中，而空气团块充当活塞或分离器。

在另一个实例中，测试固体与液体区段之间的用于不含空气气泡(即，空气间隙或流体活塞)的单元的吉西他滨(药物)和柠檬酸三钠(渗透剂)释放曲线。制造和测试类似于图10-11中所示的那些的装置。

具体来说，制造含有在水中约7.5cm固体93％柠檬酸三钠片剂(1010、1110)和约15cm液体吉西他滨HCl(5mgFBE/mL)(1032、1132)的装置。长度为5mm且具有500μm孔口ID(1080、1180)的通风孔间隔物孔口通过硅酮粘合剂紧固在邻近渗透片剂的管端部处。长度为5mm且具有300μm孔口ID(1080、1180)的溶液注射/释放间隔物孔口通过硅酮粘合剂紧固在相对的管端部处。吉西他滨溶液是穿过注射孔口通过注射器注射的。在药物溶液注射到单元中之后镍钛诺插销(1016、1116)配合到通风孔间隔物孔口。准备液体药物溶液和渗透片剂接触的三个单元(如图10中所示)，并且其中有约2cm长的空气团块(1120)的三个单元提供在渗透片剂液体与药物溶液之间(如图11中所示)。单元放置在37℃下的100mL去离子水中并且通过在获取每个测量样本之前吸液5mL出/进三次而混合释放介质。

图13-16示出这些测试的结果。图13示出随时间推移测量的百分比吉西他滨释放，而图14示出随时间推移的吉西他滨释放速率，针对具有空气间隙的单元相较于不具有空气间隙的单元。如图所示，在装置浸没在水中之后空气间隙单元紧接着开始释放吉西他滨，而不含空气间隙的单元并不开始释放药物直至24小时之后。出人意料地，图13示出了与不含空气间隙的单元相比具有空气间隙的单元能够释放100％的吉西他滨溶液，而不含空气间隙的单元仅释放大约20％的吉西他滨溶液。此外，空气间隙单元具有在稍后时间点处的较高的吉西他滨释放速率，这是药物的延长释放曲线所希望的。

图15示出随时间推移测量的百分比柠檬酸盐(渗透剂)释放，而图16示出随时间推移的柠檬酸盐释放速率，针对具有空气间隙的单元相较于不具有空气间隙的单元。一般而言，图13-16示出空气间隙维持在渗透片剂与药物溶液之间达七天。此外，空气间隙防止渗透剂的释放直至释放100％的吉西他滨。因此，空气间隙充当活塞并且保持渗透和药物区段在药物释放期间分开，引起在稍后数天的较高百分比的吉西他滨释放和较高释放速率。

在另一个实例中，制造具有不同渗透剂的带固体与液体区段之间的空气间隙的单元，以确定片剂中的渗透剂的改变如何改变吉西他滨释放曲线。准备类似于关于图13-16中报告的测试准备的那些的装置，但是具有约30cm的较长液体核心长度。所测试的渗透剂包含：(1)90％尿素，(J.Rettenmaier&GmbH+Co.KG)；(2)90％尿素，9％聚(环氧乙烷)，其具有600，000的平均分子量(“PEO(600K)”)、UFL2(富士化工有限公司)，0.5％硬脂酸镁；(3)87％单水合乳糖，具有8，000的平均分子量的8％聚乙二醇(PEG)，5％Plasdone^TMK-29/32(ISPPharmaceuticals)；以及(4)90％NaCl，10％Polyplasdone^TMXL10(ISPPharmaceuticals)。图17示出了用于装置的随时间推移百分比吉西他滨释放，而图18示出了用于装置的随时间推移的吉西他滨释放速率。图19示出了用于在渗透剂中含有尿素的两个装置的随时间推移的百分比尿素释放，而图20示出了用于在渗透剂中含有尿素的两个装置的随时间推移的尿素释放速率。

如图17-20中所示，装置示出从第3天到第14天的近似恒定的吉西他滨流量，其中100％吉西他滨在第14天处释放。结果还表明尿素稀释通过增大的表面积偏移。Urea:PEO(600K)装置示出从第3天到第7天的近似恒定的吉西他滨流量。Urea:PEO(600K)还表明尿素稀释最初通过增大的表面积偏移。然而，结果表明空气间隙未能维持在吉西他滨与尿素：PEO(600K)之间，这可能是由于通过PEO的减小的表面张力。乳糖装置示出药物释放的非常长的滞后时间。NaCl装置示出从第2天到第9天的吉西他滨流量的增大以及从第9天到第11天的恒定吉西他滨流量，其中在第天11处释放100％的吉西他滨。

这些实例示出空气间隙装置显著胜过不具有空气间隙的类似装置。空气间隙装置能够以恒定或增大的释放速率释放100％的它们的液体药物有效负载。因此，可以基于所希望的药物释放曲线定制药物递送装置。

这些装置有利地能够递送仅可呈液体形式获得的药物或呈固体形式更稳定/安全以用于存储的药物。也就是说，这些装置允许药物被调配为最佳稳定性/溶解度，而不会改变渗透行为或装置的释放速率。此外，这些装置解决与已知的刚性渗透药物递送装置相关联的问题，方法是提供柔性的基本上无摩擦的活塞。此活塞设计允许装置主体由柔性弹性体材料制成，因为柔性活塞能够遵循具有沿着装置的长度的扭结和/或曲度的装置的轮廓。相反，发现具有刚性活塞的柔性装置在活塞处经历泄漏，这是因为由于活塞后面的渗透压外壳将充气。与刚性装置相比柔性装置还可以有利地用于更多种应用以及插入/植入部位中。

本文中所引用的公开案和其所针对引用的材料专门以引用的方式并入。所属领域的技术人员通过前文具体描述将容易明白本文所述的方法和装置的修改和变化。此类修改和变化意图属于所附权利要求书的范围内。

Claims (50)

1.一种医疗装置，其包括：

外壳，其限定管腔；以及

可在所述管腔内移动的渗透地驱动的活塞，

其中所述外壳在适用于穿过患者的尿道插入的第一形状与适用于将所述装置保持在患者的膀胱中的第二形状之间可弹性变形。

2.根据权利要求1所述的装置，其进一步包括待分配到患者的物质，其中所述装置是可操作的以在所述管腔内移动所述活塞以从所述装置移置所述物质。

3.根据权利要求2所述的装置，其中：

所述外壳包括细长管，

所述活塞包括气体，以及

所述物质包括药物。

4.根据权利要求3所述的装置，其中：

所述细长管包括具有用于释放所述物质的释放结构的第一端和相对的第二端，

所述外壳进一步限定储集器，所述储集器连接到所述细长管的第二端并且渗透剂安置在所述储集器中，

所述外壳进一步包括透水性壁，以用于允许水进入所述储集器并且接触所述渗透剂，以及

所述活塞是可操作的以在所述管腔中在由所述渗透剂产生的渗透压下朝向所述细长管的所述第一端推进以引起物质经由所述释放结构被移置离开所述管腔。

5.根据权利要求1所述的装置，其中所述外壳包括具有单个中央管腔的环形管。

6.根据权利要求5所述的装置，其中所述中央管腔具有从1mm到3mm的直径。

7.根据权利要求3所述的装置，其中所述细长管由弹性体聚合物形成。

8.根据权利要求7所述的装置，其中所述弹性体聚合物基本上是不透水和不透气的或具有基本上不透水和不透气的涂层。

9.根据权利要求7所述的装置，其中所述弹性体聚合物包括硅酮或聚氨酯。

10.根据权利要求9所述的装置，其中所述管包括涂覆有聚对二甲苯的硅酮。

11.根据权利要求4所述的装置，其中所述储集器由环形管形成，所述环形管连接到所述细长管或与所述细长管一体地形成，所述细长管包含所述物质。

12.根据权利要求11所述的装置，其中所述透水性壁包括在所述环形管的端部处的透水性圆盘。

13.根据权利要求4所述的装置，其中所述外壳的所述透水性壁包括亲水性聚合物。

14.根据权利要求12所述的装置，其中所述亲水性聚合物包括热塑性聚氨酯。

15.根据权利要求4所述的装置，其中所述渗透剂呈固态。

16.根据权利要求15所述的装置，其中所述渗透剂呈一个或多个片剂的形式。

17.根据权利要求4所述的装置，其中所述渗透剂选自由以下各者组成的群组：柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、乳糖、氯化钠、尿素、蔗糖，及其组合。

18.根据权利要求1所述的装置，其进一步包括保持框，在不存在使所述装置变形成所述第一形状所需的压缩负载的情况下，所述保持框将所述装置推进到所述第二形状中，所述第二形状包括线圈。

19.根据权利要求3所述的装置，其中所述药物包括吉西他滨、奥沙利铂和/或其它的化学治疗剂。

20.根据权利要求3所述的装置，其中所述药物包括氧基羟丁宁、曲司铵和/或其它的抗毒蕈碱剂。

21.根据权利要求3所述的装置，其中所述药物包括利多卡因和/或其它的麻醉剂。

22.根据权利要求3所述的装置，其中所述细长管具有经大小设定使得在所述管内毛细管力与重力相比占优势的内径。

23.根据权利要求4所述的装置，其中所述释放结构包括孔口和/或止回阀。

24.根据权利要求4所述的装置，进一步包括连接所述细长管和所述储集器的连接器。

25.根据权利要求3到24中任一权利要求所述的装置，其中所述活塞是空气或其它气体的气泡。

26.根据权利要求1所述的装置，其中：

所述外壳包括细长管，所述细长管具有包括用于释放流体的释放结构的第一端和相对的第二端，所述细长管被配置成接收流体药物或其前驱体，

所述外壳进一步限定储集器，所述储集器连接到所述细长管的所述第二端并且渗透剂安置在所述储集器中，

所述外壳进一步包括透水性壁，以用于允许水进入所述储集器并且接触所述渗透剂，

所述装置被配置成使得在接收所述流体或其前驱体之后，所述活塞包括形成于所述流体与所述渗透剂之间的气体，以及

所述装置被配置成经由所述透水性壁将水吸收到所述储集器中以经由所述渗透剂所产生的渗透压推进所述气体活塞穿过所述细长管以经由所述释放结构从所述装置中驱动所述流体。

27.根据权利要求26所述的装置，其进一步包括与所述细长管或所述储集器流体连通的通风孔，所述通风孔被配置成在所述细长管接收所述流体或其前驱体之后被插入。

28.根据权利要求26所述的装置，其中所述装置被配置成经由所述释放结构接收所述流体或流体前驱体。

29.根据权利要求26所述的装置，其中：

所述装置进一步包括所述药物的固体或半固体制剂，所述固体或半固体制剂容纳在所述细长管内，以及

所述流体前驱体是用于所述药物的溶剂，使得在所述细长管中接收所述流体前驱体之后，所述流体前驱体溶解所述药物以形成从所述装置驱动的所述流体。

30.根据权利要求29所述的装置，其中所述溶剂包括水或二甲亚砜。

31.根据权利要求26所述的装置，其进一步包括邻近所述储集器的隔室，所述隔室被配置成容纳待经由所述透水性壁吸收到所述储集器中的水。

32.根据权利要求31所述的装置，其中所述储集器的所述透水性壁包括定位在所述储集器与所述隔室之间的亲水性膜。

33.根据权利要求31所述的装置，其进一步包括与所述隔室流体连通的通风孔，所述通风孔被配置成在所述隔室接收水之后被插入。

34.一种套件，其包括：

根据权利要求3-28以及31-33中任一权利要求所述的装置；

容器，其容纳所述物质、所述流体或其前驱体；以及

装置，其用于从所述容器传递所述流体或前驱体到所述细长管中。

35.根据权利要求34所述的套件,其中：

所述装置进一步包括所述药物的固体或半固体制剂，所述固体或半固体制剂容纳在所述细长管内，

所述容器容纳包括所述药物的溶剂的前驱体。

36.根据权利要求34所述的套件，其进一步包括可降解插销，所述可降解插销被配置成在所述物质、流体或前驱体已经被引入到所述细长管之后插入到所述释放结构中，使得在所述装置插入到膀胱中之后所述可降解插销降解以允许所述流体经由所述释放结构从所述装置中释放。

37.根据权利要求36所述的套件，其中所述可降解插销包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或聚对二氧环己酮。

38.根据权利要求34所述的套件,其中：

所述药物递送装置是根据权利要求27和33中任一权利要求所述的装置，以及

所述套件进一步包括被配置成堵塞所述通风孔的一个或多个插塞。

39.一种药物递送的方法，其包括：

经由患者的尿道将药物递送装置部署到患者的膀胱中，所述装置包括外壳，所述外壳限定管腔和待分配到患者的流体，

其中所述装置在适用于穿过尿道插入的第一形状与适用于将所述装置保持在膀胱中的第二形状之间可弹性变形，

其中所述装置是可操作的以在所述管腔内移动渗透地驱动的活塞以使流体从所述装置中移置。

40.根据权利要求39所述的方法，其中：

所述外壳包括细长管，

所述活塞包括气体，以及

所述流体包括药物。

41.根据权利要求40所述的方法，其中：

所述细长管包括具有用于释放所述流体的释放结构的第一端和相对的第二端，

所述外壳进一步形成储集器，所述储集器连接到所述细长管的所述第二端并且渗透剂安置在所述储集器中，

所述外壳进一步包括透水性壁，以用于允许水进入所述储集器并且接触所述渗透剂，以及

所述活塞是可操作的以在所述管腔中在由所述渗透剂产生的渗透压下朝向所述细长管的所述第一端推进以引起所述流体经由所述释放结构被移置离开所述管腔。

42.根据权利要求39所述的方法，其中所述装置进一步包括保持框，在不存在使所述装置变形成所述第一形状所需的压缩负载的情况下，所述保持框将所述装置推进到所述第二形状中，所述第二形状包括线圈。

43.根据权利要求41所述的方法，其进一步包括将所述流体或其前驱体引入到所述细长管中，使得所述气体活塞形成于所述流体与所述渗透剂之间。

44.根据权利要求41所述的方法，其中所述装置被配置成经所述透水性壁将水吸收到所述储集器中以经由所述渗透剂所产生的渗透压推进所述气体活塞穿过所述细长管以经由所述释放结构从所述装置中驱动所述流体。

45.根据权利要求43所述的方法，其中将所述流体或其前驱体引入到所述细长管中包括经由所述释放结构将所述流体或前驱体注射到所述细长管中。

46.根据权利要求43所述的方法，其中：

所述装置进一步包括所述药物的固体或半固体制剂，所述固体或半固体制剂容纳在所述细长管内，以及

所述流体前驱体是用于所述药物的溶剂，使得在将所述流体前驱体引入到所述细长管中之后，所述流体前驱体溶解所述药物以形成从所述装置驱动的所述流体。

47.根据权利要求43所述的方法，其进一步包括在所述流体或前驱体已经被引入到所述细长管之后堵塞与所述细长管或所述储集器流体连通的通风孔。

48.根据权利要求41所述的方法，其中：

所述药物递送装置进一步包括邻近所述储集器的隔室，所述隔室被配置成容纳待经由所述储集器的所述透水性壁吸收到所述储集器中的水，以及

所述方法进一步包括将水引入到所述隔室中。

49.根据权利要求48所述的方法，其进一步包括在水已经被引入到所述隔室之后堵塞与所述隔室流体连通的通风孔。

50.根据权利要求41所述的方法，其进一步包括在所述流体或前驱体已经被引入到所述细长管之后将可降解插销插入到所述释放结构中，使得在所述装置部署在膀胱中之后所述可降解插销降解以允许所述流体经由所述释放结构从所述装置中释放。