RU2669407C2 - Устройства для доставки лекарственных средств и способы доставки лекарственных средств - Google Patents
Устройства для доставки лекарственных средств и способы доставки лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669407C2 RU2669407C2 RU2015141361A RU2015141361A RU2669407C2 RU 2669407 C2 RU2669407 C2 RU 2669407C2 RU 2015141361 A RU2015141361 A RU 2015141361A RU 2015141361 A RU2015141361 A RU 2015141361A RU 2669407 C2 RU2669407 C2 RU 2669407C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- reservoir
- drug delivery
- elastic part
- restriction plug
- Prior art date
Links
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 330
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 312
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 52
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 26
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 claims description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 abstract description 17
- 238000007906 compression Methods 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 abstract 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 31
- -1 amino ester Chemical class 0.000 description 27
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 19
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 18
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 7
- 235000012434 pretzels Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 3
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 3
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N dimethocaine Chemical compound CCN(CC)CC(C)(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OWQIUQKMMPDHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010160 dimethocaine Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 2
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 2
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 2
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 201000007608 radiation cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000012923 response to hydrostatic pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 2
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- MWHXMIASLKXGBU-RNCYCKTQSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 MWHXMIASLKXGBU-RNCYCKTQSA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 1
- CNTMOLDWXSVYKD-PSRNMDMQSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-phenylbutanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 CNTMOLDWXSVYKD-PSRNMDMQSA-N 0.000 description 1
- ZUBLNWRGQSNWGQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl n-(2-phenylphenyl)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC2)CCC12OC(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUBLNWRGQSNWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLXKDZVBYFSBK-UHFFFAOYSA-N 2-(hexylamino)-4-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCNC(C(O)=O)CC(C)=O JMLXKDZVBYFSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-diphenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-piperidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJABSZITRMATFL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UJABSZITRMATFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072471 HTI-286 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122467 Nerve growth factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 1
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 1
- GHCMHMZSMJREIY-MUHJKIFGSA-N OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO GHCMHMZSMJREIY-MUHJKIFGSA-N 0.000 description 1
- MUBMVGCGOYJTSS-QQPOUJNHSA-N OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO MUBMVGCGOYJTSS-QQPOUJNHSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920000439 Sulodexide Polymers 0.000 description 1
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- 206010044668 Trigonitis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- RMTMMKNSPRRFHW-SVAVBUBPSA-N apatorsen Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(NC(=O)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(S)(=O)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)COP(O)(=S)OC3[C@H](O[C@H](C3)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3COP(O)(=S)OC3C([C@@H](O[C@@H]3CO)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)OCCOC)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)OCCOC)N3C4=C(C(NC(N)=N4)=O)N=C3)OCCOC)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)OCCOC)N3C(NC(=O)C(C)=C3)=O)OCCOC)N3C(N=C(N)C(C)=C3)=O)OCCOC)N3C4=C(C(NC=N4)=N)N=C3)OCCOC)C(O)C2OCCOC)C=C(C)C(=O)NC1=O RMTMMKNSPRRFHW-SVAVBUBPSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003204 ejaculatory duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N ethoheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCCN(C)CC1 WGJHHMKQBWSQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000569 ethoheptazine Drugs 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960004524 fesoterodine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003869 mepenzolate bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 description 1
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 description 1
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003799 phenazopyridine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012781 shape memory material Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003491 sulodexide Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960005383 terodiline Drugs 0.000 description 1
- UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N terodiline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UISARWKNNNHPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229930004668 tropane alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000004073 vulcanization Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области имплантируемых устройств для управляемой доставки лекарственных средств. Устройство для доставки лекарственных средств содержит корпус с водопроницаемой стенкой, ограничивающей резервуар, образованный внутри корпуса, причем корпус содержит эластичную часть; лекарственную форму, содержащую лекарственное средство и размещенную внутри резервуара, и по меньшей мере одну ограничительную пробку, перекрывающую отверстие корпуса, сообщающееся посредством текучей среды с резервуаром. При этом водопроницаемая стенка выполнена с возможностью обеспечения проникновения воды в устройство для доставки лекарственных средств и контакта воды с лекарственной формой, размещенной в резервуаре. Причем указанная ограничительная пробка контактирует с эластичной частью корпуса и управляет высвобождением лекарственного средства из указанного устройства путем временного образования одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и указанной ограничительной пробкой. Также раскрывается способ введения лекарственного средства в тело пациента. Группа изобретений обеспечивает снижение риска неожиданного выброса лекарственного средства при сжатии или деформации устройства. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 21 ил., 3 табл., 5 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной патентной заявки США №61/794,677, поданной 15 марта 2013 г., включенной в настоящую заявку посредством ссылки.
Предпосылки к созданию изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к имплантируемым устройствам для управляемой доставки лекарственных средств без предварительно заданного отверстия.
При использовании многих современных устройств для доставки лекарственных средств, для обеспечения высвобождения лекарственных средств из устройств полагаются по меньшей мере на одно отверстие. Несмотря на то, что отверстие может обеспечить некоторую степень контроля над высвобождением лекарственного средства, содержащие отверстие устройства могут высвобождать нежелательный объем лекарственного средства в случае сжатия устройства после его размещения в теле. Например, содержащее отверстие устройство, размещенное в мочевом пузыре, может быть сжато при сокращении мочевого пузыря, что приводит к вынужденному высвобождению нежелательного объема лекарственного средства из отверстия. Сжатие содержащих отверстие устройств может приводить к высвобождению токсичных объемов лекарственных средств, в особенности при использовании сильнодействующих лекарственных средств, таких как противоопухолевые лекарственные средства.
Указанная проблема может быть в некоторой степени нивелирована путем уменьшения размера отверстия определенного устройства. Однако, уменьшение размера отверстия приводит к повышению вероятности закупоривания отверстия после размещения устройства. Закупоривание отверстия нежелательно вследствие того, что оно зачастую приводит к менее воспроизводимому высвобождению лекарственного средства, или может полностью предотвратить высвобождение лекарственного средства.
Помимо возможных механических затруднений, выполнение отверстия в устройстве повышает сложность конструкции устройства, стоимость его компонентов и/или затраты на его изготовление. Указанная проблема особо выражена в случае необходимости использования отверстия небольшого и точного диаметра, например в пределах от 75 до 300 микрон, для обеспечения возможности высвобождения устройством лекарственного средства с требуемой скоростью.
В других случаях устройство для доставки лекарственных средств может быть лишено высвобождающего отверстия, а высвобождением лекарственного средства управляют путем диффузии из матричного материала и/или диффузии сквозь стенку. Однако, использование указанных конфигураций, полагающихся на диффузию, может ограничивать достигаемую кинетику высвобождения лекарственного средства и/или может ограничивать ряд подходящих конструктивных материалов материалами, лишенными требуемой биосовместимости, стабильности, стерилизуемости и механических свойств, включающих технологичность, толщину стенки, гибкость и т.д.
Существует необходимость в устройстве для доставки лекарственных средств, лишенном одного или более из указанных недостатков.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложены лишенные отверстий устройства для доставки лекарственных средств. Согласно одному аспекту, предложено устройство для доставки лекарственных средств, содержащее: корпус, содержащий по меньшей мере одну водопроницаемую стенку, ограничивающую резервуар, образованный внутри корпуса, причем корпус содержит эластичную часть, лекарственную форму, содержащую лекарственное средство и размещенную внутри резервуара, и по меньшей мере одну ограничительную пробку, перекрывающую отверстие корпуса, сообщающееся посредством текучей среды с резервуаром, причем указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка контактирует с эластичной частью корпуса и управляет высвобождением лекарственного средства из указанного устройства путем временного образования одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и указанной по меньшей мере одной ограничительной пробкой. В одном из примеров реализации устройство содержит ограничительную пробку, имеющую внешний диаметр, а эластичная часть корпуса задает отверстие, имеющее внутренний диаметр, причем внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 3%, например, от 5% до 25%.
В одном из примеров реализации устройство выполнено с возможностью упругой деформации между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, и удерживаемой формой, подходящей для удержания устройства внутри полости тела. В предпочтительном примере реализации просвет может представлять собой мочеиспускательный канал, а полость тела может представлять собой мочевой пузырь.
Также предложены способы введения лекарственного средства в тело пациента. В одном из примеров реализации способ включает этапы, согласно которым вводят устройство для доставки лекарственных средств по п.1 в просвет или полость тела пациента и обеспечивают приток воды в резервуар для образования в резервуаре гидростатического давления, способствующего образованию одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и по меньшей мере одной ограничительной пробкой, что приводит к вытеканию лекарственного средства из резервуара по указанным микроканалам за пределы устройства в просвет или полость тела пациента. В одном из примеров реализации лекарственное средство изначально присутствует в твердой фазе, а после введения в тело вода, проникающая в резервуар устройства, контактирует с лекарственным средством и растворяет его, после чего растворенное лекарственное средство выходит из устройства через микроканалы. Например, лекарственное средство может быть растворено при контакте с мочой в случае, если устройство размещено в мочевом пузыре.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1А-1В показаны виды в плане и в поперечном сечении, соответственно, части устройства для доставки лекарственных средств, в которой выполнены микроканалы, обеспечивающие высвобождение лекарственного средства.
На фиг. 2 показан вид в плане примера реализации устройства для доставки лекарственных средств.
На фиг. 3 показана иллюстрация примера реализации части устройства для доставки лекарственных средств, имеющей относительно выпрямленную форму, внутри инструмента для введения.
На фиг. 4 показан вид в поперечном сечении по линии 4-4 устройства для доставки лекарственных средств по фиг. 1.
На фиг. 5А-5С показан другой пример реализации устройства для доставки лекарственных средств, причем на фиг. 5А показан вид в перспективе с частичным разнесением частей, на фиг. 5В показан вид в перспективе устройства в сборе, а на фиг. 5С показан вид в поперечном сечении устройства в сборе.
На фиг. 6 показан вид в перспективе пяти различных форм ограничительных пробок.
На фиг. 7 показан вид в поперечном разрезе ограничительных пробок по фиг. 6, введенных в эластичную часть корпуса устройства для доставки лекарственных средств. Показана лишь часть корпуса.
На фиг. 8 показан пример реализации устройства для доставки лекарственных средств в форме удержания при выходе устройства из инструмента для размещения.
На фиг. 9 показан вид в поперечном сечении, иллюстрирующий процесс размещения устройства для доставки лекарственных средств в мочевой пузырь пациента.
На фиг. 10А-10С показаны виды в поперечном сечении, иллюстрирующие три вида устройств для доставки лекарственных средств, подвергнутых испытаниям, включая устройство для доставки лекарственных средств согласно примеру реализации, раскрытому в настоящем описании.
На фиг. 11 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного in vitro тремя устройствами в ходе испытания в динамике по времени.
На фиг. 12 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение воды, утраченной в ходе испытания вытеснения воды.
На фиг. 13 показан график, иллюстрирующий объем воды, изначально размещенный в устройствах до проведения испытания вытеснения воды.
На фиг. 14 показан график, иллюстрирующий объем воды, утраченной в ходе испытания вытеснения воды.
На фиг. 15 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение воды, утраченной в ходе испытания вытеснения воды.
На фиг. 16 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного in vitro устройствами, содержащими цилиндрическую ограничительную пробку завышенного на 5% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 17 показан график, иллюстрирующий процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного in vitro устройствами, содержащими две цилиндрические ограничительные пробки завышенного на 5% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 18 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения лидокаина in vitro для устройств, содержащих силиконовые ограничительные пробки завышенного на 5% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 19 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения лидокаина in vitro для устройств, содержащих выполненные из этиленвинилацетата ограничительные пробки завышенного на 8% размера, согласно одному из примеров реализации.
На фиг. 20А показан вид в перспективе другого примера реализации ограничительной пробки. На фиг. 20В показан вид в поперечном разрезе ограничительных пробок по фиг. 20А, введенных в эластичную часть корпуса устройства для доставки лекарственных средств согласно одному из примеров реализации устройства. Показана лишь часть корпуса.
На фиг. 21 показан график, иллюстрирующий скорость высвобождения лидокаина in vitro для устройств для доставки лекарственных средств различных конфигураций, согласно раскрытым в настоящем описании примерам реализации.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что управляемое высвобождение лекарственного средства может быть обеспечено путем временного образования микроканалов, через которые текучее лекарственное средство может быть выведено из устройства для доставки. Микроканалы образуются на границе между компонентами устройства в ответ на гидростатическое давление, возникшее в резервуаре с лекарственным средством. Были разработаны устройства для доставки лекарственных средств, выполненные с возможностью образования и использования указанных микроканалов, и позволяющие избежать возможных проблем, присущих известным устройствам, требующим наличия предварительно выполненного отверстия, включая высокоточные миниатюрные отверстия, использование которых может привести к повышению стоимости компонентов и риска закупоривания, или устройствам, ограниченным диффузией сквозь другой материал или из него.
В различных примерах реализации устройство для доставки лекарственных средств содержит корпус, содержащий по меньшей мере одну водопроницаемую стенку, ограничивающую резервуар для лекарственного средства, образованный внутри корпуса. Лекарственную форму, содержащую лекарственное средство, вносят в образованный резервуар для лекарственного средства. Корпус содержит эластичную часть и содержит отверстие, сообщающееся посредством текучей среды с резервуаром для лекарственного средства. Устройство также содержит ограничительную пробку, перекрывающую отверстие таким образом, что эта ограничительная пробка контактирует с эластичной частью корпуса и управляет высвобождением лекарственного средства из устройства путем временного образования одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и по меньшей мере одной ограничительной пробкой.
В настоящем описании под термином "микроканалы" понимают ход или систему ходов, по которым лекарственные средства могут выходить из устройств, раскрытых в настоящем описании. В различных примерах реализации микроканалы образуются в ответ на гидростатическое давление, накапливаемое в водопроницаемом корпусе вследствие осмотически вызываемого притока воды, при повышении гидростатического давления до значений выше определенного порогового значения, образуются микроканалы, что приводит к вынужденному выведению части лекарственного средства из устройства и понижению накопления гидростатического давления в резервуаре с лекарственным средством. Вследствие сброса гидростатического давления, микроканал может по меньшей мере частично спадаться. Указанный процесс повторяется до тех пор, пока весь объем лекарственного средства или его значительная часть не будет высвобождена, или пока приток воды не будет недостаточным для продолжения процесса.
Микроканалы могут образовываться в любой точке на внутренней поверхности эластичной части водопроницаемого корпуса, что позволяет значительно снизить вероятность полного закупоривания даже в случаях, если в лекарственной форме использованы нерастворимые вспомогательные вещества, что является преимуществом. Преимущество заключается в том, что микроканалы (в отличие от отверстия) позволяют снизить или устранить возможный риск неожиданного выброса лекарственного средства при сжатии или деформации устройства. Например, в случае, если устройства для доставки лекарственных средств окружены биологической жидкостью и размещены в среде, подвергающей устройства умеренной механической нагрузке, вероятность выброса лекарственных средств через микроканалы меньше.
На фиг. 1А и 1В показан один из примеров реализации микроканалов в устройстве для доставки лекарственных средств. Устройство 50 содержит корпус или кожух 52, содержащий эластичную часть 54 с ограничительной пробкой 56, введенной в отверстие в корпусе 52 таким образом, что эластичная часть 54 расположена напротив (вокруг) внешней поверхности ограничительной пробки 56. Согласно чертежам, вода диффундирует сквозь водопроницаемую стенку корпуса 52 и проникает в резервуар 60 с лекарственным средством, образуя текучее лекарственное средство 58, которое, например, может представлять собой водный раствор, содержащий лекарственное средство, изначально размещенное в резервуаре 60. Гидростатическое давление в резервуаре 60 приводит к выталкиванию текучего лекарственного средства из резервуара между эластичной частью и ограничительной пробкой по микроканалам 62, образованным между указанными элементами, например, путем упругой деформации одной или обеих граничащих друг с другом поверхностей.
Устройства, системы и способы, раскрытые в настоящем описании, основаны на некоторых признаках и аспектах устройств, систем и способов, описанных в нижеследующих патентных заявках: US 2012/0203203 (Ли и др.), US 2012/0089122 (Ли и др.), US 2012/0089121 (Ли и др.), US 2011/0218488 (Бойко и др.), US 2011/0202036 (Бойко и др.), US 2011/0152839 (Чима и др.), US 2011/0060309 (Ли и др.), US 2010/0331770 (Ли и др.), US 2010/0330149 (Дэниел и др.), US 2010/0003297 (Тобиас и др.), US 2009/0149833 (Чима и др.), и US 2007/0202151 (Ли и др.), причем применимые части указанных заявок включены в настоящую заявку путем ссылки. I. Устройство для доставки лекарственных средств
Пример реализации устройства 100 для доставки лекарственных средств показан на фиг. 2. Устройство 100 содержит водопроницаемый корпус, содержащий часть 102 резервуара для лекарственного средства и часть 104 удерживающей рамы. На фиг. 2 устройство 100 показано в относительно расширенной форме, подходящей для его удержания в теле пациента, а на фиг. 3 устройство 100 показано в относительно узкопрофильной форме для размещения в теле по каналу 200 инструмента для размещения, такого как цистоскоп или другой катетер. После размещения в теле пациента устройство 100 может принимать относительно расширенную форму с целью удержания устройства для доставки лекарственных средств в полости или просвете тела.
В контексте настоящего описания такие термины, как "относительно расширенная форма", "относительно широкопрофильная форма" или "форма удержания" по существу относятся к любой форме, подходящей для удержания устройства в требуемом местоположении, включая, без ограничения, кренделеобразную форму по фиг. 2, подходящую для удержания устройства в мочевом пузыре. Сходным образом, такие термины, как "относительно узкопрофильная форма" или "форма размещения" по существу относятся к любой форме, подходящей для размещения устройства для доставки лекарственных средств внутри тела пациента, включая линейную или продолговатую форму по фиг. 3, подходящую для размещения устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для размещения, размещенного в просвете тела пациента, таком как мочеиспускательный канал. В различных примерах реализации устройство для доставки лекарственных средств может свободно принимать относительно расширенную форму и может быть деформировано (вручную или при помощи внешней установки) с получением относительно узкопрофильной формы для введения устройства в тело пациента. После установки устройство может вновь самопроизвольно или свободно принимать исходную относительно расширенную форму для удержания устройства в теле пациента.
В показанном на чертежах примере реализации части 102, 104 резервуара для лекарственного средства и удерживающей рамы устройства для доставки лекарственных средств 100 выровнены в продольном направлении и связаны друг с другом по длине, но возможны и другие конфигурации. Например, часть 102 резервуара для лекарственного средства может быть прикреплена к части 104 удерживающей рамы в отдельных точках, но в остальном может быть отделена или разнесена в пространстве от части 104 удерживающей рамы.
Устройство 100 для доставки лекарственных средств содержит эластичный или гибкий корпус 106 устройства, задающий полость 108 резервуара для лекарственного средства и полость 110 удерживающей рамы. Полость 108 резервуара для лекарственного средства предназначена для размещения в ней лекарственной формы, такой как несколько твердых таблеток 112 лекарственного средства, с образованием части 102 резервуара для лекарственного средства. Полость 110 удерживающей рамы предназначена для размещения в ней удерживающей рамы 114 с образованием части 104 удерживающей рамы. Показанные на чертежах полости 108, 110 отделены друг от друга, но возможны и другие конфигурации.
Согласно виду в поперечном сечении на фиг. 4, корпус 106 устройства содержит трубку или стенку 122, задающую полость 108 резервуара для лекарственного средства, и трубку или стенку 124, задающую полость 110 удерживающей рамы. Трубки 122, 124 и полости 108, 110 могут иметь по существу цилиндрическую форму, причем диаметр полости 108 резервуара для лекарственного средства превышает диаметр полости 110 удерживающей рамы, но могут быть выбраны и другие конфигурации, в зависимости от, например, объема доставляемого лекарственного средства, диаметра удерживающей рамы, и соображений, связанных с размещением устройства, таких как внутренний диаметр инструмента для размещения. Корпус 106 устройства может быть выполнен заодно, например, путем формования или экструзии, но возможен и вариант с отдельным изготовлением и сборкой трубок 122, 124. Стенка 124, задающая полость 110 удерживающей рамы, может проходить по всей длине стенки 122, задающей полость 108 резервуара для лекарственного средства, в результате чего длина полости 110 удерживающей рамы может быть равна длине полости 108 резервуара для лекарственного средства, как показано на чертеже, но в других примерах реализации одна из стенок может быть короче другой стенки. Кроме того, две стенки 122, 124 в примере реализации, показанном на чертежах, прикреплены по всей длине устройства, но возможно также и прерывистое крепление. В одном из примеров стенка 122 полости 108 резервуара для лекарственного средства имеет внутренний диаметр примерно 1,5 мм и внешний диаметр примерно 1,9 мм, а стенка 124 полости 110 удерживающей рамы имеет внутренний диаметр примерно 0,5 мм и внешний диаметр примерно 0,9 мм. В другом примере стенка 122 полости 108 резервуара для лекарственного средства имеет внутренний диаметр примерно 2,16 мм и внешний диаметр примерно 2,56 мм. Тем не менее, может быть использован любые подходящие значения внутреннего и внешнего диаметров стенки 122 полости 108 резервуара для лекарственного средства и стенки 124 полости 110 удерживающей рамы. Площадь поперечного сечения всего корпуса устройства 106 может составлять примерно 0,035 см2 или меньше. Тем не менее, может быть использована любая подходящая площадь поперечного сечения всего корпуса устройства 106.
Согласно фиг. 2, в полости 108 резервуара для лекарственного средства размещено некоторое количество последовательно расположенных единиц 112 лекарственного средства. Например, может быть размещено от примерно 10 до примерно 100 единиц 112 лекарственного средства, например от примерно 30 до примерно 70 единиц 112 лекарственного средства, в частности, от примерно 50 до примерно 60 единиц 112 лекарственного средства. Тем не менее, может быть использовано по существу любое количество единиц лекарственного средства, в зависимости от размеров резервуара и единиц лекарственного средства. Полость 108 резервуара для лекарственного средства содержит отверстия 130 и 132, показанные в данном примере реализации в виде относительно круглых отверстий на противоположных концах полости 108 резервуара для лекарственного средства. Указанные отверстия обеспечивают вход для единиц 112 лекарственного средства, размещаемых в полости 108 резервуара для лекарственного средства в ходе заполнения и сборки устройства.
После размещения единиц 112 лекарственного средства в отверстиях 130 и 132 размещают ограничительные пробки 120 согласно настоящему описанию. В одном из примеров реализации лишь одно из отверстий содержит ограничительную пробку, а противолежащее отверстие герметизировано пробкой или другим материалом, не обеспечивающим образования микроканалов. В данном примере реализации ограничительные пробки 120 представляют собой по существу цилиндрические пробки, введенные в отверстия 130 и 132. В некоторых случаях каждая из ограничительных пробок 120, согласно настоящему описанию, может иметь внешний диаметр, превышающий внутренний диаметр полости 108 резервуара для лекарственного средства. В других примерах реализации ограничительные пробки 120 могут быть зафиксированы внутри полости 108 для лекарственного средства посредством адгезива, но без герметизации полости. В других примерах реализации ограничительные пробки 120 могут быть зафиксированы внутри полости 108 резервуара для лекарственного средства посредством внешнего зажима, расположенного вокруг полости 108 резервуара для лекарственного средства. Ограничительные пробки 120 могут быть зафиксированы внутри полости 108 резервуара для лекарственного средства с использованием любых средств, раскрытых в настоящем описании, или комбинации указанных средств, при условии, что подобная конфигурация обеспечивает образование микроканалов.
В некоторых примерах реализации каждая из ограничительных пробок 120 может содержать углубление для размещения в нем концевой части удерживающей рамы 114. В некоторых случаях в отверстиях 130 и 132 может быть размещено несколько ограничительных пробок. Ограничительные пробки 120 могут представлять собой силиконовые пробки, пробки из этиленвинилацетата, или пробки, выполненные из комбинации указанных материалов. В примерах реализации, в которых одна из ограничительных пробок 120 отсутствует, отверстие 130 или 132, лишенное ограничительной пробки 120, закрывают посредством любого другого биосовместимого материала. В одном из примеров материал представляет собой адгезивное вещество, размещаемое в полости 108 резервуара для лекарственного средства в деформируемом виде и отверждаемое внутри полости. В некоторых примерах реализации ограничительную пробку вводят в отверстие 130 полости резервуара для лекарственного средства, а другое отверстие 132 полости резервуара для лекарственного средства герметизируют посредством адгезива.
В полости 110 удерживающей рамы размещают удерживающую раму 114, которая может представлять собой эластичную проволоку. Удерживающая рама 110 может быть выполнена с возможностью самопроизвольного возвращения в форму удержания, такую как показанная в примере "кренделеобразная" форма или другая извитая форма, такая как формы, раскрытые в патентных заявках, включенных в настоящую заявку выше. В частности, удерживающая рама 114 может удерживать устройство 100 в теле пациента, например, в мочевом пузыре. Например, удерживающая рама 114 может иметь предел упругости и модуль упругости, позволяющие вводить устройство 100 в тело пациента в относительно узкопрофильной форме, позволяющие устройству 100 возвращаться в относительно расширенную форму после введения устройства в тело пациента, и препятствующие принятию устройством относительно узкопрофильной формы внутри тела в ответ на ожидаемую нагрузку, такую как гидродинамическая нагрузка, связанная с сокращением мышцы-сжимателя и мочеиспусканием. Соответственно, устройство 100 может быть удержано в теле пациента после размещения устройства, что позволяет ограничить или предотвратить случайный выброс.
Материал, используемый для изготовления корпуса 106 устройства может быть по меньшей мере частично эластичным или гибким для обеспечения перехода устройства 100 между формами размещения и удержания. Когда устройство находится в форме удержания, часть 104 удерживающей рамы может быть расположена внутри части 102 резервуара для лекарственного средства, согласно чертежу, но в других случаях часть 104 удерживающей рамы может быть расположена внутри, вне, выше или ниже части 102 резервуара для лекарственного средства. Кроме того, по меньшей мере часть материала, используемого для изготовления корпуса 106 устройства, выполнена водопроницаемой, в результате чего растворяющий флюид (например, моча или другая биологическая жидкость) может проникать в часть 102 резервуара для лекарственного средства с целью растворения единиц 112 лекарственного средства после размещения устройства. Например, могут быть использованы силикон, этиленвинилацетат (ЭВА), термопластичные полиуретаны или другой биосовместимый эластомерный материал.
В одном из примеров реализации, в котором устройство 100 для доставки лекарственных средств предназначено для введения в мочевой пузырь, устройство 100 для доставки лекарственных средств предназначено для введения в мочевой пузырь (и, при необходимости, выведения из него) по мочеиспускательному каналу цистоскопическим образом. Соответственно, устройство может иметь размеры и форму, позволяющие проводить него по узкому трубчатому каналу инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп.
Точная конфигурация и форма устройства для доставки лекарственных средств могут быть выбраны в зависимости от широкого ряда факторов, включающего конкретный участок размещения, путь введения, лекарственное средство, дозировку и терапевтическое применение устройства. Конструкция устройства может позволить минимизировать болевые ощущения и дискомфорт, испытываемые пациентом, с обеспечением местной доставки терапевтически эффективной дозы лекарственного средства в участок ткани (например, уротелиальной ткани) пациента.
Корпус устройства / Часть резервуара для лекарственного средства
Устройство для доставки лекарственных средств содержит корпус, например, кожух, содержащий резервуар для лекарственного средства, содержащий водопроницаемую стенку и содержащий эластичную часть для взаимодействия с одной или несколькими ограничительными пробками. Резервуар для лекарственного средства по меньшей мере частично образован водопроницаемой стенкой. Другими словами, устройство содержит "водопроницаемый корпус", который, в соответствии с периодическим использованием указанной фразы в настоящем описании, содержит любую конструкцию, содержащую по меньшей мере водопроницаемую часть. В различных примерах реализации водопроницаемый корпус полностью выполнен из водопроницаемого материала. В других примерах реализации водопроницаемый корпус выполнен из водопроницаемого материала и из водонепроницаемого материала. В других примерах реализации водопроницаемый корпус выполнен из материала, содержащего по меньшей мере одну водопроницаемую часть и по меньшей мере одну водонепроницаемую часть. В настоящем описании стенку или материал называют "водопроницаемыми" в случае, если указанные элементы обеспечивают проникновение флюида в устройство для доставки лекарственных средств и контакт между указанным флюидом и лекарственной формой, размещенной в резервуаре внутри корпуса устройства.
Корпус раскрытых в настоящем описании устройств для доставки лекарственных средств также содержит по меньшей мере одну эластичную часть. Эластичная часть корпуса устройства может представлять собой водопроницаемую часть корпуса устройства, описанную в предыдущем параграфе, или может быть отлична от нее. Ограничительные пробки соприкасаются по меньшей мере с одной эластичной частью корпуса устройства с целью перекрытия отверстия в корпусе, причем указанное отверстие сообщается посредством текучей среды с резервуаром для лекарственного средства внутри устройства, в результате чего лекарственное средство заключено внутри резервуара для лекарственного средства.
В некоторых примерах реализации все эластичные части корпуса устройства соприкасаются с ограничительными пробками, обеспечивающими высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию. В других примерах реализации одна или несколько эластичных частей корпуса устройства соприкасаются с ограничительными пробками, обеспечивающими высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию, а остальные эластичные части корпуса герметизированы посредством других подходящих средств, таких как крышка, адгезив, тепловая сварка, пайка, сварка растворителем или комбинация указанных средств.
Обычно длина эластичной части должна быть равна или должна превышать длину части ограничительной пробки, соприкасающейся с эластичной частью корпуса устройства, в результате чего образованию или использованию микроканалов не препятствует, например, неэластичная часть корпуса устройства.
В различных примерах реализации эластичная часть корпуса выполнена из материала, обеспечивающего образование микроканалов или микроходов между внутренней поверхностью эластичной части и ограничительной пробкой при повышении гидростатического давления в резервуаре для лекарственного средства. Эластичная часть может содержать водопроницаемые материалы, водонепроницаемые материалы или комбинацию указанных материалов.
В некоторых примерах реализации вещество, повышающее осмотическое давление, может быть размещено в водопроницаемом корпусе или включено в лекарственную форму, или, в некоторых примерах реализации, само лекарственное вещество может представлять собой осмотический агент. Например, лекарственное средство и осмотический агент могут быть выполнены в виде гомогенной смеси или могут быть спрессованы с образованием таблеток. В другом примере таблетка лекарственного средства может быть расположена поблизости от ограничительной пробки, а осмотический агент может быть выполнен рядом с таблеткой лекарственного средства. Неограничивающие примеры осмотических агентов включают мочевину, лимонную кислоту, L-винную кислоту, лактозу-фруктозу, декстрозу-фруктозу, сахарозу-фруктозу, маннит-фруктозу, хлорид натрия, фруктозу, лактозу-сахарозу, хлорид калия, лактозу-декстрозу, маннит-декстрозу, декстрозу-сахарозу, маннит-сахарозу, сахарозу, маннит-лактозу, декстрозу, сульфат калия, маннит, трехосновный фосфат натрия ⋅ 12Н2O, двухосновный фосфат натрия ⋅ 7Н2O, двухосновный безводный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия ⋅ H2O.
С целью способствования образованию микроканалов эластичная часть корпуса устройства и ограничительные пробки могут быть выполнены из материалов, обладающих заданной упругостью или твердостью. В различных примерах реализации твердость по Шору эластичной части корпуса меньше твердости по шору ограничительной пробки. В одном из примеров реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 40А до примерно 60А, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет от примерно 70А до примерно 100А. В другом примере реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 45А до примерно 55А, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет от примерно 75А до примерно 85А. В еще одном примере реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет примерно 50A, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет примерно 80A. В еще одном примере реализации твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 40А до примерно 60А, а твердость по Шору ограничительной пробки составляет примерно 97А.
В различных примерах реализации корпус устройства может содержать две или более эластичные части, обладающих различными значениями упругости и соприкасающихся с двумя или более ограничительными пробками, обладающими различными значениями упругости. Указанная конфигурация может быть полезна для управления высвобождением лекарственного средства из двух или более различных резервуаров, содержащих лекарственные средства различной растворимости, с различными требуемыми скоростями высвобождения, и т.д. Например, водопроницаемый корпус может содержать первую и вторую эластичные части, выполненные из двух различных материалов, обладающих твердостью по Шору 45А и 55А, соответственно. В указанные первую и вторую эластичные части могут быть введены первая и вторая ограничительные пробки, выполненные из двух различных материалов, обладающих твердостью по Шору 75А и 85А, соответственно.
В одном из примеров реализации корпус устройства полностью выполнен из эластичного материала. В других примерах реализации корпус выполнен по меньшей мере из одного эластичного материала и по меньшей мере из одного неэластичного материала. В других примерах реализации корпус выполнен из материала, содержащего по меньшей мере одну эластичную часть и по меньшей мере одну неэластичную часть.
Эластичная часть корпуса устройства может иметь любую форму, обеспечивающую введение ограничительной пробки и образование неподвижной посадки между эластичной частью и пробкой. При рассмотрении в поперечном сечении полость эластичной части может быть немногоугольной. Например, поперечное сечение может быть круглым, по существу круглым или овальным. В некоторых примерах реализации форма полости эластичной части по существу соответствует форме ограничительной пробки.
Обычно корпус устройства может быть выполнен из любого биосовместимого материала при условии, что по меньшей мере часть корпуса выполнена водопроницаемой. Эластичная часть корпуса, соприкасающаяся с ограничительной пробкой, может быть выполнена из любого биосовместимого материала, обеспечивающего образование одного или более микроканалов, по которым лекарственное средство может выходить из устройства.
В одном из примеров реализации корпус устройства содержит продолговатую трубку. Внутренняя сторона трубки может задавать один или несколько резервуаров для лекарственного средства, а лекарственная форма может быть размещена в резервуаре или резервуарах для лекарственного средства. В других примерах реализации часть резервуара для лекарственного средства может иметь форму, отличную от трубки. Управление скоростью высвобождения лекарственного средства из части резервуара для лекарственного средства осуществляют посредством конструкции комбинации компонентов устройства, включая, без ограничения, материалы, размеры, площадь поверхности и ограничительные пробки, а также заданную лекарственную форму и общую массу содержания лекарственного средства, помимо прочих факторов.
Пример части резервуара для лекарственного средства, т.е., корпуса устройства, показан на фиг. 2-4. Согласно чертежам, часть 102 резервуара для лекарственного средства может содержать корпус, выполненный из эластомерной трубки 122. Трубка 122 задает резервуар 108, содержащий некоторое количество единиц 112 лекарственного средства. В отверстия, выполненные в концах трубки 122, введены ограничительные пробки 120.
В одном из примеров реализации часть резервуара для лекарственного средства имеет по существу дисковидную форму. Один из примеров реализации дисковидной части резервуара для лекарственного средства показан на фиг. 5А-5С. Устройство 400 для доставки лекарственных средств содержит дисковидную часть 401 резервуара для лекарственного средства, содержащую шейку 402. В некоторых примерах реализации шейка 402 может быть не выполнена выступающей, а выполнена заглубленной в дисковидной части 401 резервуара для лекарственного средства, в результате чего устройство в целом имеет дисковидную форму. Шейка 402 выполнена из эластичного материала, а дисковидная часть 401 резервуара для лекарственного средства выполнена из водопроницаемого материала, который может быть эластичным или неэластичным. Ограничительную пробку 403 вводят в отверстие в шейке 402 таким образом, что она закрывает лекарственную форму 404 в дисковидной части 401 резервуара для лекарственного средства согласно фиг. 5В и 5С. В данном варианте лекарственная форма выполнена в виде множества таблеток лекарственного средства, размеры которых позволяют вводить их через шейку 402. В других вариантах данного примера реализации лекарственная форма может быть выполнена в виде одной таблетки (которая может занимать весь объем резервуара для лекарственного средства или значительную часть указанного объема) или может быть выполнена в виде порошка или другой твердой формы, или в жидкой форме, в мягкой форме или в форме геля.
В различных примерах реализации часть резервуара для лекарственного средства выполняет функцию осмотического насоса. В указанных примерах реализации часть резервуара для лекарственного средства по меньшей мере частично выполнена из водопроницаемого материала. В предпочтительном примере реализации водопроницаемый материал представляет собой силикон. После введения/имплантации устройства в тело пациента, вода или моча проникает сквозь стенку части резервуара для лекарственного средства. Вода проникает в резервуар и контактирует с лекарственной формой с образованием текучего лекарственного средства (например, раствора лекарственного средства), которое затем может быть с управляемой скоростью выведено из резервуара по микроканалам, образующимся между ограничительными пробками и эластичной частью части резервуара для лекарственного средства. Скорость доставки и общие технические показатели осмотического насоса зависят от параметров устройства, таких как площадь поверхности части резервуара для лекарственного средства, проницаемость по жидкости материала, использованного для изготовления части резервуара для лекарственного средства, относительные размеры, формы и упругость или твердость ограничительных пробок и эластичной части полости резервуара для лекарственного средства, а также профиля растворимости лекарственной формы, помимо прочих факторов. В некоторых примерах реализации устройство может изначально иметь скорость высвобождения нулевого порядка, а затем может иметь уменьшенную скорость высвобождения ненулевого порядка, причем в этом случае общий профиль высвобождения лекарственного средства может быть определен на основании изначальной скорости высвобождения нулевого порядка и суммарной полезной нагрузки. Показательные примеры конструкций осмотических насосов, а также уравнения для выбора указанных конструкций, описаны в патенте США №2009/0149833.
Часть резервуара для лекарственного средства может быть по меньшей мере частично выполнена из эластомерного материала, который может обеспечивать упругую деформацию устройства с целью его введения в тело пациента, например, в ходе размещения устройства по инструменту для размещения, такому как цистоскоп или катетер. Например, трубка может быть подвергнута упругой деформации вместе с удерживающей рамой для внутрипузырного введения согласно нижеприведенному подробному описанию.
В одном из примеров реализации часть резервуара для лекарственного средства выполнена из эластомерного и водопроницаемого материала. Одним из эластомерных и водопроницаемых материалов является силикон, но могут быть использованы и другие биосовместимые материалы, включая неэластичные биосовместимые материалы.
Длина, диаметр и толщина части резервуара для лекарственного средства могут быть выбраны на основании объема размещаемой лекарственной формы, требуемой скорости доставки лекарственного средства, заданного участка размещения устройства внутри тела пациента, требуемой механической стабильности устройства, требуемой скорости высвобождения или проницаемости по воде и моче, требуемого времени индукции до начала исходного высвобождения, и желаемого способа или пути введения в тело пациента, помимо прочих факторов. Толщина стенки трубки может быть определена на основании механических свойств и водопроницаемости материала трубки, излишне тонкая стенка трубки может не иметь достаточной механической стабильности, а излишне толстая стенка трубки может испытывать нежелательно длительный период индукции до исходного высвобождения лекарственного средства из устройства.
В одном из примеров реализации корпус устройства выполнен нересорбируемым. Корпус может быть выполнен из медицинской силиконовой трубки, известной из уровня техники. Могут быть использованы и другие подходящие нересорбируемые материалы. В других примерах реализации корпус устройства выполнен по меньшей мере частично биоразлагаемым. В одном из примеров реализации биоразлагаемого устройства часть резервуара для лекарственного средства выполнена из биоразлагаемого или биоресорбируемого полимера. Могут быть использованы любые подходящие полимеры.
В примерах реализации, в которых часть резервуара для лекарственного средства имеет трубчатую форму, трубка части резервуара для лекарственного средства может быть по существу линейной и, в некоторых случаях, может быть по существу цилиндрической с круглым или овальным поперечным сечением, но могут быть использованы квадратная, треугольная, шестиугольная и другие многоугольные формы поперечного сечения, помимо прочих.
В одном из примеров реализации часть резервуара для лекарственного средства содержит несколько резервуаров. Каждый из резервуаров может быть образован частью внутренней поверхности резервуара для лекарственного средства и по меньшей мере одной перегородкой. В примерах реализации, в которых часть резервуара для лекарственного средства имеет трубчатую форму, перегородка может представлять собой конструкцию перегородки или пробку, введенную в трубку, такую как цилиндр, сфера или диск, помимо прочих, причем в этом случае конструкция перегородки может иметь поперечное сечение, диаметр которого превышает диаметр поперечного сечения трубки, что позволяет неподвижно закрепить конструкцию перегородки и разделить соседние резервуары. Перегородка может быть непористой или малопористой, нересорбируемой или ресорбируемой, и может быть выполнена из материала, раскрытого в настоящем описании со ссылкой на ограничительные пробки. Перегородка также может быть выполнена в трубке, например, путем формования. Например, одна или несколько перемычек могут проходить по длине трубки с целью разделения осевых резервуаров, проходящих по длине трубки. Перегородка может также представлять собой конструкцию, соединяющую две различные трубки, выполняющие функцию отдельных резервуаров.
Использование множества резервуаров позволяет разделить две или более различные лекарственные формы в различных резервуарах с доставкой одного лекарственного средства из различных резервуаров с различной скоростью или через различные промежутки времени после размещения, или в комбинации указанных подходов. Например, два различных резервуара могут сообщаться с двумя различными ограничительными пробками, имеющими различную конфигурацию согласно настоящему описанию, что позволяет высвобождать лекарственные средства в двух различных резервуарах с различной скоростью. В двух различных резервуарах также может быть размещена идентичная лекарственная форма или различные лекарственные формы в одинаковой или различных формах (таких как жидкость, мягкая форма и твердое вещество), или в комбинации указанных форм. Вдоль различных частей одного резервуара для лекарственного средства или вдоль различных резервуаров для лекарственного средства, содержащих идентичную лекарственную форму или различные лекарственные формы, также могут быть выполнены покрытия или футляры. Покрытия или футляры могут быть использованы для изменения показателей водопроницаемости водопроницаемого корпуса. Указанные примеры реализации могут быть совмещены и изменены с целью получения требуемого профиля высвобождения требуемого лекарственного средства.
Например, запуск процесса высвобождения двух доз в различных резервуарах может быть выполнен путем соответствующего конфигурирования устройства, например, путем использования различных материалов (например, материалов с различными показателями водопроницаемости) для изготовления частей трубки, задающих различные резервуары, путем размещения в резервуарах лекарственных средств с различной растворимостью, или путем размещения в резервуарах лекарственных средств различных форм, таких как жидкая форма для немедленного высвобождения и твердая форма для растворения перед высвобождением. Соответственно, устройство может высвобождать некоторые лекарственные средства относительно быстро после размещения, а другое лекарственное средство может быть подвергнуто периоду индукции до начала высвобождения.
В настоящем описании термин "лекарственное средство" охватывает любой подходящий фармацевтически активный компонент. Лекарственное средство может представлять собой малые молекулы, макромолекулы, биологические вещества или метаболиты, помимо прочих форм или видов активных компонентов. Раскрытое в настоящем описании лекарственное средство включает его альтернативные формы, такие как соли, свободные кислоты, свободные основания и гидраты. Лекарственное средство может быть приготовлено в форме, содержащей одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, известных специалисту. Неограничивающие примеры лекарственного средства включают гемцитабин, оксалиплатин и/или другое химиотерапевтическое средство, троспий и/или другое антимускариновое средство, и/или лидокаин и/или другое обезболивающее средство. В одном из примеров реализации первое отделение может быть загружено двумя или более видами таблеток лекарственного средства (например, различных лекарственных средств), в результате чего может быть доставлена комбинация лекарственных средств.
В различных примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для обезболивания. Может быть использован широкий ряд обезболивающих средств, болеутоляющих средств и комбинации указанных средств. В одном из примеров реализации, лекарственное средство представляет собой обезболивающее средство. Обезболивающее средство может представлять собой аналог кокаина. Обезболивающее средство может представлять собой аминоамид, сложный аминоэфир или комбинации указанных веществ. Типичные примеры аминоамидов или амидных обезболивающих средств включают артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин, ропивакаин и тримекаин. Типичные примеры сложных аминоэфиров или сложноэфирных обезболивающих средств включают амилокаин, бензокаин, бутакаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин, гексилкаин, ларокаин, меприлкаин, метабутоксикаин, ортокаин, пиперокаин, прокаин, пропаракаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ризокаин и тетракаин. Лекарственное средство также может представлять собой антимускариновое средство, имеющее обезболивающий эффект, такое как оксибутинин или пропиверин. В различных примерах реализации болеутоляющее средство содержит опиоид. Типичные примеры опиодных агонистов включают альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, пантопон, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептацин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, фармацевтически допустимые соли указанных веществ и смеси указанных веществ. Подразумевается возможность использования других опиоидных средств, таких как агонисты мю-, каппа-, дельта- и ноцицептивных опиоидных рецепторов. Типичные примеры других подходящих болеутоляющих средств включают такие средства, как салициловый спирт, феназопиридина гидрохлорид, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, флуфенизал, ибупрофен, индопрофен, индометацин, напроксен.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения воспалительных процессов, таких как интерстициальный цистит, лучевой цистит, синдром болезненного мочевого пузыря, простатит, уретрит, послеоперационный болевой синдром и почечные камни. Неограничивающие примеры лекарственных средств для лечения указанных состояний включают лидокаин, гликозаминогликаны (например, хондроитина сульфат, сулодексид), натрия пентозана полисульфат, диметилсульфоксид (ДМСО), оксибутинин, митомицин С, гепарин, флавоксат, кеторолак или комбинацию указанных веществ. Другие неограничивающие примеры лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении воспалительных процессов включают антагонисты моноклонального антитела фактора роста нервов, такие как танезумаб, и альфа-2-бета-модуляторы кальциевых каналов, такие как PD-299685 или габепентин.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения недержания мочи, частоты мочеиспускания и позывов к мочеиспусканию, включая неотложное недержание мочи и нейрогенное недержание мочи, а также тригонит. Лекарственные средства, которые могут быть использованы с этой целью, включают антихолинергические средства, противоспазматические средства, антимускариновые средства,, агонисты D-2, альфа-адренергические средства, противосудорожные средства, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы кальциевых каналов, вещества, открывающие калиевые каналы, и мышечные релаксанты. Типичные примеры лекарственных средств, подходящих для лечения недержания мочи, включают оксибутинин, S-оксибутилин, эмепрон, верапамил, имипрамин, флавоксат, атропин, пропантелин, толтеродин, роциверин, кленбутерол, дарифенацин, теродилин, троспий, гиосциамин, пропиверин, десмопрессин, вамикамид, клинидия бромид, дицикломин HCl, сложный эфир аминоспирта гликопиррония, ипратропия бромид, мепензолата бромид, метскополамина бромид, скополамина гидробромид, тиотропия бромид, фезотеродина фумарат, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), ианперизон (Nippon Kayaku Co., Japan), инаперизон, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), Z D-6169 (Zeneca Co., United Kingdom), и стилония йодид.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения рака мочевыводящих путей, такого как рак мочевого пузыря и рак предстательной железы. Могут быть использованы такие лекарственные средства, как антипролиферативные агенты, цитотоксические средства, химиотерапевтические средства, или комбинация указанных средств. Типичные примеры лекарственных средств, которые могут подходить для лечения рака мочевыводящих путей, включают вакцину к бацилле Кальмета-Герена, цисплатин, доксорубицин, валрубицин, гемцитабин, микобактериальный комплекс клеточной стенки-ДНК, метотрексат, винбластин, теотепу, митомицин, фтороурацил, леупролид, диэтилстилбестрол, эстрамустин, мегестрола ацетат, ципротерон, флютамид, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (такие как тамоксифен), токсины ботулизма и циклофосфамид. Лекарственное средство может быть биологическим, и может содержать моноклональное антитело, ингибитор фактора некроза опухоли, антилейкин, и т.п. Лекарственное средство также может представлять собой иммуномодулятор, такой как агонист звоноподобного рецептора, включая имиквимод или другой агонист звоноподобного рецептора. Лекарственное средство также может представлять собой ингибитор киназы, такой как селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора-3 фактора роста фибробластов, ингибитор фосфатидилинозитол 3 киназы или ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы, среди прочих ингибиторов или их комбинаций. Другие примеры включают целекоксиб, эролотиниб, гефитиниб, паклитаксел, полифенон Е, валрубицин, неокарциностатин, апазиквон, белиностат, ингенола мебутат, уроцидин (МСС), проксиний (VB 4845), ВС 819 (BioCancell Therapeutics), гемоцианин фисуреллы, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), урокановую кислоту, OGX 427 (OncoGenex) и SCH 721015 (Schering-Plough). Другие средства для лечения внутрипузырного рака включают мелкие молекулы, такие как апазиквон, адриамицин, AD-32, доксорубицин, доксетаксел, эпирубицин, гемцитабин,, HTI-286 (аналог гемиастерлина), идарубицин, γ-линоленовую кислоту, митозантрон, меглумин и тиотепу, крупные молекулы, такие как активированные макрофаги, активированные Т-клетки, EGF-декстран, НРС-доксорубицин, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-лактальбумин, аденовектор р53, TNFα, комбинации, такие как эпирубицин+BCG, IFN+фармарубицин, доксорубицин+5-FU (орально), BCG+IFN, и коклюшный токсин+цистэктомия, активированные клетки, такие как макрофаги и Т-клетки, внутрипузырные инфузии, например, IL-2 и доксорубицина, хемосенсибилизаторы, такие как BCG+антифибринолитические средства (п-толуиловая кислота или аминокапроновая кислота) и доксорубицин+верапимил, диагностические и радиофармацевтические средства, такие как гексиламинолевулинат, 5-аминолевулиновая кислота, лододексиуридин, HMFG1 Mab+Tc99m, и агенты для лечения местного токсикоза, такие как формалин (при геморрагическом цистите).
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения инфекций, связанных с мочевым пузырем, предстательной железой и мочеиспускательным каналом. Для лечения подобных инфекций могут быть введены антибиотики, антибактериальные средства, противогрибковые средства, антипротозойные средства, антисептические средства, противовирусные средства и другие противоинфекционные средства. Типичные примеры лекарственных средств для лечения инфекций включают митомицин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, метанамин, нитрофурантоин, ампициллин, амоксициллин, нафциллин, триметоприм, триметоприм/сульфаметоксазол сульфонамиды, эритромицин, доксициклин, метронидазол, тетрациклин, канамицин, пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения фиброза на мочеполовом участке, таком как мочевой пузырь или матка. Типичные примеры лекарственных средств для лечения фибром включают пентоксфиллин (аналог ксантина), анти-TNF, анти-TGF средства, аналоги GnRH, экзогенные прогестины, антипрогестины, селективные модуляторы рецепторов эстрогена, даназол и НПВС.
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения нейрогенного мочевого пузыря. Типичные примеры подобных лекарственных средств включают болеутоляющие или обезболивающие средства, такие как лидокаин, бупивакаин, мепивакаин, прилокаин, артикаин и ропивакаин, холинолитические средства, антимускариновые средства, такие как оксибутинин или пропиверин, ванилоиды, такие как капсаицин или ресинифератоксин, антимускариновые средства, такие как средства, воздействующие на мускариновый ацетилхолиновый рецептор М3 (mAChRs), противоспазматические средства, включая агонисты GABAb, такие как баклофен, токсины ботулизма, капсаицины, альфа-адренергические антагонисты, противосудорожные средства, ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как амитриптилин, и антагонисты фактора роста нервов. В различных примерах реализации лекарственное средство может представлять собой средство, воздействующее на афферентные нервы мочевого пузыря, или средство, воздействующее на эфферентную холинергическую передачу согласно описанию в работе Reitz et al., Спинной мозг 42: 267-72 (2004 г.).
В некоторых примерах реализации лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения недержания вследствие неврологической гиперактивности мышцы-сжимателя и/или низкой растяжимости мышцы-сжимателя. Примеры подобных видов лекарственных средств включают релаксанты мышц мочевого пузыря (например, оксибутин (антимускариновое средство с выраженным миорелаксантным действием и местным обезболивающим действием), пропиверин, ипратропий, тиотропий, теродилин, толтеродин, пропантелин, оксифенциклимин, флавоксат и трициклические антидепрессанты, средства для блокирования нервов, иннервирующих мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (например, ванилоиды (капсаицин, резинфератоксин), токсин ботулизма А), или средства, модулирующие силу сокращения сжимателя, рефлекс мочеиспускания, детрузорно-сфинктерную диссинергию (например, агонисты GABAb (баклофен), бензодиазепины). В другом примере реализации лекарственное средство выбрано из группы средств, известных в области лечения недержания мочи вследствие неврологической недостаточности сфинктра. Примеры указанных средств включают альфа-адренергические агонисты, эстрогены, □-адренергические агонисты, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин). В еще одном примере реализации лекарственное средство выбрано из группы средств, применяемых для способствования опорожнению мочевого пузыря (например, альфа-адренергические антагонисты (фентоламин) или холинергические средства). В еще одном примере реализации лекарственное средство выбрано из группы антихолинергических средств (например, дицикломина), блокаторов кальциевых каналов (например, верапамила), тропановых алкалоидов (например, атропина иди скополамина), ноцицептина/орфанина FQ и бетанехола (например, мускаринового агониста М3, сложного холинового эфира).
Ограничительные пробки
Ограничительные пробки могут иметь любую форму, подходящую для размещения в одной или более эластичных частях корпуса и обеспечивающую образование микроканалов согласно настоящему описанию. В различных примерах реализации ограничительные пробки имеют цилиндрическую или по существу цилиндрическую форму. В настоящем описании под термином "по существу цилиндрическая" понимают любую немногоугольную при рассмотрении в поперечном сечении форму. В других примерах реализации ограничительные пробки имеют частично цилиндрическую или по существу цилиндрическую форму, и содержат по меньшей мере одну часть, имеющую клиновидную, конусовидную, угловую или закругленную форму.
На фиг. 6 показан ряд ограничительных пробок 502, 503, 504, 505 и 506, имеющих различную форму. На фиг. 7 показаны ограничительные пробки 502, 503, 504, 505 и 506, введенные в трубчатую эластичную часть 501 корпуса устройства. В случае, если ограничительная пробка имеет клиновидную, конусовидную, угловую или закругленную поверхность, указанные поверхности могут способствовать более легкому формированию микроканалов согласно настоящему описанию. Не ограничиваясь какой-либо отдельной теорией, считается, что клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности могут обеспечивать предпочтительный путь для осмотического потока вдоль или поблизости от указанных поверхностей. В результате для образования одного или более микроканалов между ограничительной пробкой и эластичной частью водопроницаемого корпуса может требоваться меньшее гидростатическое давление. По существу, ограничительные пробки могут содержать одну или несколько клиновидных, конусовидных, угловых или закругленных поверхностей на одной стороне или на обеих сторонах вдоль продольной оси ограничительных пробок. В различных примерах реализации угол между продольной поверхностью ограничительной пробки и поверхностью клиновидной, конусовидной, угловой или закругленной части может составлять от примерно 30° до примерно 60°.
Согласно фиг. 7, клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок 502, 503, 504, 505, 506 могут быть введены в конец трубчатой эластичной части 501 таким образом, что клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок сообщаются с внутренней частью (резервуаром для лекарственного средства) устройств для доставки лекарственных средств. На фиг. 7 противолежащее основание ограничительных пробок обращено кнаружи и представляет собой внешнюю поверхность устройств для доставки лекарственных средств. В других примерах реализации положение может быть противоположным, и клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок обращены кнаружи и представляют собой внешнюю поверхность устройств для доставки лекарственных средств, а основание ограничительной пробки сообщается с внутренней частью (резервуаром для лекарственного средства) устройств для доставки лекарственных средств. В указанном положении клиновидные, конусовидные, угловые или закругленные поверхности ограничительных пробок могут формировать свободный объем на конце эластичной части или поблизости от него. В свободном объеме или в его части может быть расположен адгезив, зажим, пробка или другие известные средства крепления ограничительной пробки согласно фиг. 20В.
Ограничительные пробки должны соприкасаться с эластичными частями водопроницаемого корпуса образом, препятствующим выбросу ограничительной пробки из эластичной части при сжатии устройства в теле пациента после размещения устройства и/или при действии гидростатической нагрузки на ограничительную пробку. В различных примерах реализации между ограничительной пробкой и эластичной частью выполнены неподвижная посадка, фрикционная посадка или тугая посадка. В применимых случаях ограничительная пробка также должна оставаться в эластичной части водопроницаемого корпуса при упругой деформации устройства между формой удержания и относительно выпрямленной формой.
В предпочтительном примере реализации ограничительные пробки не смещаются внутри эластичных частей корпуса устройства после размещения устройства и в ходе высвобождения лекарственного средства. В других примерах реализации ограничительные пробки смещаются внутри эластичных частей водопроницаемого корпуса после размещения устройства и в ходе высвобождения лекарственного средства. Смещение ограничительных пробок может быть допустимо при условии отсутствия нежелательного воздействия на процесс высвобождения лекарственного средства.
В различных примерах реализации форма поперечного сечения ограничительных пробок по существу соответствует внутренним размерам эластичной части корпуса устройства. В других примерах реализации внешний диаметр ограничительных пробок превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства. В настоящем описании под фразой "внутренний диаметр" не следует понимать, что эластичная часть всегда имеет круглую форму в поперечном сечении, указанный термин относится к наибольшему диаметру или длинной оси полости эластичной части водопроницаемого корпуса. Сходным образом, в настоящем описании под фразой "внешний диаметр" не следует понимать, что ограничительная пробка всегда имеет круглую форму в поперечном сечении, указанный термин относится к наибольшему диаметру или длинной оси поперечного сечения ограничительной пробки или ее основания.
В одном из примеров реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 3%. В другом примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 5%. В еще одном примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 10%. В другом примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 15%. В еще одном примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства по меньшей мере на 20%. В конкретном примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 25%.
В одном из примеров реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства примерно на 5%, внутренний диаметр эластичной части корпуса устройства составляет 2,16 мм, а внешний диаметр ограничительной пробки составляет 2,27 мм. В указанном примере реализации длина ограничительной пробки составляет от примерно 2,5 мм до примерно 5 мм.
В другом примере реализации внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части водопроницаемого корпуса примерно на 28%. Например, в одном случае, внутренний диаметр эластичной части водопроницаемого корпуса составляет 2,16 мм, а внешний диаметр ограничительной пробки составляет 2,77 мм. В указанном примере реализации длина ограничительной пробки составляет примерно 2,5 мм или примерно 5 мм.
Ограничительные пробки могут иметь любую длину, подходящую для обеспечения образования микроканалов между ограничительной пробкой и эластичной частью корпуса устройства. Внешняя поверхность ограничительной пробки может соприкасаться с внутренней поверхностью эластичной части корпуса устройства по всей длине ограничительной пробки или лишь по части длины ограничительной пробки. Например, внешняя поверхность ограничительной пробки, имеющей цилиндрическую форму может соприкасаться с внутренней поверхностью отверстия в эластичной части водопроницаемого корпуса по всей длине ограничительной пробки. Однако, внешняя поверхность ограничительной пробки, содержащей одну или несколько клиновидных, угловых или конусовидных поверхностей, может соприкасаться с внутренней поверхностью эластичной части водопроницаемого корпуса лишь вдоль части общей длины ограничительной пробки согласно, например, фиг. 7 и 20 В.
В различных примерах реализации длина ограничительной пробки может составлять от примерно 2 мм до примерно 10 мм, от примерно 2 мм до примерно 8 мм, от примерно 2 мм до примерно 6 мм, или от примерно 2,5 мм до примерно 5 мм.
Обычно внутрення поверхность эластичной части водопроницаемого корпуса и ограничительная пробка могут иметь такую форму, что ограничительная пробка и эластичная часть водопроницаемого корпуса остаются в контакте друг с другом в ходе размещения устройства. В некоторых примерах реализации для взаимного крепления эластичной части водопроницаемого корпуса и ограничительной пробки может быть использован адгезив. Может быть использована одна часть адгезива или одна или несколько разнесенных частей адгезива при условии, что количество и местоположение адгезива не оказывают нежелательного воздействия на высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию. В других примерах реализации ограничительная пробка может быть закреплена механическим образом. Например, для взаимного крепления эластичной части водопроницаемого корпуса и ограничительной пробки может быть использован внешний зажим. Может быть использован любой подходящий зажим при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на переносимость устройства пациентом или на высвобождение лекарственного средства согласно настоящему описанию. В случаях, в которых ограничительная пробка закреплена механическим образом, посредством адгезива или обоими указанными способами, может быть необходимо выполнение эластичной части и/или ограничительной пробки из более мягкого материала с целью обеспечения образования микроканалов.
Ограничительные пробки могут быть выполнены из любого биосовместимого материала или из комбинации биосовместимых материалов, обеспечивающей высвобождение лекарственного средства из устройства согласно настоящему описанию. Например, ограничительные пробки могут быть выполнены из полимера, такого как силикон или этиленвинилацетат, из керамики, из адгезива или из комбинации указанных материалов. Материал может быть биоразлагаемым или биоразрушаемым.
Часть удерживающей рамы
В предпочтительном примере реализации устройство для доставки лекарственных средств содержит часть удерживающей рамы. Часть удерживающей рамы связана с частью резервуара для лекарственного средства и обеспечивает удержание части резервуара для лекарственного средства внутри тела пациента, например, в мочевом пузыре. Часть удерживающей рамы может содержать удерживающую раму, выполненную с возможностью деформации между относительно расширенной формой и относительно узкопрофильной формой. Например, удерживающая рама может свободно принимать относительно расширенную форму, может быть приведена в относительно узкопрофильную формы для введения в тело пациента, и может самопроизвольно возвращаться в относительно расширенную форму после введения в тело пациента. Удерживающая рама в относительно расширенной форме может иметь форму, предназначенную для удержания устройства в полости тела, а удерживающая рама в относительно узкопрофильной форме может иметь форму, предназначенную для введения в тело пациента по рабочему каналу инструмента для размещения, такого как катетер или цистоскоп. Для достижения указанного результата удерживающая рама может иметь предел упругости, модуль упругости и/или коэффициент упругости, подобранные с целью препятствования принятию устройством относительно узкопрофильной формы после его размещения в теле пациента. Указанная конфигурация может ограничивать или препятствовать случайному выбросу устройства из тела пациента под воздействием ожидаемых сил. Например, устройство может быть удержано в мочевом пузыре в ходе мочеиспускания или при сокращении мышцы-сжимателя.
В предпочтительном примере реализации удерживающая рама содержит или состоит из эластичной проволоки. Эластичная проволока также может содержать эластомер с относительно низким модулем упругости, позволяющий обеспечить относительно низкую вероятность раздражения или образования язвы внутри мочевого пузыря или другого участка размещения, причем эластомер может быть биоразлагаемым, в результате чего отсутствует необходимость в удалении устройства.
Например, в примере реализации по фиг. 2-3, удерживающая рама 114 представляет собой эластичную проволоку, выполненную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол, и окруженную стенкой 124 полости 110 удерживающей рамы, образующей защитный футляр вокруг удерживающей рамы 114. Стенка 124 может быть выполнена из полимерного материала, такого как силикон. В других примерах реализации удерживающая рама может представлять собой эластичную проволоку, выполненную из сверхэластичного сплава, такого как нитинол, покрытую полимерным покрытием, таким как силиконовый футляр, и прикрепленную к части резервуара для лекарственного средства.
В некоторых примерах реализации полость 110 удерживающей рамы может содержать удерживающую раму 114 и материал-наполнитель, такой как полимерный наполнитель. Примером материала-наполнителя является силиконовый адгезив, такой как MED3-4213, производимый компанией Nusil Technology LLC, но могут быть использованы и другие материалы-наполнители. Материал-наполнитель может полностью или частично заполнять свободный объем в полости 110 удерживающей рамы вокруг удерживающей рамы 114. Например, материал-наполнитель может быть залит в полость 110 удерживающей рамы вокруг удерживающей рамы 114, и затем может быть отвержден. Материал-наполнитель может ослаблять склонность полости 108 резервуара для лекарственного средства к растяжению вдоль удерживающей рамы 114, или к кручению или повороту вокруг нее, с сохранением выбранной пространственной ориентации полости 108 резервуара для лекарственного средства по отношению к удерживающей раме 114. Материал-наполнитель не является необходимым и может быть опущен.
Когда удерживающая рама находится в относительно расширенной форме, такой как извитая форма по фиг. 2, устройство может занимать пространство, размеры которого подходят для препятствования выбросу устройства из мочевого пузыря. Когда удерживающая рама находится в относительно узкопрофильной форме, такой как продолговатая форма по фиг. 3, устройство может занимать площадь, подходящую для введения устройства в тело пациента, например, через рабочий канал инструмента для размещения. Свойства эластичной проволоки обуславливают выполнение устройством функции пружины, деформирующейся в ответ на нагрузку на сжатие, но самопроизвольно возвращающейся в исходную форму после удаления нагрузки.
Удерживающая рама, принимающая кренделевидную форму, может быть относительно устойчивой к нагрузкам на сжатие. Кренделевидная форма по существу содержит два "подкруга", каждый из которых имеет собственную меньшую дугу, и общую с другим большую дугу. При изначальном сжатии кренделевидной формы большая дуга принимает на себя большую часть нагрузки на сжатие и начинает деформироваться, но при продолжительном сжатии меньшие дуги перекрывают друг друга, в результате чего все три дуги выдерживают нагрузку на сжатие. Устойчивость к сжатию устройства в целом повышается после перекрытия двух подкругов, препятствующего сокращению и выбросу устройства при сокращении мочевого пузыря в ходе мочеиспускания.
В примерах реализации, в которых удерживающая рама содержит материал с памятью формы, материал, используемый для изготовления рамы, может "запоминать" и самопроизвольно принимать относительно расширенную форму при нагревании устройства, например, при воздействии на него температуры тела после проникновения устройства в мочевой пузырь.
Удерживающая рама может иметь форму, обладающую коэффициентом упругости, достаточной высоким для удержания устройства внутри полости тела, такой как мочевой пузырь. Может быть использован материал с высоким модулем упругости или материал с низким модулем упругости. В особенности при использовании материала с низким модулем упругости удерживающая рама может иметь диаметр и/или форму, обеспечивающие коэффициент упругости, без которого рама была бы подвержена значительной деформации под воздействием нагрузок, связанных с мочеиспусканием. Например, удерживающая рама может содержать один или несколько витков, катушек, спиралей или комбинаций указанных элементов, предназначенных для получения требуемого коэффициента упругости, согласно описанию в патенте США №2009/0149833.
Удерживающая рама может иметь двухмерную конструкцию, ограниченную плоскостью, трехмерную конструкцию, такую как конструкция, занимающая внутреннюю часть сфероида, или какую-либо комбинацию указанных конструкций.
II. Использование и области применения устройства
Устройство может быть размещено в полости или в просвете тела пациента, и затем может высвобождать одно или несколько лекарственных средств для лечения одного или более заболеваний местным образом в одну или несколько тканей на участке размещения и/или регионарным образом в другие ткани, расположенные дистально относительно участка размещения. Высвобождение может быть управляемым в течение продолжительного периода времени. Затем устройство может быть удалено, ресорбировано, выделено из организма или устранено посредством комбинации указанных способов.
В одном из примеров устройство вводят в тело пациента путем проведения устройства для доставки лекарственных средств по инструменту для размещения, и высвобождения устройства из инструмента для размещения в тело пациента. В случаях, в которых устройство размещено в полости тела, такой как мочевой пузырь, устройство принимает форму удержания, такую как расширенная или широкопрофильная форма, после выхода устройства из инструмента для размещения в полость тела. Пример указанного процесса показан на фиг. 8, на которой показано устройство 700, принимающее форму удержания при выходе устройства из инструмента 702 для размещения. Инструмент 702 для размещения может представлять собой любое подходящее просветное устройство, такое как катетер, мочеточниковый катетер или цистоскоп. Инструмент 702 для размещения может представлять собой коммерчески доступное устройство или устройство, специально приспособленное для настоящих устройств для доставки лекарственных средств, например, согласно описанию в патентной заявке США №2011/0202036.
После введения устройства в тело пациента, устройство высвобождает лекарственное средство управляемым образом. Устройство может обеспечивать долгосрочное, непрерывное, прерывистое или периодическое высвобождение требуемого количества лекарственного средства в течение требуемого заданного промежутка времени. В различных примерах реализации устройство может доставлять требуемую дозу лекарственного средства в течение продолжительного промежутка времени, такого как 12 часов, 24 часа, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20, 25, 30, 45, 60 или 90 дней, или больше. Скорость доставки и дозировка лекарственного средства могут быть выбраны в зависимости от доставляемого лекарственного средства и лечимого заболевания или состояния.
В примерах реализации, в которых устройство содержит лекарственное средство в твердой форме, высвобождение лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства. Биологическая жидкость проникает в устройство, контактирует с лекарственным средством и растворяет его, после чего растворенное лекарственное средство выходит из устройства по микроканалам, раскрытым в настоящем описании. Например, лекарственное средство может быть растворено при контакте с мочой в случаях, в которых устройство размещено в мочевом пузыре.
Затем устройство может быть извлечено из тела пациента, например в случаях, в которых устройство выполнено нересорбируемым или несжимаемым, или требует удаления по другой причине.
Устройство также может быть выполнено полностью или частично биоресорбируемым, в результате чего извлечение устройства не требуется. В одном из случаев устройство ресорбируется или в значительной степени разрушается, в результате чего оно может быть выведено из мочевого пузыря в ходе мочеиспускания. В конкретных примерах реализации устройство содержит биоразлагаемые связи, в результате чего устройство может спадаться с получением формы, позволяющей устройству проходить по мочеиспускательному каналу в ходе мочеиспускания, согласно патентной заявке США №2012/0089122, включенной в настоящую заявку путем ссылки. Устройство не может быть извлечено или ресорбировано до тех пор, пока часть лекарственного средства, или предпочтительно, большая часть всего лекарственного средства не будет высвобождена.
На фиг. 9 показан процесс размещения устройства 800 в мочевой пузырь, причем в качестве примера показана анатомия взрослого мужчины. Инструмент 802 для размещения может быть введен в мочевой пузырь по мочеиспускательному каналу, а устройство 800, например, приводимое посредством зонда и/или потока смазки или другого флюида, может быть проведено по инструменту 802 для размещения до тех пор, пока устройство 800 не выйдет в мочевой пузырь. Соответственно, устройство размещают в мочевой пузырь пациента (мужчины или женщины), нуждающегося в лечении.
Устройство может быть размещено в мочевой пузырь пациента в ходе отдельной процедуры или вкупе с другой урологической или другой процедурой или хирургическим вмешательством, до, в ходе или после указанной другой процедуры. Устройство может высвобождать одно или несколько лекарственных средств, доставляемых в местные и/или регионарные ткани с целью терапевтического лечения или профилактики в предоперационный или послеоперационный период.
В одном из примеров реализации устройство для доставки лекарственных средств с автономной нагрузкой лекарственного средства размещают полностью внутри мочевого пузыря для обеспечения замедленной доставки по меньшей мере одного лекарственного средства в мочевой пузырь в терапевтически эффективном для нуждающейся в лечении целевой ткани объеме. Указанная ткань может представлять собой сам мочевой пузырь или регионарную ткань поблизости от мочевого пузыря. Указанная регионарная доставка может представлять собой альтернативу системной доставке, которая может приводить к нежелательным побочным эффектам или недостаточной биологической доступности лекарственного средства. После размещения устройства in vivo, по меньшей мере часть нагрузки лекарственного средства высвобождают из устройства по существу непрерывно в течение продолжительного промежутка времени в уротелий и, возможно, в близлежащие ткани, в объеме, эффективном для обеспечения лечения или улучшения работы мочевого пузыря пациента. В предпочтительном примере реализации устройство находится в мочевом пузыре и высвобождает лекарственное средство в течение заданного промежутка времени, такого как две недели, три недели, четыре недели, месяц или больше.
В подобных случаях устройство может быть использовано для лечения интерстициального цистита, лучевого цистита, тазовой боли, синдрома гиперактивности мочевого пузыря, рака мочевого пузыря, нейрогенного мочевого пузыря, нейропатической или ненейропатической дисфункции сфинктра мочеиспускательного канала, инфекционного поражения, послеоперационного болевого синдрома или других заболеваний, расстройств и состояний, лечимых посредством лекарственных средств, доставляемых в мочевой пузырь. Устройство может доставлять лекарственные средства, улучшающие работу мочевого пузыря, например, емкость мочевого пузыря, растяжимость мочевого пузыря и/или частоту неингибируемых сокращений, уменьшающие болевые ощущения и дискомфорт в мочевом пузыре или других близлежащих участках, или имеющие другой эффект или комбинацию эффектов. Размещаемое в мочевом пузыре устройство также может доставлять терапевтически эффективное количество одного или более лекарственных средств в другие участки мочеполовой системы внутри тела пациента, такие как другие местоположения внутри мочеполовой системы тела, включая одну или обе почки, мочеиспускательный канал, пенис, яички, один или оба семенных пузырька, один или оба семявыводящих протока, один или оба семяизвергательных канала, предстательную железу, влагалище, матку, один или оба яичника или одну или обе маточные трубы, помимо прочих органов и их комбинаций. Например, устройство для внутрипузырной доставки лекарственных средств может быть использовано при лечении почечных камней или фиброза и эректильной дисфункции, помимо других заболеваний, расстройств и состояний.
В одном из примеров реализации устройство для внутрипузырной доставки лекарственных средств размещают в мочевом пузыре с целью местной доставки лидокаина или другого обезболивающего вещества с целью устранения болевых ощущений любого происхождения, такого как заболевание или расстройство мочеполовых тканей, или болевых ощущений, возникающих вследствие проведения любой процедуры, связанной с мочевым пузырем, такой как хирургическое вмешательство, катетеризация, абляция, имплантация медицинского устройства или удаление камней или инородных тел, помимо прочих.
В различных примерах реализации устройство для доставки лекарственного средства стерилизуют, например, после изготовления/сборки и до размещения устройства в теле пациента. В некоторых случаях устройство может быть стерилизовано после упаковывания устройства, например, путем облучения упаковки гамма-излучением, облучения электронным пучком или воздействия этиленоксид-газа. Несмотря на то, что гамма-излучение может оказать влияние на технические характеристики некоторых аспектов устройств для доставки лекарственных средств, согласно настоящему описанию могут быть подобраны материалы и конфигурации, позволяющие устранить или по существу нейтрализовать любые нежелательные эффекты.
Настоящее изобретение описано ниже со ссылкой на нижеследующие неограничивающие примеры.
III. Примеры
Пример 1 - Сравнение различных системных конфигураций
Были изготовлены три устройства для доставки лекарственных средств (фиг. 10А-10С) с различными системными конфигурациями, и были измерены профили высвобождения лекарственного средства in vitro указанных устройств. Каждое из трех устройств содержало эластичный корпус, выполненный из силикона, с полостью (901, 910, 920) резервуара для доставки лекарственного средства и полостью (903, 912, 922) удерживающей рамы.
Полость удерживающей рамы каждого из устройств содержала удерживающую раму (904, 913, 923), выполненную из нитиноловой проволоки. Нитиноловая проволока сохраняла вышеуказанную "кренделевидную" форму устройств при отсутствии напряжения. Три устройства для доставки лекарственных средств показаны на фиг. 10А-10С по существу в выпрямленной форме.
Полость резервуара для лекарственного средства каждого из устройств имела внутренний диаметр 2,64 мм, а стенки полостей резервуара для лекарственного средства имели толщину 0,2 мм. Лекарственное средство, размещенное в каждом из устройств для доставки лекарственных средств, в настоящем примере представляло собой таблетки лидокаина гидрохлорида моногидрата (ЛГМ) (89,5% ЛГМ, 2,5% ПВП, 8% ПЭГ 8000).
Первая конфигурация по фиг. 10А (устройство типа А) содержала полость 901 резервуара для лекарственного средства с двумя концами. Полость 901 резервуара для лекарственного средства содержала таблетки ЛГМ (89,5% ЛГМ, 2,5% ПВП, 8% ПЭГ 8000) 902. В один конец полости 901 резервуара для лекарственного средства были введены ограничительная пробка 905 и силиконовый адгезив 906, герметизирующий указанный конец полости 901 резервуара для лекарственного средства для предотвращения высвобождения лекарственного средства из указанного конца. Ограничительная пробка 905 была введена в полость 901 резервуара для лекарственного средства на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива 906 в полости 901 резервуара для лекарственного средства. В другой конец полости 901 резервуара для лекарственного средства была введена пробка 907, содержащая отверстие 908. Отверстие 908 имело внутренний диаметр 0,3 мм, а пробка 907 имела внешний диаметр 2,64 мм и длину 5,0 мм. Внешняя поверхность отверстия 908 была герметизирована посредством силиконового адгезива. В полости резервуара для лекарственного средства была размещена нагрузка в 600 мг таблеток лидокаина (эквивалент в чистом основании (FBE)).
Вторая конфигурация по фиг. 10В (устройство типа В) содержала полость 910 резервуара для лекарственного средства, а в каждый из концов полости резервуара для лекарственного средства была введена ограничительная пробка 914, 915. Ограничительные пробки имели длину 5,0 мм и внешний диаметр 2,77 мм. Соответственно, в данной конфигурации внешний диаметр ограничительных пробок примерно на 5% превышал внутренний диаметр полости 910 резервуара для лекарственного средства, составивший 2,64 мм. В полости 910 резервуара для лекарственного средства было размещено 660 мг таблеток 911 лидокаина (FBE). В данной конфигурации силиконовый адгезив использован не был.
Третья конфигурация по фиг. 10С (устройство типа С) была выполнена идентичной предшествующей второй конфигурации, за исключением того, что третья конфигурация содержала один конец, снабженный ограничительной пробкой 925 и герметизированный силиконовым адгезивом 926, что позволило предотвратить высвобождение лекарственного средства из герметизированного конца. Ограничительная пробка 925 была введена в устройство на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива 926 в полости 920 резервуара для лекарственного средства. В полости 920 резервуара для лекарственного средства было размещено 660 мг таблеток 921 лидокаина (FBE).
Были измерены профили высвобождения in vitro для трех типов устройств. Устройства были помещены в деионизованную воду при температуре 37°C, и было измерено процентное соотношение высвобождения лекарственного средства в течение 14 дней. С целью обеспечения воспроизводимости испытания были измерены профили высвобождения трех устройств каждой из конфигураций, т.е. трех устройств типа А, трех устройств типа В и трех устройств типа С. Средние значения профилей высвобождения для указанных устройств показаны на фиг. 11. Столбики погрешности на фиг. 11 отображают среднеквадратическое отклонение от среднего значения. Данные показывают, что устройства всех трех конфигураций имели сходные профили высвобождения лекарственного средства in vitro, причем высвобождение лекарственного средства было осуществлено по микроканалам, раскрытым в настоящем описании.
Пример 2 - Испытание вытеснения воды
Была измерена потеря массы для ряда устройств, наполненных водой, после единичного сжатия. Перед выполнением сжатия устройств, каждое из устройств было заполнено водой вместо лекарственной формы. Для обеспечения заполнения водой и герметизации каждое из устройств было снабжено трубками порта доступа.
Каждое из сухих устройств взвесили перед заполнением деионизованной водой через порты доступа посредством наконечника для дозирования. После заполнения устройств порты герметизировали посредством зажима с гладкой поверхностью. Затем наполненные устройства взвесили в ненапряженном состоянии. Затем ненапряженные устройства разместили на плоской поверхности и подвергли сжатию вдоль длинных осей устройств до достижения заданного зазора в 2 или 3 см. Другими словами, устройства в ненапряженном состоянии, имевшие размер в 4 см по длинным осям устройств, подвергли сжатию в зазор или пространство в 2 или 3 см посредством нагрузки на сжатие. Нагрузка на сжатие была приложена вдоль длинных осей устройств. Устройства подвергали сжатию в течение 15 секунд. В случае с устройствами, содержавшими по меньшей мере одно отверстие, воду, проявлявшуюся в отверстии, удаляли посредством щетки для чувствительных процедур.
Затем нагрузку на сжатие сняли, а устройства вернулись в ненапряженное состояние. Вся остаточная вода на поверхностях устройств была удалена посредством щетки для чувствительных процедур. Затем устройства взвесили и вычислили потерю воды в каждом устройстве.
Указанному испытанию были подвергнуты устройства по примеру 1, а процентное соотношение потери воды для каждого устройства при зазорах в 2 см и 3 см показано на фиг 12. Данные на фиг. 12 показывают, что устройство, содержавшее пробку с отверстием (тип А) отличалось значительной потерей воды по сравнению с другими устройствами, содержавшими лишенные отверстий ограничительные пробки (устройствами типа В и типа С).
Также была испытана потеря воды для ряда других устройств и была сравнена с потерей воды для устройств, сходных с приведенными в примере 1. Каждое из устройств содержало эластичный корпус, содержащий полость резервуара для лекарственного средства и полость удерживающей рамы. Полость удерживающей рамы каждого из устройств содержала удерживающую раму из нитиноловой проволоки, сохранявшую устройства в вышеописанной "кренделевидной" форме. Другие характеристики устройств описаны в нижеприведенной таблице 1. Внешний диаметр каждой из ограничительных пробок примерно на 5% превышал внутренний диаметр (ВД) полости резервуара для лекарственного средства.
Устройства 1, 2 и 12 были выполнены согласно примерам реализации, раскрытым в настоящем описании. Оба конца устройств 1, 2 и 12 были снабжены ограничительными пробками. Однако, в устройстве 2 силиконовый адгезив был внесен в полость для лекарственного средства после введения ограничительной пробки в один конец устройства, что привело к герметизации указанного конца устройства. Ограничительная пробка была введена в полость резервуара для лекарственного средства лишь на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива в полости резервуара для лекарственного средства в количестве, достаточном для герметизации конца устройства.
Идентичный подход был применен для герметизации обеих концов устройств 3-9. В каждый из концов указанных устройств была введена ограничительная пробка, и в каждый из концов был внесен силиконовый адгезив с целью герметизации обоих концов устройств. В устройствах 3-6, 8 и 9 в каждый из концов устройств была введена одна ограничительная пробка. Ограничительные пробки были введены на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива в полости резервуара для лекарственного средства в количестве, достаточном для герметизации обоих концов устройств. В устройстве 7 в каждый из концов устройств были введены шесть ограничительных пробок, причем шестая пробка была введена в полость резервуара для лекарственного средства лишь на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива внутри полости резервуара для лекарственного средства в количестве, достаточном для герметизации обоих концов устройства.
Устройства 10, 11 и 13-16 содержали один конец, в котором силиконовый адгезив был внесен в полость для лекарственного средства после введения ограничительной пробки, что привело к герметизации указанного конца устройства. В устройствах 10, 13 и 14 ограничительная пробка была введена в полость резервуара для лекарственного средства лишь на расстояние, достаточное для обеспечения размещения силиконового адгезива за пробкой. Однако, в устройствах 11, 15 и 16 ограничительная пробка была размещена поблизости от центра устройства, в результате чего примерно половина объема полости резервуара для лекарственного средства была заполнена силиконовым адгезивом. Другие концы устройств 10, 11 и 13-16 были снабжены пробкой, содержавшей отверстие, причем диаметры отверстий приведены в вышеприведенной таблице. Внешняя поверхность пробки была герметизирована посредством силиконового адгезива. Отверстия, выполненные в пробках, обеспечили сообщение содержимого полости резервуара для лекарственного средства посредством текучей среды с внешней средой.
Исходный объем воды, размещенный в каждом из устройств, приведен на фиг. 13. Объем воды, введенный в каждое из устройств, по меньшей мере частично зависел от внутреннего диаметра полости резервуара для лекарственного средства и от объема полости резервуара для лекарственного средства, занятого силиконовым адгезивом (в случае с устройствами 11, 15 и 16) или ограничительными пробками (в случае с устройством 7). Объем потерянной воды и процентное соотношение потерянной воды для каждого из устройств при сжатии устройств до зазора в 2 см и 3 см показаны на фиг. 14 и 15, соответственно. Данные, приведенные на указанных чертежах, показывают, что устройства, выполненные в соответствии с настоящим описанием (устройства 1, 2 и 12), при сжатии в целом потеряли меньший объем воды по сравнению с другими устройствами. Соответственно, вероятность выброса нежелательного количества лекарственного средства при сжатии меньше при использовании лишенных отверстий устройств для доставки лекарственных средств.
Пример 3 - Высвобождение in vitro
Были испытаны показатели высвобождения лекарственного средства in vitro устройств для доставки лекарственных средств множества конфигураций. Устройства для доставки лекарственных средств в данном примере не содержали отверстий.
Устройства для доставки лекарственных средств в данном примере были изготовлены с использованием двухполостной силиконовой трубки. Одна из полостей представляла собой полость удерживающей рамы, содержащую удерживающую раму. Удерживающая рама представляла собой проволоку диаметром 0,254 мм. Другая полость двухполостной силиконовой трубки представляла собой полость резервуара для лекарственного средства, имевшую внутренний диаметр 2,16 мм. Полости резервуаров для лекарственных средств указанных устройств содержали таблетки ЛГМ (89,5% лидокаина гидрохлорида моногидрата, 2,5% ПВП, 8% ПЭГ 8000). Масса лидокаина (FBE) составила примерно 470 мг. Устройства в данном примере не были подвергнуты воздействию гамма-излучения.
Устройства, изготовленные и испытанные в настоящем примере, кратко описаны в таблице 2, в которой приведены данные о концах устройств, содержавших ограничивающую пробку или герметичную изоляцию. В таблицах условным обозначением "ЦОП" обозначена цилиндрическая ограничительная пробка, "ВД" - внешний диаметр, "L" - длина. "Изоляция ВКТ" обозначает изоляцию путем вулканизации при комнатной температуре.
Показатели высвобождения лекарственного средства in vitro для 24 конфигураций устройств для доставки лекарственных средств были измерены путем размещения устройств в 300 мл деионизованной воды при температуре 37°C. Пробы брали ежесуточно путем взятия пробы в 1 мл воды и ее замены на 1 мл деионизованной воды. Размер выборки для каждой из конфигураций составил 3 устройства.
В целом было отмечено, что при уменьшении процентного соотношения превышения размера цилиндрических ограничительных проб повышалось процентное соотношение лекарственного средства, высвобожденного из устройств, а процесс становился более единообразным. Например, устройства конфигураций 16 и 12 высвобождали лекарственное средство по существу равномерно в течение периода испытания в 14 суток, а по окончании периода испытания, устройства обеих конфигураций высвободили примерно 60% лекарственного средства. Напротив, устройства конфигураций 6 и 3 в течение периода испытания в 14 суток высвобождали лекарственное средство менее равномерно. По окончании периода испытания три устройства конфигурации 6 высвободили от примерно 45% до примерно 64% лекарственного средства, а три устройства конфигурации 3 высвободили от примерно 43% до примерно 48% лекарственного средства. Интересен тот факт, что ограничительная пробка была вытолкнута из двух из трех устройств конфигурации 19, и из одного из трех устройств конфигурации 15 на вторые сутки периода испытания в 14 суток. Конфигурации 19 и 15 содержали цилиндрические ограничительные пробки с превышением размера на 15%, причем указанные цилиндрические ограничительные пробки оказались единственными пробками, вытолкнутыми из устройств в ходе испытания в данном примере.
В том, что касается процентного соотношения высвобожденного лекарственного средства в течение периода испытания в 14 суток, в целом было отмечено, что устройства, содержавшие одну ограничительную пробку и герметизированный конец, обладали показателями, сходными с показателями устройств, содержавших две ограничительные пробки, т.е. по одной пробке в каждом из концов устройства. Например, на фиг. 16 показано процентное соотношение высвобожденного лекарственного средства для трех устройств конфигурации 4. Три устройства конфигурации 4 равномерно высвобождали практически идентичное процентное соотношение лекарственного средства, в особенности в период с четвертых до четырнадцатых суток испытания. После завершения периода испытания в 14 суток каждое из трех устройств конфигурации 4 высвободило примерно 60% лекарственного средства.
Три устройства конфигурации 22 обладали показателями, сходными с показателями устройств конфигурации 4 (см. фиг. 16), несмотря на то, что устройства конфигурации 22 содержали ограничительную пробку в обеих концах устройств. Показатели трех устройств конфигурации 22 приведены на фиг. 17. Данные на фиг. 17 показывают, что устройства конфигурации 22 имели сходные показатели, но меньшее единообразие по сравнению с устройствами конфигурации 4. На это указывает тот факт, что три устройства конфигурации 22 высвободили от примерно 57% до примерно 61% лекарственного средства по завершении периода испытания в 14 суток. Напротив, каждое из устройств конфигурации 4 высвободило примерно 60% лекарственного средства по завершении периода испытания в 14 суток, согласно фиг. 16.
Также было отмечено, что вероятность выталкивания сапфировых шаров из устройств была выше вероятности выталкивания ограничительных пробок. Например, были испытаны три устройства конфигурации 13, и сапфировые шары каждого из трех устройств были вытолкнуты на вторые сутки периода испытания в 14 суток.
В целом, данные указывают на то, что лишенные отверстий устройства могут высвобождать лидокаин предсказуемым и единообразным образом. Высвобождение лидокаина может быть вызвано набуханием силиконовой трубки вследствие воздействия осмотического давления. Данные также показали, что степень неподвижной посадки между распоркой и трубкой может влиять на высвобождение in vitro.
Пример 4 - Воздействие гамма-излучения
Было испытано воздействие гамма-излучения (25 кГр) на высвобождение лекарственного средства из устройства для доставки лекарственных средств.
Для данного примера были выработаны четыре тестовые группы устройств. Каждое из устройств в данном примере было выполнено из двухполостной силиконовой трубки (силикон с твердостью по Шору 50 А). Одна из полостей представляла собой полость удерживающей рамы, в которой была размещена удерживающая рама двуховальной формы, а другая полость представляла собой полость резервуара для лекарственного средства, имевшую внутренний диаметр 2,16 мм и толщину стенки 0,20 мм. Состав таблеток лекарственного средства, размещенного в силиконовой трубке: 89,5% лидокаина гидрохлорида, 2,5% ПВП, и 8% ПЭГ 8000. Масса таблеток, загруженных в каждое из устройств, составила примерно 650 мг, а общая длина таблеток составила примерно 15,7 см.
Один из концов каждого из устройств был герметизирован, а в другой конец каждого из устройств была введена ограничительная пробка. Устройства в данном примере содержали ограничительные пробки, выполненные из одного из двух различных материалов: силикона и сополимера этиленвинилацетата (ЭВА). Силиконовые ограничительные пробки (силикон с твердостью по Шору 80А) имели внешний диаметр 2,27 мм и длину 5 мм. Пробки, выполненные из ЭВА, имели внешний диаметр 2,34 мм, длину 5 мм, и были выполнены из опорных гранул (Elvax® 760, сополимер ЭBA)(FBK medical tubing, Stirling, NJ).
Оба конца по существу цилиндрических пробок были выполнены плоскими и, в соответствии с вышеописанными размерами, силиконовые пробки и пробки из ЭВА имели размеры, завышенные на 5% и на 8%, соответственно, по сравнению с внутренним диаметром силиконовой трубки в 2,16 мм.
Облучение гамма-излучением (25 кГр) было выполнено для устройств в группах 1 и 3 из четырех тестовых групп. Комбинации параметров приведены ниже в таблице 3.
Высвобождение лекарственного средства in vitro было испытано в деионизованной воде при температуре 37°C. На фиг. 18 показана суточная скорость высвобождения лидокаина для тестовых групп 1 и 2, которые содержали силиконовые ограничительные пробки с завышением размера в 5%. На фиг. 19 показана суточная скорость высвобождения лидокаина для тестовых групп 3 и 4, которые содержали ограничительные пробки из ЭВА с завышением размера в 8%. Размер выборки для каждой из групп на фиг. 18 и 19 составил 3 устройства. Столбики погрешности на фиг 18 и 19 отображают среднеквадратическое отклонение от среднего значения.
Согласно фиг. 18, устройства, содержавшие силиконовые ограничительные пробки, подвергнутые воздействию гамма-излучения (25 кГр) (тестовая группа 1) не высвободили значительного количества лекарственного средства. В устройствах тестовой группы 1 после воздействия гамма-излучения (25 кГр) произошло некоторое слипание между силиконовыми ограничительными пробками и силиконовой трубкой. Указанное слипание, очевидно, по существу сохранилось при повышении осмотического давления в силиконовой трубке.
Согласно фиг. 19, в тестовых группах 3 и 4 не отмечено значительных отличий в скорости высвобождения лекарственного средства. Соответственно, облучение ограничительных пробок из ЭВА гамма-излучением (25 кГр) не оказало значительного влияния на скорость высвобождения лекарственного средства. Тем не менее, в каждой из тестовых групп 3 и 4 ограничительная пробка из ЭВА была вытолкнута из силиконовой трубки в одном устройстве из трех испытываемых устройств. В тестовой группе 3 ограничительная пробка из ЭВА была вытолкнута из устройства на первые сутки испытания, а в тестовой группе 4 ограничительная пробка из ЭВА была вытолкнута из устройства на четвертые сутки испытания. Соответственно, были испытаны другие конструкции пробок из ЭВА, включая конструкцию, раскрытую в нижеследующем примере.
Пример 5 - Конструкция пробки из ЭВА
Были испытаны устройства для доставки лекарственных средств двух конфигураций с целью определения воздействия ограничительных пробок различных размеров на высвобождение лидокаина из устройств для доставки лекарственных средств.
Согласно описанию в примере 4, облучение ограничительной пробки из ЭВА гамма-излучением (25 кГр) не повлияло на скорость высвобождения лидокаина, но осмотическое давление вытолкнуло ограничительную пробку из ЭВА из двух из шести испытанных устройств (одно устройство из тестовой группы 3 и одно устройство из тестовой группы 4). Соответственно, по существу цилиндрические ограничительные пробки из ЭВА по предыдущему примеру, имеющие плоские концы, были заменены на ограничительные пробки из ЭВА, имеющие конструкцию пробки, показанную на фиг. 20А.
Ограничительная пробка 1900 по фиг. 20А представляет собой по существу цилиндрическую ограничительную пробку, содержащую расположенную под углом часть 1920. Вследствие наличия расположенной под углом части 1920, образована ограничительная пробка, имеющая по существу полукруглый конец 1930 и по существу круглое основание 1910. В данном примере круглое основание было введено в силиконовую трубку 1950 устройств таким образом, что круглое основание 1910 находилось в связи с резервуаром 1960 для лекарственного средства устройства для доставки лекарственных средств, согласно фиг. 20В. В свободном объеме, образованном расположенной под углом частью 1920 ограничительной пробки 1900, был размещен адгезив 1970. Тем не менее, в других примерах реализации полукруглый конец 1930 может быть введен в силиконовую трубку устройств таким образом, что полукруглый конец 1930 находится в связи с внутренней стороной устройства для доставки лекарственных средств.
В каждом из устройств в данном примере устройства были выполнены из двухполостной силиконовой трубки (с твердостью по Шору 50А). Одна из полостей представляла собой полость удерживающей рамы, в которой была размещена удерживающая рама двуховальной формы, а другая полость представляла собой полость резервуара для лекарственного средства. Полость резервуара для лекарственного средства имела внутренний диаметр 2,16 мм и толщину стенки 0,20 мм. Каждое из устройств было загружено таблетками лекарственного средства следующего состава: 89,5% ЛГМ, 2,5% ПВП, и 8% ПЭГ 8000. Масса таблеток, загруженных в каждое из устройств, составила примерно 650 мг, а общая длина таблеток составила примерно 15,4 см.
В первой конфигурации оба конца полости резервуара для лекарственного средства силиконовой трубки были герметизированы, и полость резервуара для лекарственного средства содержала лазерно-формованное отверстие диаметром 0,15 мм. Отверстие было формовано лазером по существу в центре устройства, т.е. в точке, по существу равноудаленной от концов.
Во второй конфигурации полость резервуара для лекарственного средства не содержала отверстия, и лишь один конец полости резервуара для лекарственного средства был герметизирован. Другой конец полости резервуара для лекарственного средства содержал ограничительную пробку длиной примерно 5 мм. Были изготовлены и испытаны три устройства второй конфигурации.
Три устройства второй конфигурации содержали ограничительные пробки диаметром 2,18 мм, 2,21 мм и 2,34 мм, соответственно, в результате чего ограничительные пробки трех устройств превышали размеры внутреннего диаметра полости резервуара для лекарственного средства (2,16 мм) силиконовой трубки на 1%, 2% и 8%, соответственно.
Ограничительные пробки были выполнены из опорных гранул (FBK medical tubing, Stirling, NJ) Elvax® 760, сополимер ЭВА. Ограничительные пробки были размещены в концах полостей резервуаров для лекарственного средства. По существу круглые концы ограничительных пробок разместили в полостях резервуаров для лекарственного средства первыми. В результате свободные объемы, образованные расположенными под углом поверхностями ограничительных пробок, были доступны с концов устройств после введения ограничительных пробок. Свободные объемы были заполнены силиконовым адгезивом согласно фиг. 20В. В данном примере силиконовый адгезив выполнял функцию стопора для предотвращения отсоединения и выброса ограничительных пробок при повышении осмотического давления в устройствах.
Для каждого из устройств высвобождение лекарственного средства in vitro было испытано в деионизованной воде при температуре 37°C. Были протестированы четыре вышеописанные конфигурации устройств, а размер выборки составил три устройства для каждой из конфигураций. На фиг. 21 показаны результаты испытаний высвобождения лекарственных средств, причем столбики погрешности отображают среднеквадратическое отклонение от среднего значения. В ходе испытания протяженностью в 14 суток, ни одна из ограничительных пробок не была отсоединена или вытолкнута из устройств.
До третьих суток испытания (согласно фиг. 21) устройство для доставки лекарственных средств, содержавшее отверстие, и устройство, содержавшее ограничительную пробку с превышением размера в 1%, высвобождали лидокаин с большей скоростью по сравнению с устройствами, содержавшими ограничительные пробки с превышением размера в 2% и 8%. В течение третьих суток или примерно на третьи сутки испытания скорость высвобождения лекарственного средства из каждого из устройств для доставки лекарственных средств, вне зависимости от конфигурации, приняла по существу сходные значения, и сохранила их в течение остальной части периода испытания в 14 суток.
Модификации и варианты способов и устройств, раскрытых в настоящем описании, будут очевидны специалисту из настоящего подробного описания. Указанные модификации и варианты призваны находиться в пределах объема сопутствующей формулы изобретения.
Claims (32)
1. Устройство для доставки лекарственных средств, содержащее:
корпус, содержащий по меньшей мере одну водопроницаемую стенку, ограничивающую резервуар, образованный внутри корпуса, причем корпус содержит эластичную часть,
лекарственную форму, содержащую лекарственное средство и размещенную внутри резервуара, и
по меньшей мере одну ограничительную пробку, перекрывающую отверстие корпуса, сообщающееся посредством текучей среды с резервуаром,
где по меньшей мере одна водопроницаемая стенка выполнена с возможностью обеспечения проникновения воды в устройство для доставки лекарственных средств и контакта воды с лекарственной формой, размещенной в резервуаре, и
причем указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка контактирует с эластичной частью корпуса и управляет высвобождением лекарственного средства из указанного устройства путем временного образования одного или более микроканалов между эластичной частью корпуса и указанной по меньшей мере одной ограничительной пробкой.
2. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором:
указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка имеет внешний диаметр, эластичная часть корпуса задает отверстие, имеющее внутренний диаметр, и внешний диаметр указанной ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 3%.
3. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 2, в котором внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 5%.
4. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 2, в котором внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 10%.
5. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 2, в котором внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 15%.
6. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 2, в котором внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 20%.
7. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 2, в котором внешний диаметр ограничительной пробки превышает внутренний диаметр эластичной части корпуса по меньшей мере на 25%.
8. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором корпус также содержит неэластичную часть.
9. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка закреплена внутри отверстия в эластичной части корпуса посредством адгезива.
10. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором лекарственная форма находится в твердой форме.
11. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором лекарственное средство содержит лидокаин или другой обезболивающий агент.
12. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, также содержащее осмотический агент.
13. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 12, в котором осмотический агент представляет собой компонент лекарственной формы.
14. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка имеет по существу цилиндрическую форму.
15. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором указанная по меньшей мере одна ограничительная пробка имеет клиновидную, конусовидную, угловую или закругленную поверхность.
16. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-15, в котором твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 40А до примерно 60А, а твердость по Шору указанной по меньшей мере одной ограничительной пробки составляет от примерно 70А до примерно 100А.
17. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-15, в котором твердость по Шору эластичной части корпуса составляет от примерно 45А до примерно 55А, а твердость по Шору указанной по меньшей мере одной ограничительной пробки составляет от примерно 75А до примерно 85А.
18. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-15, в котором твердость по Шору эластичной части корпуса составляет примерно 50А, а твердость по Шору указанной по меньшей мере одной ограничительной пробки составляет примерно 80А.
19. Устройство для доставки лекарственных средств по п. 1, в котором устройство выполнено с возможностью упругой деформации между относительно выпрямленной формой, подходящей для введения через просвет в полость тела пациента, и удерживаемой формой, подходящей для удержания устройства внутри полости тела.
20. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-19, в котором корпус выполнен из эластомерной трубки.
21. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-19, в котором корпус, ограничивающий резервуар для лекарственного средства, выполнен из материала, который является эластомерным и водопроницаемым.
22. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-19, в котором лекарственная форма находится в твердой форме, и устройство выполнено с возможностью обеспечения диффузии воды сквозь по меньшей мере одну водопроницаемую стенку в резервуар для контакта с лекарственной формой и ее растворения.
23. Устройство для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-19, в котором по меньшей мере одна водопроницаемая стенка содержит эластичную часть, и в котором по меньшей мере одна ограничительная пробка контактирует с эластичной частью по меньшей мере одной водопроницаемой стенки и управляет высвобождением лекарственного средства из указанного устройства путем временного образования одного или более микроканалов на границе раздела между эластичной частью по меньшей мере одной водопроницаемой стенки и по меньшей мере одной ограничительной пробкой.
24. Способ введения лекарственного средства в тело пациента, включающий: введение устройства для доставки лекарственных средств по любому из пп. 1-23 в просвет или полость тела пациента; и
обеспечение притока воды в резервуар с целью образования в резервуаре гидростатического давления, способствующего образованию одного или нескольких микроканалов между эластичной частью корпуса и по меньшей мере одной ограничительной пробкой, что приводит к вытеканию лекарственного средства из резервуара по микроканалам за пределы устройства в просвет или полость тела.
25. Способ по п. 24, в котором полость тела представляет собой мочевой пузырь пациента.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361794677P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/794,677 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/028317 WO2014144066A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Drug delivery devices and methods for drug delivery |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015141361A RU2015141361A (ru) | 2017-04-20 |
RU2015141361A3 RU2015141361A3 (ru) | 2018-03-20 |
RU2669407C2 true RU2669407C2 (ru) | 2018-10-11 |
Family
ID=50631059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015141361A RU2669407C2 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Устройства для доставки лекарственных средств и способы доставки лекарственных средств |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9814671B2 (ru) |
EP (1) | EP2968120A1 (ru) |
JP (2) | JP6697376B2 (ru) |
KR (2) | KR102339132B1 (ru) |
CN (1) | CN105209012B (ru) |
AU (1) | AU2014227914B2 (ru) |
CA (1) | CA2902556C (ru) |
IL (1) | IL240849B (ru) |
IN (1) | IN2015DE07832A (ru) |
MX (2) | MX2015012250A (ru) |
NZ (1) | NZ711416A (ru) |
RU (1) | RU2669407C2 (ru) |
SG (1) | SG11201507134YA (ru) |
WO (1) | WO2014144066A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2678308C2 (ru) | 2012-08-31 | 2019-01-25 | ТАРИС Биомедикал ЛЛК | Системы доставки лекарственного средства и способы лечения заболевания предстательной железы, включающие применение гемцитабина |
EP2964310A1 (en) | 2013-03-05 | 2016-01-13 | TARIS Biomedical LLC | Drug delivery devices and methods for controlled drug release through device orifice |
ES2956840T3 (es) | 2013-08-19 | 2023-12-29 | Taris Biomedical Llc | Dispositivos de administración de fármacos de múltiples unidades |
CA2939979C (en) | 2014-03-06 | 2023-03-21 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery systems and methods for treatment of bladder cancer with gemcitabine |
AU2015259361B2 (en) | 2014-05-12 | 2020-11-05 | Taris Biomedical Llc | Drug delivery devices and methods |
CN106456951B (zh) | 2014-06-26 | 2021-11-05 | 塔里斯生物医药公司 | 包含弹性聚合物-药物基质系统的膀胱内药物递送装置及方法 |
WO2016205361A1 (en) * | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Rowan University | Novel biodegradable and non-biodegradable 3d printed implants as a drug delivery system |
US11185670B2 (en) | 2016-01-26 | 2021-11-30 | Taris Biomedical Llc | Multi-lumen drug delivery devices |
WO2017151983A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Taris Biomedical Llc | Osmotic drug delivery devices and methods of making osmotic drug delivery devices |
CN109475571A (zh) | 2016-05-06 | 2019-03-15 | 塔里斯生物医药公司 | 治疗下尿路尿道上皮癌的方法 |
RU2759868C2 (ru) * | 2017-02-01 | 2021-11-18 | ТАРИС Биомедикал ЛЛК | Устройства и способы для доставки лекарственного средства in vivo |
CA3071014A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Taris Biomedical Llc | Methods of treating tumor metastasis |
KR20240119176A (ko) | 2017-11-08 | 2024-08-06 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 젬시타빈을 사용한 방광암의 치료 및 유지 요법의 방법 |
BR112021001337A2 (pt) | 2018-08-01 | 2021-04-20 | Taris Biomedical Llc | métodos de tratamento de bexiga hiperativa usando tróspio |
NL2021849B1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-05-13 | Mat Nv | System and method for catheter based intervention |
BR112022007332A2 (pt) | 2019-10-24 | 2022-07-05 | E Labombard Denis | Dispositivo ocular, métodos, composição, caixa para conter e dispensar um dispositivo ocular e kit |
CA3230804A1 (en) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Vijay GYANANI | Refillable implantable device for delivering a drug compound |
TW202400174A (zh) | 2022-02-18 | 2024-01-01 | 美商塔里斯生物醫學有限責任公司 | 用於膀胱內施用的Erdafitinib調配物及滲透系統 |
WO2024092159A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Taris Biomedical Llc | Methods of treating bladder cancer with gemcitabine |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4657536A (en) * | 1979-04-13 | 1987-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Check valve catheter |
US5221278A (en) * | 1992-03-12 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect |
WO1998042317A2 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Alza Corporation | Implantable delivery device with self adjustable exit port |
US20120203203A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5340590A (en) * | 1987-06-25 | 1994-08-23 | Alza Corporation | Delivery system with bilayer osmotic engine |
US5456679A (en) * | 1992-02-18 | 1995-10-10 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
DE69425453T2 (de) | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag, Basel | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
US6884429B2 (en) * | 1997-09-05 | 2005-04-26 | Isotechnika International Inc. | Medical devices incorporating deuterated rapamycin for controlled delivery thereof |
NZ542779A (en) * | 2003-03-31 | 2009-02-28 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotic pump with means for dissipating internal pressure by allowing osmotic material to be ejected from the container above a set internal pressure |
CN1822815B (zh) * | 2003-07-10 | 2012-04-11 | 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 | 阴道内药物传递装置 |
EP1682099A2 (en) | 2003-09-30 | 2006-07-26 | ALZA Corporation | Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile |
CA2618349C (en) | 2005-08-11 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Intravesical drug delivery device and method |
WO2007066339A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Drug-delivering composite structures |
DK2359808T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-08-05 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelaggregater |
CA2698143C (en) * | 2007-06-26 | 2016-01-19 | Warner Chilcott Company, Llc | Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs |
ES2481454T3 (es) | 2007-12-11 | 2014-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Dispositivo implantable de administración de fármacos |
CN104491928A (zh) * | 2008-06-20 | 2015-04-08 | 库克生物科技公司 | 可压缩/可扩张医疗移植产品以及应用止血的方法 |
EP2328628A2 (en) | 2008-08-09 | 2011-06-08 | Massachusetts Institute of Technology | Implantable drug delivery device and methods of treating male genitourinary and surrounding tissues |
EP2445571B1 (en) | 2009-06-26 | 2012-11-21 | Taris Biomedical, Inc. | Solid drug tablets for implantable drug delivery devices |
US8721621B2 (en) | 2009-09-10 | 2014-05-13 | Taris Biomedical, Inc. | Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites |
US9017312B2 (en) * | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
US8167836B2 (en) | 2009-12-08 | 2012-05-01 | Taris Biomedical, Inc. | Tissue expander configured for drug delivery |
PL2512581T3 (pl) | 2009-12-17 | 2021-11-02 | Taris Biomedical Llc | Wszczepiane urządzenie z tolerancją wewnątrzpęcherzową |
US20110218488A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-08 | Taris Biomedical, Inc. | Systems and Methods for Implanting Devices in the Bladder and Other Genitourinary Sites |
WO2012009685A2 (en) * | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Virtual Beam, Inc. | Directional information search from a mobile device |
EP2600800B1 (en) | 2010-08-05 | 2020-09-30 | TARIS Biomedical LLC | Ureteral stent drug delivery device and kit |
WO2012048114A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Taris Biomedical, Inc. | Time-selective bioresorbable or collapsible drug delivery systems and methods |
US9457176B2 (en) | 2010-10-06 | 2016-10-04 | Taris Biomedical Llc | Implantable drug delivery device with bladder retention feature |
RU2620032C2 (ru) * | 2011-01-10 | 2017-05-22 | Аллерган, Инк. | Схема приема лидокаина для применения в продолжительном лечении боли в мочевом пузыре и раздражения при мочеиспускании |
US20130030354A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems, methods, and devices for in vivo delivery using remote actuation of implantable hydrogel mems devices |
US9533101B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-03 | Leonard Allen Massey, JR. | Multi-cycle and auto-disable syringe and method of use thereof |
ES2956840T3 (es) | 2013-08-19 | 2023-12-29 | Taris Biomedical Llc | Dispositivos de administración de fármacos de múltiples unidades |
-
2014
- 2014-03-14 EP EP14721115.5A patent/EP2968120A1/en active Pending
- 2014-03-14 MX MX2015012250A patent/MX2015012250A/es unknown
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/028317 patent/WO2014144066A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 NZ NZ711416A patent/NZ711416A/en unknown
- 2014-03-14 CA CA2902556A patent/CA2902556C/en active Active
- 2014-03-14 KR KR1020217019397A patent/KR102339132B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 JP JP2016502759A patent/JP6697376B2/ja active Active
- 2014-03-14 RU RU2015141361A patent/RU2669407C2/ru active
- 2014-03-14 KR KR1020157029413A patent/KR102270363B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 AU AU2014227914A patent/AU2014227914B2/en active Active
- 2014-03-14 US US14/770,494 patent/US9814671B2/en active Active
- 2014-03-14 MX MX2021001657A patent/MX2021001657A/es unknown
- 2014-03-14 SG SG11201507134YA patent/SG11201507134YA/en unknown
- 2014-03-14 CN CN201480012405.5A patent/CN105209012B/zh active Active
-
2015
- 2015-08-26 IL IL240849A patent/IL240849B/en active IP Right Grant
- 2015-09-01 IN IN7832DE2015 patent/IN2015DE07832A/en unknown
-
2017
- 2017-10-31 US US15/799,204 patent/US10517816B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-28 JP JP2018222670A patent/JP6746665B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4657536A (en) * | 1979-04-13 | 1987-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Check valve catheter |
US5221278A (en) * | 1992-03-12 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect |
WO1998042317A2 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Alza Corporation | Implantable delivery device with self adjustable exit port |
US20120203203A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102270363B1 (ko) | 2021-06-29 |
AU2014227914A1 (en) | 2015-09-17 |
IN2015DE07832A (ru) | 2016-04-22 |
NZ711416A (en) | 2018-02-23 |
KR20150130534A (ko) | 2015-11-23 |
CA2902556A1 (en) | 2014-09-18 |
RU2015141361A (ru) | 2017-04-20 |
KR20210080608A (ko) | 2021-06-30 |
CN105209012B (zh) | 2019-02-01 |
US10517816B2 (en) | 2019-12-31 |
MX2021001657A (es) | 2022-04-21 |
CA2902556C (en) | 2021-06-22 |
WO2014144066A1 (en) | 2014-09-18 |
MX2015012250A (es) | 2015-12-01 |
JP6697376B2 (ja) | 2020-05-20 |
CN105209012A (zh) | 2015-12-30 |
IL240849B (en) | 2020-04-30 |
US9814671B2 (en) | 2017-11-14 |
US20180049975A1 (en) | 2018-02-22 |
JP6746665B2 (ja) | 2020-08-26 |
EP2968120A1 (en) | 2016-01-20 |
JP2019051368A (ja) | 2019-04-04 |
JP2016513731A (ja) | 2016-05-16 |
KR102339132B1 (ko) | 2021-12-13 |
RU2015141361A3 (ru) | 2018-03-20 |
SG11201507134YA (en) | 2015-10-29 |
IL240849A0 (en) | 2015-10-29 |
AU2014227914B2 (en) | 2018-05-10 |
BR112015022427A2 (pt) | 2017-07-18 |
US20160008271A1 (en) | 2016-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669407C2 (ru) | Устройства для доставки лекарственных средств и способы доставки лекарственных средств | |
KR102398262B1 (ko) | 약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 및 방법 | |
JP7425534B2 (ja) | 薬物透過性構成要素を有する薬物送達デバイス及び方法 | |
US20210275789A1 (en) | Drug delivery devices and methods for drug delivery | |
US20160279399A1 (en) | Osmotic drug delivery devices, kits, and methods | |
KR20170016853A (ko) | 약물 전달 장치 및 방법 | |
RU2809797C2 (ru) | Способ лечения пациента с идиопатической гиперактивностью мочевого пузыря и недержанием мочи (варианты) | |
BR112019015812B1 (pt) | Dispositivo de distribuição de droga | |
NZ796292A (en) | In vivo drug delivery devices and methods for drug delivery | |
NZ796300A (en) | In vivo drug delivery devices and methods for drug delivery | |
NZ796299A (en) | In vivo drug delivery devices and methods for drug delivery | |
BR112015022427B1 (pt) | Dispositivo de liberação de droga |