BR112019015812B1 - Dispositivo de distribuição de droga - Google Patents

Abstract

Dispositivos de distribuição de droga e métodos para administrar drogas a pacientes são fornecidos. Um dispositivo (50) inclui um reservatório (60) contendo uma droga (58). O reservatório (60) é definido por uma parede (64) tendo uma porção permeável a água, de modo que a porção permeável a água permita à água entrar no dispositivo (50) e contatar a droga (58). Um tampão de restrição (56) fecha uma abertura do dispositivo (50), de modo que microcanais transientes (62) se formem entre uma porção elástica (54) do dispositivo (50) e o tampão de restrição (56), mediante a geração de uma pressão suficiente dentro do reservatório (60), para liberar a droga (58) do dispositivo (50). Métodos para tratar pacientes para hiperatividade detrusora neurogênica resultante de uma lesão da coluna espinhal e/ou para bexiga hiperativa idiopática e incontinência urinária também são fornecidos.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade dos Pedidos Provisionais US 62/453.333, depositado em 1° de fevereiro de 2017 e 62/480.744, depositado em 3 de abril de 2017, cujas divulgações são incorporadas aqui por referência.

Fundamentos

[0002] Esta divulgação se refere geralmente a dispositivos medicos implantáveis in vivo para distribuição de droga controlada e, mais particularmente, se refere a esses dispositivos tendo uma porção de parede permeável a água e um ou mais mecanismos para fornecer liberação de droga controlada do dispositivo.

[0003] Muitos dispositivos de distribuição de droga atuais dependem de um ou mais orifícios na parede lateral ou extremidade do dispositivo para permitir a liberação de uma droga dos mesmos. No entanto, esses orifícios, especialmente aqueles dispostos em uma parede lateral de um dispositivo, podem ser suscetíveis a incrustação e entupimento após o dispositivo de liberação de droga ser implantado em um paciente. Um orifício entupido é indesejável porque ele frequentemente leva a menos liberação de droga reproduzível ou ele pode prevenir a liberação de droga inteiramente. Adicionalmente, orifícios dispostos em extremidades do dispositivo proporcionam apenas liberação na porção terminal do dispositivo, o que pode não ser desejável para todas as configurações de dispositivo e formulações de droga.

[0004] Em outros casos, um dispositivo de distribuição de droga pode não ter um orifício de liberação e a liberação de droga é controlada por difusão de um material de matriz e/ou através de uma parede limitando um reservatório da droga. Essas configurações, que dependem de difusão, no entanto, podem limitar a cinética de liberação de droga que pode ser atingida e/ou limitar a faixa de materiais de construção adequados àqueles que carecem da biocompatibilidade, estabilidade, capacidade de esterilização e propriedades mecânicas desejadas, incluindo capacidade de fabricação, espessura de parede, flexibilidade, etc.

[0005] Por conseguinte, existe uma necessidade de dispositivos de distribuição de droga que superem uma ou mais destas desvantagens. Também existe uma necessidade para fornecer métodos e sistemas de distribuição de droga aperfeiçoados para tratar pacientes com bexiga hiperativa idiopática e incontinência urinária e pacientes com hiperatividade detrusora neurogênica resultante de uma lesão da coluna espinhal.

Sumário

[0006] Em um aspecto, é fornecido um dispositivo de distribuição de droga incluindo um corpo que tem uma parede limitando um reservatório definido dentro do corpo, a parede tendo pelo menos um furo passante pré-formado disposto na mesma e tendo uma porção permeável a água, o corpo incluindo uma porção elástica; uma formulação de droga a qual inclui uma droga, a formulação de droga sendo disposta dentro do reservatório; e pelo menos um tampão de restrição fechando uma abertura do corpo e contatando a porção elástica do corpo, a abertura estando em comunicação de fluido com o reservatório, em que a porção permeável a água da parede é configurada para permitir à água entrar no dispositivo de distribuição de droga e contatar a formulação de droga localizada no reservatório, em que a liberação da droga do dispositivo é controlada por (i) liberação da droga através do pelo menos um furo passante pré-formado na parede e (ii) liberação da droga através da formação transiente de um ou mais microcanais entre a porção elástica do corpo e o pelo menos um tampão de restrição, se estendendo até a abertura, mediante a geração dentro do reservatório de uma pressão hidrostática efetiva para formar os um ou mais microcanais.

[0007] Em outro aspecto, é fornecido um dispositivo de distribuição de droga incluindo um corpo que tem uma parede limitando um reservatório definido dentro do corpo, a parede tendo uma porção permeável a água e uma porção elástica tendo pelo menos um orifício de liberação pré-formado disposto na mesma; uma formulação de droga a qual inclui uma droga, a formulação de droga sendo disposta dentro do reservatório, em que a porção permeável a água da parede permite à água entrar no dispositivo de distribuição de droga e contatar a formulação de droga localizada no reservatório; e pelo menos um tampão de restrição fixado dentro do reservatório em contato com a porção elástica do corpo e adjacente ao pelo menos um orifício de liberação pré-formado, de modo que o pelo menos um tampão de restrição controle a liberação da droga do dispositivo, via o pelo menos um orifício de liberação pré-formado, pela formação transiente de um ou mais microcanais entre a porção elástica do corpo e o pelo menos um tampão de restrição, se estendendo até o pelo menos um orifício de liberação pré-formado, mediante a geração de uma pressão hidrostática dentro do reservatório efetiva para formar os um ou mais microcanais.

[0008] Em ainda outro aspecto, métodos para administrar uma droga a um paciente usando um dos dispositivos acima descritos são fornecidos, incluindo inserir o dispositivo de liberação de droga em um lúmen ou cavidade de corpo de um paciente; e permitir influxo de água no reservatório para desenvolver uma pressão no reservatório eficaz para fazer a droga fluir do reservatório através e para fora do dispositivo e para o lúmen ou a cavidade do corpo.

[0009] Em ainda outro aspecto, um método para tratar um paciente em necessidade de tratamento para hiperativdade detrusora neurogênica (NDO) resultante de uma lesão na coluna espinhal (SCI) é fornecido, incluindo administrar localmente uma quantidade eficaz de tróspio na bexiga urinária do paciente continuamente durante um período de tratamento de 30 a 60 dias.

[0010] Em ainda outro aspecto, um método para tratar um paciente em necessidade de tratamento para bexiga hiperativa idiopática (iOAB) e incontinência urinária é fornecido, incluindo administrar localmente uma quantidade eficaz de tróspio na bexiga urinária do paciente continuamente durante um período de tratamento de 30 a 60 dias.

Breve Descrição dos Desenhos

[0011] Faremos referência agora aos desenhos, os quais se destinam a ser exemplares e não limitantes, e em que elementos similares são numerados de modo similar. A descrição detalhada é estabelecida com referência aos desenhos em anexo ilustrando exemplos da divulgação, nos quais o uso dos mesmos numerais de referência indica itens similares ou idênticos. Certas modalidades da presente divulgação podem incluir elementos, componentes e/ou configurações que não aquelas ilustradas nos desenhos e alguns dos elementos, componentes e/ou configurações ilustradas nos desenhos podem não estar presentes em certas modalidades.

[0012] FIG. 1A é uma vista lateral em seção transversal de uma modalidade de uma porção elástica de um dispositivo contendo um tampão de extremidade de restrição.

[0013] FIG. 1B é uma vista de extremidade em seção transversal da modalidade da FIG. 1A.

[0014] FIG. 1C é uma vista lateral em seção transversal do dispositivo da FIG. 1A quando o reservatório não está sob uma pressão osmótica.

[0015] FIG. 1D é uma vista lateral em seção transversal do dispositivo da FIG. 1A quando o reservatório está sob uma pressão osmótica.

[0016] FIG. 2 é uma vista lateral em seção transversal de uma modalidade de um dispositivo tendo um orifício de parede lateral pré- formado e dois tampões de extremidade de restrição.

[0017] FIG. 3A é uma vista plana de uma modalidade de um dispositivo tendo um orifício de parede lateral pré-formado e dois tampões de extremidade de restrição.

[0018] FIG. 3B é uma vista ampliada em seção transversal de um dos tampões de extremidade da FIG. 3A.

[0019] FIG. 3C é uma vista em perspectiva explodida do tampão de extremidade da FIG. 3B.

[0020] FIG. 4 é uma vista de extremidade em seção transversal de uma modalidade de um dispositivo de distribuição de droga.

[0021] FIG. 5 ilustra várias modalidades de tampões de restrição de acordo com a presente divulgação.

[0022] FIG. 6 é uma vista em seção transversal ilustrando os tampões de restrição da FIG. 5 em uso como os tampões de extremidade de um dispositivo de distribuição de droga.

[0023] FIG. 7 ilustra implantação de um dispositivo de distribuição de droga de um instrumento de implantação.

[0024] FIG. 8 ilustra implantação de um dispositivo de distribuição de droga em um paciente.

[0025] FIG. 9A é uma vista plana de uma modalidade de um dispositivo de distribuição de droga tendo tampões de restrição e um orifício de liberação pré-formado.

[0026] FIG. 9B é uma vista em seção transversal ampliada do dispositivo da FIG. 9A.

[0027] FIG. 10A é uma vista plana de uma modalidade de um dispositivo de distribuição de droga tendo tampões de restrição e um orifício de liberação pré-formado.

[0028] FIG. 10B é uma vista em seção transversal ampliada do dispositivo da FIG. 10A.

[0029] FIG. 11 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para um dispositivo de liberação de droga nos Exemplos.

[0030] FIG. 12 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para um dispositivo de liberação de droga nos Exemplos.

[0031] FIG. 13 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para um dispositivo de liberação de droga nos Exemplos.

[0032] FIG. 14 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0033] FIG. 15 é um gráfico mostrando liberação de droga cumulativa ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0034] FIG. 16 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0035] FIG. 17 é um gráfico mostrando liberação de droga cumulativa ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0036] FIG. 18 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0037] FIG. 19 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0038] FIG. 20 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0039] FIG. 21 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0040] FIG. 22 é um gráfico mostrando liberação de droga cumulativa ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0041] FIG. 23 é um gráfico mostrando liberação de droga percentual ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

[0042] FIG. 24 é um gráfico mostrando taxa de liberação de droga ao longo do tempo para vários dispositivos de liberação de droga testados nos Exemplos.

Descrição Detalhada

[0043] Dispositivos de distribuição de droga tendo uma porção de parede permeável a água 64 limitando um reservatório 60 (também denominado aqui como um “lúmen de reservatório” ou um “lúmen de reservatório de droga” contendo uma carga útil 58, tal como uma formulação de droga, são fornecidos aqui juntamente com métodos para distribuir a carga útil 58 do dispositivo 50. Como mostrado na FIG. 2, a porção de parede permeável a água 64 pode geralmente ser configurada para permitir à água entrar no dispositivo e contatar a formulação de droga (isto é, carga útil) 58 localizada no reservatório 60 para facilitar a liberação da droga 58 do dispositivo. Por exemplo, o influxo de água conduzido osmoticamente para o reservatório 60 pode gerar uma pressão dentro do reservatório 60 que aciona a liberação da droga 58 do reservatório 60 via um ou mais mecanismos. Por exemplo, em modalidades descritas aqui a liberação da droga 58 do dispositivo pode ocorrer através de um ou mais orifícios de parede lateral pré-formados 66 (ver FIG. 2) e/ou através da formação transiente de um ou mais microcanais 62 levando a um orifício de liberação pré-formado 68 ou outra abertura (ver FIG. 9). Em certas modalidades aqui, combinações destes mecanismos de liberação são empregadas para fornecer o perfil de liberação de droga desejado e para superar as desvantagens descobertas em dispositivos dependendo exclusivamente de um ou mais orifícios pré-formados para liberação de droga.

[0044] Em particular, foi descoberto que dispositivos de distribuição de droga intravesicais implantáveis nos quais orifícios pré-formados nas paredes laterais ou de extremidade do dispositivo são utilizados para a liberação de droga do dispositivo são suscetíveis a incrustação e entupimento dos orifícios em seguida a implementação intravesical, ou implantação. Assim, em certas modalidades, como mostrado na FIG. 2, os dispositivos de distribuição de droga 50 da presente divulgação contêm um ou mais orifícios pré-definidos 60 na parede lateral ou extremidade do dispositivo em combinação com uma estrutura de válvula de uma via envolvendo a formação transiente de um ou mais microcanais 62 levando a um orifício de liberação pré-formado ou outra abertura mediante a geração de uma pressão hidrostática eficaz para formar os um ou mais microcanais no reservatório 60. Por exemplo, a geração de uma pressão hidrostática no reservatório 60 que ultrapassa a pressão de limiar para a formação transiente de microcanais 62 pode ocorrer quando o(s) orifício(s) pré-formado(s) 66 está(ão) parcialmente ou totalmente entupido(s) ou quando a liberação através do(s) orifício(s) 66 não ocorre rápido o suficiente para aliviar a pressão hidrostática dentro do reservatório 60. Em alguma modalidades, como mostrado nas FIGS. 9 e 10, um orifício de liberação pré-formado 68 na parede lateral ou extremidade do dispositivo é fornecido em combinação com um tampão de restrição 56 que bloqueia acesso ao orifício de liberação 68, ausente a geração de uma pressão hidrostática no reservatório eficaz para formar os um ou mais microcanais 62 se estendendo para o orifício de liberação 68.

[0045] Foi descoberto que a liberação controlada de droga pode ser atingida com dispositivos tendo mecanismos de liberação de válvula de uma via, sozinhos ou em combinação com outros mecanismos de liberação. Por exemplo, a liberação controlada de droga pode ser atingida com a formação transiente de microcanais através dos quais uma droga fluidizada pode ser dispensada de um dispositivo de distribuição. Os microcanais formam uma interface de componentes de dispositivo em resposta a uma pressão hidrostática desenvolvida em um reservatório de droga. Dispositivos de distribuição de droga configurados para induzir e utilizar esses microcanais (isto é, que são distintos de orifícios pré- formados) foram desenvolvidos os quais evitam ou aliviam os problemas potenciais associados com mecanismos de liberação de droga convencionais, incluindo orifícios miniatura de precisão que podem aumentar o custo de componente e o risco de entupimento, ou que são limitados por difusão através de ou a partir de outro material.

[0046] Em modalidades, o dispositivo de distribuição de droga 50 inclui um corpo de dispositivo 52 tendo pelo menos uma porção de parede permeável a água 64 limitando um reservatório de droga 60 definido dentro do corpo 52. Uma formulação de droga 58 que compreende uma droga é carregada no reservatório de droga definido 60. O corpo 52 inclui uma porção elástica 54 em comunicação de fluido com o reservatório de droga 60. O dispositivo 50 ainda inclui um tampão de restrição 56 que contata a porção elástica 54 do corpo 52 e controla a liberação da droga 58 do dispositivo 50 pela formação transiente de um ou mais microcanais 62 entre a porção elástica 54 do corpo 52 e o pelo menos um tampão de restrição 56.

[0047] O termo “microcanais”, como usado aqui, se refere a uma passagem ou um sistema de passagens através das quais drogas podem sair dos dispositivos descritos aqui. Em modalidades, os microcanais se formam em resposta à pressão hidrostática que acumula no corpo permeável a água devido a influxo de água conduzido osmoticamente; quando a pressão hidrostática aumenta acima de um certo limiar os microcanais se formam, desse modo, forçando pelo menos uma porção de droga para fora do dispositivo e aliviando a acumulação de pressão hidrostática no reservatório de droga. O microcanal pode colapsar pelo menos parcialmente quando a pressão hidrostática tiver sido aliviada. Este processo se repete até toda a droga, ou uma porção substancial da droga, ter sido liberada ou o influxo de água conduzido osmoticamente ser insuficiente para continuar o processo.

[0048] Os microcanais podem se formar em qualquer lugar ao longo da superfície interna da porção elástica do corpo permeável a água, desse modo, reduzindo significativamente e beneficamente a probabilidade de completo entupimento - mesmo quando excipientes insolúveis são usados na formulação de droga. Vantajosamente, os microcanais, ao contrário de um orifício, podem reduzir ou eliminar o risco potencial de descarga de droga repentina quando o dispositivo for comprimido ou deformado. Por exemplo, quando os dispositivos de distribuição de droga são circundados por fluido corporal e dispostos em um ambiente que expõe os dispositivos a tensão mecânica externa moderada (tal como durante o urinar quando o dispositivo é um dispositivo de distribuição de droga intravesical implementado) as drogas são menos prováveis de serem descarregadas através dos microcanais.

[0049] FIGS. 1A-1D mostram uma modalidade dos microcanais em um dispositivo de distribuição de droga. O dispositivo 50 inclui um corpo, ou alojamento, 52 tendo uma porção elástica 54 com um tampão de restrição 56 inserido em uma abertura no corpo 52, de modo que a porção elástica 54 seja posicionada contra (em torno) de uma superfície externa do tampão de restrição 56. Como indicado pelas setas de linha tracejada, a água difunde através de uma parede permeável a água 64 do corpo 52 e entra no reservatório de droga 60 formando droga fluidizada 58 a qual, por exemplo, pode ser uma solução aquosa compreendendo a droga 58 inicialmente carregada no reservatório 60. A pressão hidrostática no reservatório 60 faz com que a droga fluidizada 58 seja empurrada para fora do reservatório 60 entre a porção elástica 54 e o tampão de restrição 56, através dos microcanais 62 que são formados entre os mesmos, por exemplo, por deformação elástica de uma ou ambas as superfícies de interfaceamento. FIG. 1C ilustra o dispositivo em um estado no qual a pressão hidrostática no reservatório não atingiu o limiar, de modo que quaisquer microcanais sejam formados entre a porção elástica 54 e o tampão de restrição 56. Na modalidade ilustrada nas FIGS. 1A, 1B e 1D, o microcanal 62 é mostrado como se formando entre o reservatório 60 e a abertura terminal (pré-formada) 72 do dispositivo 50, no entanto, como descrito abaixo, em algumas modalidades, o dispositivo 50 é configurado de modo que o microcanal 62 se forme entre o reservatório 60 e um orifício de liberação 68 definido na parede lateral ou uma extremidade fechada do dispositivo.

[0050] Os dispositivos, sistemas e métodos divulgados aqui se alicerçam em algumas características e alguns aspectos dos dispositivos, sistemas e métodos descritos nas seguintes Publicações de Pedido de Patente: US 2016/0199544 (Lee et al.); US 2012/0089122 (Lee et al.); US 2012/0089121 (Lee et al.); US 2011/0152839 (Cima et al.); US 2010/0331770 (Lee et al.); US 2010/0330149 (Daniel et al.); US 2009/0149833 (Cima et al.); e US 2007/0202151 (Lee et al.), que, em partes pertinentes, são incorporadas por referência aqui.

O Dispositivo de Distribuição de Droga

[0051] Uma modalidade de um dispositivo de distribuição de droga é ilustrada nas FIGS. 3 e 4. O dispositivo inclui um corpo permeável a água 52 tendo uma porção de reservatório de droga 78 e uma porção de estrutura de retenção 76. Como usado aqui, o termo “porção de reservatório de droga” se refere à porção do dispositivo que forma e define o “reservatório de droga” ou o “lúmen de reservatório de droga”. Como tal, estes termos são usados com referência às mesmas características ou similares e sobrepostas dos dispositivos. Na FIG. 3A, o dispositivo 50 é mostrado em uma forma relativamente expandida adequada para retenção no corpo, por exemplo, na bexiga urinária. Como mostrado na FIG. 7, o dispositivo 700 também pode ser disposto em uma forma de perfil relativamente mais baixo para implementação através do canal de um instrumento de implementação 702, tal como um citoscópio ou outro cateter. Em seguida à implementação no corpo, o dispositivo pode assumir a forma relativamente expandida para reter o dispositivo de distribuição de droga na bexiga, ou outra cavidade ou lúmen do corpo.

[0052] Em algumas modalidades, o dispositivo intravesical compreende uma forma de implementação e uma forma de retenção. Por exemplo, como mostrado na FIG. 7, o dispositivo 700 pode ser elasticamente deformável entre uma forma relativamente endireitada ou desenrolada adequada para inserção através de um lúmen na bexiga do paciente (a forma de implementação) e uma forma de retenção adequada para reter o dispositivo dentro da bexiga. Para as finalidades desta divulgação, o termo “forma de retenção” geralmente denota qualquer forma adequada para reter o dispositivo na bexiga incluindo, mas não limitada a, uma forma enrolada ou “pretzel”. Uma forma de pretzel é mostrada na FIG. 3A. A forma de retenção permite que o dispositivo resista a ser arrastado na urina e excretado quando o paciente esvazia. Os termos “forma relativamente expandida”, “forma de perfil relativamente mais alto” podem ser usados intercambiavelmente com “forma de retenção”. De modo similar, o termo “forma de perfil relativamente mais baixo” pode ser usado intercambiavelmente com “forma de implementação” e geralmente denota qualquer forma adequada para implementar o dispositivo de distribuição de droga no corpo, incluindo a forma linear ou alongada mostrada na FIG. 7 que é adequada para implementar o dispositivo através do canal de trabalho de um cateter, citoscópio ou outro instrumento de implementação posicionado em um lúmen do corpo, tal como a uretra. Em modalidades, o dispositivo de distribuição de droga naturalmente pode assumir a forma relativamente expandida e pode ser elasticamente deformado, seja manualmente ou com o auxílio de um aparelho externo, para a forma de perfil relativamente mais baixo para inserção no corpo. Uma vez implementado, o dispositivo pode retornar espontaneamente ou naturalmente (por exemplo, elasticamente) à forma relativamente expandida inicial para retenção no corpo. Em algumas modalidades, o dispositivo se comporta como uma mola, deformando em resposta a uma carga compressiva (por exemplo, deformando o dispositivo para uma forma de implementação), mas retornando espontaneamente a uma forma de retenção uma vez que a carga é removida. Em algumas modalidades, esta funcionalidade de mudança de forma do dispositivo intravesical é proporcionada incluindo uma estrutura de retenção de forma (isto é, uma “estrutura de retenção”) no dispositivo, como descrito aqui abaixo.

[0053] Na modalidade ilustrada da FIG. 4, o reservatório de droga e as porções de estrutura de retenção 78, 76 do dispositivo de distribuição de droga são longitudinalmente alinhadas e são acopladas entre si (ou integralmente formadas juntas) ao longo de seu comprimento, embora outras configurações sejam possíveis. Por exemplo, a porção de reservatório de droga 78 pode ser fixada à porção de estrutura de retenção 76 em pontos discretos, mas de outro modo pode ser separada ou afastada da porção de estrutura de retenção 76.

[0054] Como mostrado na FIG. 4, o dispositivo de distribuição de droga inclui um corpo de dispositivo elástico ou flexível que define um lúmen de reservatório de droga 60 e um lúmen de estrutura de retenção 80. O lúmen de reservatório de droga 60 é projetado para alojar uma formulação de droga, tal como uma série de comprimidos de droga sólidos 158, para formar a porção de reservatório de droga 78. O lúmen de estrutura de retenção 80 é projetado para alojar uma estrutura de retenção 74 para formar a porção de estrutura de retenção 76. Os lúmens ilustrados 78, 76 são distintos um do outro, embora outras configurações sejam possíveis.

[0055] Como mostrado na vista em seção transversal da FIG. 4, o corpo de dispositivo 52 inclui um tubo ou uma parede 82 que define o lúmen de reservatório de droga 60 e um tubo ou uma parede 84 que define o lúmen de estrutura de retenção 80. Os tubos 82, 84 e os lúmens 60, 80 podem ser substancialmente cilíndricos, com o lúmen de reservatório de droga 60 tendo um diâmetro relativamente maior que o lúmen de estrutura de retenção 80, embora outras configurações possam ser selecionadas com base, por exemplo, na quantidade de droga a ser distribuída, no diâmetro da estrutura de retenção e nas considerações de implementação, tal como o diâmetro interno do instrumento de implementação. O corpo de dispositivo 52 pode ser formado integralmente, tal como através de moldagem ou extrusão, embora seja possível construção e montagem separadas dos tubos 82, 84. A parede 84 que define o lúmen de estrutura de retenção 80 pode se estender ao longo de todo o comprimento da parede 82 que define o lúmen de reservatório de droga 60, de modo que o lúmen de estrutura de retenção 80 tenha o mesmo comprimento que o lúmen de reservatório de droga 60, como mostrado, embora uma parede possa ser mais curta que a outra parede em outras modalidades. Além disso, as duas paredes 82, 84 são fixadas ao longo de todo o comprimento do dispositivo na modalidade ilustrada, embora fixação intermitente possa ser empregada. Num exemplo, a parede 82 do lúmen de reservatório de droga 60 tem um diâmetro interno de cerca de 1,5 mm e um diâmetro externo de cerca de 1,9 mm, embora a parede 84 do lúmen de estrutura de retenção 80 tenha um diâmetro interno de cerca de 0,5 mm e diâmetro externo de cerca de 0,9 mm. Em outro exemplo, a parede 82 do lúmen de reservatório de droga 60 tem um diâmetro interno de cerca de 2,16 mm e um diâmetro externo de cerca de 2,56 mm. Contudo, os diâmetros interno e externo da parede 82 do lúmen 60 do lúmen de reservatório da droga 84 do lúmen de estrutura de retenção 80 podem ter qualquer diâmetro adequado. A área de seção transversal de todo o corpo do dispositivo 52 pode ser de cerca de 0,035 cm2 ou menos. Contudo, a área de seção transversal de todo o corpo de dispositivo 52 pode ser de qualquer dimensão adequada.

[0056] Como mostrado na FIG. 3A, o lúmen de reservatório de droga pode ser carregado com uma série de unidades de droga 158 num arranjo em série. As unidades de droga podem ser comprimidos, tal como minicomprimidos. Por exemplo, entre cerca de 10 e cerca de 100 unidades de droga podem ser carregadas, tal como entre cerca de 30 e cerca de 70 unidades de droga, ou mais particularmente entre cerca de 50 e 60 unidades de droga. No entanto, essencialmente qualquer número de unidades de droga pode ser usado, dependendo dos tamanhos do reservatório e das unidades de droga. O lúmen de reservatório de droga inclui aberturas que podem ser aberturas relativamente circulares em extremidades opostas do lúmen de reservatório de droga. Estas aberturas proporcionam ingresso para as unidades de droga serem colocadas no lúmen de reservatório de droga durante o carregamento e a montagem do dispositivo.

[0057] Tampões de restrição, como aqui descritos, podem ser dispostos no reservatório através das aberturas terminais do dispositivo. O tampão de restrição e a porção elástica podem ser dispostos em qualquer posição adequada ao longo do comprimento do dispositivo de distribuição de droga. Em certas modalidades, como aqui descrito, um tampão de restrição pode ser disposto na ou perto da extremidade terminal do dispositivo. Em outras modalidades, um tampão de restrição pode ser disposto na ou perto da porção central do dispositivo. Numa modalidade, uma das aberturas do dispositivo terminal tem um tampão de restrição e a abertura oposta é vedada com um tampão ou outro material que não permite a formação de microcanais.

[0058] Em alguns casos, como mostrado nas FIGS. 1C e 1D, cada um dos tampões de restrição 56 pode, como aqui descrito, ter um diâmetro externo que é maior do que o diâmetro interno do lúmen de reservatório de droga 60. Em algumas modalidades, como mostrado nas FIGS. 9A e 10A, os tampões de restrição 56 podem ser fixados dentro do lúmen de reservatório de droga 60 nas extremidades terminais do dispositivo 50, de modo que as extremidades terminais ou as aberturas do dispositivo 50 sejam vedadas, tal como por um adesivo 70 ou outro meio de fixação adequado. Em outras modalidades, como mostrado nas FIGS. 1C-1D, os tampões de restrição 56 podem ser fixados dentro do lúmen de reservatório de droga 60 por um adesivo 70, mas sem vedar o lúmen. Ainda em outras modalidades, os tampões de restrição podem ser fixados dentro do lúmen de reservatório de droga por um grampo externo disposto em torno do lúmen de reservatório de droga. Os tampões de restrição podem ser fixados dentro do lúmen de reservatório de droga por qualquer meio aqui divulgado ou uma combinação dos mesmos, desde que ele permita a formação desejada de microcanais.

[0059] Em certas modalidades, cada um dos tampões de restrição pode incluir uma cavidade para receber uma porção de extremidade da estrutura de retenção. Em alguns casos, uma série de tampões de restrição pode ser posicionada nas aberturas ou em outro lugar ao longo do comprimento do dispositivo. Os tampões de restrição podem ser tampões de silicone, tampões de acetato de vinil etileno ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades quando um dos tampões de restrição é omitido, a abertura sem o tampão de restrição é fechada com qualquer outro material biocompatível adequado. Num exemplo, o material é uma substância adesiva que é colocada no lúmen de reservatório de droga em forma trabalhável e cura no mesmo. Em algumas modalidades, um tampão de restrição é inserido numa abertura do lúmen de reservatório de droga e a outra abertura do lúmen de reservatório de droga é vedada com um adesivo. Em outras modalidades, ambas as extremidades do lúmen de reservatório de droga podem ser vedadas e um ou mais tampões de restrição podem estar localizados dentro do dispositivo perto das extremidades vedadas ou afastados das extremidades vedadas.

[0060] Como mostrado na FIG. 4, o lúmen de estrutura de retenção 80 é carregado com a estrutura de retenção 74 que pode ser um fio elástico. A estrutura de retenção 74 pode ser configurada para retornar espontaneamente a uma forma de retenção, tal como a forma de “pretzel” de exemplo ilustrada ou outra forma enrolada, tal como aquela divulgada nas publicações de pedido de patente identificadas acima e incorporadas aqui por referência. Em particular, a estrutura de retenção 74 pode reter o dispositivo no corpo, tal como na bexiga. Por exemplo, a estrutura de retenção 74 pode ter um limite e módulo elástico que permitem que o dispositivo 50 seja introduzido no corpo numa forma de perfil relativamente mais baixo, permitem que o dispositivo retorne à forma relativamente expandida uma vez dentro do corpo e impeçam o dispositivo de assumir a forma de perfil relativamente mais baixo dentro do corpo em resposta às forças esperadas, tal como as forças hidrodinâmicas associadas com a contração do músculo detrusor e a micção. Assim, o dispositivo pode ser retido no corpo uma vez implementado, limitando ou impedindo expulsão acidental.

[0061] O material usado para formar o corpo de dispositivo 52, pelo menos em parte, pode ser elástico ou flexível para permitir movimentar o dispositivo entre as formas de implementação e retenção. Quando o dispositivo está na forma de retenção, a porção de estrutura de retenção 76 pode tender a ficar no lado interno da porção de reservatório de droga 78, embora a porção de estrutura de retenção 76 possa ser posicionada dentro, fora, acima ou abaixo da porção de reservatório de droga 78 em outros casos. Pelo menos uma porção do material usado para formar o corpo de dispositivo 52 também é permeável à água, de modo que fluido de solubilização (por exemplo, urina ou outro fluido corporal) possa entrar no reservatório de droga 60 para solubilizar as unidades de droga 158 assim que o dispositivo seja implementado. Por exemplo, silicone, acetato de vinil etileno (EVA), poliuretanos termoplásticos ou outro material elastomérico biocompatível podem ser usados para formar o corpo de dispositivo.

[0062] Numa modalidade na qual o dispositivo de distribuição de droga seja projetado para ser inserido na bexiga, o dispositivo de distribuição de droga é projetado para ser inserido (e recuperado opcionalmente) na bexiga através da uretra citoscopicamente. Assim, o dispositivo pode ser dimensionado e formado para encaixar através de um caminho tubular estreito de um instrumento de implementação, tal como um cateter ou citoscópio.

[0063] A configuração e a forma exatas do dispositivo de distribuição de droga podem ser selecionadas dependendo de uma variedade de fatores incluindo o sítio específico de implementação, rota de inserção, droga, regime de dosagem e aplicação terapêutica do dispositivo. O projeto do dispositivo pode minimizar a dor e o desconforto do paciente, embora distribuindo localmente uma dose terapeuticamente eficaz da droga para um sítio de tecido (por exemplo, tecido urotelial) em um paciente.

A Porção de Corpo de Dispositivo/Reservatório de Droga

[0064] Como mostrado nas FIGS. 1-3, 9 e 10, o dispositivo de distribuição de droga 50 tem um corpo 52, por exemplo, um alojamento, que tem um reservatório de droga 60 que inclui uma parede permeável a água 64 e que inclui uma porção elástica 54 para engate com os um ou mais tampões de restrição 56. O reservatório de droga 60 é pelo menos parcialmente definido pela parede permeável à água 64. Isto é, o dispositivo inclui um “corpo permeável a água” que, como a frase é às vezes usada aqui, inclui qualquer estrutura tendo pelo menos uma porção que é permeável à água. Em modalidades, o corpo permeável à água é feito inteiramente de um material permeável à água. Em outras modalidades, o corpo permeável à água é feito de um material permeável à água e um material não permeável à água. Em outras modalidades, o corpo permeável à água é feito de um material tendo pelo menos uma porção permeável à água e pelo menos uma porção não permeável à água. Como aqui utilizado, uma parede ou um material é “permeável à água” quando ele permite que um fluido entre no dispositivo de distribuição de droga, por exemplo, por difusão transparede, e contate a formulação de droga localizada num reservatório dentro do corpo de dispositivo.

[0065] O corpo 52 dos dispositivos de distribuição de droga 50 aqui descritos também inclui pelo menos uma porção elástica 54. A porção elástica 54 do corpo de dispositivo 52 pode ser a mesma ou distinta da porção permeável à água 64 do corpo de dispositivo 52 descrito no parágrafo anterior. Em certas modalidades, como mostrado na FIG. 1A, os tampões de restrição 56 contatam a pelo menos uma porção elástica 54 do corpo de dispositivo 52 para fechar uma abertura do corpo, cuja abertura está em comunicação de fluido com o reservatório de droga 60 dentro do dispositivo, desse modo encerrando a droga 58 dentro do reservatório de droga 60.

[0066] Em algumas modalidades, todas as porções elásticas do corpo de dispositivo são contatadas com tampões de restrição que permitem liberação de droga como aqui descrito. Em outras modalidades, uma ou mais das porções elásticas do corpo de dispositivo são contatadas com tampões de restrição que permitem a liberação de droga como aqui descrito e as porções elásticas restantes do corpo são vedadas por outros meios adequados, tal como uma tampa, um adesivo, vedação a quente, soldagem, soldagem de solvente ou uma combinação dos mesmos.

[0067] Geralmente, o comprimento da porção elástica deve igualar ou ultrapassar o comprimento da porção do tampão de restrição que contata a porção elástica do corpo de dispositivo, de modo que a formação/o uso dos microcanais não sejam impedidos, por exemplo, por uma porção inelástica do corpo de dispositivo.

[0068] Em modalidades, a parte elástica 54 do corpo 52 é formada de um material que permite a formação de microcanais 62, ou microcaminhos, entre a superfície interna da porção elástica 54 e o tampão de restrição 56 quando pressão hidrostática acumula no reservatório de droga 60 Como descrito em detalhes aqui, os microcaminhos podem se estender ao longo da superfície do tampão de restrição/porção elástica do reservatório de droga para qualquer uma abertura distal não vedada do corpo de dispositivo, como mostrado nas FIGS. 1-3, ou um orifício de liberação pré-formado adjacente ao tampão de restrição, como mostrado nas FIGS. 9-10. A porção elástica pode incluir materiais que sejam permeáveis à água, impermeáveis à água ou uma combinação dos mesmos.

[0069] Num primeiro aspecto, como mostrado nas FIGS. 1A-1D, os dispositivos de distribuição de droga 50 aqui descritos incluem um ou mais tampões de restrição 56 em contato com a(s) porção(ões) elástica(s) 54 do corpo de dispositivo 52, para permitir a liberação de droga através da(s) abertura(s) distal(is) do corpo de dispositivo, como descrito na Publicação de Pedido de Patente US 2016/0008271 para Lee, que é aqui incorporada por referência na parte relevante. No entanto, em contraste com o sem orifício (isto é, nenhum sistema de abertura pré-definido) da Publicação de Pedido de Patente US 2016/0008271 para Lee, em certas modalidades, como mostrado nas FIGS. 2 e 3A, os dispositivos incluem pelo menos um furo passante pré- formado (isto é, orifício) 66 disposto numa parede do corpo de dispositivo 52.

[0070] Assim, em certas modalidades, como mostrado nas FIGS. 1-4, um dispositivo de distribuição de droga 50 inclui um corpo 52 que tem uma parede limitando um reservatório 60 definido dentro do corpo 52, a parede tendo pelo menos um furo passante pré-formado 66 disposto na mesma e incluindo uma porção permeável à água 64, o corpo 52 incluindo uma porção elástica 54; uma formulação de droga 58 que contém um droga, a formulação de droga 58 sendo disposta dentro do reservatório 60; e pelo menos um tampão de restrição 56 fechando uma abertura do corpo 52 e contatando a porção elástica 54 do corpo 52, a abertura estando em comunicação de fluido com o reservatório 60. A porção permeável à água 64 da parede é configurada para permitir que água entre no dispositivo de distribuição de água 50 e contate a formulação de droga 58 localizada no reservatório 60 e a liberação da droga 58 do dispositivo 50 é controlada por pelo menos uma de (i) liberação da droga 58 através do pelo menos um furo de passagem pré-formado 66 (isto é, abertura, orifício) na parede e (ii) liberação da droga através da formação transiente de um ou mais microcanais 62 entre a porção elástica 54 do corpo 52 e pelo menos um tampão de restrição 56 se estendendo para a abertura, mediante a geração de uma pressão hidrostática eficaz para formar os um ou mais microcanais 62. Nestas modalidades, os tampões de restrição 56 podem ser parcialmente ou totalmente não vedados nas aberturas de extremidades distais do dispositivo 50. Verificou-se que tais sistemas proporcionam perfis de liberação de droga consistentes e reprodutíveis, embora proporcionando um sistema de válvula de alívio que proporciona beneficamente liberação da droga quando o furo de passagem está parcialmente ou totalmente entupido. Assim, o dispositivo pode operar para liberar droga através do orifício pré-formado, a menos que e até que a pressão hidrostática dentro do reservatório de droga atinja uma pressão de limiar do(s) tampão(ões) de restrição, em cujo ponto ocorre a liberação através dos tampões de restrição. Por exemplo, a liberação da droga através do pelo menos um furo de passagem pré-formado pode ser conduzida osmoticamente.

[0071] De forma benéfica, o projeto deste dispositivo fornece liberação de droga no lado e/ou no centro do dispositivo, o que proporciona flexibilidade de projeto de dispositivo elevada, bem como melhorias potenciais de capacidade de fabricação, em comparação com dispositivos nos quais a liberação da droga ocorre apenas através das aberturas distais do dispositivo.

[0072] Num segundo aspecto, como mostrado nas FIGS. 9-10, os dispositivos de distribuição de droga 50 aqui descritos incluem extremidades distais vedadas (mostradas vedadas com adesivo 70), com um ou mais tampões de restrição 56 em contacto com a(s) porção(ões) elástica(s) 54 do corpo de dispositivo 52, para permitir liberação de droga através de orifício(s) de liberação pré-formado(s) 68 no corpo de dispositivo 52 (por exemplo, parede lateral) adjacente ao tampão de restrição 56. As porções elásticas 54 podem estar nas ou perto das extremidades do dispositivo 50 (como mostrado nas FIGS. 910), ou podem ser dispostas de outro modo ao longo do comprimento do dispositivo, tal como no ou perto do centro do dispositivo. O(s) tampão(ões) de restrição 56 pode estar situado(s) adjacente(s) aos um ou mais orifícios de liberação pré-formados 68 no corpo de dispositivo 52, de modo que o(s) tampão(ões) de restrição 56 cubram e efetivamente fechem o(s) orifício(s) de liberação pré-formado(s) 68 quando a pressão hidrostática de limiar dentro do reservatório de droga 60 não foi atingida. Em tais modalidades, os tampões de restrição 56 e as porções elásticas 54 do dispositivo podem ser semelhantes àqueles descritos acima e na Publicação de Pedido de Patente US 2016/0008271 para Lee, exceto que os um ou mais microcanais 62 formados transientemente quando o reservatório de droga 60 atinge uma pressão hidrostática de limiar se estendem do reservatório de droga 60 para o(s) orifício(s) de liberação pré-formado(s) 68.

[0073] Assim, em certas modalidades, como mostrado nas FIGS. 9 10, um dispositivo de distribuição de droga 50 inclui um corpo tubular 52 que compreende uma parede limitando um reservatório 60 definido dentro do corpo, a parede tendo uma porção permeável a água 64 e uma porção elástica 54 tendo pelo menos um orifício de liberação pré- formado 68 (por exemplo, furo de passagem, abertura, orifício, fenda) disposto na mesma; uma formulação de droga 58 que contém uma droga, a formulação de droga 58 sendo disposta dentro do reservatório 60, em que a porção permeável a água 64 da parede permite que água entre no dispositivo de distribuição de droga e contate a formulação de droga 58 localizada no reservatório 60; e pelo menos um tampão de restrição 56 fixado dentro do reservatório 60 em contato com a porção elástica 54 do corpo 52 e adjacente ao pelo menos um orifício de liberação pré-formado 68, de modo que o pelo menos um tampão de restrição 56 controle a liberação da droga do dispositivo, via o pelo menos um orifício de liberação pré-formado, pela formação transiente de um ou mais microcanais 62 entre a porção elástica 54 do corpo e o pelo menos um tampão de restrição 56 se estendendo para o pelo menos um orifício de liberação pré-formado 68, mediante a geração de uma pressão hidrostática dentro do reservatório 60 eficaz para formar os um ou mais microcanais 62. Em algumas destas modalidades, o pelo menos um orifício de liberação pré-formado 68 é um furo de passagem ou uma fenda disposta na parede do corpo 52.

[0074] Qualquer número e localização adequados de tampões de restrição 56 e orifícios de liberação pré-formados 68 pode ser usado para conseguir o perfil de liberação de droga desejado. Por exemplo, como mostrado na FIG. 9B, o dispositivo 50 pode incluir dois orifícios pré-formados 68, aqui mostrados como aberturas, espaçados 180 graus entre si num corpo de dispositivo tubular 52, de modo que um único tampão de restrição 56 seja posicionado adjacente a ambas as aberturas. Como mostrado na FIG. 9B, um par de aberturas 68 e um tampão de restrição correspondente 56 podem ser proporcionados na ou perto de cada extremidade distal do dispositivo. Por exemplo, como mostrado na FIG. 10B, um único orifício pré-formado 68, aqui mostrado como uma fenda, pode ser disposto adjacente a cada tampão de restrição 56. Como mostrado na FIG. 10B, um orifício pré-formado 68 e um tampão de restrição correspondente 56 podem ser proporcionados em ou perto de cada extremidade distal do dispositivo.

[0075] Em tais modalidades, um adesivo adequado 70, ou outro meio de vedação aqui descrito, pode ser usado para vedar as extremidades do corpo de dispositivo. Em certas modalidades, o tampão de restrição 56 é vedado no lugar através do adesivo 70 ou outro meio de vedação vedando a(s) extremidade(s) do corpo de dispositivo, ou através de outro adesivo. Tais projetos de dispositivos podem reduzir a complexidade e a variabilidade associadas à fabricação e montagem do tampão de extremidade biselada utilizado quando a liberação é da abertura de extremidade pelo menos parcialmente não vedada do dispositivo. Além disso, esses orifícios de liberação permitem a criação de válvulas de retenção no lado e/ou no meio do dispositivo, permitindo liberação de droga de qualquer local ao longo do dispositivo, o que diminui as limitações do projeto. Adicionalmente, a localização da liberação da droga longe das extremidades do dispositivo permite beneficamente uma extremidade de dispositivo arredondada (isto é, não aparada), tal como um projeto de extremidade de esfera ou tipo esfera, o que reduz imperfeições que podem servir como pontos de nucleação para incrustação nas extremidades. Além disso, tais projetos de dispositivo permitem de modo vantajoso aumentar a flexibilidade e a capacidade de flexão das extremidades terminais do dispositivo.

[0076] Em certas modalidades, o dispositivo também inclui pelo menos um furo de passagem pré-formado disposto na parede do corpo, como descrito acima, em combinação com o orifício de liberação pré- formado adjacente a um tampão de restrição, de modo que a liberação da droga do dispositivo seja adicionalmente controlada pela liberação da droga através do pelo menos um furo de passagem pré-formado na parede.

[0077] Em modalidades nas quais a formulação de droga é sólida ou semissólida, como descrito em mais detalhes abaixo, o dispositivo pode ser configurado para permitir, in vivo, que água difunda através da porção permeável à água da parede e para o reservatório para solubilizar a formulação de droga.

[0078] Os dispositivos aqui descritos foram descobertos para fornecer com vantagem liberação controlada de droga através destes mecanismos de liberação de válvula de uma via, sozinhos ou em combinação, com outros mecanismos de liberação, tal como orifícios de parede lateral pré-formados, que podem experimentar entupimento. Assim, os dispositivos aqui descritos proporcionam uma duração mais longa de distribuição de droga, em comparação com dispositivos com orifícios de liberação de parede lateral sozinhos que podem ser suscetíveis a incrustação.

[0079] Especificamente, a liberação controlada de droga pode ser conseguida com a formação transiente de microcanais através dos quais um droga fluidizada pode ser distribuída de um dispositivo de distribuição, seja através da abertura de extremidade distal do dispositivo ou através de um ou mais orifícios de liberação pré-formados adjacentes a um tampão de restrição. Os microcanais se formam numa interface de componentes de dispositivo em resposta a uma pressão hidrostática desenvolvida num reservatório de droga, de modo que os parâmetros de dispositivo possam ser adaptados para liberar droga apenas quando uma certa pressão hidrostática de limiar é atingida dentro do reservatório de droga.

[0080] Para facilitar a formação de microcanais, a porção elastic 54 do corpo de dispositivo 52 e os tampões de restrição 56 podem ser formados de materiais tendo uma certa elasticidade ou dureza. Em modalidades, o durômetro Shore da porção elástica do corpo é mais baixo que o durômetro Shore do tampão de restrição. Numa modalidade, o durômetro Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 40A a cerca de 60A e o durômetro Shore do tampão de restrição é de cerca de 70A a cerca de 100A. Em outra modalidade, o durômetro Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 45A a cerca de 55A, e o durômetro Shore do tampão de restrição é de cerca de 75A a cerca de 85A. Em uma modalidade adicional, o durômetro Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 50A e o durômetro Shore do tampão de restrição é de cerca de 80A. Em ainda outra modalidade, o durômetro Shore da porção elástica do corpo é de cerca de 40A a cerca de 60A e o durômetro Shore do tampão de restrição é de cerca de 97A. Em algumas modalidades, nas quais o tampão de restrição está na ou perto da extremidade do dispositivo e um orifício de liberação pré-formado no corpo de dispositivo é adjacente ao tampão de restrição, o durômetro do tampão de restrição pode ser ainda mais reduzido para diminuir a rigidez da extremidade do dispositivo.

[0081] Em modalidades, o corpo de dispositivo 52 pode conter duas ou mais porções elásticas 54 tendo diferentes elasticidades que contatam dois ou mais tampões de restrição 56 tendo diferentes elasticidades. Esta configuração pode ser útil para controlar a liberação de droga de dois ou mais reservatórios diferentes tenda drogas de solubilidades, taxas de liberação desejadas diferentes, etc. Por exemplo, um corpo permeável a água pode ter uma primeira e uma segunda porções elásticas feitas de dois materiais diferentes tendo durômetros Shore de 45A e 55A, respectivamente, e inseridas na primeira e segunda porções elásticas podem ser um primeiro e um segundo tampões de restrição feitos de dois materiais diferentes tendo durômetros Shore de 75A e 85A, respectivamente.

[0082] Numa modalidade, o corpo de dispositivo é feito inteiramente de um material elástico. Em outras modalidades, o corpo é feito de pelo menos um material elástico e pelo menos um material inelástico. Em outras modalidades, o corpo é feito de um material tendo pelo menos uma porção elástica e pelo menos uma porção inelástica.

[0083] A porção elástica 54 do corpo de dispositivo 52 pode ter qualquer forma que permita a inserção de um tampão de restrição 56 e a criação de encaixe de interferência entre a porção elástica 54 e o tampão 56. Quando visto em seção transversal, o lúmen da porção elástica pode ser não poligonal. Por exemplo, a seção transversal pode ser de forma redonda, substancialmente redonda ou oval. Em algumas modalidades, a forma do lúmen da porção elástica está substancialmente conforme a forma do tampão de restrição.

[0084] O corpo de dispositivo 52 pode geralmente ser feito de qualquer material biocompatível, desde que pelo menos uma porção do corpo 64 seja permeável à água. A porção elástica 54 do corpo 52 que contata o tampão de restrição 56 pode ser feita de qualquer material biocompatível que permita a formação de um ou mais microcanais 62 através dos quais a droga pode sair do dispositivo 50.

[0085] Numa modalidade, o corpo de dispositivo 52 inclui um tubo alongado. Um interior do tubo pode definir um ou mais reservatórios de droga 60 e uma formulação de droga 58 pode ser alojada no(s) reservatório(s) de droga 60. Por exemplo, o tubo alongado pode ser anular na forma com o anular, isto é, o lúmen do tubo, servindo como reservatório de droga. Em outras modalidades, a porção de reservatório de droga está numa forma diferente de um tubo. A taxa de liberação da droga da porção de reservatório de droga geralmente é controlada pelo projeto da combinação dos componentes de dispositivo incluindo, mas não limitados aos, materiais, dimensões, área de superfície, orifícios de liberação pré-formados/furos de passagem e tampões de restrição, bem como a formulação de droga particular e a massa total da carga de droga, dentre outros.

[0086] Um exemplo da porção de reservatório de droga 78, isto é, um corpo de dispositivo, é mostrado na FIG. 4 Como mostrado, a porção de reservatório de droga 78 pode incluir um corpo formado de um tubo elastomérico 82. O tubo 82 define um reservatório 60 que contém uma série de unidades de droga 158. Nas aberturas nas extremidades do tubo 82, são inseridos tampões de restrição.

[0087] Em modalidades, a porção de reservatório de droga 78 e o reservatório de droga 60 operam como uma bomba osmótica. Em tais modalidades, a porção de reservatório de droga é formada, pelo menos em parte, de um material permeável à água. Numa modalidade preferida, o material permeável à água é silicone. Em seguida a inserção/implantação no corpo de um paciente, a água ou a urina permeia através de uma parede da porção de reservatório de droga. A água entra no reservatório, contata a formulação de droga, formando um droga fluidizada (por exemplo, uma solução de droga) que pode, então, ser dispensada a uma taxa controlada para fora do reservatório através de microcanais que se formam entre os tampões de restrição e a porção elástica da porção de reservatório de droga. A taxa de distribuição e o desempenho global da bomba osmótica são afetados por parâmetros de dispositivo, tal como a área de superfície da porção de reservatório de droga; a permeabilidade a líquido do material usado para formar a porção de reservatório de droga; as dimensões, formas e posições relativas dos orifícios de liberação pré-formados/furos de passagem no corpo de dispositivo; as dimensões, formas e elasticidade relativas ou dureza dos tampões de restrição e da porção elástica do lúmen de reservatório de droga; e o perfil de dissolução de formulação de droga, dentre outros fatores. Em algumas modalidades, o dispositivo pode inicialmente exibir uma taxa de liberação de ordem zero e subsequentemente pode exibir uma taxa de liberação de ordem não zero reduzida, em cujo caso o perfil de liberação de droga global pode ser determinado pela taxa de liberação de ordem zero inicial e a carga útil total. Exemplos representativos de projetos de bombas osmóticas e equações para selecionar tais projetos são descritos na Publicação de Pedido de Patente US 2009/0149833 para Cima et al.

[0088] A porção de reservatório de droga pode ser formada, pelo menos em parte, de um material elastomérico o qual pode permitir deformar elasticamente o dispositivo para sua inserção num paciente, por exemplo, durante sua implementação por meio de um instrumento de implementação, tal como um citoscópio ou cateter. Por exemplo, o tubo pode ser elasticamente deformado juntamente com a estrutura de retenção para inserção intravesical, como descrito em mais detalhes abaixo.

[0089] Numa modalidade, a porção de reservatório de droga é formada de um material que é tanto elastomérico quanto permeável à água. Exemplos de materiais que são tanto elastoméricos quanto permeáveis à água incluem silicones e poliuretanos termoplásticos conhecidos na técnica. Outros materiais biocompatíveis adequados, incluindo materiais biocompatíveis inelásticos, também podem ser usados.

[0090] O comprimento, diâmetro e a espessura da porção de reservatório de droga podem ser selecionados com base no volume de formulação de droga a ser contido, na taxa de distribuição desejada da droga, no sítio pretendido de implementação do dispositivo dentro do corpo, na integridade mecânica desejada para o dispositivo, na taxa de liberação desejada ou permeabilidade a água e urina, no tempo de indução desejado antes do início da liberação inicial e no método ou na rota desejada de inserção no corpo, dentre outros. A espessura de parede do tubo pode ser determinada com base nas propriedades mecânicas e na permeabilidade à água do material de tubo, pois uma parede de tubo que é fina demais pode não ter integridade mecânica suficiente enquanto uma parede de tubo que é espessa demais pode experimenta um tempo de indução indesejavelmente longo para liberação de droga inicial do dispositivo.

[0091] Numa modalidade, o corpo de dispositivo é não ressorvível. Ele pode ser formado por tubulação de silicone de grau médico, como conhecido na técnica. Outros materiais não ressorvíveis adequados podem ser usados. Em outras modalidades, o corpo de dispositivo é pelo menos parcialmente bioerodivel. Numa modalidade de um dispositivo bioerodivel, a porção de reservatório de droga é formada por um polímero biodegradável ou biorressorvível. Quaisquer polímeros biocompatíveis adequados podem ser usados.

[0092] Em modalidades nas quais a porção de reservatório de droga é em forma de tubo, o tubo da porção de reservatório de droga pode ser substancialmente linear e, em alguns casos, pode ser substancialmente cilíndrico com uma seção transversal circular ou oval, embora formatos de seção transversal quadrados, triangulares, hexagonais e outros possam ser usados, dentre outros.

[0093] Numa modalidade, a porção de reservatório de droga 78 tem múltiplos reservatórios. Cada reservatório pode ser definido por uma porção da superfície interna do reservatório de droga e pelo menos uma partição. Em modalidades nas quais a porção de reservatório de droga é em forma de tubo, a partição pode ser uma estrutura de partição ou um tampão inserido no tubo, tal como um cilindro, uma esfera ou disco, dentre outros, em cujo caso a estrutura de partição pode ter uma seção transversal maior que o tubo, fixando a estrutura de partição no lugar e segregando reservatórios adjacentes. A partição pode ser não porosa ou semiporosa, não ressorvível ou ressorvível e pode ser formada por um material aqui descrito com referência aos tampões de restrição. A partição também pode ser formada no tubo, tal como por moldagem. Por exemplo, uma ou mais tramas podem se estender através do tubo ao longo de seu comprimento para segregar reservatórios axiais que se estendam ao longo do comprimento do tubo. A partição também pode ser uma estrutura que una dois tubos diferentes que servem como reservatórios separados.

[0094] Os múltiplos reservatórios permitem segregação de duas ou mais formulações de droga diferentes em diferentes reservatórios, distribuindo uma única droga de diferentes reservatórios a diferentes taxas ou tempos em seguida a implantação, ou combinações dos mesmos. Por exemplo, dois reservatórios diferentes podem estar em comunicação com dois diferentes tampões de restrição tendo configurações diferentes, como aqui descrito, que permitem que as drogas nos dois reservatórios diferentes sejam liberadas a taxas diferentes. Os dois reservatórios diferentes também podem alojar as mesmas ou diferentes formulações de droga nas mesmas ou em diferentes formas (tal como líquida, semissólida e sólida), ou combinações das mesmas. Revestimentos ou bainhas também podem ser proporcionados ao longo de diferentes porções de um único reservatório de droga ou ao longo de diferentes reservatórios de droga alojando s mesmas ou diferentes formulações de droga. Os revestimentos ou as bainhas podem ser utilizados para alterar a permeabilidade à água do corpo permeável à água. Estas modalidades podem ser combinadas e variadas para alcançar o perfil de liberação desejado da droga desejado.

[0095] Por exemplo, o início da liberação de duas doses em diferentes reservatórios pode ser escalonado configurando o dispositivo de acordo, tal como usando diferentes materiais (por exemplo, materiais com diferentes permeabilidades à água) para porções do tubo definindo diferentes reservatórios, colocando drogas com diferentes solubilidades nos reservatórios ou colocando drogas com formas diferentes nos reservatórios, tal como uma forma líquida para liberação imediata e uma forma sólida a ser solubilizada in vivo antes da liberação. Assim, o dispositivo pode liberar alguma droga relativamente de modo rápido após a implementação, enquanto outra droga pode experimentar um tempo de indução antes de começar a liberação.

Aberturas/Orifícios de Liberação Pré-Formados

[0096] Em algumas modalidades, o dispositivo inclui uma ou mais orifícios (por exemplo, aberturas, orifícios, fendas e semelhantes) para dispensar a droga, tal como através da geração de uma pressão osmótica dentro do reservatório de droga, como aqui descrito. As aberturas podem ser espaçadas ao longo do tubo para proporcionar uma passagem para liberação da formulação de droga. As aberturas ou os orifícios podem ser posicionados através de uma parede lateral do tubo. As aberturas podem estar em comunicação de fluido com um ou mais reservatórios (como ilustrado pelo orifício 66 nas FIGS. 2 e 3A) ou podem estar adjacentes a um tampão de restrição (como ilustrado pelos orifícios 68 nas FIGS. 9 e 10), como aqui descrito.

[0097] Uma modalidade de uma abertura 66 é mostrada na porção de reservatório de droga 78 na FIG. 3A. A abertura 66 pode estar localizada em cerca da metade da porção de reservatório de droga 78 ou adjacente a uma extremidade do reservatório de droga 60, o que pode afetar a facilidade de carregar unidades de droga sólidas 158 na porção de reservatório de droga 78 como descrito abaixo. As aberturas podem ser posicionadas longe de uma porção do tubo que será dobrada durante a inserção para limitar o rasgamento de membranas degradáveis nas aberturas.

[0098] O tamanho, o número e o posicionamento das aberturas podem ser selecionados para proporcionar uma taxa controlada de liberação da droga. Um dispositivo que opere principalmente como uma bomba osmótica pode ter uma ou mais aberturas dimensionadas pequenas o suficiente para reduzir a difusão da droga através da(s) abertura(s), mas grandes o suficiente e espaçadas apropriadamente ao longo do tubo para reduzir o acúmulo de pressão hidrostática no tubo. . Dentro destas restrições, o tamanho e o número de aberturas para um único dispositivo (ou reservatório) podem ser variados para atingir uma taxa de liberação selecionada. Em modalidades exemplares, o diâmetro da abertura está entre cerca de 20 μm e cerca de 500 μm, tal como entre cerca de 25 μm e cerca de 300 μm e, mais particularmente, entre cerca de 30 μm e cerca de 200 μm. Em um exemplo particular, a abertura tem um diâmetro entre cerca de 100 μm e cerca de 200 μm, tal como cerca de 150 μm. Em um exemplo particular, a abertura tem um diâmetro entre cerca de 25 μm e cerca de 100 μm, tal como cerca de 75 μm. Um único dispositivo pode ter aberturas de dois ou mais tamanhos diferentes. A abertura pode ser circular, embora outras formas sejam possíveis e contempladas, com a forma tipicamente dependendo de considerações de fabricação. Exemplos de processos para formar as aberturas incluem puncionamento mecânico, perfuração a laser, ablação a laser e moldagem. A abertura pode ligeiramente afunilar de um exterior para um interior do tubo e, então, a abertura pode ser criada antes ou depois de a droga ser carregada no tubo.

[0099] Em algumas modalidades, como mostrado na FIG. 10, o orifício de liberação pré-formado 68 é uma fenda no corpo de dispositivo 52, que é configurada para fornecer uma saída para a droga 58 mediante geração de uma pressão suficiente para estirar a porção elástica 54 do corpo 52 no qual o orifício 68 é formado para abrir a fenda e, desse modo, fornecer um furo de passagem para a solução de droga. Tal fenda pode ser configurada para funcionar como uma válvula de uma via, permitindo liberação para fora do dispositivo quando aberta por pressão interna e de outro modo permanecendo fechada de modo que fluidos externos não passem para o dispositivo.

Tampões de Restrição

[0100] Os tampões de restrição 56 podem ter qualquer forma adequada para colocação em uma ou mais porções elásticas 54 do corpo 52 que permita a formação de microcanais 62 como aqui descrito. Em modalidades, os tampões de restrição 56 são cilíndricos ou substancialmente cilíndricos. Como aqui utilizado, o termo “substancialmente cilíndrico” se refere a qualquer forma que não seja poligonal quando vista em seção transversal. Em outras modalidades, os tampões de restrição são parcialmente cilíndricos ou substancialmente cilíndricos e têm pelo menos uma porção que é cunhada, afunilada, angulada ou arredondada. Em modalidades, os tampões de restrição são sólidos, não ocos.

[0101] FIG. 6 representa uma série de tampões de restrição 502, 503, 504, 505 e 506 tendo diferentes formas. FIG. 7 representa os tampões de restrição 502, 503, 504, 505 e 506 inseridos numa porção elástica em forma de tubo 501 de um corpo de dispositivo. Quando o tampão de restrição tem uma superfície cunhada, afunilada, angulada ou arredondada, estas superfícies podem permitir que microcanais aqui descritos se formem mais facilmente. Não querendo ser limitado por qualquer teoria particular, acredita-se que as superfícies cunhadas, afuniladas, anguladas ou arredondadas possam fornecer um caminho preferencial para fluxo osmótico ao longo ou perto de tais superfícies. Como resultado, pode ser necessária menos pressão hidrostática para criar um ou mais microcanais entre o tampão de restrição e a porção elástica do corpo permeável à água. Geralmente, os tampões de restrição podem ter uma ou mais superfícies cunhadas, afuniladas, anguladas ou arredondadas em um lado ou em ambos os lados do eixo longitudinal dos tampões de restrição. Em modalidades, o ângulo entre a superfície longitudinal do tampão de restrição e a superfície da porção cunhada, afunilada, angulada ou arredondada pode ser de cerca de 30° a cerca de 60°.

[0102] Como mostrado na FIG. 7, as superfícies cunhadas, afuniladas, anguladas ou arredondadas dos tampões de restrição 502, 503, 504, 505, 506 podem ser inseridas na extremidade da porção elástica em forma de tubo 501, de modo que as superfícies cunhadas, afuniladas, anguladas ou arredondadas dos tampões de restrição estejam em comunicação com o interior (reservatório de droga) dos dispositivos de distribuição de droga. Na FIG. 7, a base oposta dos tampões de restrição está voltada para fora, como uma superfície externa dos dispositivos de distribuição de droga. Alternativamente, em outras modalidades, a posição pode ser invertida, de modo que as superfícies cunhadas, afuniladas, anguladas ou arredondadas do tampão de restrição estejam voltadas para fora, como uma superfície externa dos dispositivos de distribuição de droga, enquanto a base do tampão de restrição está em comunicação com o interior (reservatório de droga) dos dispositivos de distribuição de droga. Nesta posição, as superfícies cunhadas, afuniladas, anguladas ou arredondadas dos tampões de restrição podem criar um espaço vazio na ou perto da extremidade da porção elástica. O espaço vazio ou uma parte do mesmo pode hospedar um adesivo, grampo, tampão ou outro meio conhecido para fixar o tampão de restrição, como ilustrado nas FIGS. 3A-3C.

[0103] Em certas modalidades, a porção elástica do corpo e o tampão de restrição podem ser dispostos numa localização do dispositivo diferente da extremidade terminal.

[0104] Os tampões de restrição 56 devem contatar as porções elásticas 54 do corpo permeável à água 52 de uma maneira que proíba o tampão de restrição 56 de ser expelido da porção elástica 54 quando o dispositivo 50 for comprimido no corpo após implementação e/ou quando uma força hidrostática for exercida no tampão de restrição 56. Em modalidades, o tampão de restrição 56 e a porção elástica 54 são fixados juntos por um encaixe de interferência, por exemplo, por engate por atrito um com o outro, sozinho ou opcionalmente com o auxílio de um adesivo. O tampão de restrição 56 deve permanecer na porção elástica 54 do corpo permeável à água 52 quando o dispositivo 50 for elasticamente deformado entre sua forma de retenção e a sua forma relativamente endireitada.

[0105] Numa modalidade preferida, os tampões de restrição 56 não migram dentro das porções elásticas 54 do corpo de dispositivo 52 após implementação e durante a liberação de droga. Em outras modalidades, os tampões de restrição 56 migram dentro das porções elásticas 54 do corpo permeável à água 52 após implementação e durante a liberação de droga. A migração dos tampões de restrição 56 pode ser tolerada desde que a liberação de droga não seja indesejavelmente afetada.

[0106] Em modalidades, a forma de seção transversal dos tampões de restrição 56 se conforma substancialmente às dimensões internas da porção elástica 54 do corpo de dispositivo 52. Em outras modalidades, o diâmetro externo dos tampões de restrição 56 ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica 54 do corpo de dispositivo 52. A frase “diâmetro interno”, como usada aqui, não pretende implicar que a porção elástica seja sempre circular quando vista em seção transversal; em vez disso, o termo se refere ao maior diâmetro ou maior eixo do lúmen da porção elástica do corpo permeável à água. Similarmente, a frase “diâmetro externo”, como usada aqui, não se destina a implicar que o tampão de restrição, quando visto em seção transversal, é sempre circular; em vez disso, o termo se refere ao maior diâmetro ou maior eixo da seção transversal do tampão de restrição ou de sua base.

[0107] Numa modalidade, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo em pelo menos 3 por cento. Em outra modalidade, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo em pelo menos 5 por cento. Em ainda outra modalidade, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo em pelo menos 10 por cento. Em uma modalidade adicional, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo em pelo menos 15 por cento. Em ainda outra modalidade, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo em pelo menos 20 por cento. Em uma modalidade particular, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo em pelo menos 25 por cento.

[0108] Numa modalidade, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo em cerca de 5 por cento e o diâmetro interno da porção elástica do corpo de dispositivo está entre 2,1 e 2,2 mm (por exemplo, 2,16 mm) e o diâmetro externo do tampão de restrição está entre 2,2 e 2,3 mm (por exemplo, 2,27 mm). O tampão de restrição, nesta modalidade, tem um comprimento de cerca de 2,5 mm a cerca de 5 mm.

[0109] Em uma outra modalidade, o diâmetro externo do tampão de restrição ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica do corpo permeável à água em cerca de 28 por cento. Por exemplo, em um caso, o diâmetro interno da porção elástica do corpo permeável à água está entre 2,1 e 2,2 mm (por exemplo, 2,16 mm) e o diâmetro externo do tampão de restrição está entre 2,7 e 2,8 mm (por exemplo, 2,77 mm). O tampão de restrição, nesta modalidade, tem um comprimento de cerca de 2,5 mm ou 5 mm de comprimento.

[0110] Os tampões de restrição podem ser de qualquer comprimento que seja adequado para permitir a formação de microcanais entre o tampão de restrição e a porção elástica do corpo de dispositivo. A superfície externa do tampão de restrição pode contatar a superfície interna da porção elástica do corpo de dispositivo ao longo de todo o comprimento do tampão de restrição ou apenas para uma porção do comprimento do tampão de restrição. Por exemplo, a superfície externa de um tampão de restrição em forma de cilindro pode contatar a superfície interna da abertura na porção elástica do corpo permeável à água ao longo de todo o comprimento do tampão de restrição. A superfície externa de um tampão de restrição tendo uma ou mais superfícies cunhadas, anguladas ou afuniladas, no entanto, pode apenas contatar a superfície interna da porção elástica do corpo permeável à água ao longo de uma porção do comprimento total do tampão de restrição, como mostrado, por exemplo, nas FIGS. 3 e 6.

[0111] Em modalidades, o comprimento do tampão de restrição pode ser de cerca de 2 mm a cerca de 10 mm, de cerca de 2 mm a cerca de 8 mm, de cerca de 2 a cerca de 6 mm, ou de cerca de 2,5 mm a cerca de 5 mm.

[0112] Geralmente, a superfície interna da porção elástica do corpo permeável à água e do tampão de restrição pode ser formada de modo que o tampão de restrição e a porção elástica do corpo permeável à água permaneçam em contato entre si durante a implementação. Em algumas modalidades, como mostrado na FIG. 3, o adesivo 70 pode ser usado para fixar juntos a porção elástica 54 do corpo permeável à água 52 e o tampão de restrição 56. Uma única porção ou uma ou mais porções discretas de adesivo podem ser usadas desde que a quantidade e a colocação de adesivo não afetem indesejavelmente a liberação de droga como descrito aqui. Em outras modalidades, o tampão de restrição pode ser fixado mecanicamente. Por exemplo, um grampo externo pode ser usado para fixar juntos a porção elástica do corpo permeável à água e o tampão de restrição. Qualquer grampo adequado pode ser utilizado desde que ele não impacte de forma indesejável a capacidade de tolerância do dispositivo para o paciente ou a liberação de droga como aqui descrito. Quando o tampão de restrição é fixado mecanicamente, com adesivo ou ambos, pode ser necessário formar a porção elástica ou o tampão de restrição ou ambos com um material mais macio para assegurar a formação de microcanais.

[0113] Os tampões de restrição podem ser feitos de qualquer material biocompatível ou combinação de materiais biocompatíveis que permita a liberação de droga do dispositivo como aqui descrito. Por exemplo, os tampões de restrição podem ser feitos de um polímero, tal como silicone ou acetato de vinil etileno, uma cerâmica, um adesivo ou uma combinação dos mesmos.

[0114] Em certas modalidades, os tampões de restrição são revestidos com um material para inibir ligação indesejada entre a superfície interna da porção elástica e o tampão de restrição, tal como pode ocorrer com certos materiais poliméricos quando o dispositivo montado é esterilizado, por exemplo, por irradiação gama. Por exemplo, os tampões de restrição podem ser de silicone e revestidos com parileno, tal como o parileno C.

A Porção de Estrutura de Retenção

[0115] Numa modalidade preferida, como mostrado nas FIGS. 3 e 4, o dispositivo de distribuição de droga 50 inclui uma porção de estrutura de retenção 76. A porção de estrutura de retenção 76 está associada com a porção de reservatório de droga 78 e permite retenção da porção de reservatório de droga 78 no corpo, tal como na bexiga. A porção de estrutura de retenção 76 pode incluir uma estrutura de retenção 74 que é deformável entre uma forma relativamente expandida e uma forma de perfil relativamente mais baixo. Por exemplo, a estrutura de retenção 74 pode naturalmente assumir a forma relativamente expandida, pode ser manipulada para a forma de perfil relativamente mais baixo para inserção no corpo e pode espontaneamente retornar à forma relativamente expandida mediante inserção no corpo. A estrutura de retenção 74 na forma relativamente expandida pode ser formada para retenção numa cavidade do corpo e a estrutura de retenção 74 na forma de perfil relativamente mais baixo pode ser formada para inserção no corpo através do canal de trabalho de um instrumento de implementação, tal como um cateter ou citoscópio. Para conseguir tal resultado, a estrutura de retenção 74 pode ter um limite elástico, módulo e/ou constante de mola selecionada para impedir que o dispositivo assuma a forma de perfil relativamente mais baixo uma vez implementado. Tal configuração pode limitar ou impedir a expulsão acidental do dispositivo do corpo sob as forças esperadas. Por exemplo, o dispositivo pode ser retido na bexiga durante a micção ou contração do músculo detrusor.

[0116] Numa modalidade preferida, a estrutura de retenção 74 inclui ou consiste num fio elástico. Por exemplo, na modalidade mostrada nas FIGS. 3 e 4, a estrutura de retenção 74 é um fio elástico formado de uma liga superelástica, tal como nitinol, e circundada pela parede 84 do lúmen de estrutura de retenção 80, que forma uma bainha protetora em torno da estrutura de retenção 74. A parede 84 pode ser formada de um material polimérico, tal como silicone. Em algumas outras modalidades, a estrutura de retenção pode ser um fio elástico formado de uma liga superelástica, tal como nitinol, que é coberto por um revestimento de polímero, tal como uma bainha de silicone, e está fixado à porção de reservatório de droga. Em ainda outras modalidades, o fio elástico pode ser formado por um elastómero de módulo relativamente baixo.

[0117] Em algumas modalidades, o lúmen de estrutura de retenção 80 pode incluir a estrutura de retenção 74 e um material de enchimento, tal como um enchimento de polímero. Um material de enchimento de exemplo é um adesivo de silicone, tal como MED3-4213 da Nusil Technology LLC, embora possam ser utilizados outros materiais de enchimento. O material de enchimento pode encher completamente ou parcialmente o vazio no lúmen de estrutura de retenção 80 em torno da estrutura de retenção 74. Por exemplo, o material de enchimento pode ser derramado no lúmen de estrutura de retenção 80 em torno da estrutura de retenção 74 e pode curar no mesmo. O material de enchimento pode reduzir a tendência do lúmen de reservatório de droga 60 a esticar ao longo, ou torcer ou girar em torno, da estrutura de retenção 74, embora mantendo o lúmen de reservatório de droga 60 numa orientação selecionada com referência à estrutura de retenção 74. O material de enchimento não é necessário, no entanto, e pode ser omitido.

[0118] Quando a estrutura de retenção 74 está na forma relativamente expandida, tal como a forma enrolada mostrada na FIG. 3A, o dispositivo 50 pode ocupar um espaço tendo dimensões adequadas para impedir expulsão da bexiga. Quando a estrutura de retenção está na forma de perfil relativamente mais baixo, tal como a forma alongada mostrada na FIG. 8, o dispositivo 700 pode ocupar um espaço adequado para inserção no corpo, tal como através do canal de trabalho de um instrumento de implementação 702. As propriedades do fio elástico fazem com que o dispositivo funcione como uma mola, deformando em resposta a uma carga compressiva, mas retornando espontaneamente à sua forma inicial assim que a carga for removida.

[0119] Uma estrutura de retenção que assume uma forma de pretzel pode ser relativamente resistente a forças compressivas. A forma de pretzel compreende essencialmente dois subcírculos, cada um tendo seu próprio arco menor e compartilhando um arco maior comum. Quando a forma de pretzel for primeiramente comprimida, o arco maior absorve a maior parte da força compressiva e começa a deformar, mas com compressão continuada os arcos menores se sobrepõem e, subsequentemente, todos os três arcos resistem à força compressiva. A resistência à compressão do dispositivo como um todo aumenta quando os dois subcírculos se sobrepõem, impedindo colapso e esvaziamento do dispositivo quando a bexiga contrai durante a micção.

[0120] Em modalidades nas quais a estrutura de retenção compreende um material de memória de forma, o material usado para formar a estrutura pode “memorizar” e assumir espontaneamente a forma relativamente expandida mediante a aplicação de calor ao dispositivo, tal como quando exposta a temperaturas corporais mediante entrada na bexiga.

[0121] A estrutura de retenção pode estar numa forma tendo uma constante de mola suficientemente alta para reter o dispositivo dentro de uma cavidade do corpo, tal como a bexiga. Um material de alto módulo pode ser usado, ou um material de baixo módulo. Especialmente quando é utilizado um material de baixo módulo, a estrutura de retenção pode ter um diâmetro e/ou uma forma que forneça uma constante de mola sem a qual a estrutura se deformaria significativamente sob as forças da micção. Por exemplo, a estrutura de retenção pode incluir um ou mais enrolamentos, bobinas, espirais ou combinações dos mesmos, especificamente projetados para alcançar uma constante de mola desejável como descrito na Publicação de Pedido US 2009/0149833 para Cima et al.

[0122] A estrutura de retenção pode ter uma estrutura bidimensional que está substancialmente confinada em um plano, uma estrutura tridimensional, tal como uma estrutura que ocupa o interior de um esferoide, ou alguma combinação dos mesmos.

Formulações de Droga

[0123] O termo “droga”, como aqui utilizado, engloba qualquer ingrediente farmaceuticamente ativo adequado. A droga pode ser pequena molécula, macromolécula, biológica ou metabólito, dentre outras formas/tipos de ingredientes ativos. A droga aqui descrita inclui suas formas alternativas, tal como formas de sal, formas de ácido livre, formas de base livre e hidratos. A droga pode ser formulada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Exemplos não limitativos da droga incluem gencitabina, oxaliplatina e/ou outro agente quimioterapêutico; tróspio e/ou outro agente antimuscarínico; e/ou lidocaína e/ou outro agente anestésico. Numa modalidade, o primeiro compartimento pode ser carregado com dois ou mais tipos de comprimidos de droga (por exemplo, drogas diferentes), de modo que uma combinação de drogas possa ser distribuída.

[0124] Em modalidades, a droga é usada para tratar dor. Pode ser utilizada uma variedade de agentes anestésicos, agentes analgésicos e combinações dos mesmos. Numa modalidade, a droga é um agente anestésico. O agente anestésico pode ser um análogo da cocaína. O agente anestésico pode ser uma aminoamida, um aminoéster ou combinações dos mesmos. Exemplos representativos de aminoamidas ou anestésicos da classe de amidas incluem articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocalne, ropivacaína e trimecaína. Exemplos representativos de aminoésteres ou anestésicos da classe dos ésteres incluem amilocalne, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, ortocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risocaína e tetracaína. A droga também pode ser um composto antimuscarínico que exibe um efeito anestésico, tal como oxibutinina ou propiverina. Em modalidades, o agente analgésico inclui um opioide. Exemplos representativos de agonistas opioides incluem alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzil morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di- hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol,dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, eto- heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereturn, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos. Outras drogas opioides, tal como agonistas dos receptores opioides mu, capa, delta e nocicepção, são contemplados. Exemplos representativos de outros agentes de alívio da dor adequados incluem agentes tais como álcool salicílico, cloridrato de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno; indometacina, naproxeno.

[0125] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tratar condições inflamatórias, tal como cistite intersticial, cistite de radiação, síndrome da bexiga dolorosa, prostatite, uretrite, dor pós-cirúrgica e pedras nos rins. Exemplos não limitantes de drogas para estas condições incluem lidocaína, glicosaminoglicanos (por exemplo, sulfato de condroitina, sulodexida), pentosan polissulfato sódio (PPS), dimetil sulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, cetorolac ou uma combinação dos mesmos. Outros exemplos não limitativos de drogas que podem ser usadas no tratamento de IC incluem antagonistas de anticorpo monoclonal de fator de crescimento de nervos (MAB), tal como Tanezumab, e moduladores alfa-2-delta de canal de cálcio, tal como PD-299685 ou gabepentina.

[0126] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tartar incontinência urinária, frequência ou urgência, incluindo incontinência de urgência e incontinência neurogênica, bem como trigonite. Drogas que podem ser usadas incluem agentes anticolinérgicos, antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, β2-agonistas, alfa adrenérgicos, anticonvulsivantes, inibidores da captação de norepinefrina, inibidores da captação de serotonina, bloqueadores de canais de cálcio, abridores do canal de potássio e relaxantes musculares. Exemplos representativos de drogas adequadas para o tratamento da incontinência incluem oxibutinina, S-oxibutilina, emeprônio, verapamil, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, tróspio, hiosciamina, propiverina, desmopressina, vamicamida, brometo de clidínio, diciclomina HCl, éster de glicopirrolato aminoálcool, brometo de ipratrópio, brometo de mepenzolato, brometo de metascopolamina, brometo de escopolamina, brometo de iotrópio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japão), lamperisona (Nippon Kayaku Co., Japão), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japão/Itália), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co.,Japão), Z D-6169 (Zeneca Co., Reino Unido) e iodeto de estilônio.

[0127] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tartar câncer do trato urinário, tal como câncer da bexiga e câncer da próstata. Drogas que podem ser usadas incluem agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapêuticos ou uma combinação dos mesmos. Exemplos representativos de drogas que podem ser adequadas para o tratamento de câncer do trato urinário incluem vacina de Bacillus Calmette Guerin (BCG), cisplatina, doxorrubicina, valrrubicina, gencitabina, complexo de parede celular micobacteriana-DNA (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluoruracil, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, moduladores seletivos do receptor de estrogênio (isto é, um SERM, tal como tamoxifeno), toxinas botulínicas e ciclofosfamida. A droga pode ser biológica e ela pode compreender um anticorpo monoclonal, um inibidor de TNF, uma antileucina ou semelhantes. A droga também pode ser um imunomodulador, tal como um agonista de TLR, incluindo imiquimod ou outro agonista de TLR7. A droga também pode ser um inibidor de cinase, tal como um inibidor de tirosina cinase seletivo do receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3 (FGFR3), um inibidor de fosfatidilinositol 3 cinase (PI3K) ou um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK), dentre outros ou combinações dos mesmos. Outros exemplos incluem celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenona E, valrubicina, neocarzinostatina, apaziquona, Belinostat, mebutato de Ingenol, Urocidina (MCC), Proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de keyhole limpet, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocânico, OGX 427 (OncoGenex) e SCH 721015 (Schering-Plough). Outros tratamentos de câncer intravesicais incluem pequenas moléculas, tal como Apaziquone, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, docetaxel, epirrubicina, gencitabina, HTI-286 (análogo de hemiasterlina), idarrubicina, ácido Y-linolênico, mitozantrona, meglumina e tiotepa; grandes moléculas, tal como os macrófagos Ativados, células T ativadas, EGF-dextrano, HPC- doxorrubicina, IL-12, IFN-a2b, IFN-Y, α-lactalbumina, adenovetor p53, TNFα; combinações, tal como Epirrubicina+BCG, IFN+farmarrubicina, Doxorrubicina+5-FU (oral), BCG+IFN e toxina Pertussis+cistectomia; células ativadas, tal como macrófagos e células T; infusões intravesicais, tal como Il-2 e Doxorrubicina; quimiossensibilizadores, tal como BCG+ ntifirinolíticos (ácido parametilbenzoico ou ácido aminocaproico) e Doxorrubicina+verapimil; agentes de diagnóstico/imagem, tal como Hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, Iododexiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; e agentes para o gerenciamento de toxicidade local, tal como Formalina (cistite hemorrágica).

[0128] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tartar infecções envolvendo a bexiga, a próstata e a uretra. Antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoários, antissépticos, antivirais e outros agentes anti-infecciosos podem ser administrados para tratamento de tais infecções. Exemplos representativos de drogas para o tratamento de infecções incluem mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfonamidas trimetoprimsulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, canamicina, penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídeos.

[0129] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tartar fibrose de um sítio geniturinário, tal como a bexiga ou o útero. Exemplos representativos de drogas para o tratamento de fibroides incluem pentoxifilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progestinas exógenas, antiprogestinas, moduladores do receptor de estrogênio seletivos, danazol e NSAIDs.

[0130] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tartar bexiga neurogênica. Exemplos representativos de tais drogas incluem analgésicos ou anestésicos, tal como lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocalne, articaína e ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos, tal como oxibutinina ou propiverina; um vaniloide, tal como capsaicina ou resiniferatoxina; antimuscarínicos, tal como os que agem no receptor de acetilcolina muscarínico M3 (mAChRs); antiespasmódicos, incluindo agonistas de GABAB, tal como baclofen; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas a-adrenérgicos; anticonvulsivantes; inibidores da recaptação de serotonina, tal como amitriptilina; e antagonistas do fator de crescimento de nervo. Em várias modalidades, a droga pode ser uma que aja nos aferentes da bexiga ou uma que aja na transmissão colinérgica eferente, como descrito em Reitz et al., Spinal Cord 42: 267-72 (2004).

[0131] Em certas modalidades, a droga é uma usada para tartar incontinência devido a hiperatividade detrusora neurológica e/ou detrusor de baixa complacência. Exemplos destes tipos de drogas incluem drogas relaxantes da bexiga (por exemplo, oxibutinina (agente antimuscarínico com uma atividade relaxante muscular pronunciada e atividade anestésica local), propiverina, impratrópio, tiotrópio, tróspio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato e antidepressivos tricíclicos. drogas para bloquear os nervos que inervam a bexiga e a uretra (por exemplo, vaniloides (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica A) ou drogas que modulam a intensidade de contração de detrusor, reflexo miccional, dissinergia do esfíncter detrusor (por exemplo, agonistas do GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). Em outra modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas para o tratamento da incontinência devido a deficiência do esfíncter neurológica. Exemplos destas drogas incluem agonistas a-adrenérgicos, estrogênios, agonistas e—adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). Em ainda outra modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas por facilitarem o esvaziamento da bexiga (por exemplo, antagonistas a-adrenérgicos (fentolamitie) ou colinérgicos). Em ainda outra modalidade, a droga é selecionada dentre drogas anticolinérgicas (por exemplo, diciclomina), bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, verapamil), alcaloides tropânicos (por exemplo, atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ e betanecol (por exemplo, agonista muscarínico M3, éster de colina).

[0132] Em algumas modalidades, um agente que aumenta a pressão osmótica pode ser disposto no corpo permeável à água ou incluído na formulação de droga ou, em algumas modalidades, a própria droga pode agir como um agente osmótico. Por exemplo, a droga e o agente osmótico podem ser homogeneamente misturados ou comprimidos em comprimidos. Como outro exemplo, um comprimido de droga pode ser disposto perto de um tampão de restrição e um agente osmótico pode ser disposto próximo do comprimido de droga. Exemplos não limitantes de agentes osmóticos incluem ureia, ácido cítrico, ácido L-tartárico, lactose-frutose, dextrose-frutose, sacarose-frutose, manitol- frutose, cloreto de sódio, frutose, lactose-sacarose, cloreto de potássio, lactose-dextrose, manitol-dextrose, dextrose-sacarose, manitol- sacarose, sacarose, manitol-lactose, dextrose, sulfato de potássio, manitol, fosfato de sódio tribase 12 H2O, fosfato de sódio dibásico 7H2O, fosfato de sódio dibásico anidro e fosfato de sódio monobásico H2O.

Uso e Aplicações do Dispositivo

[0133] O dispositivo pode ser implementado em uma cavidade ou lúmen do corpo e subsequentemente pode liberar uma ou mais drogas para o tratamento de uma ou mais condições, localmente para um ou mais tecidos no sítio de implementação e/ou regionalmente para outros tecidos distais do sítio de implementação. A liberação pode ser controlada durante um período prolongado. Depois disso, o dispositivo pode ser removido, ressorvido, excretado ou alguma combinação dos mesmos.

[0134] Num exemplo, o dispositivo é inserido no corpo passando o dispositivo de distribuição de droga através de um instrumento de implementação e liberando o dispositivo do instrumento de implementação para o corpo. Em casos nos quais o dispositivo é implementado numa cavidade do corpo, tal como a bexiga, o dispositivo assume uma forma de retenção, tal como uma forma de perfil expandido ou mais alta, uma vez que o dispositivo emerge do instrumento de implementação para a cavidade. Um exemplo é ilustrado na FIG. 7, que mostra o dispositivo 700 assumindo uma forma de retenção quando o dispositivo sai de um instrumento de implementação 702. O instrumento de implementação 702 pode ser qualquer dispositivo de lúmen adequado, tal como um cateter, cateter uretral ou citoscópio. O instrumento de implementação 702 pode ser um dispositivo comercialmente disponível ou um dispositivo especialmente adaptado para os presentes dispositivos de distribuição de droga, por exemplo, como descrito na Publicação de Pedido de Patente US 2011/0202036 para Boyko et al.

[0135] Uma vez inserido no corpo, o dispositivo libera a droga de uma maneira controlada. O dispositivo pode proporcionar liberação prolongada, contínua, intermitente ou periódica de uma quantidade desejada de droga ao longo de um período de tempo predeterminado desejado. Em modalidades, o dispositivo pode distribuir a dose desejada de droga durante um período prolongado, tal como 12 horas, 24 horas, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, ou 20, 25, 30, 45, 60 ou 90 dias ou mais. Numa modalidade preferida, o dispositivo é um dispositivo de distribuição de droga intravesical, que libera continuamente uma quantidade terapêutica de um droga continuamente na urina na bexiga durante um período de tratamento selecionado variando de 7 dias a 60 dias, por exemplo, de 14 dias a 30 dias. A taxa de distribuição e a dosagem da droga podem ser selecionadas dependendo da droga sendo distribuída e da doença ou condição sendo tratada.

[0136] Em modalidades nas quais o dispositivo compreende uma droga numa forma sólida, a eluição de droga do dispositivo ocorre em seguida à dissolução da droga dentro do dispositivo. O fluido corporal entra no dispositivo, contata a droga e solubiliza a droga e depois disso a droga dissolvida sai do dispositivo através dos microcanais aqui descritos. Por exemplo, a droga pode ser solubilizada mediante contato com urina na qual o dispositivo é implementado na bexiga.

[0137] Subsequentemente, o dispositivo pode ser recuperado do corpo, tal como nos casos nos quais o dispositivo é não ressorvível, não colapsável ou, de outro modo, necessita ser removido.

[0138] O dispositivo também pode ser configurado para ser completamente ou parcialmente biossorvível, de modo que a recuperação seja desnecessária. Em um caso, o dispositivo é ressorvido ou degradado suficientemente que pode ele pode ser expelido da bexiga durante a micção. Em algumas modalidades, o dispositivo inclui ligações biodegradáveis de modo que o dispositivo possa colapsar numa forma que permita passagem através da uretra durante a micção, como descrito na Patente US 8.690.840, para Lee et al., que é aqui incorporada como referência. O dispositivo não pode ser recuperado ou ressorvido até que parte da droga, ou de preferência a maior parte ou toda a droga, tenha sido liberada.

[0139] FIG. 8 ilustra a implementação de um dispositivo 800 na bexiga, em que a anatomia de macho humano adulto é mostrada a título de exemplo. Um instrumento de implementação 802 pode ser inserido através da uretra na bexiga e o dispositivo 800 pode ser passado através do instrumento de implementação 802, conduzido por um estilete e/ou um fluxo de lubrificante ou outro fluido, por exemplo, até o dispositivo 800 sair para a bexiga. Assim, o dispositivo é implementado na bexiga de um paciente humano macho ou fêmea em necessidade de tratamento.

[0140] O dispositivo pode ser implementado na bexiga de um paciente em um procedimento independente ou em conjunto com outro procedimento urológico ou outro procedimento ou cirurgia, seja antes, durante ou após o outro procedimento. O dispositivo pode liberar uma ou mais drogas que são distribuídas para tecidos locais e/ou regionais para terapia ou profilaxia, seja perioperatoriamente, pós- operatoriamente, ou ambos.

[0141] Numa modalidade, o dispositivo de distribuição de droga, com uma carga de droga autônoma, é implementado totalmente dentro da bexiga para proporcionar uma distribuição sustentada de pelo menos uma droga para a bexiga numa quantidade que seja terapeuticamente eficaz para o tecido alvo em necessidade de tratamento. Ele pode ser a própria bexiga ou estar regionalmente próximo à bexiga. Essa distribuição regional pode fornecer uma alternativa à administração sistêmica, que pode acarretar efeitos colaterais indesejáveis ou resultar em biodisponibilidade insuficiente da droga. Em seguida à implementação in vivo do dispositivo, pelo menos uma porção da carga útil de droga é liberada do dispositivo substancialmente continuamente durante um período prolongado, para o urotélio e possivelmente para tecidos próximos, numa quantidade eficaz para proporcionar tratamento ou para melhorar a função da bexiga no paciente. Numa modalidade preferida, o dispositivo reside na bexiga liberando a droga durante um período predeterminado, tal como duas semanas, três semanas, quatro semanas, um mês ou mais.

[0142] Em tais casos, o dispositivo pode ser usado para tratar cistite intersticial, cistite de radiação, dor pélvica, síndrome da bexiga hiperativa, câncer de bexiga, bexiga neurogênica, disfunção da bexiga- esfíncter neuropática ou não neuropática, infecção, dor pós-cirúrgica ou outras doenças, distúrbios e condições tratadas com drogas distribuídas para a bexiga. O dispositivo pode distribuir drogas que melhoram a função da bexiga, tal como capacidade da bexiga, complacência e/ou frequência de contrações não inibidas, que reduzem dor e desconforto na bexiga ou outras áreas próximas, ou que têm outros efeitos ou combinações dos mesmos. O dispositivo implementado na bexiga também pode distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais drogas para outros sítios geniturinários dentro do corpo, tal como outros locais dentro dos sistemas urológico ou reprodutivo do corpo, incluindo um ou ambos os rins, a uretra, um ou ambos os ureteres, o pênis, os testículos, uma ou ambas as vesículas seminais, um ou ambos os canais deferentes, um ou ambos os dutos ejaculatórios, a próstata, a vagina, o útero, um ou ambos os ovários, ou uma ou ambas as trompas de falópio, dentre outros ou combinações dos mesmos. Por exemplo, o dispositivo de distribuição de droga intravesical pode ser usado no tratamento de pedras nos rins ou fibrose, disfunção erétil, dentre outras doenças, distúrbios e condições.

[0143] Numa modalidade, o dispositivo de distribuição de droga intravesical é implementado numa bexiga para distribuir localmente lidocaína ou outro agente anestésico para gerenciamento de dor que surge de qualquer fonte, tal como uma doença ou um distúrbio em tecidos geniturinários, ou dor decorrente de qualquer procedimento da bexiga, tal como cirurgia, cateterismo, ablação, implantação de dispositivo médico ou remoção de pedra ou objeto estranho, dentre outros.

[0144] Em modalidades, o dispositivo de distribuição de droga é esterilizado, tal como após o dispositivo ser fabricado/montado e antes de o dispositivo ser implementado no paciente. Em alguns casos, o dispositivo pode ser esterilizado após o dispositivo ser embalado, tal como submetendo a embalagem a irradiação gama, irradiação por feixe de elétrons ou gás de óxido de etileno. Embora a irradiação gama possa afetar o desempenho de certos aspectos dos dispositivos de distribuição de droga, podem ser escolhidos materiais e configurações, como explicado aqui, para eliminar ou neutralizar substancialmente quaisquer efeitos adversos.

[0145] Num aspecto, um método para administração uma droga a um paciente inclui inserir qualquer dos dispositivos de distribuição de droga aqui descritos num lúmen ou cavidade do corpo de um paciente; e permitir que o influxo de água no reservatório desenvolva uma pressão no reservatório eficaz para fazer com que a droga flua do reservatório através de quaisquer furos de passagem pré-formados presentes no corpo de dispositivo e através de um ou mais microcanais formados entre o tampão de restrição e a porção elástica do corpo de dispositivo (i) do reservatório de droga e pelo menos um orifício de liberação pré- formado ou (ii) do reservatório de droga e uma abertura no final do dispositivo e para fora do dispositivo e para o lúmen ou a cavidade do corpo. Em certas modalidades, a cavidade do corpo é a bexiga do paciente.

[0146] Em algumas modalidades particulares, tróspio é administrado localmente na bexiga de um paciente para o tratamento da hiperatividade detrusora neurogênica (NDO) resultante de uma lesão da coluna espinhal (SCI). Em algumas modalidades, o paciente é um que foi diagnosticado com ter SCI suprassacral traumática ou não traumática por mais de 6 meses e um histórico documentado de NDO. Esse paciente também pode precisar usar um cateter intravesical (não em residência) para esvaziar sua bexiga. Em algumas destas modalidades, a administração local do tróspio na bexiga urinária do paciente é realizada utilizando um dos sistemas de distribuição de droga aqui descritos. Em algumas modalidades particulares, o dispositivo (contendo uma carga útil de tróspio, por exemplo, comprimidos compreendendo cloreto de tróspio) é colocado na bexiga através de um insersor e, então, o dispositivo é removido 30 a 60 dias depois, tal como 42 dias depois. O dispositivo libera o tróspio gradualmente, continuamente, durante o tempo de residência. Em algumas destas modalidades, o dispositivo libera tróspio a uma taxa média diária de cerca de 2 mg/dia a cerca de 30 mg/dia, por exemplo, de cerca de 5 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, tal como de cerca de 5 mg/dia a cerca de 15 mg/dia, ou cerca de 10 mg/dia, durante o período de tratamento, por exemplo, durante um tempo de residência de 42 dias. Em algumas outras modalidades, o tróspio pode ser administrado localmente na bexiga urinária por outros sistemas de distribuição conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Publicação de Pedido de Patente US 2015/0182516 para Giesing, que é aqui incorporada por referência.

[0147] Em algumas modalidades particulares, o tróspio é administrado localmente na bexiga de um paciente para o tratamento de bexiga hiperativa idiopática (iOAB) e incontinência urinária. Em algumas modalidades, o paciente é um que foi diagnosticado ter sintomas de OAB (frequência/urgência) com incontinência urinária de urgência ou incontinência urinária mista com um componente de urgência predominante por pelo menos 6 meses. Em algumas destas modalidades, a administração local do tróspio na bexiga urinária do paciente é realizada utilizando um dos sistemas de distribuição de droga aqui descritos. Em algumas modalidades particulares, o dispositivo (contendo uma carga útil de tróspio, por exemplo, comprimidos compreendendo cloreto de tróspio) é colocado na bexiga através de um insersor e, então, o dispositivo é removido 30 a 60 dias depois, tal como 42 dias depois. O dispositivo libera o tróspio gradualmente, continuamente, durante o tempo de residência. Em algumas destas modalidades, o dispositivo libera tróspio a uma taxa média diária de cerca de 2 mg/dia a cerca de 30 mg/dia, por exemplo de cerca de 5 mg/dia a cerca de 25 mg/dia, tal como de cerca de 5 mg/dia a cerca de 15 mg/dia, ou cerca de 10 mg/dia, durante o período de tratamento, por exemplo, durante um tempo de residência de 42 dias. Em algumas outras modalidades, o tróspio pode ser administrado localmente na bexiga urinária por outros sistemas de distribuição conhecidos na arte, por exemplo, como descrito na Publicação de Pedido de Patente US 2015/0182516 para Giesing, que é aqui incorporada por referência.

[0148] A presente invenção será entendida, adicionalmente, com referência aos seguintes exemplos não limitantes.

Exemplo 1

[0149] Protótipos de dispositivos tendo um orifício perfurado a laser central foram fabricados e carregados com comprimidos de cloreto de tróspio. Um conjunto dos dispositivos incluiu dois orifícios espaçadores (isto é, tampões tendo orifícios longitudinais formados no mesmo) em cada extremidade, com o segundo conjunto de dispositivos tendo dois tampões de restrição nas extremidades. Ilustrações dos protótipos são mostradas nas FIGS. 11 e 12. O dispositivo da FIG. 11 tem três aberturas de liberação de droga: duas nas extremidades opostas e uma na parede lateral. O dispositivo tinha um diâmetro interno de lúmen de reservatório de droga de 2,64 mm e uma espessura de parede de 0,2 mm. A parede tinha um durômetro de 50A. O dispositivo da FIG. 12 tem uma abertura de liberação mais duas extremidades opostas capazes de fornecer liberação mediante pressão osmótica suficiente para formar microcanais. O dispositivo tinha um diâmetro interno de lúmen de reservatório de droga de 2,64 mm e uma espessura de parede de 0,2 mm. A parede tinha um durômetro de 50A.

[0150] Os dispositivos foram colocados em recipientes de água deionizada e a quantidade de cloreto de tróspio liberada ao longo do tempo foi medida. Resultados de testes in vitro (cinco para cada projeto de protótipo) são mostrados nos gráficos das FIGS. 11 e 12. Como pode ser visto, os tampões de restrição atingem um perfil de liberação consistente reprodutível, em comparação com o perfil de liberação menos reprodutível do dispositivo de orifício espaçador. A diferença observada entre os dois sistemas não era preditível.

Exemplo 2

[0151] O dispositivo ilustrado na FIG. 3 foi fabricado da seguinte forma. O dispositivo era um tubo de silicone de duplo lúmen com um orifício usinado a laser, tampões de elastômero de silicone revestidos com parileno C para conter a droga, bem como para formar uma válvula de uma via em cada extremidade do compartimento de droga no lúmen de droga e adesivo de silicone branco no grande lúmen para manter os tampões no lugar, uma forma de fio de nitinol pré-formada superelástica alojada no lúmen da estrutura de retenção e extremidades de lúmen de retenção vedadas com adesivo de silicone translúcido. A droga foi formada como comprimidos contendo cloreto de tróspio (ingrediente ativo farmacêutico), povidona (polivinilpirrolidona (PVP)) K29/32 (um excipiente de agente de ligação) e polietileno glicol 8000 (um excipiente lubrificante). Cada dispositivo continha 850 mg de cloreto de tróspio. O dispositivo é pequeno em tamanho (menos de 5 cm no eixo longo), flexível e com contornos, a fim de minimizar a potencial irritação e inflamação. O lúmen de reservatório de droga tinha um diâmetro interno de 2,64 mm e uma espessura de parede de 0,41 mm. O fio de nitinol tinha uma espessura de 0,279 mm.

[0152] O corpo de dispositivo serve como uma bomba osmótica e proporciona liberação controlada passiva da droga quando preenchido com droga enquanto a forma de fio de nitinol proporciona retenção de bexiga do sistema durante um período de tratamento enquanto o sistema permanece em movimento livre na bexiga. O dispositivo, como uma bomba osmótica, fornece o agente terapêutico a uma taxa controlada por osmose. A parede do tubo de silicone alojando os minicomprimidos de tróspio age como uma membrana semipermeável e a espessura da parede pode modular o fluxo de água para o sistema e, eventualmente, controlar a taxa de liberação de droga. Existem múltiplos canais de liberação de droga no sistema; um no meio do sistema, e os outros estão nas extremidades. A taxa de distribuição de droga é controlada pela permeabilidade à água de uma membrana semipermeável e as propriedades osmóticas do agente terapêutico e osmótico no lúmen. O cloreto de tróspio tem uma solubilidade em água alta e é seu agente osmótico próprio; nenhum agente osmótico adicional está incluído. Este dispositivo particular foi projetado para distribuir cloreto de tróspio a uma taxa de aproximadamente 10 mg/dia.

[0153] O sistema foi colocado em água deionizada a 37°C e a taxa de liberação do tróspio foi determinada. Os resultados in vitro (média ± SD, n=3) são mostrados na FIG. 13. Como pode ser visto, a taxa de liberação diária média foi de aproximadamente 10 mg/mL. Assim, determinou-se que o sistema pode ser adaptado para proporcionar um perfil de liberação diária desejado de cloreto de tróspio.

Exemplo 3

[0154] Dispositivos intravesicais de liberação de tróspio foram fabricados para caracterização de liberação in vitro de acordo com os parâmetros da Tabela 1. Os dispositivos foram fabricados usando um de dois tipos de peças de alojamento de silicone. Um tipo (RW) incluiu um tubo anular tendo uma espessura de parede de 0,2 mm limitando o lúmen de reservatório de droga e tendo um durômetro de 50A. O outro tipo (TW) incluiu um tubo anular tendo uma espessura de parede de 0,4 mm limitando o lúmen de reservatório de droga e tendo um durômetro de 35A. Ambos os tipos de partes de silicone tinham um diâmetro interno de lúmen de reservatório de droga de 2,64 mm. Todos os dispositivos tinham um orifício perfurado a laser de 150 μm de diâmetro, que estava aproximadamente centrado na parede lateral da parte de silicone. Os sistemas foram montados usando tampões de diferentes comprimentos. Os sistemas ou continham dois tampões, um em cada extremidade, ou um tampão com um espaçador na outra extremidade do sistema que veda essa extremidade do reservatório (isto é, de modo que nenhum microcanal possa se formar naquela extremidade). O lúmen de reservatório de droga de cada sistema foi cheio com aproximadamente 996 mg de comprimidos de cloreto de tróspio, com uma composição de 95 por cento de grânulos de cloreto de tróspio- polivinilpirrolidona (PVP) com uma razão de 97:3 (porcentagem p/p) e 5 por cento de poliglicol 8000 PF (PEG 8k) por massa. O cloreto de tróspio agiu tanto como agente ativo quanto agente osmótico para conduzir o mecanismo de liberação de droga osmótica. Um total de 42 sistemas de dispositivos foram usados para esta caracterização de estabilidade in vitro. Todos os sistemas foram irradiados.

[0155] Para os sistemas RW, a cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada após as taxas de liberação de pico iniciais de aproximadamente 18 a 24 mg/dia no dia 7. Os sistemas TW tiveram uma taxa de liberação de pico inicial entre 10 e 15 mg/dia com taxas de liberação constantes de 10 a 14 mg/dia durante os 35 dias seguintes. Os sistemas RW exibiram uma liberação cumulativa mais alta que os sistemas TW, mas o número de tampões presentes nos sistemas e o comprimento dos tampões não tiveram efeito nas taxas de liberação dos sistemas.

[0156] Todas as unidades irradiadas foram usadas para teste de liberação in vitro. Cada unidade foi colocada em um jarra de vidro com 300,00 +/- 0,05g de água deionizada desgaseificada e colocada em uma câmara ambiental mantida a 37°C. As amostras foram retiradas de cada jarra em pontos no tempo predeterminados (T= 1, 2, 4, 7, 10, 14, 21, 28, 35 e 42 dias). Em cada ponto no tempo, as jarras de liberação foram invertidas 15 vezes e uma amostra de 1 mL foi retirada e substituída por 1 mL de meio de liberação fresco. Nos dias 14 e 28, o meio de liberação foi totalmente substituído. As amostras de ponto no tempo de tróspio foram analisadas usando cromatografia líquida de alta performance (HPLC) operada por MassLynx.

[0157] A taxa de liberação de cloreto de tróspio (mg/dia) em um dado ponto no tempo T(i) foi estimada usando um método de diferença inversa de acordo com a Equação 1:

[0158] onde M(i) e M(i-1) são quantidade cumulativa liberada no ponto no tempo atual T(i) e o ponto no tempo anterior T(i-1), respectivamente. Os dados de quantidade cumulativa de tróspio liberado vistos na FIG. 22 foram usados para criar a taxa de cloreto de tróspio dos perfis de liberação vistos nas FIGS. 18 a 21. A carga de droga inicial foi usada para estimar a quantidade percentual de tróspio liberado, o que pode ser visto na FIG. 23. A porcentagem cumulativa média de tróspio liberada para cada tipo de configuração pode ser vista na Tabela 2 abaixo.

[0159] Sistemas RW e TW com dois tampões (ver FIG. 18). A cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada após uma taxa de liberação inicial de aproximadamente 18 a 20 mg/dia em aproximadamente 7 dias desde que o experimento de liberação começou para sistemas RW com diferentes comprimentos de tampões de 5, 8 e 16 mm. Após 7 dias, uma diminuição constante nas taxas de liberação dos sistemas RW foi observada. No final do experimento de 42 dias, a taxa de liberação foi em média de 5 a 6 mg/dia. A taxa de liberação inicial para os sistemas TW foi observada em aproximadamente 12 a 13 mg/dia. Após os primeiros 10 dias, as taxas de liberação permaneceram aproximadamente constantes em cerca de 11 a 13 mg/dia para os primeiros 35 dias. Após os primeiros 35 dias, foi observada a cinética de liberação de tróspio de primeira ordem. No final do experimento de 42 dias, as taxas de liberação foram em média de 8 a 9 mg/dia. Nenhuma mudança na taxa de liberação ocorreu com uma mudança no comprimento do tampão. Todos os sistemas RW com comprimento de tampão de 5, 8 ou 16 mm exibiram os mesmos perfis de liberação e todos os sistemas TW com comprimento de tampão de 5, 8 ou 16 mm exibiram os mesmos perfis de liberação.

[0160] Sistema com um tampão e um espaçador (ver FIG. 19). A cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada após uma taxa de liberação inicial de aproximadamente 20 a 23 mg/dia em aproximadamente 7 dias desde que o experimento de liberação começou para sistemas RW com diferentes comprimentos de tampões 5, 8 e 16 mm. Após 7 dias, uma diminuição constante nas taxas de liberação dos sistemas RW foi observada. No final do experimento de 42 dias, a taxa de liberação foi em média de 5 a 6 mg/dia. A taxa de liberação inicial para sistemas TW foi observada ser de aproximadamente 13 a 15 mg/dia. Após os primeiros 10 dias, as taxas de liberação permaneceram aproximadamente constantes em cerca de 10 a 13 mg/dia para os primeiros 35 dias. Após os primeiros 35 dias, foi observada uma cinética de liberação de tróspio de primeira ordem. Ao final do experimento de 42 dias, as taxas de liberação foram em média de 8 a 9 mg/dia. Nenhuma mudança na taxa de liberação ocorreu com uma mudança no comprimento de tampão. Todos os sistemas RW com comprimento de tampão de 5, 8 ou 16 mm exibiram os mesmos perfis de liberação e todos os sistemas TW com comprimento de tampão de 5, 8 ou 16 mm exibiram os mesmos perfis de liberação.

[0161] Sistema com um tampão e um espaçador em comparação com sistemas de dois tampões (ver FIG. 20). Todos os sistemas RW com comprimento de tampão 5, 8 ou 16 mm exibiram os mesmos perfis de liberação e todos os sistemas TW com comprimento de tampão de 5, 8 ou 16 mm exibiram os mesmos perfis de liberação. Adicionalmente, os sistemas RW e TW não exibiram nenhuma mudança na taxa de liberação em comparação com os sistemas de um tampão versus os sistemas de 8 mm de dois tampões de um lote testado em miniporcos. Tanto uma mudança no comprimento de tampão quanto o número de tampões presentes não mudaram a taxa de liberação dos sistemas de cloreto de tróspio.

[0162] Sistemas com tampões de 8 mm (ver FIG. 21). A cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada após uma taxa de liberação inicial de aproximadamente 19 a 24 mg/dia em aproximadamente 7 dias desde que o experimento de liberação começou para sistemas RW com diferentes quantidades de tampões de 8 mm de comprimento. Após 7 dias, uma diminuição constante nas taxas de liberação dos sistemas RW foi observada. No final do experimento de 42 dias, a taxa de liberação foi em média de 5 a 6 mg/dia. A taxa de liberação inicial para sistemas TW foi observada ser de aproximadamente 10 a 13 mg/dia. Após os primeiros 10 dias, as taxas de liberação permaneceram aproximadamente constantes em cerca de 10 a 14 mg/dia para os primeiros 35 dias. Após os primeiros 35 dias, a cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada. Ao final do experimento de 42 dias, as taxas de liberação foram em média de 8 a 10 mg/dia. Nenhuma mudança na taxa de liberação ocorreu com uma mudança no número de tampões que cada sistema continha que eram de 8 mm de comprimento. Todos os sistemas RW com comprimento de tampão de 8 mm exibiram os mesmos perfis de liberação quando havia um ou dois tampões no sistema e todos os sistemas TW com comprimento de tampão de 8 mm exibiram os mesmos perfis de liberação quando havia um ou dois tampões no sistema.

[0163] Em conclusão, os dispositivos de liberação de tróspio osmótica montados com espessura de parede de 0,2 mm (RW) e espessura de parede de 0,4 mm (TW) carregados com aproximadamente 917 mg de cloreto de tróspio foram construídos e um experimento de liberação in vitro foi realizado a 37° C de água DI como o meio de liberação. Para sistemas RW, a cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada após uma taxa de liberação inicial de aproximadamente 18 a 24 mg/dia aproximadamente 7 dias após o experimento de liberação iniciar. A taxa de liberação inicial para os sistemas TW foi de aproximadamente 10 a 15 mg/dia. Para os sistemas TW, a taxa de liberação permaneceu aproximadamente constante em cerca de 10 a 14 mg/dia para os primeiros 28 dias. Após os primeiros 35 dias, a cinética de liberação de tróspio de primeira ordem foi observada. Portanto, os sistemas RW tiveram uma taxa de liberação de pico inicial alta e liberação cumulativa mais alta da carga total de droga no final do experimento. Os sistemas TW tiveram uma taxa de liberação mais constante para os primeiros 35 dias e uma liberação cumulativa mais baixa da carga de droga total. Não houve mudança nos perfis de taxa de liberação com uma mudança no número de tampões presentes ou no comprimento dos tampões. Todos os sistemas RW exibiram aproximadamente a mesma taxa de liberação, liberação cumulativa e liberação percentual. Todos os sistemas TW exibiram aproximadamente a mesma taxa de liberação, liberação cumulativa e liberação percentual.

Exemplo 4

[0164] Dispositivos intravesicais de liberação de tróspio com abertura(s) de liberação de droga foram fabricados para testes in vitro. Tubos de silicone de duplo lúmen foram usados para construir os sistemas. O pequeno lúmen continha uma forma de fio de formato bioval e o lúmen grande foi preenchido com minicomprimidos de tróspio tendo uma composição (percentagem p/p) de 92 por cento de cloreto de tróspio, 3 por cento de PVP e 5 por cento de PEG 8K. A quantidade de cloreto de tróspio carregada em cada sistema foi de aproximadamente 910 a 920 mg.

[0165] Configuração de quatro furos puncionados. As FIGS. 9A-9B mostram uma configuração onde estão presentes quatro furos puncionados, dois furos puncionados na parede lateral do alojamento perto de cada extremidade do núcleo de droga. Os furos foram posicionados sobre os tampões de restrição de silicone revestidos com parileno C com um comprimento de 5 mm e diâmetro externo (OD) de 2,77 mm. Adesivo de silicone atrás dos tampões de restrição foi usado para fixar os tampões de restrição no lugar e o adesivo selou as extremidades do lúmen. Uma forma de fio de formato bioval foi inserida no pequeno lúmen do tubo e adesivo de silicone foi aplicado no pequeno lúmen para fixar a forma de fio no lugar e deixado curar por aproximadamente 24 horas, após cujo tempo as extremidades foram aparadas até 5 mm da extremidade dos tampões de restrição. Os tampões de restrição de silicone foram superdimensionados; o diâmetro interno do tubo de silicone era de 2,64 mm enquanto o diâmetro externo dos tampões de restrição de silicone era de 2,77 mm. O revestimento de parileno no tampão de restrição foi utilizado para evitar a adesão induzida por irradiação gama na interface silicone para silicone após a irradiação gama ser utilizada para esterilização do produto. Os furos puncionados foram colocados a 2 a 3 mm de cada extremidade do núcleo de droga. Os furos puncionados sobre os tampões de retenção superdimensionados foram projetados para servirem como saídas de liberação de droga quando a pressão osmótica dentro da câmara de acumula.

[0166] A localização e o número de furos podem variar dependendo de quantos e onde os tampões de retenção estão localizados ao longo do comprimento do tubo. Por exemplo, se apenas um tampão de restrição e dois furos puncionados estiverem presentes no meio do tubo, haverá duas aberturas de liberação de droga no meio do tubo.

[0167] Configuração de abertura de duas fendas. As FIGS. 10A-10B mostram uma configuração em que estão presentes duas fendas no dispositivo, uma fenda na parede lateral do alojamento perto de cada extremidade do núcleo de droga. Tampões de restrição de silicone revestidos com parileno C com um comprimento de 5 mm e diâmetro externo de 2,77 mm foram inseridos no tubo e, então, as fendas foram criadas por lâmina de barbear. A lâmina de barbear passou através da parede do tubo e penetrou parcialmente no tampão de restrição, assim o material de silicone da parede não foi removido, em contraste com os furos puncionados onde o material da parede é removido. O adesivo de silicone atrás dos tampões de restrição foi usado para fixar os tampões de restrição no lugar e o adesivo selou as extremidades do lúmen. As fendas foram colocadas em 2 a 3 mm de cada extremidade do núcleo de droga. Uma forma de fio de formato bioval foi inserida no pequeno lúmen do tubo e adesivo de silicone foi aplicado no pequeno lúmen para fixar a forma de fio no lugar e deixado curar por aproximadamente 24 horas após as quais as extremidades foram aparadas até 5 mm da extremidade dos tampões de restrição. Os tampões de restrição de silicone foram superdimensionados; o diâmetro interno do tubo de silicone era de 2,64 mm enquanto o diâmetro externo dos tampões de restrição de silicone era de 2,77 mm. O revestimento de parileno no tampão de restrição foi utilizado para evitar a adesão induzida por irradiação gama na interface silicone para silicone após a irradiação gama ser utilizada para esterilização do produto. Um pequeno pedaço de papel foi inserido em cada fenda para evitar possível aderência e fechamento da parede durante a irradiação e, então, foi removido após irradiação. As fendas sobre os tampões de restrição superdimensionados foram projetadas para servir como saídas de liberação de droga quando a pressão osmótica dentro da câmara de droga acumula.

[0168] A localização e o número de fendas podem variar dependendo de quantos e onde os tampões de restrição estão localizados ao longo do comprimento do tubo. Por exemplo, se apenas um tampão de restrição estiver presente no meio do tubo, pode haver uma fenda no meio do tubo.

[0169] Sistema de três aberturas (um orifício furado a laser e dois tampões). As FIGS. 2 e 3A mostram um sistema de três aberturas tendo uma abertura furada a laser com um diâmetro de 150 mícrons no meio do tubo e dois tampões (ver FIGS. 3B e 3C), que tinham o diâmetro externo de 2,77 mm e o comprimento de 8 mm. Os tampões eram feitos de silicone e revestidos com parileno C e cada tampão incluía um chanfro em uma extremidade (ver FIGS. 3A-3C). Adesivo de silicone foi aplicado na região criada pelo chanfro e o lúmen grande para fixar os tampões no lugar, mas o adesivo não selou as extremidades do lúmen. As FIGS. 3B e 3C mostram uma extremidade do sistema de três aberturas e o tampão é mostrado. As FIGS. 1C e 1D mostram o diagrama de tal válvula de uma via; cada tampão, superdimensionado no grande lúmen, forma uma válvula de uma via uma vez que a pressão osmótica no lúmen grande é acumulada.

[0170] Ao contrário dos furos puncionados sobre os tampões de restrição superdimensionados (FIGS. 9A-9B) e das fendas sobre os tampões de restrição superdimensionados (FIGS. 10A-10B) e os tampões (FIGS. 1C, 1D, 3B, 3C), o furo perfurado a laser é uma abertura com uma abertura pré-definida, que está presente independentemente da presença de pressão osmótica no reservatório de droga (isto é, o lúmen grande ou o lúmen de compartimento de droga).

[0171] Teste de liberação in vitro. Seis tipos de sistemas foram testados para liberação in vitro, de acordo com os parâmetros da Tabela 3. As formas de todos os tipos de sistemas eram biovais. No entanto, o número e a configuração das aberturas de liberação de droga, a espessura de parede do tubo de silicone (RW ou TW) e a dureza do tubo de silicone (50A e 35A) diferiram dependendo do tipo de sistema. Todos os sistemas foram irradiados com raios gama (25-40 kGy) antes de serem testados para liberação in vitro.

[0172] Liberação in vitro com tubo de parede (RW) de 0,20 mm. Os sistemas foram colocados em 300 gramas de água deionizada a 37°C e amostras de ponto no tempo foram coletadas em pontos no tempo predeterminados para construir perfis de liberação in vitro. As FIGS. 14 e 15 mostram as taxas de liberação de cloreto de tróspio e a quantidade cumulativa liberada ao longo do tempo para os Tipos 1, 2 e 3 na Tabela 3. Nenhuma diferença perceptível foi observada nas características de liberação de droga entre os sistemas de duas aberturas (com fendas) e os sistemas de quatro aberturas (com furos puncionados) que suporta a liberação de droga controlada osmoticamente. No entanto, o sistema de três aberturas, que tem uma abertura perfurada a laser pré-definida e dois tampões, mostrou quantidade de liberação cumulativa global mais alta em comparação com sistemas de duas aberturas e sistemas de quatro aberturas.

[0173] Liberação in vitro com tubo de parede de 0,41 mm(TW). Os sistemas foram colocados em 300 gramas de água deionizada a 37°C e amostras de ponto no tempo foram coletadas em pontos no tempo predeterminados para construir perfis de liberação in vitro. As FIGS. 16 e 17 mostram as taxas de liberação de cloreto de tróspio e a quantidade cumulativa liberada ao longo do tempo para os Tipos 4, 5 e 6 na Tabela 3. Nenhuma diferença perceptível foi observada nas características de liberação de droga entre sistemas de duas aberturas (com fendas) e sistemas de quatro aberturas (com furos puncionados) que suporta a liberação de droga controlada osmoticamente. No entanto, o sistema de três aberturas, que tem uma abertura perfurada a laser pré-definida e dois tampões, mostrou quantidade de liberação cumulativa global mais alta em comparação com sistemas de duas aberturas e sistemas de quatro aberturas.

Exemplo 5

[0174] Dispositivos foram fabricados para comparar um sistema tendo dois tampões de restrição de extremidade e nenhum orifício de parede lateral (tal como divulgado na Publicação de Pedido de Patente US 2016/0008271 para Lee) com um sistema tendo orifícios pré- formados nos tampões de restrição adjacentes à parede lateral e nenhum orifício de parede lateral (tal como ilustrado na FIG. 9). Os parâmetros de dispositivo são dados abaixo na Tabela 4.

[0175] Os dispositivos foram imersos em água deionizada e a taxa de liberação da droga foi medida ao longo do tempo. Os resultados estão ilustrados na FIG. 24, o que demonstra que o sistema tendo os furos puncionados com tampões de restrição adjacentes para formar os microcanais entre os mesmos produz um perfil de liberação semelhante ao longo do teste de liberação in vitro de 84 dias em comparação com o sistema somente de tampão anterior. De fato, o sistema tendo furos puncionados com tampões de restrição mostrou um perfil de liberação mais suave em comparação com o sistema somente de tampão.

[0176] As publicações citadas neste documento e os materiais para os quais elas são citadas são especificamente incorporados por referência. Modificações e variações dos métodos e dispositivos aqui descritos serão óbvias para os especialistas na técnica a partir da descrição detalhada anterior. Tais modificações e variações se destinam a vir dentro do escopo das concretizações anexas.

Claims (20)

1. Dispositivo de distribuição de droga (50, 700), compreendendo: um corpo (52) que compreende uma parede (64, 82) ligando um reservatório (60) definido dentro do corpo (52), a parede (64, 82) tendo pelo menos um furo passante pré-formado (66) disposto nela e compreendendo uma porção permeável a água, o corpo (52) compreendendo uma porção elástica (54); uma formulação de droga (58) que compreende uma droga, a formulação de droga (58) sendo disposta dentro do reservatório (60); e pelo menos um tampão de restrição (56) fechando uma abertura do corpo (52) e contatando a porção elástica (54) do corpo (52), a abertura estando em comunicação de fluido com o reservatório (60), em que a porção permeável a água da parede (64, 82) é configurada para permitir que água entre no dispositivo de distribuição de droga (50, 700) e contate a formulação de droga (58) localizada no reservatório (60), caracterizado pelo fato de que a liberação da droga a partir do dispositivo é controlada por (i) liberação da droga através do pelo menos um furo passante pré-formado (66) na parede (64, 82) e (ii) liberação da droga através da formação transiente de um ou mais microcanais (62) entre a porção elástica (54) do corpo (52) e o pelo menos um tampão de restrição (56), se estendendo até a abertura, mediante a geração dentro do reservatório (60) de uma pressão hidrostática efetiva para formar os um ou mais microcanais (62).

2. Dispositivo de distribuição de droga (50, 700), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:o pelo menos um tampão de restrição (56) tem um diâmetro externo,a porção elástica (54) do corpo (52) define uma abertura tendo um diâmetro interno, e o diâmetro externo do tampão de restrição (56) ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em pelo menos 3 por cento.

3. Dispositivo de distribuição de droga (50, 700), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um tampão de restrição (56) é fixado dentro da abertura na porção elástica (54) do corpo (52) com um adesivo.

4. Dispositivo de distribuição de droga (50, 700), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o corpo (52) é formado de um tubo elastomérico.

5. Dispositivo de distribuição de droga (50), compreendendo: um corpo (52) tubular que compreende uma parede (64, 82) ligando um reservatório (60) definido dentro do corpo (52), a parede (64, 82) compreendendo uma porção permeável a água e uma porção elástica (54) tendo pelo menos um orifício de liberação pré-formado (68) disposto na mesma;uma formulação de droga (58) que compreende uma droga, a formulação de droga (58) sendo disposta dentro do reservatório (60), em que a porção permeável a água da parede (64, 82) permite que água entre no dispositivo de distribuição de droga (50) e contate a formulação de droga (58) localizada no reservatório (60); e caracterizado pelo fato de que o dispositivo de distribuição de droga (50) compreende pelo menos um tampão de restrição (56) fixado dentro do reservatório (60) em contato com a porção elástica (54) do corpo (52) e adjacente ao pelo menos um orifício de liberação pré- formado (68), de modo que o pelo menos um tampão de restrição (56) controle a liberação da droga do dispositivo, via o pelo menos um orifício de liberação pré-formado (68), pela formação transiente de um ou mais microcanais (62) entre a porção elástica (54) do corpo (52) e o pelo menos um tampão de restrição (56), se estendendo até o pelo menos um orifício de liberação pré-formado (68), mediante a geração de uma pressão hidrostática dentro do reservatório (60) efetiva para formar os um ou mais microcanais (62).

6. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um orifício pré-formado (68) disposto na parede (64, 82) do corpo, em que a liberação da droga do dispositivo é ainda controlada pela liberação da droga através do pelo menos um orifício pré-formado (68) na parede (64, 82).

7. Dispositivo de distribuição de drogas (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que a liberação da droga através de pelo menos um orifício pré-formado (68) na parede (64, 82) é conduzida osmoticamente.

8. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um orifício de liberação pré-formado (68) compreende um furo passante ou uma fenda disposta na parede (64, 82).

9. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: o pelo menos um tampão de restrição (56) tem um diâmetro externo, a porção elástica (54) do corpo (52) tem um diâmetro interno, e o diâmetro externo do tampão de restrição (56) ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em pelo menos 3 por cento.

10. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que o diâmetro externo do tampão de restrição (56) ultrapassa o diâmetro interno da porção elástica (54) do corpo (52) em pelo menos 5 por cento, pelo menos 10 por cento, pelo menos 15 por cento, pelo menos 20 por cento, ou pelo menos 25 por cento.

11. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o corpo (52) ainda compreende uma porção inelástica.

12. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um tampão de restrição (56) é fixado dentro da porção elástica (54) do corpo (52) com um adesivo.

13. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que a formulação de droga (58) está em uma forma sólida, e preferencialmente em que o dispositivo é configurado para permitir que, in vivo, água difunda através da porção permeável a água da parede (64, 82) e para o reservatório (60) para solubilizar a formulação de droga (58) sólida.

14. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que a droga compreende tróspio ou outro agente antimuscarínico.

15. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente osmótico, preferencialmente em que o agente osmótico é um componente da formulação de droga (58).

16. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um tampão de restrição (56) é substancialmente cilíndrico, e/ou compreende uma superfície cunhada, afunilada, angulada ou arredondada, e/ou tem um revestimento de parileno.

17. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o durômetro Shore da porção elástica (54) do corpo (52) é de cerca de 40A a cerca de 60A e o durômetro Shore do pelo menos um tampão de restrição (56) é de cerca de 70A a cerca de 100A, preferencialmente em que o durômetro Shore da porção elástica (54) do corpo (52) é de cerca de 45A a cerca de 55A, e o durômetro Shore do pelo menos um tampão de restrição (56) é de cerca de 75A a cerca de 85A, mais preferencialmente cerca de 80A.

18. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é elasticamente deformável entre uma forma relativamente endireitada para inserção através de um lúmen em uma cavidade do corpo (52) de um paciente e uma forma de retenção adequada para reter o dispositivo dentro da cavidade do corpo (52).

19. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que a porção elástica (54) do corpo (52) é formada de um material permeável a água.

20. Dispositivo de distribuição de droga (50), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que os um ou mais microcanais (62) colapsam pelo menos parcialmente quando a pressão hidrostática tiver sido aliviada.