BR112015022427B1 - Dispositivo de liberação de droga - Google Patents

Abstract

DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO DE DROGA E MÉTODOS PARA LIBERAÇÃO DE DROGA Um dispositivo de liberação de droga livre de orifício é fornecido. Em uma modalidade, o dispositivo inclui um corpo tendo pelo menos uma parede permeável à água delimitadora de um reservatório definido dentro do corpo. Uma formulação de droga é disposta dentro do reservatório. O corpo tem uma porção elástica e pelo menos um plugue de restrição fechando uma abertura do corpo. A abertura está em comunicação fluida com o reservatório, e o plugue de restrição contata a porção elástica do corpo e controla a liberação da droga do dispositivo pela formação transitória de um ou mais microcanais entre a porção elástica do corpo e o pelo menos um plugue de restrição. A porção elástica pode definir uma abertura tendo um diâmetro interno, que é excedido pelo diâmetro externo do plugue de restrição em pelo menos 3%.

Description

Referência Cruzada para Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica prioridade para e benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 61/794.677, depositado em 15 de março de 2013, que está incorporado aqui como referência.

Fundamento

[0002] Esta divulgação geralmente refere-se aos dispositivos implantáveis para liberação de droga controlada sem um orifício pré- definido.

[0003] Muitos dispositivos de liberação de drogas atuais contam com pelo menos um orifício para permitir a liberação de drogas dos dispositivos. Enquanto um orifício pode permitir algum controle sobre a liberação de droga, dispositivos contendo orifício potencialmente expelem uma quantidade indesejável de droga quando comprimido após a implantação. Por exemplo, um dispositivo contendo orifício implantado na bexiga pode ser compactado durante a contração da bexiga, forçando uma quantidade indesejável de droga para fora do orifício. A compressão do dispositivo contendo orifício podem liberar quantidades tóxicas de drogas, especialmente quando as drogas são potentes, como drogas anticâncer.

[0004] Este problema pode ser atenuado, em algum grau, diminuindo o tamanho do orifício de um dispositivo particular. À medida que se diminui o tamanho do orifício, no entanto, aumenta a probabilidade de o orifício obstruir após a implantação. Um orifício obstruído é indesejável, porque muitas vezes leva à liberação de droga menos reprodutível, ou pode impedir a liberação de droga inteiramente.

[0005] Além de possíveis problemas mecânicos, adicionar um orifício para um dispositivo aumenta a complexidade do dispositivo e os custos de componentes e/ou fabricação. Isto é especialmente verdadeiro quando um orifício de diâmetro pequeno e preciso, como aquele que varia de 75 a 300 mícrons, é necessário para assegurar que o dispositivo é capaz de liberar a droga em uma taxa desejada.

[0006] Em outros casos, um dispositivo de liberação de droga não pode ter um orifício de liberação e a liberação da droga é controlada pela difusão de um material de matriz e/ou através de uma parede. Essas configurações que dependem de difusão, no entanto, podem limitar a cinética de liberação de droga que pode ser alcançada e/ou pode limitar a faixa de materiais adequados para construção para aqueles desprovidos da biocompatibilidade, estabilidade, capacidade de esterilização e propriedades mecânicas desejadas, incluindo a capacidade de fabricação, espessura de parede, flexibilidade, etc.

[0007] Existe uma necessidade de um dispositivo de liberação de droga que supera uma ou mais destas desvantagens. Breve Sumário

[0008] Dispositivos de liberação de droga livres de orifício são fornecidos. Em um aspecto, um dispositivo de liberação de droga é fornecido que inclui: um corpo tendo pelo menos uma parede permeável à água delimitando um reservatório definido dentro do corpo, em que o corpo compreende uma porção elástica; uma formulação de droga que compreende uma droga, a formulação de droga sendo disposta dentro do reservatório; e pelo menos um plugue de restrição fechando uma abertura do corpo, a abertura estando em comunicação fluida com o reservatório, em que o pelo menos um plugue de restrição contata a porção elástica do corpo e controla a liberação da droga do dispositivo pela formação transitória de um ou mais microcanais entre a porção elástica do corpo e o pelo menos um plugue de restrição. Em uma modalidade, o dispositivo inclui um plugue de restrição tendo um diâmetro externo, e a porção elástica do corpo define uma abertura tendo um diâmetro interno, em que o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo em pelo menos 3%, por exemplo, de 5% a 25%.

[0009] Em uma modalidade, o dispositivo é elasticamente deformável entre uma forma relativamente esticada adequada para inserção através de um lúmen em uma cavidade do corpo de um paciente e uma forma de retenção adequada para manter o dispositivo dentro da cavidade do corpo. Em uma modalidade preferencial, o lúmen pode ser a uretra e a cavidade do corpo pode ser a bexiga.

[0010] Métodos para administrar uma droga a um paciente também são fornecidos. Em uma modalidade, o método inclui inserir o dispositivo de liberação de droga da concretização 1 em um lúmen ou cavidade do corpo de um paciente; e permitindo influxo de água no reservatório para desenvolver uma pressão hidrostática no reservatório eficaz para formar um ou mais microcanais entre a porção elástica do corpo e o pelo menos um plugue de restrição, fazendo com que a droga flua do reservatório, através de microcanais, e saia do dispositivo e para o lúmen ou cavidade do corpo do paciente. Em uma modalidade, a droga está inicialmente em uma forma sólida, e após a inserção no corpo, a água que entra no reservatório do dispositivo, contata e solubiliza a droga, e posteriormente a droga dissolvida sai do dispositivo através de microcanais. Por exemplo, a droga pode ser solubilizada em contato com a urina, quando o dispositivo é implantado na bexiga.

Breve Descrição dos Desenhos

[0011] As FIGS. 1A-1B são vistas planas e em corte transversais, respectivamente, mostrando parte de um dispositivo de liberação de droga em que microcanais são formados para permitir a liberação da droga.

[0012] A FIG. 2 é uma vista plana de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga.

[0013] A FIG. 3 é uma representação de uma modalidade de parte de um dispositivo de liberação de droga em uma forma relativamente esticada dentro de um instrumento de inserção.

[0014] A FIG. 4 é uma vista transversal do dispositivo de liberação de droga mostrado na FIG. 1 ao longo da linha 4-4.

[0015] As FIGS. 5A-5C mostram outra modalidade de um dispositivo de liberação de droga, com a FIG. 5A sendo uma vista em perspectiva parcialmente explodida, a FIG. 5B sendo uma vista em perspectiva do dispositivo montado, e a FIG. 5C, sendo uma vista transversal do dispositivo montado.

[0016] A FIG. 6 é uma vista em perspectiva de cinco formas diferentes de plugues de restrição.

[0017] A FIG. 7 é uma vista transversal dos plugues de restrição da FIG. 6 como inserido em uma porção elástica do corpo de um dispositivo de liberação de droga. Apenas uma porção do corpo é mostrada.

[0018] A FIG. 8 mostra uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga assumindo uma forma de retenção à medida que o dispositivo sai de um instrumento de implantação.

[0019] A FIG. 9 é uma vista transversal que mostra a implantação de um dispositivo de liberação de droga para a bexiga de um paciente.

[0020] As FIGS. 10A-10C são vistas transversais mostrando três tipos de dispositivos de liberação de droga submetidos a testes, incluindo uma modalidade dos dispositivos de liberação de droga aqui descrita.

[0021] A FIG. 11 é um gráfico que mostra a porcentagem de droga liberada in vitro ao longo do tempo por três dispositivos durante um teste.

[0022] A FIG. 12 é um gráfico mostrando a porcentagem de água perdida durante um teste de deslocamento de água.

[0023] A FIG. 13 é um gráfico mostrando a quantidade de água inicialmente colocada nos dispositivos antes dos testes de deslocamento de água.

[0024] A FIG. 14 é um gráfico mostrando a quantidade de água perdida durante um teste de deslocamento de água.

[0025] A FIG. 15 é um gráfico mostrando a porcentagem de água perdida durante um teste de deslocamento de água.

[0026] A FIG. 16 é um gráfico mostrando a porcentagem de droga liberada in vitro por dispositivos incluindo um plugue de restrição cilíndrico 5% superdimensionado, de acordo com uma modalidade.

[0027] A FIG. 17 é um gráfico mostrando a porcentagem de droga liberada in vitro por dispositivos incluindo dois plugues de restrição cilíndricos 5% superdimensionados, de acordo com uma modalidade.

[0028] A FIG. 18 é um gráfico mostrando a taxa liberação de lidocaína in vitro para dispositivos tendo plugues de restrição de silicone 5% superdimensionados, de acordo com uma modalidade.

[0029] A FIG. 19 é um gráfico mostrando a taxa liberação de lidocaína in vitro para dispositivos tendo plugues de restrição de acetato de vinil etileno 8% superdimensionados, de acordo com uma modalidade.

[0030] A FIG. 20A é uma vista em perspectiva de outra modalidade de um plugue de restrição. A FIG. 20B é uma vista transversal dos plugues de restrição da FIG. 20A como inserido em uma porção elástica do corpo de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga. Apenas uma porção do corpo é mostrada.

[0031] A FIG. 21 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de lidocaína in vitro de várias configurações de dispositivos de liberação de droga, de acordo com modalidades aqui descritas.

Descrição Detalhada

[0032] Descobriu-se que a liberação controlada de drogas pode ser alcançada com a formação transitória de microcanais através do qual uma droga fluidizada pode ser dispensada de um dispositivo de liberação. Os microcanais formam em uma interface de componentes do dispositivo em resposta a uma pressão hidrostática desenvolvida em um reservatório de droga. Dispositivos de liberação de drogas configurados para induzir e utilizar esses microcanais foram desenvolvidos, que evitam os problemas potenciais associados com dispositivos convencionais que exigem um orifício pré-formado, incluindo orifícios de miniatura de precisão que podem aumentar o custo do componente e o risco de obstrução, ou que são limitados por difusão através de ou de outro material.

[0033] Nas modalidades, o dispositivo de liberação de droga inclui um corpo de dispositivo tendo pelo menos uma parede permeável à água delimitadora de um reservatório de droga definido dentro do corpo. Uma formulação de droga que compreende uma droga é carregada para o reservatório de drogas definido. O corpo inclui uma porção elástica e tem uma abertura em comunicação fluida com o reservatório de droga. O dispositivo ainda inclui um plugue de restrição fechando a abertura, de forma que o plugue de restrição contata a porção elástica do corpo e controla a liberação da droga do dispositivo pela formação transitória de um ou mais microcanais entre a porção elástica do corpo e o pelo menos um plugue de restrição.

[0034] O termo “microcanais,” como usado aqui, refere-se a uma passagem ou sistema de passagens através das quais as drogas podem sair dos dispositivos descritos aqui. Em modalidades, os microcanais se formam em resposta à pressão hidrostática que se acumula no corpo permeável à água devido ao influxo de água osmoticamente conduzido; quando a pressão hidrostática aumenta acima de um determinado limiar, os microcanais se formam, forçando, assim, pelo menos uma porção da droga para fora do dispositivo e aliviando o acúmulo de pressão hidrostática no reservatório de droga. O microcanal pode desmontar pelo menos parcialmente à medida que a pressão hidrostática é aliviada. Este processo se repete até que o todo ou uma porção substancial da droga seja liberada, ou o influxo de água osmoticamente conduzido seja insuficiente para continuar o processo.

[0035] Os microcanais podem se formar em qualquer lugar ao longo da superfície interna da porção elástica do corpo permeável à água, desse modo, reduzindo significativamente e beneficamente a probabilidade de obstrução completa — mesmo quando excipientes insolúveis são utilizados na formulação da droga.

[0036] Vantajosamente, os microcanais, ao contrário de um orifício, podem reduzir ou eliminar o risco potencial de descarga súbita de droga quando o dispositivo é comprimido ou deformado. Por exemplo, quando os dispositivos de liberação de droga são rodeados por fluido corporal e dispostos em um ambiente que expõe os dispositivos para tensão mecânica externa moderada, as drogas são menos propensas a serem descarregadas através dos microcanais.

[0037] As FIGS. 1A e 1B mostram uma modalidade dos microcanais em um dispositivo de liberação de droga. O dispositivo 50 inclui um corpo, ou carcaça, 52 tendo uma porção elástica 54 com um plugue de restrição 56 inserido em uma abertura no corpo 52 de forma que a porção elástica 54 seja posicionada contra (em torno) de uma superfície externa do plugue de restrição 56. Como mostrado, a água difunde-se através de uma parede permeável à água do corpo 52 e entra no reservatório da droga 60, formando droga fluidizada 58, que, por exemplo, pode ser uma solução aquosa compreendendo a droga inicialmente carregada no reservatório 60. A pressão hidrostática no reservatório 60 faz com que a droga fluidizada seja empurrada para fora do reservatório entre a porção elástica e o plugue de restrição, através de microcanais 62 que são formados entre esses, por exemplo, por deformação elástica de uma ou ambas as superfícies de interface.

[0038] Os dispositivos, sistemas, e métodos divulgados aqui, são construídos em cima de algumas características e aspectos dos dispositivos, sistemas e métodos descritos nas seguintes publicações de pedido de patente: US 2012/0203203 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0218488 (Boyko et al.); US 2011/0202036 (Boyko et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2011/0060309 (Lee et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2010/0003297 (Tobias et al.); US 2009/0149833 (Cima et al.); e US 2007/0202151 (Lee et al.), que em partes pertinentes são incorporados como referência aqui. i. O dispositivo de Liberação de Droga

[0039] Uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga 100 é ilustrada na FIG. 2. O dispositivo 100 inclui um corpo permeável à água tendo uma porção do reservatório de droga 102 e uma porção de estrutura de retenção 104. Na FIG. 2, o dispositivo 100 é mostrado em uma forma relativamente expandida adequada para retenção no corpo, e na FIG. 3 o dispositivo 100 é mostrado em uma forma relativamente de baixo perfil para implantação através do canal 200 de um instrumento de implantação, como um cistoscópio ou outro cateter. Após a implantação no corpo, o dispositivo 100 pode assumir a forma relativamente expandida para manter o dispositivo de liberação de droga na cavidade do corpo ou lúmen.

[0040] Para efeitos de divulgação, termos como “forma relativamente expandida”, “forma relativamente de alto perfil” ou “forma de retenção” geralmente denotam qualquer forma adequada para reter o dispositivo no local de implantação pretendido, incluindo, entre outros, a forma de pretzel mostrada na FIG. 2 que é adequada para reter o dispositivo na bexiga. Da mesma forma, termos como “forma relativamente de baixo perfil” ou “forma de implantação” geralmente denotam qualquer forma adequada para a implantação do dispositivo de liberação de droga no corpo, incluindo a forma linear ou alongada, mostrada na FIG. 3 que é adequada para a implantação do dispositivo através do canal de trabalho de um cateter, cistoscópio ou outro instrumento de implantação posicionado em um lúmen do corpo, como a uretra. Nas modalidades, o dispositivo de liberação de droga naturalmente pode assumir a forma relativamente expandida e pode ser deformado, manualmente ou com o auxílio de um aparelho externo, na forma de perfil relativamente baixo para a inserção no corpo. Uma vez implantado, o dispositivo pode retornar espontaneamente ou naturalmente à forma inicial, forma relativamente expandida para retenção no corpo.

[0041] Na modalidade ilustrada, o reservatório de droga e porções de estrutura de retenção 102, 104 do dispositivo de liberação de droga 100 estão alinhadas longitudinalmente em são acopladas uns aos outros ao longo de seu comprimento, embora outras configurações sejam possíveis. Por exemplo, a porção do reservatório de droga 102 pode ser ligada para a porção de estrutura de retenção 104 em pontos discretos, mas, de outra forma, pode ser separada ou espaçada da porção de estrutura de retenção 104.

[0042] O dispositivo de liberação de droga 100 inclui um corpo de dispositivo elástico ou flexível 106 que define um lúmen do reservatório de droga 108 e um lúmen de estrutura de retenção 110. O lúmen do reservatório de droga 108 é projetado para abrigar uma formulação de droga, como um número de comprimidos de droga sólida 112, para formar a porção do reservatório de droga 102. O lúmen de estrutura de retenção 110 é projetado para abrigar uma estrutura de retenção 114 para formar a porção de estrutura de retenção 104. Os lumens ilustrados 108, 110 são distintos uns dos outras, embora outras configurações sejam possíveis.

[0043] Conforme mostrado na vista de seção transversal da FIG. 4, o corpo do dispositivo 106 inclui um tubo ou parede 122 que define o lúmen do reservatório de droga 108 e um tubo ou parede 124 que define o lúmen da estrutura de retenção 110. Os tubos 122, 124 e lumens 108, 110 podem ser substancialmente cilíndricos, com o lúmen do reservatório de droga 108 tendo um diâmetro relativamente maior do que o lúmen de estrutura de retenção 110, embora outras configurações possam ser selecionadas com base, por exemplo, na quantidade de droga para ser liberada, no diâmetro da estrutura de retenção e em considerações de implantação, como o diâmetro interno do instrumento de implantação. O corpo do dispositivo 106 pode ser formado integralmente, como através de moldagem ou extrusão, embora a construção separada e montagem dos tubos 122, 124 seja possível. A parede 124 que define o lúmen de estrutura de retenção 110 pode estender ao longo de todo o comprimento da parede 122 que define o lúmen do reservatório de droga 108, para que o lúmen de estrutura de retenção 110 tem o mesmo comprimento que o lúmen do reservatório de droga 108 conforme mostrado, embora uma parede possa ser menor que a outra parede em outras modalidades. Além disso, as duas paredes 122, 124 são ligadas ao longo de todo o comprimento do dispositivo na modalidade ilustrada, embora ligação intermitente possa ser empregada. Em um exemplo, a parede 122 do lúmen do reservatório de droga 108 tem um diâmetro interno de cerca de 1,5 mm e um diâmetro externo de cerca de 1,9 mm, enquanto a parede 124 do lúmen de estrutura de retenção 110 tem um diâmetro interno de cerca de 0,5 mm e um diâmetro externo de cerca de 0,9 mm. Em outro exemplo, a parede 122 do lúmen do reservatório de droga 108 tem um diâmetro interno de cerca de 2,16 mm e um diâmetro externo de cerca de 2,56 mm. No entanto, os diâmetros internos e externos das paredes 122 do lúmen do reservatório de droga 108 e a parede 124 do lúmen de estrutura de retenção 110 podem ser qualquer diâmetro adequado. A área transversal de todo o corpo do dispositivo 106 pode ser cerca de 0,035 cm2 ou menos. No entanto, a área transversal de todo o corpo do dispositivo 106 pode ser qualquer dimensão adequada.

[0044] Como mostrado na FIG. 2, o lúmen do reservatório de droga 108 é carregado com um número de unidades de drogas 112 em um arranjo serial. Por exemplo, entre cerca de 10 e cerca de 100 unidades de droga 112 podem ser carregadas, como entre cerca de 30 e cerca de 70 unidades de droga 112, ou mais particularmente entre cerca de 50 a 60 unidades de droga 112. No entanto, essencialmente, qualquer número de unidades de droga pode ser utilizado, dependendo do tamanho do reservatório e as unidades de droga. O lúmen do reservatório de droga 108 inclui aberturas 130 e 132, que são mostradas nesta modalidade particular como aberturas relativamente circulares em lados opostos do lúmen do reservatório de droga 108. Estas aberturas fornecem ingresso para as unidades de droga 112 serem colocadas no lúmen do reservatório de droga 108 durante o carregamento e montagem do dispositivo.

[0045] Uma vez que as unidades de droga 112 são carregadas, plugues de restrição 120, conforme descritos aqui, são dispostos nas aberturas 130 e 132. Em uma modalidade, apenas uma das aberturas tem um plugue de restrição, e a abertura oposta é selada com um plugue ou outro material que não permite a formação de microcanais. Os plugues de restrição 120, nesta modalidade, são plugues substancialmente cilíndricos inseridos nas aberturas 130 e 132. Em alguns casos, cada um dos plugues de restrição 120 podem, conforme descrito aqui, ter um diâmetro externo maior que o diâmetro interior do lúmen do reservatório de droga 108. Em outras modalidades, os plugues de restrição 120 podem ser fixados dentro do lúmen do reservatório de droga 108 por um adesivo, mas sem selar o lúmen. Ainda em outras modalidades, os plugues de restrição 120 podem ser fixados dentro do lúmen do reservatório de droga 108 por um grampo externo disposto sobre o lúmen do reservatório de droga 108. Os plugues de restrição 120 podem ser fixados dentro do lúmen do reservatório de droga 108 por qualquer meio divulgado aqui ou uma combinação dos mesmos, desde que permita a formação de microcanais.

[0046] Em certas modalidades, cada um dos plugues de restrição 120 pode incluir uma cavidade para receber uma porção final da estrutura de retenção 114. Em alguns casos, vários plugues de restrição 120 podem ser posicionados nas aberturas 130 e 132. Os plugues de restrição 120 podem ser plugues de silicone, plugues de acetato de vinil etileno, ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades onde um dos plugues de restrição 120 é omitido, a abertura 130 ou 132 sem o plugue de restrição 120 é fechada com qualquer outro material biocompatível adequado. Em um exemplo, o material é uma substância adesiva que é colocada no lúmen do reservatório de droga 108 na forma viável e cura no mesmo. Em algumas modalidades, um plugue de restrição é inserido em uma abertura 130 do lúmen do reservatório de droga, e a outra abertura 132 do lúmen do reservatório de droga é selado com um adesivo.

[0047] O lúmen de estrutura de retenção 110 é carregado com a estrutura de retenção 114, que pode ser um fio elástico. A estrutura de retenção 110 pode ser configurada para retornar espontaneamente para uma forma de retenção, como a forma de “pretzel” ilustrada de exemplo ou outra forma enrolada, como aquelas divulgadas nos pedidos anteriormente incorporadas. Em particular, a estrutura de retenção 114 pode reter o dispositivo 100 no corpo, como na bexiga. Por exemplo, a estrutura de retenção 114 pode ter um limite elástico e módulo que permite que o dispositivo 100 seja introduzido no corpo em uma forma de perfil relativamente baixo, permite que o dispositivo 100 retorne à forma relativamente expandida uma vez dentro do corpo, e impede que o dispositivo assuma a forma de perfil relativamente baixo dentro do corpo em resposta a forças esperadas, como as forças hidrodinâmicas associadas com a contração do músculo detrusor e micção. Assim, o dispositivo 100 pode ser mantido no corpo uma vez implantado, limitando ou impedindo expulsão acidental.

[0048] O material usado para formar o corpo do dispositivo 106, pelo menos em parte, pode ser elástico ou flexível para permitir mover o dispositivo 100 entre formas de implantação e retenção. Quando o dispositivo está na forma de retenção, a porção de estrutura de retenção 104 tende a permanecer dentro da porção do reservatório de droga 102 conforme mostrado, embora a porção de estrutura de retenção 104 possa ser posicionada dentro, fora, acima ou abaixo da porção do reservatório de droga 102 em outros casos. Pelo menos uma porção do material usado para formar o dispositivo do corpo 106 também é permeável à água, de forma que o líquido solubilizante (por exemplo, urina ou outros fluidos corporais) possa entrar na porção do reservatório de droga 102 para solubilizar as unidades de droga 112, uma vez que o dispositivo é implantado. Por exemplo, silicone, acetato de vinil etileno (EVA), poliuretanos termoplásticos, ou outro material elastomérico biocompatível pode ser usado.

[0049] Em uma modalidade, em que o dispositivo de liberação de droga 100 é projetado para ser inserido na bexiga, o dispositivo de liberação de droga 100 é projetado para ser inserido na (e, opcionalmente, obtido da) bexiga através da uretra de forma citoscópica. Assim, o dispositivo pode ser de tamanho e forma para conseguir passar por um caminho tubular estreito de um instrumento de implantação, como um cateter ou um cistoscópio.

[0050] A configuração e a forma exata do dispositivo de liberação de droga pode ser selecionada dependendo de uma variedade de fatores, incluindo o local específico de implantação, via de inserção, droga, esquema de dosagem, e aplicação terapêutica do dispositivo. O projeto do aparelho pode minimizar a dor e desconforto do paciente, enquanto localmente libera uma dose terapeuticamente eficaz da droga a um sítio do tecido (por exemplo, tecido urotelial) em um paciente.

A Porção Corpo do Dispositivo/Reservatório de Droga

[0051] O dispositivo de liberação de droga tem um corpo, por exemplo, uma carcaça, que tem um reservatório de droga, que inclui uma parede permeável à água, e isso inclui uma porção elástica para engate com um ou mais plugues de restrição. O reservatório de droga é pelo menos parcialmente definido pela parede permeável à água. Ou seja, o dispositivo inclui um “corpo permeável à água,” que, como a frase é por vezes usada aqui, inclui qualquer estrutura tendo pelo menos uma porção que é permeável à água. Em modalidades, o corpo permeável à água é feito inteiramente de material permeável à água. Em outras modalidades, o corpo permeável à água é feito de um material permeável à água e um material não permeável à água. Em outras modalidades, o corpo permeável à água é feito de um material tendo pelo menos uma porção permeável à água e pelo menos uma porção não permeável à água. Como usado aqui, uma parede ou material é “permeável à água” quando permite que um fluido entre no dispositivo de liberação de droga e contate a formulação de droga localizada em um reservatório dentro do corpo do dispositivo.

[0052] O corpo dos dispositivos de liberação de droga descritos aqui também inclui pelo menos uma porção elástica. A porção elástica do corpo do dispositivo pode ser o mesmo como ou distinta da porção permeável à água do corpo do dispositivo descrito no parágrafo anterior. Os plugues de restrição contatam a pelo menos uma porção elástica do corpo do dispositivo para fechar uma abertura do corpo, em que a abertura está em comunicação fluida com o reservatório de droga dentro do dispositivo, fechando assim a droga dentro do reservatório de droga.

[0053] Em algumas modalidades, todas as porções elásticas do corpo do dispositivo são contatadas com plugues de restrição que permitem a liberação de droga, conforme descrito aqui. Em outras modalidades, uma ou mais das porções elásticas do corpo do dispositivo são contatadas com plugues de restrição que permitem a liberação de droga, conforme descrito aqui e as porções elásticas restantes do corpo são seladas por outros meios adequados, como uma tampa, um adesivo, selagem com aquecimento, solda, solda com solvente ou uma combinação dos mesmos.

[0054] Geralmente, o comprimento da porção elástica deve ser igual ou exceder o comprimento da porção do plugue de restrição que contata a porção elástica do corpo do dispositivo, para que a formação/uso dos microcanais não fiquem impedidos, por exemplo, por uma porção inelástica do corpo do dispositivo.

[0055] Em modalidades, a porção elástica do corpo é formada de um material que permite a formação de microcanais, ou microvias, entre a superfície interna da porção elástica e o plugue de restrição quando a pressão hidrostática se acumula dentro do reservatório de droga. A porção elástica pode incluir materiais que são permeáveis à água, impermeáveis à água, ou uma combinação dos mesmos.

[0056] Em algumas modalidades, um agente que aumenta a pressão osmótica pode ser disposto no corpo permeável à água ou incluído na formulação da droga ou, em algumas modalidades, a própria droga pode ser um agente osmótico. Por exemplo, a droga e o agente osmótico podem ser homogeneamente misturados ou comprimidos em comprimidos. Como outro exemplo, um comprimido da droga pode ser disposto perto de um plugue de restrição, e um agente osmótico pode ser organizado perto do comprimido de droga. Exemplos não limitantes de agentes osmóticos incluem ureia, ácido cítrico, ácido L-tartárico, lactose-frutose, dextrose-frutose, sacarose-frutose, manitol-frutose, cloreto de sódio, frutose, lactose-sacarose, cloreto de potássio, lactosedextrose, manitol-dextrose, dextrose-sacarose, manitol-sacarose, sacarose, manitol-lactose, dextrose, sulfato de potássio, manitol, fosfato de sódio tribase.12 H2O, fosfato de sódio dibásico.7 H2O, fosfato de sódio dibásico anidro, e fosfato de sódio monobásico.H2O.

[0057] Para facilitar a formação de microcanais, a porção elástica do corpo do dispositivo e os plugues de restrição podem ser formados de materiais tendo certa elasticidade ou dureza. Em modalidades, a dureza Shore da porção elástica do corpo é menor do que a dureza Shore do plugue de restrição. Em uma modalidade, a dureza Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 40A a cerca de 60A, e a dureza Shore do plugue de restrição é de cerca de 70A a cerca de 100A. Em outra modalidade, a dureza Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 45A a cerca de 55A, e a dureza Shore do plugue de restrição é de cerca de 75A a cerca de 85A. Em outra modalidade, a dureza Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 50A, e a dureza Shore do plugue de restrição é de cerca de 80A. Ainda em outra modalidade, a dureza Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 40A a cerca de 60A, e a dureza Shore do plugue de restrição é de cerca de 97A.

[0058] Em modalidades, o corpo do dispositivo pode conter duas ou mais porções elásticos tendo diferentes elasticidades que contatam com dois ou mais plugues de restrição tendo diferentes elasticidades. Essa configuração pode ser útil para controlar a liberação de drogas de dois ou mais reservatórios diferentes tendo drogas de diferentes solubilidades, taxas de liberação desejada, etc. Por exemplo, um corpo permeável à água pode ter uma primeira e uma segunda porção elástica feita de dois materiais diferentes com durezas Shore de 45A e 55A, respectivamente. E inserido na primeira e na segunda porção elástica pode ser um primeiro e um segundo plugue de restrição feito de dois materiais diferentes com durezas Shore de 75A e 85A, respectivamente.

[0059] Em uma modalidade, o corpo do dispositivo é feito inteiramente de um material elástico. Em outras modalidades, o corpo é feito de pelo menos um material elástico e pelo menos um material inelástico. Em outras modalidades, o corpo é feito de um material tendo pelo menos uma porção elástica e pelo menos uma porção inelástica.

[0060] A porção elástica do corpo do dispositivo pode ser em qualquer forma que permite a inserção de um plugue de restrição e a criação de encaixe de interferência entre a porção elástica e o plugue. Quando visto em corte transversal, o lúmen da porção elástica pode ser não poligonal. Por exemplo, o corte transversal pode ser redondo, substancialmente redondo ou oval. Em algumas modalidades, a forma do lúmen da porção elástica está substancialmente em conformidade com a forma do plugue de restrição.

[0061] O corpo do dispositivo geralmente pode ser feito de qualquer material biocompatível, desde que pelo menos uma porção do corpo seja permeável à água. A porção elástica do corpo que contata o plugue de restrição pode ser feita de qualquer material biocompatível que permite a formação de um ou mais microcanais através do qual a droga pode sair do dispositivo.

[0062] Em uma modalidade, o corpo do dispositivo inclui um tubo alongado. Um interior do tubo pode definir um ou mais reservatórios de droga, e uma formulação de droga pode ser alojada nos reservatórios de droga. Em outras modalidades, a porção do reservatório de droga é em uma forma diferente de um tubo. A taxa de liberação da droga da porção do reservatório de droga geralmente é controlada pelo projeto da combinação dos componentes do dispositivo, incluindo, entre outros, os materiais, dimensões, área de superfície, e plugues de restrição, bem como a formulação de droga particular e a massa total da carga de droga, entre outros.

[0063] Um exemplo da porção do reservatório de droga, ou seja, um corpo do dispositivo, é mostrado nas FIGS. 2-4. Como mostrado, a porção d reservatório de droga 102 pode incluir um corpo formado a partir de um tubo elastomérico 122. O tubo 122 define um reservatório 108 que contém várias unidades de droga 112. Nas aberturas nas extremidades do tubo 122, plugues de restrição 120 são inseridos.

[0064] Em uma modalidade, a porção do reservatório de droga é geralmente em forma de disco. Uma modalidade de uma porção do reservatório de droga em forma de disco é mostrada nas FIGS. 5A-5C. O dispositivo de liberação de droga 400 tem uma porção do reservatório de droga em forma de disco 401 tendo um pescoço 402. Em algumas modalidades, o pescoço 402 pode não sobressair, e, em vez disso, é incorporado na porção do reservatório de droga em forma de disco 401 para que o dispositivo global seja em forma de disco. O pescoço 402 é feito de um material elástico e a porção do reservatório de droga em forma de disco 401 é feita de um material permeável à água que pode ser elástico ou inelástico. Um plugue de restrição 403 é inserido na abertura do pescoço 402 para delimitar uma formulação de droga 404 na porção do reservatório de droga em forma de disco 401, como mostrado nas FIGS. 5B e 5C. Aqui, a formulação de droga 404 está sob a forma de uma pluralidade de comprimidos de droga dimensionados para caber no pescoço 402. Em outras variações desta modalidade, a formulação de droga pode ser fornecida como um comprimido único (que pode consumir o todo ou uma porção significativa do volume do reservatório de droga), ou pode ser fornecido em um pó ou outra forma sólida ou em uma forma líquida, semissólida ou de gel.

[0065] Em modalidades, a porção do reservatório de droga funciona como uma bomba osmótica. Nessas modalidades, a porção do reservatório de droga é formada, pelo menos em parte, de um material permeável à água. Em uma modalidade preferencial, o material permeável à água é silicone. Após inserção/implante no corpo do paciente, água ou urina permeiam através de uma parede da porção do reservatório de droga. A água entra no reservatório, contata a formulação de droga, formando uma droga fluidizada (por exemplo, uma solução de droga), que então pode ser dispensada em uma taxa controlada para fora do reservatório através de microcanais que se formam entre os plugues de restrição e a porção elástica da porção do reservatório de droga. A taxa de liberação e o desempenho geral da bomba osmótica são afetados por parâmetros de dispositivo, como a área de superfície da porção do reservatório de droga; a permeabilidade ao líquido do material usado para formar a porção do reservatório de droga; as dimensões relativas, formas e elasticidade ou dureza dos plugues de restrição e a porção elástica do lúmen do reservatório de droga; e o perfil de dissolução de formulação de droga, entre outros fatores. Em algumas modalidades, o dispositivo pode inicialmente apresentar uma taxa de liberação de ordem zero e posteriormente pode apresentar uma taxa de liberação reduzida, na ordem diferente de zero, caso em que o perfil de liberação de droga global pode ser determinado pela taxa de liberação de ordem zero inicial e a carga total. Exemplos representativos de projetos de bomba osmótica, e equações para selecionar esses projetos, são descritos em Publicação de Patente US 2009/0149833.

[0066] A porção do reservatório de droga pode ser formada, pelo menos em parte, de um material elastomérico, que pode permitir a deformação elástica do dispositivo para sua inserção em um paciente, por exemplo, durante a sua implantação através de instrumento de implantação como um cistoscópio ou cateter. Por exemplo, o tubo pode ser deformado elasticamente juntamente com a estrutura de retenção para inserção intravesical, conforme descrito em mais detalhes abaixo.

[0067] Em uma modalidade, a porção do reservatório de droga é formada de um material que é elastomérico e permeável à água. Um material que é elastomérico e permeável à água é silicone, embora outros materiais biocompatíveis, incluindo materiais biocompatíveis inelásticos, possam ser usados.

[0068] O comprimento, diâmetro e espessura da porção do reservatório de droga pode ser selecionado baseado no volume da formulação de droga para ser contida, a taxa de liberação desejada da droga, o local pretendido da implantação do dispositivo dentro do corpo, a integridade mecânica desejada para o dispositivo, a taxa de liberação ou permeabilidade desejada à água e urina, o tempo de indução desejado antes do início da liberação inicial, e o método ou via desejada de inserção no corpo, entre outros. A espessura da parede do tubo pode ser determinada com base nas propriedades mecânicas e permeabilidade à água do material do tubo, uma vez que uma parede de tubo que é muito fina pode não ter integridade mecânica suficiente enquanto uma parede de tubo que é muito grossa pode experimentar um tempo de indução indesejavelmente longo para liberação da droga inicial do dispositivo.

[0069] Em uma modalidade, o corpo do dispositivo é não reabsorvível. Pode ser formado de tubulação de silicone de grau médico, como conhecido na técnica. Outros materiais não reabsorvíveis adequados podem ser usados. Em outras modalidades, o corpo do dispositivo é pelo menos parcialmente bioerodível. Em uma modalidade de um dispositivo bioerodível, a porção do reservatório de droga é formada de um polímero biodegradável ou biorreabsorvível. Quaisquer polímeros adequados podem ser usados.

[0070] Em modalidades em que a porção do reservatório de droga é em forma de tubo, o tubo da porção do reservatório de droga pode ser substancialmente linear e, em alguns casos, pode ser substancialmente cilíndrico com uma seção transversal circular ou oval, embora formas de seção transversal de quadrado, triângulo, hexágono e outros polígonos possam ser usadas, entre outros.

[0071] Em uma modalidade, a porção do reservatório de droga tem vários reservatórios. Cada reservatório pode ser definido por uma porção da superfície interna do reservatório de droga e pelo menos uma partição. Em modalidades em que a porção do reservatório de droga é em forma de tubo, a partição pode ser uma estrutura de partição ou plugue inserido dentro do tubo, como um cilindro, esfera ou disco, entre outros, caso em que a estrutura de partição pode ter uma seção transversal maior do que o tubo, mantendo a estrutura de partição no lugar e segregando reservatórios adjacentes. A partição pode ser não porosa ou semiporosa, não reabsorvível ou reabsorvível e pode ser formada de um material aqui descrito com referência ao plugues de restrição. A partição também pode ser formada no tubo, como por moldagem. Por exemplo, uma ou mais teias podem se estender através do tubo ao longo de seu comprimento para segregar os reservatórios axiais que se estendem ao longo do comprimento do tubo. A partição também pode ser uma estrutura que une dois tubos diferentes que servem como reservatórios separados.

[0072] Os reservatórios múltiplos permitem separar duas ou mais formulações de drogas diferentes em reservatórios diferentes, liberando uma droga única de diferentes reservatórios em taxas ou momentos diferentes após a implantação, ou combinações dos mesmos. Por exemplo, dois reservatórios diferentes podem estar em comunicação com dois plugues de restrição diferentes tendo configurações diferentes, como descrito aqui, que permite que as drogas em dois diferentes reservatórios sejam liberadas em taxas diferentes. Os dois reservatórios diferentes também podem abrigar formulações de droga iguais ou diferentes em formas iguais ou diferentes (como líquido, semissólido, e sólido) ou combinações dos mesmos. Os revestimentos ou invólucros também podem ser fornecidos ao longo de diferentes porções de um reservatório de droga única ou ao longo do reservatório de drogas diferentes abrigado formulações de droga iguais ou diferentes. Os revestimentos ou invólucros podem ser usados para alterar a permeabilidade à água do corpo permeável à água. Essas modalidades podem ser combinadas e variadas para alcançar o perfil de liberação desejado da droga desejada.

[0073] Por exemplo, o início da liberação de duas doses em diferentes reservatórios pode ser organizado configurando o dispositivo nesse sentido, como, usando materiais diferentes (por exemplo, materiais com permeabilidade à água diferente) para porções do tubo definindo diferentes reservatórios, colocando drogas com diferentes solubilidades nos reservatórios, ou colocando drogas com diferentes formas nos reservatórios, como uma forma líquida para a liberação imediata e uma forma sólida para ser solubilizada antes da liberação. Assim, o dispositivo pode liberar algumas drogas de forma relativamente rápida após a implantação enquanto outras drogas podem experimentar um tempo de indução antes do início da liberação.

[0074] O termo “droga” como usado aqui inclui qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo adequado. A droga pode ser pequena molécula, macromolécula, biológica, ou metabólito, entre outras formas/tipos de ingredientes ativos. A droga aqui descrita inclui suas formas alternativas, como formas de sal, formas de ácido livre, formas de base livre, e hidratos. A droga pode ser formulada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Exemplos não limitantes de droga incluem gencitabina, oxaliplatina, e/ou outro agente quimioterápico; tróspio e/ou outro agente antimuscarínico; e/ou lidocaína outro agente anestésico. Em uma modalidade, o primeiro compartimento pode ser carregado com dois ou mais tipos de comprimidos de drogas (por exemplo, drogas diferentes), para que uma combinação de drogas seja liberada.

[0075] Em modalidades, a droga é usada para tratar a dor. Uma variedade de agentes anestésicos, agentes analgésicos, e combinações dos mesmos pode ser usada. Em uma modalidade, a droga é um agente anestésico. O agente anestésico pode ser um análogo de cocaína. O agente anestésico pode ser um aminoamida, um aminoéster, ou combinações dos mesmos. Exemplos representantes dos anestésicos aminoamidas ou da classe da amida incluem articaína, bupivacaína, carticaína, cinchocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína e trimecaína. Exemplos representativos de anestésicos aminoésteres ou da classe de éster incluem amilocaína, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, orthocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risocaína e tetracaína. A droga também pode ser um composto antimuscarínico que apresenta um efeito anestésico, como oxibutinina ou propiverina. Nas modalidades, o agente analgésico inclui um opioide. Exemplos representativos de agonistas opioide incluem alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeina, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina , normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis, e misturas dos mesmos. Outras drogas opioides, como agonistas de receptores opioides mu, kappa, delta e de nocicepção, são contempladas. Exemplos representativos de outros agentes de alívio de dor adequados incluem esses agentes como álcool salicilacil, cloridrato de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno; indometacina, naproxeno.

[0076] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar doenças inflamatórias como cistite intersticial, cistite de radiação, síndrome da bexiga dolorosa, prostatite, uretrite, dor pós-cirúrgica, e pedras nos rins. Exemplos não limitantes de drogas para estas condições incluem lidocaína, glicosaminoglicanos (por exemplo, sulfato de condroitina, sulodexida), polissulfato de sódio de pentosana (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, cetorolaco, ou uma combinação dos mesmos. Outros exemplos não limitantes de drogas que podem ser utilizados no tratamento da IC incluem antagonistas de anticorpo monoclonal (MAB) do fator de crescimento do nervo, como Tanezumab e moduladores alfa-2-delta de canal de cálcio, como PD-299685 ou gabapentina.

[0077] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar a incontinência urinária, frequência ou urgência, incluindo urge- incontinência e incontinência neurogênica, bem como trigonite. Drogas que podem ser utilizadas incluem agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas ß-2, alfa adrenérgicos, anticonvulsivantes, inibidores da captação de noradrenalina, inibidores da captação de serotonina, bloqueadores dos canais de cálcio, abridores de canais de potássio, e relaxantes musculares. Exemplos representativos de drogas adequadas para o tratamento da incontinência incluem oxibutinina, S-oxibutilina, emepronio, verapamil, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, tróspio, hiosciamina, propiverina, desmopressina, vamicamida, brometo de clidínio, diciclomina HCl, éster de aminoálcool de glicopirrolato, brometo de ipratrópio, brometo de mepenzolato, brometo de metaescopolamina, brmoidrato de escopolamina, brometo de iotrópio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japan), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), Z D6169 (Zeneca Co., United Kingdom) e iodeto de estilônio.

[0078] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar câncer do trato urinário, como o câncer de bexiga e câncer de próstata. Drogas que podem ser utilizadas incluem agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterápicos, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos representativos das drogas que podem ser adequadas para o tratamento de câncer do trato urinário incluem vacina de bacilo Calmette Guerin (BCG), cisplatina, doxorrubicina, valrubicina, gencitabina, complexo de parede-DNA celular micobacteriano (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracil, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, um modulador de receptor de estrógeno seletivo (ou seja, um SERM, como o tamoxifeno), toxinas botulínica e ciclofosfamida. A droga pode ser uma biológica, e pode compreender um anticorpo monoclonal, um inibidor TNF, um antileucina ou afins. A droga também pode ser um imunomodulador, como um agonista de TLR, incluindo imiquimod ou outro agonista de TLR7. A droga também pode ser um inibidor de quinase, como um receptor de fator de crescimento fibroblástico-3 (FGFR3)-inibidor de tirosina quinase seletivo, um inibidor de fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K), ou um inibidor de proteína quinase ativado por mitógeno (MAPK), entre outros ou combinações dos mesmos. Outros exemplos incluem celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenon E, valrubicina, neocarzinostatian, apaziquona, Belinostat, mebutato de Ingenol, Urocidin (MCC), Proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocânico, OGX 427 (OncoGenex) e SCH 721015 (Schering-Plough). Outros tratamentos de câncer intravesicais incluem pequenas moléculas, como Apaziquona, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, doxetaxel, epirrubicina, gencitabina, HTI-286 (análogo de hemiaesterlina), idarrubicina, ácido Y-linolênico, mitozantrona, meglumina e tiotepa; grandes moléculas, como os macrófagos ativados, células T ativadas, EGF-dextrano, HPC-doxorrubicina, IL-12, IFN-a2b, IFN-Y, a-lactoalbumina, adenovetor p53, TNFa; combinações, como Epirrubicina+BCG, IFN+farmarrubicina, Doxorrubicina+5-FU (oral), BCG+IFN; células ativadas, como macrófagos e células T; infusões intravesicais como IL-2 e Doxorrubicina; quimossensibilizantes, como a BCG+antifibrinolítico (ácido parametilbenzoico ou ácido aminocaproico) e Doxorrubicina+verapamil; agentes de diagnóstico/imagens, como Hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, Iododexiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; e agentes para a gestão de toxicidade local, como Formalina (cistite hemorrágica).

[0079] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar infecções envolvendo a bexiga, a próstata, e a uretra. Antibiótico, antibacteriano, antifúngico, antiprotozoário, antisséptico, antiviral e outros agentes anti- infectivos podem ser administrados para o tratamento dessas infecções. Exemplos representativos de drogas para o tratamento de infecções incluem mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprima, trimetoprimassulfametoxazol sulfonamidas, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, canamicina, penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídeos.

[0080] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar a fibrose de um local geniturinário, como a bexiga ou útero. Exemplos representante de drogas para o tratamento de miomas incluem pentoxifilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progesterona exógena, antiprogestinas, moduladores do receptor de estrogênio seletivos, danazol e NSAIDs.

[0081] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar bexiga neurogênica. Exemplos representativos dessas drogas incluem analgésicos ou anestésicos, como a lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, articaína, e ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos como oxibutinina ou propiverina; um vaniloide, como capsaicina ou resiniferatoxina; antimuscarínicos como aqueles que atuam sobre os receptores de acetilcolina muscarínicos M3 (mAChRs); antiespasmódicos, incluindo agonistas GABAB, como baclofeno; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas a-adrenérgicos; anticonvulsivantes; inibidores de recaptação de serotonina como amitriptilina; e antagonistas do fator de crescimento do nervo. Em várias modalidades, a droga pode ser uma que age sobre bexiga aferente ou um que age sobre a transmissão colinérgico eferente, como descrito em Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

[0082] Em certas modalidades, a droga é usada para tratar a incontinência devido à hiperatividade do detrusor neurológica e/ou detrusor baixo compatível. Exemplos destes tipos de droga incluem drogas relaxantes da bexiga (por exemplo, oxibutinina (agente antimuscarínico com uma atividade relaxante muscular pronunciada e atividade anestésica local), propiverina, impratrópio, tiotrópio, tróspio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato, e antidepressivos tricíclicos; drogas para bloquear os nervos que inervam a bexiga e a uretra (por exemplo, vaniloide (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica-A); ou drogas que modulam a força de contração do detrusor, reflexo de micção, dissinergia do esfíncter do detrusor (por exemplo, agonistas GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). Em outra modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas para o tratamento da incontinência devido à deficiência do esfíncter neurológica. Exemplos destas drogas incluem agonistas a- adrenérgicos, estrogênios, agonistas e-adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). Ainda em outra modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas por facilitar o esvaziamento da bexiga (por exemplo, antagonistas a-adrenérgicos (fentolamina) ou colinérgicos). Ainda em outra modalidade, a droga é selecionada entre as drogas anticolinérgicas (por exemplo, diciclomina), bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, verapamil) alcaloides de tropano (por exemplo, atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ e betanecol (por exemplo, agonista muscarínico M3, éster de colina).

Plugues de Restrição

[0083] Os plugues de restrição podem ter qualquer forma adequada para colocação em uma ou mais porções elásticas do corpo que permite a formação de microcanais conforme descrito aqui. Em modalidades, os plugues de restrição são cilíndricos ou substancialmente cilíndricos. Como usado aqui, o termo “substancialmente cilíndrico” refere-se a qualquer forma seja não poligonal quando visto em corte transversal. Em outras modalidades, os plugues de restrição são parcialmente cilíndricos ou substancialmente cilíndricos, e têm pelo menos uma porção que é cunhada, cônica, angular ou arredondada.

[0084] A FIG. 6 mostra uma série de plugues de restrição, 502, 503, 504, 505 e 506, tendo diferentes formas. A FIG. 7 mostra os plugues de restrição 502, 503, 504, 505 e 506 inseridos em uma porção elástica em forma de tubo 501 de um corpo do dispositivo. Quando o plugue de restrição tem uma superfície cunhada, cônica, angulada, ou arredondada, estas superfícies podem permitir que os microcanais aqui descritos se formem mais facilmente. Não querendo ser vinculado por qualquer teoria particular, acredita-se que as superfícies cunhadas, cônicas, angulares ou arredondadas podem fornecer uma via preferencial para o fluxo osmótico ao longo ou perto dessas superfícies. Como resultado, menos pressão hidrostática pode ser necessária para criar um ou mais microcanais entre o plugue de restrição e a porção elástica do corpo permeável à água. Geralmente, os plugues de restrição podem ter uma ou mais superfícies cunhadas, cônicas, anguladas ou arredondadas em um ou ambos os lados do eixo longitudinal dos plugues de restrição. Em modalidades, o ângulo entre a superfície longitudinal do plugue de restrição e a superfície da porção cunhada, cônica, angular ou arredondada pode ser de cerca de 30° a cerca de 60°.

[0085] Como mostrado na FIG. 7, as superfícies cunhadas, cônicas, angulares ou arredondadas dos plugues de restrição, 502, 503, 504, 505, 506 podem ser inseridas na extremidade da porção elástica em forma de tubo 501 para que as superfícies de cunhadas, cônicas, angulares ou arredondadas dos plugues de restrição estejam em comunicação com o interior (reservatório de droga) dos dispositivos de liberação de droga. Na FIG. 7, a base oposta dos plugues de restrição estão viradas para fora, como uma superfície externa dos dispositivos de liberação de droga. Alternativamente, em outras modalidades, a posição pode ser invertida, para que as superfícies cunhadas, cônicas, angulares ou arredondados do plugue de restrição estejam viradas para fora, como uma superfície externa dos dispositivos de liberação de droga, enquanto a base do plugue de restrição está em comunicação com o interior (reservatório de droga) dos dispositivos de liberação de droga. Nesta posição, as superfícies cunhadas, cônicas, angulares ou arredondadas dos plugues de restrição podem criar um espaço vazio na ou perto da extremidade da porção elástica. O espaço vazio ou uma porção do mesmo pode abrigar um adesivo, grampo, plugue ou outros meios conhecidos para fixar o plugue de restrição, conforme ilustrado na FIG. 20B.

[0086] Os plugues de restrição devem contatar as porções elásticas do corpo permeável à água de uma forma que proíbe o plugue de restrição de ser expulso da porção elástica quando o dispositivo é comprimido no corpo após a implantação e/ou quando uma força hidrostática é exercida no plugue de restrição. Em modalidades, há interferência, fricção ou pressão presente entre o plugue de restrição e a porção elástica. Se for o caso, o plugue de restrição também deve permanecer na porção elástica do corpo permeável à água quando o dispositivo é deformado elasticamente entre sua forma de retenção e forma relativamente esticada.

[0087] Em uma modalidade preferencial, os plugues de restrição não migram dentro das porções elásticas do corpo do dispositivo após a implantação e durante a liberação de droga. Em outras modalidades, os plugues de restrição migram dentro das porções elásticas do corpo permeável à água após a implantação e durante a liberação de droga. A migração dos plugues de restrição pode ser tolerada desde que a liberação de droga não seja indesejavelmente afetada.

[0088] Em modalidades, a forma em corte transversal dos plugues de restrição está substancialmente em conformidade com as dimensões internas da porção elástica do corpo do dispositivo. Em outras modalidades, o diâmetro externo dos plugues de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo. A frase “diâmetro interno”, como usada aqui, não se destina a sugerir que a porção elástica é sempre circular quando vista em corte transversal; em vez disso, o termo refere-se ao maior diâmetro ou eixo principal do lúmen da porção elástica do corpo permeável à água. Da mesma forma, a frase “diâmetro externo”, como usada aqui, não se destina a sugerir que o plugue de restrição, quando visto em corte transversal, é sempre circular; em vez disso, o termo refere-se ao maior diâmetro ou eixo principal da do corte transversal do plugue de restrição ou sua base.

[0089] Em uma modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em pelo menos 3%. Em outra modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em pelo menos 5%. Ainda em outra modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em pelo menos 10%. Ainda em outra modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em pelo menos 15%. Ainda em outra modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em pelo menos 20%. Em uma modalidade particular, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em pelo menos 25%.

[0090] Em uma modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo em cerca de 5%, e o diâmetro interno da porção elástica do corpo do dispositivo é de 2,16 mm e o diâmetro externo do plugue de restrição é 2,27 mm. O plugue de restrição, nesta modalidade, tem um comprimento de cerca de 2,5 mm a cerca de 5 mm.

[0091] Em outra modalidade, o diâmetro externo do plugue de restrição excede o diâmetro interno da porção elástica do corpo permeável à água em cerca de 28%. Por exemplo, em um caso, o diâmetro interno da porção elástica do corpo permeável à água é 2,16 mm e o outro diâmetro do plugue de restrição é 2,77 mm. O plugue de restrição, nesta modalidade, tem um comprimento de cerca de 2,5 mm ou 5 mm.

[0092] Os plugues de restrição podem ser de qualquer tamanho que é adequado para permitir a formação de microcanais entre os plugues de restrição e a porção elástica do corpo do dispositivo. A superfície externa do plugue de restrição pode contatar a superfície interna da porção elástica do corpo do dispositivo ao longo do comprimento inteiro do plugue de restrição ou apenas em uma porção do comprimento do plugue de restrição. Por exemplo, a superfície externa de um plugue de restrição em forma de um cilindro pode contatar a superfície interna da abertura na porção elástica do corpo permeável à água ao longo do comprimento inteiro do plugue de restrição. A superfície externa de um plugue de restrição tendo uma ou mais superfícies cunhadas, anguladas, ou cônicas, no entanto, só pode contatar a superfície interna da porção elástica do corpo permeável à água ao longo de uma porção do comprimento total do plugue de restrição, como mostrado, por exemplo, nas FIGS. 7 e 20B.

[0093] Nas modalidades, o comprimento do plugue de restrição pode ser de cerca de 2 mm a cerca de 10 mm, de cerca de 2 mm a cerca de 8 mm, de cerca de 2 a cerca de 6 mm, ou de cerca de 2,5 mm a cerca de 5 mm.

[0094] Geralmente, a superfície interna da porção elástica do corpo permeável à água e o plugue de restrição pode ser moldada para que o plugue de restrição e a porção elástica do corpo permeável à água permaneçam em contato um com o outro durante a implantação. Em algumas modalidades, adesivo pode ser usado para manter juntos a porção elástica do corpo permeável à água e o plugue de restrição. Uma porção única ou uma ou mais porções discretas do adesivo podem ser utilizadas desde que a quantidade e o posicionamento do adesivo não influencie indesejavelmente na liberação de droga conforme descrito aqui. Em outras modalidades, o plugue de restrição pode ser fixado mecanicamente. Por exemplo, um grampo externo pode ser usado para manter junta a porção elástica do corpo permeável à água e o plugue de restrição. Qualquer grampo adequado pode ser utilizado, desde que não afete indesejavelmente a tolerabilidade do dispositivo para o paciente ou a liberação de droga, conforme descrito aqui. Quando o plugue de restrição é fixado mecanicamente, com adesivo, ou ambos, pode ser necessário formar a porção elástica ou o plugue de restrição ou ambos com um material mais macio para assegurar a formação de microcanais.

[0095] Os plugues de restrição podem ser feitos de qualquer material biocompatível ou combinação de materiais biocompatíveis que permite a liberação da droga do dispositivo conforme descrito aqui. Por exemplo, os plugues de restrição podem ser feitos de um polímero, como o silicone ou acetato de vinil etileno, uma cerâmica, um adesivo, ou uma combinação dos mesmos. O material pode ser biodegradável ou bioerodível. A Porção de Estrutura de Retenção

[0096] Em uma modalidade preferencial, o dispositivo de liberação de droga inclui uma porção de estrutura de retenção. A porção de estrutura de retenção é associada com a porção do reservatório de droga e permite reter a porção do reservatório de droga no corpo, como na bexiga. A porção da estrutura de retenção pode incluir uma estrutura de retenção é deformável entre uma forma relativamente expandida e uma forma de perfil relativamente baixo. Por exemplo, a estrutura de retenção pode assumir naturalmente a forma relativamente expandida, pode ser manipulada para a forma de perfil relativamente baixo para a inserção no corpo, e pode retornar espontaneamente à forma relativamente expandida mediante inserção no corpo. A estrutura de retenção em forma relativamente expandida pode ser moldada para retenção em uma cavidade do corpo e a estrutura de retenção na forma de perfil relativamente baixo pode ser moldada para inserção no corpo através do canal de trabalho de um instrumento de implantação como um cateter ou um cistoscópio. Para alcançar esse resultado, a estrutura de retenção pode ter uma constante de limite elástico, de módulo e/ou de mola selecionada para impedir o dispositivo de assumir a forma de perfil relativamente baixo uma vez implantada. Essa configuração pode limitar ou impedir a expulsão acidental do dispositivo do corpo por forças esperadas. Por exemplo, o dispositivo pode ser mantido na bexiga durante a micção ou a contração do músculo detrusor.

[0097] Em uma modalidade preferencial, a estrutura de retenção inclui ou consiste em um fio elástico. O fio elástico também pode incluir um elastômero de módulo relativamente baixo, que pode ser relativamente menos provável de irritar ou causar úlcera dentro da bexiga ou outro local de implantação e pode ser biodegradável, para que o dispositivo não precise ser removido.

[0098] Por exemplo, na modalidade mostrada nas FIGS. 2-3, a estrutura de retenção 114 é um fio elástico formado a partir de uma liga superelástica, como nitinol e rodeado pela parede 124 do lúmen de estrutura de retenção 110, que forma um invólucro protetor sobre a estrutura de retenção 114. A parede 124 pode ser formada de um material de polímero, como silicone. Em outras modalidades, a estrutura de retenção pode ser um fio elástico, formado a partir de uma liga superelástica, como nitinol, que está coberto por um revestimento de polímero como um invólucro de silicone e é ligada à porção do reservatório de droga.

[0099] Em algumas modalidades, o lúmen de estrutura de retenção 110 pode incluir a estrutura de retenção 114 e um material de enchimento, como um polímero de enchimento. Um exemplo de material de enchimento é um adesivo de silicone, como MED3-4213 por Nusil Technology LLC, embora outros materiais de enchimento possam ser usados. O material de enchimento pode encher completamente ou parcialmente o vazio no lúmen de estrutura de retenção 110 sobre a estrutura de retenção 114. Por exemplo, o material de enchimento pode vertido no lúmen de estrutura de retenção 110 sobre a estrutura de retenção 114 e pode curar nele. O material de enchimento pode reduzir a tendência do lúmen do reservatório de droga 108 se esticar, ou torcer ou girar sobre a estrutura de retenção 114, enquanto mantém o lúmen do reservatório de droga 108 em uma orientação selecionada com referência à estrutura de retenção 114. O material de enchimento não é necessário, no entanto, e pode ser omitido.

[00100] Quando a estrutura de retenção é na forma relativamente expandida, como a forma enrolada mostrada na FIG. 2, o dispositivo pode ocupar um espaço tendo dimensões adequadas para impedir a expulsão da bexiga. Quando a estrutura de retenção é em forma de perfil relativamente baixo, como a forma alongada mostrada na FIG. 3, o dispositivo pode ocupar uma área adequada para a inserção no corpo, como através do canal de trabalho de um instrumento de implantação. As propriedades do fio elástico fazem com que o dispositivo funcione como uma mola, deformando em resposta a uma carga compressiva, mas espontaneamente retornando à sua forma inicial uma vez que a carga é removida.

[00101] Uma estrutura de retenção que assume uma forma de pretzel pode ser relativamente resistente a forças compressivas. A forma de pretzel essencialmente compreende dois subcírculos, cada um tendo seu próprio arco menor e compartilhando um arco maior comum. Quando a forma de pretzel é primeiro comprimida, o maior arco absorve a maioria da força compressiva e começa a se deformar, mas com compressão contínua os arcos menores se sobrepõem, e posteriormente, todos os três arcos resistem à força de compressão. A resistência à compressão do dispositivo como um todo aumenta uma vez que os dois subcírculos se sobrepõem, impedindo o desmonte e esvaziamento do dispositivo à medida que a bexiga contrai durante a micção.

[00102] Em modalidades em que a estrutura de retenção compreende um material de memória de forma, o material usado para formar a estrutura poderá “memorizar” e espontaneamente assumir a forma relativamente expandida mediante a aplicação de calor para o dispositivo, como quando exposto a temperaturas do corpo ao entrar na bexiga.

[00103] A estrutura de retenção pode ser em uma forma tendo uma constante de mola alta o suficiente para manter o dispositivo dentro de uma cavidade do corpo, como a bexiga. Um material de alto módulo pode ser usado, ou um material de baixo módulo. Especialmente quando um material de baixo módulo é usado, a estrutura de retenção pode ter um diâmetro e/ou forma que fornece uma constante de mola sem a qual a estrutura iria significativamente se deformar sob as forças da micção. Por exemplo, a estrutura de retenção pode incluir um ou mais enrolamentos, bobinas, espirais, ou combinações dos mesmos, especificamente projetados para alcançar uma constante de mola desejável conforme descrito em Publicação de Pedido U.S. No. 2009/0149833.

[00104] A estrutura de retenção pode ter uma estrutura bidimensional que se limita a um plano, uma estrutura tridimensional, como uma estrutura que ocupa o interior de um esferoide, ou alguma combinação dos mesmos. ii. Uso e Aplicações do Dispositivo

[00105] O dispositivo pode ser implantado em uma cavidade do corpo ou lúmen, e posteriormente pode liberar uma ou mais drogas para o tratamento de uma ou mais condições, localmente para um ou mais tecidos no local da implantação e/ou regionalmente para outros tecidos distais do local da implantação. A liberação pode ser controlada durante um período prolongado. Depois disso, o dispositivo pode ser removido, reabsorvido, excretado, ou alguma combinação dos mesmos.

[00106] Em um exemplo, o dispositivo é inserido no corpo passando o dispositivo de liberação de droga através de um instrumento de implantação e liberando o dispositivo a partir do instrumento de implantação para o corpo. Nos casos em que o dispositivo é implantado em uma cavidade do corpo como a bexiga, o dispositivo assume uma forma de retenção, como uma forma de alto perfil ou expandida, uma vez que o dispositivo emerge do instrumento de implantação na cavidade. Um exemplo é ilustrado na FIG. 8, que mostra o dispositivo 700 assumindo uma forma de retenção à medida que o dispositivo sai de um instrumento de implantação 702. O instrumento de implantação 702 pode ser qualquer dispositivo de lúmen adequado, como um cateter, cateter uretral, ou cistoscópio. O instrumento de implantação 702 pode ser um dispositivo disponível comercialmente ou um dispositivo especialmente adaptado para os dispositivos de liberação de droga presentes, por exemplo, conforme descrito em Publicação de Pedido de Patente No. 2011/0202036.

[00107] Uma vez inserido no corpo, o dispositivo libera a droga de uma forma controlada. O dispositivo pode fornecer liberação prolongada, contínua, intermitente, ou periódica de uma quantidade de droga desejada durante um período de tempo desejado, predeterminado. Nas modalidades, o dispositivo pode liberar a dose desejada de droga durante um período prolongado, como 12 horas, 24 horas, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, ou 20, 25, 30, 45, 60, ou 90 dias ou mais. A taxa e a dosagem de liberação da droga podem ser selecionadas dependendo da droga a ser liberada e a doença ou condição a ser tratada.

[00108] Em modalidades em que o dispositivo compreende uma droga em uma forma sólida, a eluição da droga do dispositivo ocorre após a dissolução da droga dentro do dispositivo. O fluido corporal entra no dispositivo, contata a droga e solubiliza a droga, e, posteriormente, a droga dissolvida sai do dispositivo através de microcanais descritos aqui.

[00109] Por exemplo, a droga pode ser solubilizada em contato com a urina em casos em que o dispositivo é implantado na bexiga.

[00110] Posteriormente, o dispositivo pode ser recuperado do corpo, como nos casos em que o dispositivo é não absorvível, não desmontável, ou precisa ser removido de outra forma.

[00111] O dispositivo também pode ser configurado para ser completamente ou parcialmente biorreabsorvível, de forma que a recuperação é desnecessária. Em um caso, o dispositivo é reabsorvido ou suficientemente degradado de forma que pode ser expulso da bexiga durante a micção. Em modalidades particulares, o dispositivo inclui ligantes biodegradáveis de forma que o dispositivo pode desmontar em uma forma que permite a passagem através da uretra durante a micção, conforme descrito em Publicação de Pedido de Patente No. 2012/0089122, que é incorporada aqui como referência. O dispositivo pode não ser recuperado ou reabsorvido até que alguma quantidade da droga, ou, preferencialmente, a maioria ou a droga toda, seja liberada.

[00112] A FIG. 9 ilustra a implantação de um dispositivo 800 para a bexiga, em que a anatomia masculina humana adulta é mostrada a título de exemplo. Um instrumento de implantação 802 pode ser inserido através da uretra para a bexiga, e o dispositivo 800 pode ser passado através do instrumento de implantação 802, conduzido por um estilete e/ou um fluxo de lubrificante ou outro líquido, por exemplo, até que o dispositivo 800 saia na bexiga. Assim, o dispositivo é implantado na bexiga de um paciente humano masculino ou feminino em necessidade do tratamento.

[00113] O dispositivo pode ser implantado para a bexiga de um paciente em um procedimento independente ou em conjunto com outro procedimento urológico ou outro procedimento ou cirurgia, antes, durante ou após o outro procedimento. O dispositivo pode liberar uma ou mais drogas que são liberadas aos tecidos locais e/ou regionais para terapia ou profilaxia, de forma perioperatória, pós-operatória, ou ambas.

[00114] Em uma modalidade, o dispositivo de liberação de droga, com uma carga de droga autocontida, é implantado inteiramente dentro da bexiga para fornecer uma liberação sustentada de pelo menos uma droga para a bexiga em uma quantidade que é terapeuticamente eficaz para o tecido-alvo em necessidade do tratamento. Pode ser a própria bexiga ou regionalmente próximo à bexiga. Essa liberação regional pode fornecer uma alternativa à administração sistêmica, o que pode acarretar efeitos colaterais indesejáveis ou resultar em insuficiente biodisponibilidade da droga. Após a implantação in vivo do dispositivo, pelo menos uma porção da carga de droga é liberada do dispositivo substancialmente continuamente durante um período prolongado, para o urotélio e possivelmente aos tecidos nas proximidades, em uma quantidade eficaz para fornecer tratamento ou para melhorar a função da bexiga no paciente. Em uma modalidade preferencial, o dispositivo reside na bexiga liberando a droga durante um período predeterminado, como duas semanas, três semanas, quatro semanas, um mês, ou mais.

[00115] Nesses casos, o dispositivo pode ser usado para tratar a cistite intersticial, cistite de radiação, dor pélvica, síndrome da bexiga hiperativa, câncer de bexiga, bexiga neurogênica, disfunção do esfíncter da bexiga neuropática ou não neuropática, infecção, dor pós-cirúrgica ou outras doenças, distúrbios, e condições tratadas com drogas liberadas para a bexiga. O dispositivo pode liberar drogas que melhoram a função da bexiga, como a capacidade da bexiga, conformidade e/ou frequência de contrações desinibidas, que reduzem a dor e o desconforto na bexiga ou outras áreas próximas, ou que têm outros efeitos, ou combinações das mesmas. O dispositivo implantado na bexiga também pode liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais drogas para outros locais geniturinárias dentro do corpo, como outros locais dentro dos sistemas urológicos ou reprodutivos do corpo, incluindo um ou ambos os rins, a uretra, um ou ambos os ureteres, o pênis, os testículos, uma ou ambas as vesículas seminais, um ou ambos os canais deferentes, um ou ambos os dutos ejaculatórios, a próstata, a vagina, o útero, um ou ambos os ovários, ou uma ou ambas as trompas de Falópio, entre outros ou combinações dos mesmos. Por exemplo, o dispositivo de liberação de droga intravesical pode ser usado no tratamento de pedras nos rins ou fibrose, disfunção erétil, entre outras doenças, distúrbios, e condições.

[00116] Em uma modalidade, o dispositivo de liberação de droga intravesical é implantado em uma bexiga para liberar localmente lidocaína ou outro agente anestésico para gestão de dor decorrente de qualquer fonte, como uma doença ou distúrbio em tecidos geniturinários, ou dor decorrente de qualquer procedimento na bexiga, como cirurgia, cateterismo, ablação, implantação de dispositivo médico, ou pedra ou remoção de corpo estranho, entre outros.

[00117] Nas modalidades, o dispositivo de liberação de droga é esterilizado, como depois que o dispositivo é fabricado/montado e antes do dispositivo ser implantado dentro do paciente. Em alguns casos, o dispositivo pode ser esterilizado após o dispositivo ser empacotado, como submetendo o pacote para radiação gama, radiação de feixe de elétron, ou gás óxido de etileno. Embora a radiação gama possa afetar o desempenho de certos aspectos dos dispositivos de liberação de droga, materiais e configurações podem ser escolhidas, como explicado aqui, para eliminar ou substancialmente neutralizar quaisquer efeitos adversos.

[00118] A presente invenção pode ser ainda entendida com referência aos seguintes exemplos não limitantes. iii.

Exemplos Exemplo 1 - Comparação de várias configurações de sistema

[00119] Três dispositivos de liberação de droga (FIGS. 10A-10C) com configurações de sistema diferentes foram feitos e seus perfis de liberação de droga in vitro foram medidos. Cada um dos três dispositivos tinha um corpo elástico feito de silicone com um lúmen do reservatório de droga (901, 910, 920) e um lúmen de estrutura de retenção (903, 912, 922).

[00120] O lúmen de estrutura de retenção de cada dispositivo abrigou uma estrutura de retenção (904, 913, 923) feita de fio de nitinol. O fio de nitinol manteve os dispositivos sob a forma de retenção de “pretzel” acima descrita quando não tensionados. Os três dispositivos de droga nas FIGS. 10A-10C são mostrados em uma forma relativamente esticada.

[00121] O lúmen do reservatório de droga de cada dispositivo tinha um diâmetro interno de 2,64 mm e paredes dos lumens do reservatório de droga tinham 0,2 mm de espessura. A droga alojada em cada dispositivo de liberação de droga neste exemplo foi comprimidos de mono-hidrato de cloridrato de lidocaína (LHM) (89,5% LHM, 2,5% PVP, 8% PEG 8000).

[00122] A primeira configuração, mostrada na FIG. 10A (dispositivo do Tipo A) incluiu um lúmen do reservatório de droga 901 com duas extremidades. O lúmen do reservatório de droga 901 continha comprimidos LHM (89,5% LHM, 2,5% PVP, 8% PEG 8000) 902. Em uma das extremidades do lúmen do reservatório de droga 901 foi inserido um plugue de restrição 905 e adesivo de silicone 906, que selou a extremidade do lúmen do reservatório de droga 901 para impedir a liberação da droga dessa extremidade. O plugue de restrição 905 foi inserido no lúmen do reservatório de droga 901 longe o suficiente para permitir que o adesivo de silicone 906 seja colocado no lúmen do reservatório de droga 901. Na outra extremidade do lúmen do reservatório de droga 901 foi inserido um plugue 907, tendo um orifício 908. O orifício 908 tinha um diâmetro interno de 0,3 mm, e o plugue 907 tinha um diâmetro externo de 2,64 mm e um comprimento de 5,0 mm. A superfície externa do orifício 908 foi selada com adesivo de silicone. O lúmen do reservatório de droga abrigava uma carga de 600 mg de comprimidos de lidocaína (equivalente de base livre, ou FBE).

[00123] A segunda configuração, mostrada na FIG. 10B (dispositivo de Tipo B) incluiu um lúmen do reservatório de droga 910, e em cada extremidade do lúmen do reservatório de droga foi inserido um plugue de restrição 914, 915. Os plugues de restrição tinham um comprimento de 5,0 mm e um diâmetro externo de 2,77 mm. Portanto, nesta configuração, o diâmetro externo dos plugues de restrição foi cerca de 5% maior que o diâmetro interno do lúmen do reservatório de droga 910, que foi 2,64 mm. O lúmen do reservatório de droga 910 abrigou 660 mg de comprimidos FBE de lidocaína 911. Não foi usado adesivo de silicone nesta configuração.

[00124] A terceira configuração, mostrada na FIG. 10C (dispositivo de Tipo C) era idêntica à segunda configuração anterior, exceto que a terceira configuração contida uma extremidade tendo um plugue de restrição 925 e selado com adesivo de silicone 926, impedindo dessa forma a liberação da droga da extremidade selada. O plugue de restrição 925 foi inserido longe o suficiente no dispositivo para permitir que o adesivo de silicone 926 seja colocado no lúmen do reservatório de droga 920. O lúmen do reservatório de droga 920 abrigou 660 mg de comprimidos FBE de lidocaína 921.

[00125] Os perfis de liberação in vitro foram medidos para os três tipos de dispositivos. Os dispositivos foram colocados em água deionizada a 37°C, e o percentual de liberação de droga foi mensurado durante 14 dias. Para garantir a reprodutibilidade, os perfis de liberação de três dispositivos de cada configuração foram medidos, ou seja, três dispositivos de Tipo A, três dispositivos de Tipo B, e três dispositivos de Tipo C. Os perfis de liberação média para os dispositivos são mostrados na FIG. 11. As barras de erro na FIG. 11 representam o desvio padrão em torno da média. Os dados indicam que os dispositivos de todas as três configurações tinham perfis de liberação de droga in vitro semelhantes, a liberação da droga ocorrendo através de microcanais aqui descritos.

Exemplo 2 - Teste de Deslocamento de Água

[00126] A perda de massa de uma variedade de dispositivos cheios com água após uma única compressão foi medida. Antes de comprimir os dispositivos, cada um estava cheio com água em vez de uma formulação de droga. Para permitir o enchimento e selagem da água, cada dispositivo foi equipado com tubulação de porta de acesso.

[00127] Cada dispositivo seco foi pesado antes de ser preenchido com água deionizada através das portas de acesso usando uma ponta aplicadora. As portas foram seladas com um clipe de face lisa, uma vez que os dispositivos foram preenchidos. Os dispositivos preenchidos foram então pesados enquanto em posição não tensionada. Os dispositivos não tensionados foram então colocados sobre uma superfície plana, e comprimidos no eixo longo do dispositivo até uma lacuna pré-determinada de 2 ou 3 cm. Em outras palavras, os dispositivos não tensionados, que mediram cerca de 4 cm nos seus eixos longos, foram comprimidos em uma lacuna ou espaço de 2 ou 3 cm por uma força de compressão. A força de compressão foi aplicada nos eixos longos dos dispositivos. Os dispositivos foram comprimidos por 15 segundos. Para os dispositivos contendo pelo menos um orifício, a água que apareceu no orifício foi removida com um limpador de tarefa delicada.

[00128] A força de compressão, em seguida, foi removida, e os dispositivos foram autorizados a retornar à sua posição não tensionada. Qualquer água restante nas superfícies dos dispositivos foi removida com um limpador de tarefa delicada. Os dispositivos foram então pesados e a perda de água de cada dispositivo foi calculada.

[00129] Os dispositivos do Exemplo 1 foram submetidos a este teste, e a porcentagem de perda de água para cada dispositivo em lacunas de 2 cm e 3 cm são mostrados na FIG. 12. A FIG. 12 mostra que o dispositivo tendo um plugue com um orifício, Tipo A, sofreu perda de água significativa em comparação com os outros dispositivos que tinham plugues de restrição livre de orifício— os dispositivos de Tipo B e Tipo C.

[00130] A perda de água de uma série de outros dispositivos também foi testada e comparada com a perda de água dos dispositivos semelhantes aos do Exemplo 1. Cada dispositivo tinha um corpo elástico compreendendo um lúmen do reservatório de droga e um lúmen de estrutura de retenção. O lúmen de estrutura de retenção de cada dispositivo contendo uma estrutura de retenção de fio de nitinol, que manteve os dispositivos na forma de retenção de “pretzel” acima descrita. As outras características dos dispositivos são explicadas na Tabela 1 abaixo. O diâmetro externo de cada plugue de restrição foi cerca de 5% maior que o diâmetro interno (ID) do lúmen do reservatório de droga. TABELA 1 *O orifício foi localizado no meio do tubo do reservatório de droga.

[00131] Dispositivos 1, 2 e 12 foram projetados de acordo com modalidades aqui descritas. Ambas as extremidades dos dispositivos 1, 2 e 12 foram equipadas com plugues de restrição. No dispositivo 2, no entanto, adesivo de silicone foi aplicado no lúmen do reservatório de droga após o plugue de restrição ser inserido em uma extremidade do dispositivo, assim selando essa extremidade do dispositivo. O plugue de restrição foi inserido no lúmen do reservatório de droga apenas longe o suficiente para permitir que o adesivo de silicone seja aplicado no lúmen do reservatório de droga em quantidade eficaz para selar a extremidade do dispositivo.

[00132] A mesma técnica foi usada para selar ambas as extremidades dos dispositivos 3-9. Um plugue de restrição foi inserido em cada uma das extremidades dos dispositivos, e em cada extremidade o adesivo de silicone foi aplicado para selar ambas as extremidades dos dispositivos. Nos dispositivos 3-6, 8 e 9 um único plugue de restrição foi inserido em cada extremidade dos dispositivos. Os plugues de restrição foram inseridos longe o suficiente para permitir que o adesivo de silicone seja aplicado no lúmen do reservatório de droga em quantidade eficaz para selar ambas as extremidades dos dispositivos. No dispositivo 7, seis plugues de restrição foram inseridos em cada extremidade dos dispositivos, o sexto sendo inserido apenas longe o suficiente para permitir que o adesivo de silicone seja aplicado dentro do lúmen do reservatório de droga em quantidade eficaz para selar ambas as extremidades do dispositivo.

[00133] Dispositivos 10, 11, e 13-16 tinham uma extremidade em que adesivo de silicone foi aplicado no lúmen do reservatório de droga após o plugue de restrição ser inserido, assim selando essa extremidade do dispositivo. Nos dispositivos, 10, 13 e 14, o plugue de restrição foi inserido apenas longe o suficiente para o lúmen do reservatório de droga para permitir que o adesivo de silicone seja aplicado por trás desse. Nos dispositivos, 11, 15 e 16, no entanto, o plugue de restrição foi posicionado perto do centro do dispositivo para que o adesivo de silicone preencha apenas cerca de metade do volume do lúmen do reservatório de droga. As outras extremidades dos dispositivos, 10, 11 e 13-16 foram equipadas com um plugue tendo um orifício com os diâmetros listados na tabela anterior. A superfície externa do plugue foi selada com adesivo de silicone. Os orifícios presentes nos plugues permitiram que os conteúdos do lúmen do reservatório de droga estivessem em comunicação fluida com o ambiente externo.

[00134] A quantidade inicial de água colocada em cada dispositivo é mostrada na FIG. 13. A quantidade de água inserida em cada dispositivo dependia, pelo menos em parte, do diâmetro interno do lúmen do reservatório de droga e o volume do lúmen do reservatório de droga consumido por adesivo de silicone (como nos dispositivos, 11, 15 e 16) ou plugues de restrição (como no dispositivo 7). A quantidade de água perdida e a porcentagem de água perdida de cada dispositivo à medida que os dispositivos foram comprimidos para uma lacuna de 2 cm e 3 cm são mostradas nas FIGS. 14 e 15, respectivamente. Essas figuras mostram que os dispositivos incorporados pela presente divulgação— dispositivos de 1, 2 e 12—geralmente perderam menos água durante a compressão do que os outros dispositivos. Portanto, os dispositivos de liberação de droga livres de orifício eram menos propensos a expelir uma quantidade indesejada de droga durante a compressão. Exemplo 3 - Liberação In Vitro

[00135] O desempenho de liberação de droga in vitro de várias configurações de dispositivos de liberação de droga foi testado. Nenhum dos dispositivos de liberação de droga deste exemplo incluiu aberturas.

[00136] Os dispositivos de liberação de droga deste exemplo foram preparados através de um tubo de silicone de lúmen duplo. Um dos lumens foi um lúmen de estrutura de retenção contendo uma estrutura de retenção. A estrutura de retenção foi uma estrutura com cabos de 0,254 mm de diâmetro. O outro lúmen do tubo de silicone de lúmen duplo foi um lúmen do reservatório de droga tendo um diâmetro interno de 2,16 mm. Os lumens do reservatório de droga dos dispositivos abrigaram comprimidos LHM (89,5% mono-hidratado de cloridrato de lidocaína, 2,5% PVP, 8% PEG 8000). A massa de FBE lidocaína foi cerca de 470 mg. Os dispositivos deste exemplo não foram expostos à radiação gama.

[00137] Os dispositivos preparados e testados neste exemplo estão resumidos na Tabela 2, que explica se as extremidades dos dispositivos incluíam um plugue de restrição ou um selo. Nas tabelas, “CRP” é um plugue de restrição cilíndrico, “OD” indica o diâmetro externo, e “L” é o comprimento. Um “selo de RTV” é um selo de vulcanização de temperatura ambiente. TABELA 2

[00138] O desempenho de liberação de droga in vitro das 24 configurações dos dispositivos de liberação de droga foi medido colocando os dispositivos em 300 mL de água deionizada a 37°C. Um ponto de tempo diário então foi coletado, tomando uma amostra de 1 mL de água e substituindo a mesma por 1 mL de água deionizada. O tamanho da amostra testado para cada configuração foi 3.

[00139] Observou-se geralmente que a porcentagem de aumento de tamanho dos plugues de restrição cilíndricos diminuiu, a porcentagem da droga liberada dos dispositivos aumentou e tornou-se mais consistente. Por exemplo, os dispositivos das configurações 16 e 12 liberaram a droga substancialmente consistentemente durante o período de teste de 14 dias, e, no final do período de teste, os dispositivos de ambas as configurações liberaram cerca de 60% da droga. Em contraste, os dispositivos das configurações 6 e 3 liberaram a droga de uma forma mais inconsistente durante o período de teste de 14 dias. No final do período de teste, os 3 dispositivos de configuração 6 liberaram de cerca de 45% a cerca de 64% da droga, e os 3 dispositivos de configuração 3 liberaram de cerca de 43% a cerca de 48% da droga. Curiosamente, um plugue de restrição foi eliminado de 2 dos 3 dispositivos de configuração 19 e 1 dos 3 dispositivos de configuração 15 no dia 2 do período de teste de 14 dias. Configurações 19 e 15 incluíam plugues de restrição cilíndricos de 15% de aumento de tamanho, e estes foram os únicos plugues de restrição cilíndricos que foram eliminados dos dispositivos durante os testes deste exemplo.

[00140] Sobre a porcentagem da droga liberada durante o período de teste de 14 dias, observou-se geralmente que os dispositivos tendo um plugue de restrição único e uma extremidade selada tiveram um desempenho semelhante aos que têm dois plugues de restrição, ou seja, um em cada extremidade do dispositivo. Por exemplo, a Fig. 16 mostra o percentual de droga liberado por três dispositivos de configuração 4. Os três dispositivos de configuração 4 liberaram consistentemente porcentagens quase idênticas da droga, especialmente dos dias 4 a 14 do período de teste. Quando o período de teste terminou após 14 dias, cada um dos 3 dispositivos de configuração 4 tinha liberado cerca de 60% da droga.

[00141] Três dispositivos de configuração 22 tiveram desempenho semelhante aos da configuração 4 (mostrado na Fig. 16), apesar do fato de que os dispositivos da configuração 22 incluíam um plugue de restrição em ambas as extremidades dos dispositivos. O desempenho dos três dispositivos de configuração 22 é mostrado na Fig. 17. A Fig. 17 mostra que os dispositivos da configuração 22 tiveram desempenho semelhante, mas não tão consistente como aqueles da configuração 4. Isto indicou o fato de que os três dispositivos de configuração 22 liberaram de cerca de 57% a cerca de 61% da droga ao final do período de teste de 14 dias. Em contraste, cada um dos dispositivos da configuração 4 liberou cerca de 60% da droga ao final do período de teste de 14 dias, conforme mostrado na Fig. 16.

[00142] Também foi geralmente observado que as bolas de safira foram mais propensas a serem eliminadas dos dispositivos do que os plugues de restrição cilíndricos. Por exemplo, 3 dispositivos de configuração 13 foram testados, e as bolas de safira de cada um dos 3 dispositivos foram eliminadas no dia 2 do período de teste de 14 dias.

[00143] Em geral, os dados indicaram que os dispositivos livres de orifício podem liberar lidocaína de forma previsível e consistente. a liberação de lidocaína pode ser conduzido pelo inchaço do tubo do silicone devido à pressão osmótica. Os dados indicaram também que o grau de encaixe de interferência entre o espaçador e o tubo pode afetar a liberação in vitro.

Exemplo 4 - Efeito da Irradiação Gama

[00144] O efeito da irradiação gama (25 kGy) na liberação de droga de um dispositivo de liberação de droga foi testado.

[00145] Quatro grupos de teste de dispositivos foram desenvolvidos para esse exemplo. Cada dispositivo neste exemplo foi preparado a partir de um tubo de silicone de lúmen duplo (silicone de dureza 50 Shore A). Um dos lumens foi um lúmen de estrutura de retenção que abrigava uma estrutura de retenção de forma bioval, e o outro lúmen foi um lúmen do reservatório de droga tendo um diâmetro interno de 2,16 mm, e espessura de parede de 0,20 mm. A composição dos comprimidos de droga dispostos no tubo do silicone foi 89,5% cloridrato de lidocaína, 2,5% de PVP e 8% de PEG 8000. A massa de comprimido carregada para cada dispositivo foi cerca de 650 mg, e o comprimento do comprimido combinado foi cerca de 15,7 cm.

[00146] Uma extremidade de cada dispositivo foi selada, e um plugue de restrição foi inserido na outra extremidade de cada dispositivo. Os dispositivos deste exemplo incluíam plugues de restrição preparados de um dos dois materiais diferentes: silicone e copolímero de acetato de vinil etileno (EVA). Os plugues de restrição de silicone (silicone de dureza 80 Shore A) tinha um diâmetro externo de 2,27 mm, e um comprimento de 5 mm. Os plugues de EVA tinham um diâmetro externo de 2,34 mm, um comprimento de 5 mm, e foram preparados partir de granulação de suporte (Elvax® 760, copolímero EVA) (tubulação médica FBK, Stirling, NJ).

[00147] Ambas as extremidades dos plugues substancialmente cilíndricos foram planas, e tendo em conta as dimensões descritas acima, os plugues de silicone e plugues de EVA aumentaram o tamanho em 5% e 8%, respectivamente, em comparação com o diâmetro interno de 2,16 mm do tubo de silicone.

[00148] Irradiação gama em 25 kGy foi realizada para os dispositivos nos grupos 1 e 3 dos grupos de teste 4. As combinações são mostradas na Tabela 3 abaixo. Tabela 3

[00149] A liberação in vitro da droga foi testada em água deionizada a 37°C. A Fig. 18 mostra a taxa de liberação de lidocaína diária para grupos de teste 1 e 2, que continha os plugues de restrição de silicone de 5% de aumento de tamanho. A Fig. 19 mostra a taxa de liberação de lidocaína diária para grupos de teste 3 e 4, que continha os plugues de restrição de EVA de 8% de aumento de tamanho. O tamanho da amostra para cada grupo nas Figs. 18 e 19 foi 3. As barras de erro nas Figs. 18 e 19 indicam o desvio padrão em torno da média.

[00150] Como mostrado na Fig. 18, os dispositivos tendo os plugues de restrição de silicone expostos a 25 kGy de irradiação gama (grupo de teste 1) não liberaram qualquer quantidade substancial de droga. Nos dispositivos do grupo de teste 1, alguma aderência ocorreu entre os plugues de restrição de silicone e o tubo do silicone após exposição a 25 kGy de irradiação gama. A aderência pareceu permanecer substancialmente intacta à medida que a pressão osmótica aumentou no tubo de silicone.

[00151] Como mostrado na Fig. 19, não houve diferença substancial nas taxas de liberação de droga dos grupos de teste 3 e 4. Portanto, a exposição de plugues de restrição de EVA de 25 kGy de irradiação de gama de restrição não teve impacto substancialmente na taxa de liberação de droga. Em cada um dos grupos de teste 3 e 4, no entanto, um plugue de restrição de EVA de um dispositivo da amostra de três dispositivos foi eliminado do tubo de silicone. No grupo de teste 3, um plugue de restrição de EVA foi eliminado do dispositivo no dia 1 do teste, e no grupo de teste 4, o plugue de restrição de EVA foi eliminado do dispositivo no dia 4 do teste. Portanto, outros projetos de plugue de EVA foram testados, incluindo o projeto do exemplo a seguir.

Exemplo 5 - Projeto do Plugue de EVA

[00152] Dispositivos de liberação de droga tendo duas configurações foram testados para determinar como os plugues de restrição de tamanhos diferentes afetaram a liberação de lidocaína de dispositivos de liberação de droga.

[00153] Como explicado no Exemplo 4, a exposição do plugue de restrição de EVA para 25 kGy de irradiação gama não afetou a taxa de liberação de lidocaína, mas a pressão osmótica eliminou o plugue de restrição de EVA de 2 a 6 unidades testadas (1 unidade de grupo de teste 3, e 1 unidade do grupo de teste 4). Portanto, os plugues de restrição de EVA substancialmente cilíndricos tendo extremidades planas do exemplo anterior foram substituídas por plugues de restrição de EVA tendo o projeto de plugue mostrado na Fig. 20A.

[00154] O plugue de restrição 1900 da FIG. 20A é um plugue de restrição substancialmente cilíndrico tendo uma porção angular 1920. A presença da porção angular 1920 cria um plugue de restrição tendo uma extremidade substancialmente semicircular 1930 e uma base substancialmente circular 1910. A base circular 1910, nesse exemplo particular, foi inserida no tubo do silicone 1950 dos dispositivos para que a base circular 1910 estivesse na comunicação com o reservatório de droga 1960 de dispositivo de liberação de droga, como mostrado na FIG. 20B. Um adesivo 1970 foi colocado no espaço vazio criado pela porção angular 1920 do plugue de restrição 1900. Em outras modalidades, no entanto, a extremidade semicircular 1930 pode ser inserida no tubo do silicone dos dispositivos para que a extremidade semicircular 1930 esteja em comunicação com o interior do dispositivo de liberação de droga.

[00155] Em cada dispositivo de liberação de droga neste exemplo, os dispositivos foram preparados a partir de um tubo de silicone de lúmen duplo (dureza 50 Shore A). Um lúmen foi um lúmen de estrutura de retenção que manteve a estrutura de retenção em forma bioval, e o outro lúmen foi o lúmen do reservatório de droga. O lúmen do reservatório de droga tinha um diâmetro interno de 2,16 mm e uma espessura de parede de 0,20 mm. Cada dispositivo foi carregado com comprimidos da droga com a seguinte composição: 89,5% LHM, 2,5% de PVP e 8% de PEG 8000. A massa de comprimido carregada para cada dispositivo foi cerca de 650 mg, e o comprimento do comprimido combinado foi cerca de 15,4 cm.

[00156] Na primeira configuração, ambas as extremidades do lúmen do reservatório de droga do tubo de silicone foram seladas, e o lúmen do reservatório de droga do tubo de silicone tinha uma abertura perfurada por laser de diâmetro de 0,15 mm. A abertura foi perfurada por laser substancialmente no meio do dispositivo, ou seja, substancialmente equidistante entre as extremidades.

[00157] Na segunda configuração, o lúmen do reservatório de droga não tinha uma abertura, e apenas uma extremidade do lúmen do reservatório de droga foi selada. A outra extremidade do lúmen do reservatório de droga abrigou um plugue de restrição tendo um comprimento de cerca de 5 mm. Três dispositivos da segunda configuração foram preparados e testados.

[00158] Os três dispositivos da segunda configuração incluíram plugues de restrição tendo diâmetros de 2,18 mm, 2,21 mm, e 2,34 mm, respectivamente, de forma que os plugues de restrição dos três dispositivos tiveram aumento de tamanho em 1%, 2% e 8%, respectivamente, tendo em conta o diâmetro interior de 2,16 mm do lúmen do reservatório de droga do tubo de silicone.

[00159] Os plugues de restrição foram preparados de granulação de suporte (tubulação médica FBK, Stirling, NJ) de Elvax® 760, copolímero de EVA. Os plugues de restrição foram colocados nas extremidades de lumens do reservatório de droga. As extremidades substancialmente circulares dos plugues de restrição foram as primeiras porções dos plugues de restrição colocadas nos lumens do reservatório de droga. Como resultado, os espaços vazios criados pelas superfícies em ângulo dos plugues de restrição foram acessíveis das extremidades dos dispositivos depois que os plugues de restrição foram inseridos. Os espaços vazios foram preenchidos com adesivo de silicone, como mostrado na FIG. 20B. O adesivo de silicone, neste exemplo, serviu como uma rolha para evitar o desprendimento e a expulsão dos plugues de restrição como pressão osmótica aumentada nos aparelhos.

[00160] Para cada dispositivo, a liberação in vitro da droga foi testada em água deionizada a 37°C. As quatro configurações de dispositivo descritas anteriormente foram testadas, e o tamanho da amostra foi de três por configuração. A Fig. 21 mostra os resultados dos experimentos de liberação de droga, e as barras de erros indicam o desvio padrão em torno da média. Durante os 14 dias de testes, nenhum dos plugues a restrição foi desanexado ou eliminado dos dispositivos.

[00161] Antes do dia 3 do teste, conforme mostrado na Fig. 21, o dispositivo de liberação de drogas tendo uma abertura e o dispositivo tendo plugue de restrição com 1% de aumento tamanho liberaram lidocaína em uma taxa maior do que os dispositivos que tinham plugues de restrição com 2% e 8% de aumento de tamanho. No ou perto do dia 3 do teste, as taxas de liberação de droga de cada um dos dispositivos de liberação de droga, independentemente da configuração, se tornaram substancialmente semelhante, e permaneceram assim durante todo o restante do período de 14 dias.

[00162] Modificações e variações dos métodos e dispositivos descritos aqui serão óbvias para os especialistas na técnica a partir da descrição detalhada acima. Estas modificações e variações destinam- se a se enquadrar no escopo das concretizações anexas.

Claims (23)

1. Dispositivo de liberação de droga (50) caracterizado pelo fato de que compreende: um corpo (52) tendo uma parede permeável à água delimitando um reservatório (60) definido dentro do corpo (52), em que o corpo (52) compreende uma porção elástica (54); uma formulação de droga que compreende uma droga, a formulação de droga sendo disposta dentro do reservatório (60); e um plugue de restrição (56) fechando uma abertura do corpo (52), a abertura estando em comunicação fluida com o reservatório (60), em que a parede permeável à água permite a água entrar no dispositivo de liberação de droga (50) localizado no reservatório (60), e em que o plugue de restrição (56) contata a porção elástica (54) do corpo (52) e controla a liberação da droga do dispositivo pela formação transitória de um ou mais microcanais entre a porção elástica (54) do corpo (52) e o plugue de restrição (56).

2. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o plugue de restrição (56) tem um diâmetro externo, a porção elástica (54) do corpo (52) define uma abertura tendo um diâmetro interno, e em que o diâmetro externo do plugue de restrição (56) excede o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em 3%.

3. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o diâmetro externo do plugue de restrição (56) excede o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em 5%.

4. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o diâmetro externo do plugue de restrição (56) excede o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em 10%.

5. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o diâmetro externo do plugue de restrição (56) excede o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em 15%.

6. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o diâmetro externo do plugue de restrição (56) excede o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em 20%.

7. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o diâmetro externo do plugue de restrição (56) excede o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em 25%.

8. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o corpo (52) compreende adicionalmente uma porção não elástica.

9. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o plugue de restrição (56) é fixado dentro da abertura na porção elástica (54) do corpo (52) com um adesivo.

10. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação de droga está em uma forma sólida.

11. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga compreende lidocaína ou outro agente anestésico.

12. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente osmótico.

13. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente osmótico é um componente da formulação de droga.

14. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o plugue de restrição (56) é substancialmente cilíndrico.

15. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o plugue de restrição (56) compreende uma superfície cunhada, cônica, angulada ou arredondada.

16. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dureza Shore da porção elástica (54) do corpo (52) é de cerca de 40A a cerca de 60A e a dureza Shore do plugue de restrição (56) é de cerca de 70A a cerca de 100A.

17. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dureza Shore da porção elástica (54) do corpo (52) é de cerca de 45A a cerca de 55A e a dureza Shore do plugue de restrição (56) é de cerca de 75A a cerca de 85A.

18. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a dureza Shore da porção elástica (54) do corpo (52) é de cerca de 50 A, e a dureza Shore do plugue de restrição (56) é de cerca de 80A.

19. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é elasticamente deformável entre uma forma relativamente esticada adequada para inserção através de um lúmen em uma cavidade do corpo (52) de um paciente e uma forma de retenção adequada para manter o dispositivo dentro da cavidade do corpo (52).

20. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o corpo (52) é formado em um tubo elastomérico.

21. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o corpo (52) definindo o reservatório (60) para a droga é formado de material que é tanto elastomérico e permeável a água.

22. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a formulação de droga está em uma forma sólida e o dispositivo é configurado para permitir a água de se difundir através de parede permeável a água e para dentro do reservatório (60) para contatar e solubilizar a formulação de droga.

23. Dispositivo de liberação de droga (50), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a parede permeável a água compreende uma porção elástica (54), e em que o plugue de restrição (56) contata a porção elástica (54) da parede permeável a água e controla a liberação da droga do dispositivo pela formação transitória de um ou mais microcanais em uma interface entre a porção elástica (54) da parede permeável a água e o plugue de restrição (56).