CN106456951B - 包含弹性聚合物-药物基质系统的膀胱内药物递送装置及方法 - Google Patents

包含弹性聚合物-药物基质系统的膀胱内药物递送装置及方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供膀胱内药物递送装置，其可包括由分散于硅树脂中的药物的基质系统形成的伸长体，其中所述伸长体具有第一末端、相反的第二末端和所述第一与第二末端之间的中间部，并且其中所述基质系统的硅树脂被固化以使所述伸长体偏置成卷曲保持形状，使得所述装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在所述膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。

Description

包含弹性聚合物-药物基质系统的膀胱内药物递送装置及 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年6月26日提交的美国临时申请第62/017,775号的优先权，所述申请通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容一般在药物递送装置的领域中，更特别地在用于配置在患者体内，例如在膀胱中，以长期控制药物释放的装置的领域中。
背景技术
用于将药物局部施用到膀胱的装置是已知的。例如，美国专利8,679,094描述了用于药物递送的膀胱内装置，所述装置可被插入到患者膀胱中，并且可有效且耐受地保留在患者膀胱中，以长期控制药物的释放。然而，期望提供替代性的药物递送装置设计，例如为不同种类的药物提供合适的释放动力学。
此外，期望提供常规药物递送系统的替代设计，以降低或消除潜在的问题，例如药物突释，活性药物成分(API)的浪费或可能与高效能药物从插入或植入到患者体内的装置中长期连续递送相关的其它问题。特别地，期望提供相对容易制造/组装并且对药物的释放动力学无负面影响的装置或系统。
最后，在一些情况下，期望提供能够在不使用赋予装置的形状偏置特性的保持框架元件的情况下，维持膀胱保持形状的膀胱内弹性药物递送装置。
发明内容
在一个方面，提供一种膀胱内药物递送装置，所述膀胱内药物递送装置包括由分散于硅树脂中的药物的基质系统形成的伸长体，其中所述伸长体具有第一末端、相反的第二末端和所述第一与第二末端之间的中间部，并且其中基质系统的硅树脂被固化以使伸长体偏置成卷曲保持形状，使得所述装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。
在另一个方面，提供一种膀胱内药物递送装置，所述药物递送装置包括具有第一末端、相反的第二末端和所述第一与第二末端之间的中间部的伸长体，其中所述伸长体包括(i)第一管腔，其沿着第一与第二末端之间的方向延伸穿过中间部并且含有药物，以及(ii)第二管腔，其沿着第一与第二末端之间的方向延伸穿过中间部且含有第一硅树脂，所述第一硅树脂被固化以使伸长体偏置成卷曲保持形状，使得所述装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。第一管腔中的药物可以在其中药物分散于第二硅树脂中的基质系统中，所述第二硅树脂可具有比第一硅树脂低的硬度值。
在又一个方面，提供一种膀胱内药物递送装置，所述药物递送装置包含由分散于硅树脂中的药物的基质系统形成的伸长体，所述伸长体具有第一末端、相反的第二末端和所述第一与第二末端之间的中间部；以及弹性保持框架，其与伸长体联合并且能够使所述伸长体偏置成卷曲保持形状。所述弹性保持框架可包括镍钛诺丝或其它超弹丝，所述镍钛诺丝或其它超弹丝可设置在穿过伸长体的管腔内或与伸长体相邻的管腔内。
在又一个方面，提供用于将药物施用到需要其的患者的方法。所述方法包括将前述膀胱内药物递送装置中的一种插入到患者中的组织部位；并且然后将药物从所述装置释放到患者中的组织部位。所述插入步骤可包括使所述装置穿过患者的尿道并且通入到患者的膀胱中。例如，所述插入步骤可包括将所述装置弹性变形成适合于使所述装置穿过尿道的相对拉直形状，并且然后准许所述装置在膀胱内弹性变形成卷曲保持形状。
在另一个方面，提供制造膀胱内药物递送装置的方法。在一个实施例中，所述方法包括：提供伸长的弹性聚合物管，其具有第一末端、相反的第二末端和第一与第二末端之间的中间部，所述中间部包含在所述第一与第二末端之间延伸的伸长管腔；制备包含分散于硅树脂材料中的药物的流体基质系统；将所述流体基质系统注入到伸长管腔中；将其中具有流体基质系统的伸长聚合物管成型为卷曲的膀胱保持形状；并且将流体基质系统固化为固体状的弹性基质系统以使所述伸长管偏置成卷曲的膀胱保持形状，使得包含所述固体状的弹性基质系统的膀胱内药物递送装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。基质系统的硅树脂可在15℃到30℃的温度下固化，任选地使用铂固化系统固化。伸长的弹性聚合物管可进一步包括在第一与第二末端之间延伸的第二伸长管腔，所述第二伸长管腔任选地可(i)充有气体且在其末端处密封，从而提升所述装置在膀胱中的浮力，(ii)含有包含镍钛诺丝或其它超弹丝的弹性保持框架，或(iii)含有不含药物的高硬度硅树脂。
在另一个实施例中，所述制造方法包括：提供装置体，其具有药物贮库和伸长的弹性聚合物管，所述伸长的弹性聚合物管具有第一末端、相反的第二末端和所述第一与第二末端之间的中间部，其中所述中间部包含在所述第一与第二末端之间延伸的第一与第二伸长管腔；将药物装载到第一伸长管腔中；将流体硅树脂材料注入到第二伸长管腔中；将其中具有流体硅树脂的伸长聚合物管成型为卷曲的膀胱保持形状；并且将流体硅树脂材料固化为固体状的弹性硅树脂材料以使所述装置体偏置成卷曲的膀胱保持形状，使得包含所述装置体的膀胱内药物递送装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。所述硅树脂材料可在15℃到30℃的温度下固化，任选地使用铂固化系统固化。硅树脂材料包含高硬度硅树脂。在第一伸长管腔中装载的药物可分散在包括第二硅树脂的基质系统中，所述第二硅树脂具有比第二伸长管腔中固化的硅树脂材料低的硬度值。
附图说明
参照附图阐述详细的描述。相同参考编号的使用可指示相似或相同的项目。各实施例可使用图中示出的元件和/或组件以外的那些，并且一些元件和/或组件可能不存在于各实施例中。图中的元件和/或组件不一定是按比例画出。
图1A是具有伸长体的药物递送装置的一个实施例的立体图，所述伸长体包含两个管腔，其中一个管腔含有药物-基质系统。
图1B是图1A中所示的药物递送装置沿线1B-1B取的横截面图。
图2是具有伸长体的药物递送装置的另一个实施例的横截面图，所述伸长体包含两个管腔，其中一个管腔含有药物-基质系统。
图3是图1A和1B中所示的药物递送装置的没有保持框架的替代实施例的横截面图。
图4是图2中所示的药物递送装置的没有保持框架的替代实施例的横截面图。
图5是具有伸长体的药物递送装置的一个实施例的横截面图，所述伸长体包含延伸通过药物-基质系统的管腔。
图6是具有伸长体的药物递送装置的另一个实施例的横截面图，所述伸长体包含延伸穿过药物-基质系统的管腔和围绕所述药物-基质系统设置的外壁层。
图7是图5中所示的药物递送装置的没有保持框架的替代实施例的横截面图。
图8是图6中所示的药物递送装置的没有保持框架的替代实施例的横截面图。
图9是具有伸长体的药物递送装置的一个实施例的横截面图，所述伸长体包含三个管腔，其中限定较小管腔的管沿着限定最大管腔的管的外表面延伸。
图10是具有伸长体的药物递送装置的另一个实施例的横截面图，所述伸长体包含三个管腔，其中限定较小管腔的管沿着限定最大管腔的管的内表面(在环带内)延伸。
图11是非圆柱构造形式的伸长体的一个实施例的横截面图，如本文中所述的。
图12是非圆柱构造形式的伸长体的另一个实施例的横截面图，如本文中所述的。
图13是非圆柱状构造形式的伸长体的又一个实施例的横截面图，如本文中所述的。
具体实施方式
已经开发了可特别构造为用于药物的膀胱内插入和施用的药物递送装置，所述药物递送装置包含硅树脂-药物基质系统，偏置以提供卷曲保持形状的高硬度硅树脂部，或其组合。在实施例中，药物的释放由药物从硅树脂-药物基质系统中的扩散控制。这些系统有利地提供常规药物递送系统的替代设计，并且可降低或消除潜在的问题，例如药物突释或API的浪费—这可使得所述装置特别适合于高效能药物，例如它们中的一些被用于癌症的治疗。此外，在一些实施例中，所述系统实现了如下的膀胱内弹性药物递送装置，所述装置能够在不使用赋予所述装置的期望形状偏置特性的弹性丝保持框架元件的情况下维持膀胱保持形状。
药物递送装置
药物递送装置的一个实施例示于图1A-1B中。装置100包含具有第一末端104、相反的第二末端106和在所述第一和第二末端104、106之间延伸的中间部108的伸长体102。装置100还包含与所述伸长体102联合的弹性保持框架110。所述弹性保持框架110可以为镍钛诺丝或其它超弹丝。所述弹性保持框架在没有压缩负荷时具有重叠的卷曲形状。在其它实施例中，所述弹性保持框架110可由高硬度硅树脂形成。
弹性保持框架110能够使伸长体102偏置成适合于将所述装置100保留在膀胱或另外的体腔内的保持形状，例如所示实例“双圈饼干”形状或另外的卷曲形状。例如，弹性保持框架110可具有允许所述装置100以相对拉直形状引入到体腔中、使所述装置100一旦进入身体就恢复到保持形状和阻止所述装置100响应预期的力而在身体内呈现相对拉直形状的弹性极限、模量和/或弹簧常量。这种构造可以限制或防止所述装置100在预期力作用下从身体意外地排出。例如，装置100可在排尿或逼尿肌收缩期间保留在膀胱中。在特定实施例中，所述药物递送装置100可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。该实施例中的装置被小型化和成型为适合通过配置工具的窄管道，例如导尿管或膀胱镜。
如在本文中使用的，术语“卷曲保持形状”通常表示适合于将装置保留在身体内的目标位置的任何形状，包括但不限于图1A中所示的适合于将装置保留在例如膀胱中的卷曲形状。类似地，术语“相对拉直形状”通常表示适合于将药物递送装置配置到身体中的任何形状。例如，适合于通过位于身体管腔如尿道中的导尿管、膀胱镜或其它配置工具的工作通道配置装置的线性或伸长形状。在实施例中，药物递送装置可自然呈现保持形状，并且可手动地或借助于外部设备变形成用于插入身体中的相对拉直形状。一旦配置好，装置可以自发地或自然地恢复到用于保留在身体中的初始保持形状。
如在图1B中所示的，伸长体110包含限定第一管腔114的第一弹性管状结构或管112和限定第二管腔122的第二弹性管状结构或管120。所述第一管腔114装载有分散于硅树脂(或另外的柔性生物相容性聚合物)中的药物的基质系统124。基质系统124通常与管112的内表面116直接接触，使得来自基质系统的药物从基质系统经管112的壁体内扩散。在该实施例中，第二管腔122包含位于其中的弹性保持框架110。第一和第二管腔114、122纵向对齐，管112和120在管的外表面区域沿着其长度彼此结合或一体化形成在一起。所述管在该区域共享壁结构。管120可视为连接到管112的外表面118。其它构造也是可想象的。例如，管112可在离散点连接到管120并且在其它点与管120分开或隔开。
另一个实施例示于图2中。药物递送装置200包含具有限定填充有基质系统224的第一管腔214的第一弹性管状结构或管212，和限定第二管腔222的第二弹性管状结构或管220的伸长体202。基质系统224包含分散于硅树脂(或另外的柔性生物相容性聚合物)的药物，且通常与管212的内表面216直接接触，使得来自基质系统的药物从基质系统经管212的壁体内扩散。在该实施方式中，第二管腔222包含位于其中的弹性保持框架210。第一和第二管腔214、222纵向对齐，管212和220在管212的内表面216和管220的外表面区域沿着其长度彼此结合或一体化形成在一起。所述管在该区域共享壁结构。
装置200可具有比装置100小的横截面轮廓，因为在装置200中，保持框架和其管腔与药物基质系统一样有效地位于相同(较大)的管腔内，而在装置100中，保持框架和其管腔位于含有药物基质系统的管腔外部。较小的轮廓可使配置和取出更容易，因此如果可接受伴随的基质系统体积(和药物有效负荷)的损失，则可以是优选的。
在实施例中，期望的是，膀胱内装置在不使用弹性丝如由镍钛或另外的超弹合金或其它材料制成的弹性丝的情况下具有弹性变形的卷曲保持形状。这可通过许多不同方式中的一种来实现，所述不同的方式包括在硅树脂(或其它生物相容性弹性聚合物)处于期望的卷曲保持形状时固化所述材料，其中固化的硅树脂对弹性变形具有足够但不过于多的抗性。在膀胱内装置的特定实施例中，硅树脂被选择为具有高的硬度值。如在本文中使用的，术语“高硬度”是指肖氏75A至肖氏88A。如果高硬度硅树脂与目标药物相容，则所述硅树脂例如可用于基质系统中。在药物与高硬度硅树脂不相容的实施例中，于是高硬度硅树脂可包含在膀胱内装置的与药物分开的区域中，例如包含在其自身的装置管腔中。在一种情况下，低硬度硅树脂可在装置的一部分中用于药物基质系统中，而较高(和高)硬度硅树脂可设置在装置的单独部分中，从而赋予期望的形状保持特性。
图3和4分别示出了装置300和400，其中药物基质系统324、424自身能够赋予装置300、400弹性卷曲形状保持功能。伸长体302、402分别包含由药物和用于使装置偏置成具有足够弹簧常量的卷曲保持形状的合适硅树脂(或其它生物相容性弹性聚合物材料)如高硬度硅树脂形成的基质系统324、424。管腔322和422可用于在硅树脂的固化期间暂时容纳弹性保持框架。在特别有利的实施例中，管腔322和422充有空气或另外的生物相容性气体，然后在它们的末端处密封。保持的气体提升装置在膀胱尿液中的浮力，这可辅助装置在膀胱中的保留，并且可能还提升患者对装置的耐受性和不注意性。
装置300和400的相对优点和权衡与上面关于装置100和200所述的相同。在未示出的另一个实施例中，省略了管腔322和422(和限定这些管腔的壁结构)。
药物递送装置的另一个实施例示于图5中。药物递送装置500包含由基质系统524(例如，分散于硅树脂基质中的药物)形成的伸长体502，并且具有延伸穿过所述伸长体的长度的弹性环状管结构512。所述环状管结构限定在伸长体502的相反末端之间延伸穿过中间部的管腔514。弹性保持框架510如镍钛诺丝设置在所述管腔514中。在替代实施例中，弹性保持框架510用以卷曲保持形状固化的高硬度硅树脂替换。
图6示出了图5中所示的药物递送装置500的另一种可行变体。药物递送装置600包含由基质系统624(例如，分散于硅树脂基质中的药物)形成的伸长体602，所述伸长体602具有延伸穿过所述伸长体的长度的弹性环状管结构612。所述环状管结构限定在伸长体602的相反末端之间延伸穿过中间部的管腔614。弹性保持框架610如镍钛诺丝设置在所述管腔614中。药物递送装置600还包含至少覆盖伸长体602的中间部的外壁层626。所述外壁层626可与所述基质系统624弹性变形，并且可以为例如由硅树脂、聚氨酯或另外的可渗透水和药物的弹性材料形成的环形管结构。所述外壁层的厚度和组成可选择为有利于基质系统的制造，药物的控制释放，或两者。
在一些实施例中，省略了弹性保持框架。这种装置的实例示于图7和8中。在图7中，药物递送装置700包含由基质系统724(例如，分散于硅树脂基质中的药物)形成的伸长体702，并且具有延伸穿过所述伸长体的长度的弹性环状管结构712。所述环状管结构限定在伸长体702的相反末端之间延伸穿过中间部的管腔714。类似地，在图8中，药物递送装置800包含由基质系统824(例如，分散于硅树脂基质中的药物)形成的伸长体802，并且具有延伸穿过所述伸长体的长度的弹性环状管结构812。所述环状管结构限定在伸长体802的相反末端之间延伸穿过中间部的管腔814。药物递送装置800还包含至少覆盖伸长体802的中间部的外壁层826。所述外壁层826可与所述基质系统824弹性变形，并且可以为例如由硅树脂、聚氨酯或另外的可渗透水和药物的弹性材料形成的环形管结构。
在这些实施例中，基质系统724和824可由药物和用于使装置偏置成具有足够弹簧常量的卷曲保持形状的合适硅树脂(或其它生物相容性弹性聚合物材料)如高硬度硅树脂形成。在这种情况下，管腔714和814可用于在硅树脂的固化期间暂时容纳弹性保持框架。在特别有利的实施例中，管腔714和814充有空气或另外的生物相容性气体，然后在它们的末端处密封。保持的气体提升装置在膀胱尿液中的浮力，这可辅助装置在膀胱中的保留，并且可能还提升患者对装置的耐受性和不注意性。
在一些实施例中，选定的药物出于一种原因或另外的原因可能不适合分散于高硬度硅树脂中。在这种情况下，期望提供其中高硬度硅树脂在与含有药物的隔室分开的隔室中的药物递送装置，所述药物可能在或可能不在基质系统中。这种装置的实例示于图9和10中。
这种药物递送装置的一个实施例示于图9中。药物递送装置900具有如下的伸长体902，所述伸长体902包含沿着所述伸长体的末端之间的相同方向延伸的三个管腔914、922、930。第一管腔914由第一弹性管状结构或管912部分限定和由第二弹性管状结构或管920部分限定。第一管腔914装载有基质系统924(例如，分散于硅树脂基质中的药物)。第二管腔922由第二管920限定，并且装载有用于使装置偏置成具有足够弹簧常量的卷曲保持形状的合适硅树脂928(或其它生物相容性弹性聚合物材料)，例如高硬度硅树脂。在一个实施例中，硅树脂928具有比基质系统924的基质材料高的硬度值。第一和第二管912和920在沿着它们长度的区域处彼此结合或一体化形成在一起。第三管腔930由第三弹性管结构或管932部分限定，所述第三弹性管结构或管932也与管912和/或920在沿着它们长度的区域处结合或一体化形成在一起，在管912和920的环带外部的位置处连接。在所示实施例中，管912、920和932共享在相同区域的壁结构。第三管腔930可用于在硅树脂928的固化期间暂时容纳弹性保持框架。在特别有利的实施例中，管腔930充有空气或另外的生物相容性气体，然后在它们的末端处密封。保持的气体提升装置在膀胱尿液中的浮力，这可辅助装置在膀胱中的保留，并且可能还提升患者对装置的耐受性和不注意性。
图10示出具有三个管腔的药物递送装置的另一个实施例。药物递送装置1000具有如下的伸长体1002，所述伸长体1002包含沿着所述伸长体的末端之间的相同方向延伸的三个管腔1014、1022、1030。第一管腔1014由第一弹性管状结构或管1022部分限定和由第二弹性管状结构或管1020部分限定。第一管腔1014装载有基质系统1024(例如，分散于硅树脂基质中的药物)。第二管腔1022由第二管1020部分限定，和由第三管状结构或管1032部分限定。第二管腔1022装载有用于使装置偏置成具有足够弹簧常量的卷曲保持形状的合适硅树脂1028(或其它生物相容性弹性聚合物材料)，例如高硬度硅树脂。在一个实施例中，硅树脂1028具有比基质系统1024的基质材料高的硬度值。第一、第二和第三管1012、1020和1030在沿着它们长度的一个或多个区域处彼此结合或一体化形成在一起，管1032在管1012和1020的环带内的位置处连接。第三管腔1030可用于在硅树脂1028的固化期间暂时容纳弹性保持框架。在特别有利的实施例中，管腔1030充有空气或另外的生物相容性气体，然后在它们的末端处密封。保持的气体提升装置在膀胱尿液中的浮力，这可辅助装置在膀胱中的保留，并且可能还提升患者对装置的耐受性和不注意性。
当装置900和1000体内工作时，药物从基质系统924、1024中扩散并通过由可渗透水和药物的弹性材料形成的管912、1012的壁。
在替代实施例中，基质系统924、1024用可不包含基质材料的另外形式的药物替换。例如，药物可以为粉末形式，或为成型的形式，例如可插入到管腔中的膜。
在图5-8中所示的装置实施例的运作中，药物从基质系统的圆柱形表面扩散(和在图6和8的装置的情况下，也通过外壁层扩散)。对于一些药物和基质系统，期望增加基质系统的表面积来改变药物释放特性。然而，意在可通过尿道插入的装置，特别是膀胱内装置具有外形尺寸限制。因此，可将基质系统设计为外表面积增加而最大横截面尺寸不增加。这种非圆柱形伸长体的非限制性实例示于图11-13中。装置1102由包含在伸长体的末端之间延伸的管腔1114的基质系统1124形成。装置1202由包含在伸长体的末端之间延伸的管腔1214的基质系统1224形成。装置1302由包含在伸长体的末端之间延伸的管腔1314的基质系统1324形成。其它形状是可以想象的。管腔1114、1214、1314可含有保持框架、保持的气体或用于使装置偏置成具有足够弹簧常量的卷曲保持形状的合适硅树脂(或其它生物相容性弹性聚合物材料)，例如高硬度硅树脂。装置1102、1202、1302任选可还包含在基质系统1124、1224、1324之上的外壁层(未示出)。
可取决于包括特定配置部位、插入路径、药物、剂量团和装置的治疗应用等各种因素选择上述装置的伸长体的长度。在一个实施例中，伸长体长度为从10cm到15cm。在实施例中，用于形成伸长体的聚合物材料可至少部分是弹性或柔性的，从而使装置在相对拉直形状和保持形状之间移动。伸长体可由弹性材料或具有使装置偏置成保持形状所需的必要模量或弹簧常量的材料形成。
基质系统
基质系统包含分散于硅树脂或其它合适聚合物基质材料中的一种或多种药物。基质系统可还包含一种或多种本领域已知的药用可接受的赋形剂。基质系统中药物的量可变化。在一个实施例中，药物以约1重量％至约20重量％的量存在于基质系统中。例如，其可以为基质系统的5重量％至20重量％或5重量％至15重量％。取决于例如药物和聚合物材料，更少或更多量的药物也是可行的。
基质材料
在一个优选实施例中，聚合物基质材料被选择为能够与药物混合且定形(例如，固化)而对药物没有不良作用或不良作用可忽略的一种。在某些实施例中，聚合物基质材料包含生物相容性弹性体。非限制性实例包括硅树脂和聚氨酯。在一个优选实施例中，硅树脂或其它基质材料是能够在近室温，例如从约15℃到约30℃固化的一种。在可能适合于一些药物的另一个实施例中，硅树脂或其它基质材料是能够在从约15℃到约65℃的温度下固化的一种。在一个优选实施例中，硅树脂或其它基质材料使用铂固化系统固化，所述铂固化系统与例如过氧化物固化系统相比，有利地不产生任何可提取物。
在一些实施例中，硅树脂或其它基质材料具有从45肖氏A到88肖氏A的硬度值。在一个优选实施例中，硅树脂或其它基质材料具有如上限定的高硬度值。
基质材料可以是生物可蚀解的或生物不可蚀解的。如本文中使用的，术语“生物可蚀解的”是指材料在体内通过分解、酶解、腐蚀、再吸收或其组合而降解。生物不可蚀解的材料的实例包括聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氨基甲酸酯)、纤维素、乙酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其它氟化聚合物、聚(硅氧烷)及其共聚物。生物可蚀解材料的实例包括聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、拟聚(氨基酸)、聚(甘油-癸二酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(己内酯)(PC)衍生物、氨基醇类聚(酯酰胺)(PEA)和聚(柠檬酸辛二醇酯)(POC)。PC类聚合物可能需要另外的交联剂例如赖氨酸二异氰酸酯或2,2-双(ε-己内酯-4-基)丙烷以获得弹性体特性。
在伸长体包含一个或多个壁结构如管的实施例中，壁结构可由与上述基质材料相同或不同的弹性聚合物材料形成。在其中壁结构位于药物或基质系统之上，使得药物向患者的释放必须通过壁结构或其部分的实施例中，于是壁结构优选地由可渗透水和药物的材料形成。在一个优选实施例中，限定伸长体中的一个或多个管腔的一个或多个壁由硅树脂形成。
药物
药物可基本上包括任何治疗、预防或诊断剂，例如对局部递送至膀胱或区域递送至另外的泌尿生殖器组织部位有用的一种制剂。如在本文中使用的，关于本文中描述的任何特定药物的术语“药物”包括其替代形式，例如盐形式，游离酸形式，游离碱形式，和水合物。药物可以是小分子药物或生物的。药物可以是代谢物。本领域已知的药用可接受的赋形剂可包含在基质系统中的药物中。
药物可以各种形式分散在生物相容性材料中。例如，其可以是粉末或颗粒形式。可使用本领域已知的任何合适方法和设备来混合药物和聚合物基质材料。药物可均质或异质地分散在聚合物基质材料中。
在一些实施例中，药物是高溶解性药物。如在本文中使用的，术语“高溶解性”是指37℃下具有高于约10mg/mL水的溶解性的药物。在其它实施例中，药物是低溶解性药物。如在本文中使用的，术语“低溶解性”是指在37℃下具有约0.01mg/mL水到约10mg/mL水的溶解性的药物。药物的溶解性可能至少部分受其形式所影响。例如，水溶性盐形式的药物可能具有高的溶解性，而碱形式的相同药物可能具有低的溶解性。
在一个实施例中，装置可减轻患者提疼痛。可使用各种麻醉剂、止痛剂及其组合。在实施例中，装置递送一种或多种麻醉剂。麻醉剂可以为可卡因类似物。在实施例中，麻醉剂是氨基酰胺、氨基酯或其组合。氨基酰胺或酰胺类麻醉剂的代表性实例包括阿替卡因、布吡卡因、卡铁卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。氨基酯或酯类麻醉剂的代表性实例包括阿米洛卡因、苯坐卡因、布他卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、海克卡因、拉罗卡因、美普卡因、美布卡因、奥索卡因、皮罗卡因、普鲁卡因、丙对卡因、丙氧卡因、丙氧间卡因、利索卡因和和丁卡因。这些麻醉剂通常是弱碱，并且可配制成盐例如盐酸盐，以使得它们可溶于水，但是麻醉剂也可以游离碱或水合物形式使用。也可使用其它麻醉剂如lontocaine。药物也可以是有麻醉效果的抗毒蕈碱剂，例如奥昔布宁或丙哌维林。药物也可单独或与麻醉剂相结合包含本文中描述的其它药物。
在某些实施例中，止痛剂包括阿片样物质。阿片样物质激动剂的代表性实例包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮，依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧酚、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药用可接受的盐及其混合物。涵盖了其它阿片样物质药物，例如Μ、Κ、Δ和伤害感受阿片样受体激动剂。
其它合适的疼痛缓解剂的代表性实例包括诸如水杨醇、盐酸非那吡啶、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、氟苯柳、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛和萘普生的制剂。
在某些实施例中，药物递送装置用于治疗炎性病症，例如间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、前列腺炎、尿道炎、术后疼痛和肾结石。用于这些病症的特定药物的非限制性实例包括利多卡因、葡萄糖胺聚糖(例如硫酸软骨素、舒洛地希)、戊聚硫钠(PPS)、二甲基亚砜(DMSO)、奥昔布宁、丝裂霉素C、肝素、黄酮哌酯、酮咯酸或其组合。对于肾结石，可选择药物以治疗疼痛和/或促进肾结石的分解。
可用于IC治疗的药物的其它非限制性实例包括神经生长因子单克隆抗体(MAB)拮抗剂，例如他尼珠和钙通道α-2-δ调节剂，例如PD-299685或加巴喷丁。
其它膀胱内癌症治疗包括小分子，例如Apaziquone、阿霉素、AD-32、多柔比星、多西他赛、表柔比星、吉西他滨、HTI-286(hemiasterlin类似物)、伊达比星，-亚麻酸、米托蒽醌、甲葡胺和噻替派；大分子，例如激活的巨噬细胞、激活的T细胞、EGF-葡聚糖、HPC-多柔比星、IL-12、IFN-a2b、INF-、IFN-α-乳清蛋白、p53腺病毒载体、TNFα；组合，例如表柔比星+BCG、IFN+farmarubicin、多柔比星+5-FU(口服)、BCG+IFN和百日咳毒素+膀胱切除术；激活的细胞，例如巨噬细胞和T细胞；膀胱内输液，例如IL-2和多柔比星；化学敏化剂，例如BCG+抗纤维蛋白溶解剂(对甲基苯甲酸或氨基己酸)和多柔比星+维拉帕米；诊断/显像剂，例如氨基乙酰丙酸己酯、5-氨基乙酰丙酸、碘脱氧尿苷、HMFG1Mab+Tc99m；和用于局部毒性管理的制剂，例如福马林(出血性膀胱炎)。
在一个实施例中，药物递送装置与输尿管支架的植入联合使用，例如治疗由输尿管支架的植入引起的疼痛、尿急或尿频。用于这种治疗的特定药物的非限制性实例包括抗毒蕈硷类物质、β阻断剂、麻醉剂和非那吡啶等。
药物递送装置可用于治疗例如尿失禁、尿频或尿急，包括急迫性尿失禁和神经源性尿失禁，以及膀胱三角炎。可使用的药物包括抗胆碱能剂、镇痉剂、抗毒蕈碱剂、-2激动剂、α肾上腺素能药物、抗惊厥剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、钙通道阻断剂、钾通道开放剂和肌肉松弛剂。用于治疗失禁的合适药物的代表性实例包括奥昔布宁、S-奥昔布宁、依米波宁、维拉帕米、丙米嗪、黄酮哌酯、阿托品、普鲁本辛、托特罗定、罗西维林、克仑特罗、达非那新、特罗地林、曲司氯铵、莨菪碱、丙哌维林、去氨加压素、伐米胺、克利溴铵、盐酸双环胺、格隆溴铵氨基醇酯、异丙托溴铵、溴美喷酯、甲溴东茛菪碱、氢溴酸东茛菪碱、噻托溴铵、富马酸弗斯特罗定、YM_46303(Yamanouchi Co.，日本)、兰吡立松(Nippon Kayaku Co.，日本)、依那立松、NS-21(Nippon Shinyaku Orion，Formenti，日本/意大利)、NC-1800(Nippon Chemiphar Co.，日本)、ZD-6169(Zeneca Co.，英国)和司洛碘铵。
在另一个实施例中，药物递送装置用于治疗泌尿道癌，例如膀胱癌和前列腺癌。可使用的药物包括抗增殖剂、细胞毒素剂、化学治疗剂或其组合。可适合于治疗泌尿道癌的药物的代表性实例包括卡介苗(BCG)疫苗、顺钼、多柔比星、戊柔比星、吉西他滨、分枝杆菌细胞壁-DNA复合物(MCC)、甲氨蝶呤、长春碱、塞替派、丝裂霉素、氟尿嘧啶、亮丙瑞林、己烯雌酚、雌莫司汀、醋酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他胺、选择性雌激素受体调节剂(即SERM，诸如他莫昔芬)、肉毒杆菌毒素和环磷酰胺。药物可以是生物学的，且其可包括单克隆抗体、TNF抑制剂、抗白细胞素等等。药物也可以是免疫调节剂，诸如TLR激动剂，包括咪喹莫特或另外的TLR7激动剂。药物也可以是激酶抑制剂，例如成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)-选择性激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂或丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制剂等或其组合。其它实例包括塞来考昔、厄洛替尼、吉非替尼、紫杉醇、多酚E、戊柔比星、新制癌菌素，apaziquone、贝利司他、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(Ingenol mebutate)、Urocidin(MCC)、Proxinium(VB4845)、BC819(生物癌疗法)、钥孔戚血蓝素、LOR 2040(Lorus疗法)、尿刊酸、OGX427(OncoGenex)和SCH 721015(Schering-Plough)。药物治疗可以与靶向癌症组织的常规辐射或手术疗法相结合。
在另一个实施例中，所述药物递送装置被用于治疗涉及膀胱、前列腺和尿道的感染。可施用抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、防腐剂、抗病毒剂和其它抗感染剂来用于治疗这样的感染。用于治疗感染的药物的代表性实例包括丝裂霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲胺、呋喃妥因、氨苄西林、阿莫西林、萘夫西林、甲氧苄啶、磺胺类药复方磺胺甲恶唑、红霉素、多西环素、双唑泰栓、四环素、卡那霉素、青霉素、头孢菌素和氨基糖甙。
在其它实施例中，所述药物递送装置被用于治疗泌尿生殖部位如膀胱或子宫的纤维化。用于治疗纤维瘤的药物的代表性实例包括已酮可可碱(黄嘌呤类似物)、抗TNF剂、抗TGF剂、GnRH类似物、外源性黄体酮、抗孕素、选择性雌激素受体调节剂、达那唑和NSAID。
药物递送装置也可用于治疗神经性膀胱功能障碍。用于治疗神经性膀胱功能障碍的药物的代表性实例包括止痛剂或麻醉剂，例如利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因和罗哌卡因；抗胆碱能剂；抗毒蕈碱剂，例如奥昔布宁或丙哌维林；辣椒素，例如辣椒辣素或树胶脂毒素；抗毒蕈碱剂，例如对M3型乙酰胆碱蕈毒碱受体(MAChR)起作用的抗毒蕈碱剂；镇痉剂，包括GABAB激动剂，例如巴氯芬；肉毒杆菌毒素；辣椒辣素；α-肾上腺素能拮抗剂；抗惊厥剂；5-羟色胺再摄取抑制剂，例如阿米替林；和神经生长因子拮抗剂。在多种实施例中，药物可以是对膀胱传入神经起作用的药物或对传出的胆碱能传递起作用的药物，如在Reitz等人，《脊髓(Spinal Cord)》42:267-72(2004)中所述的。
在一个实施例中，药物选自已知用于治疗由于神经性逼尿肌过度活动和/或低顺应性逼尿肌导致的失禁的那些药物。这些类型药物的实例包括膀胱弛缓药(例如，奥昔布宁(具有显著的肌肉松弛活性和局部麻醉活性的抗毒蕈碱剂)、丙哌维林、impratroprium、噻托溴铵、曲司氯铵、特罗地林、托特罗定、普鲁本辛、羟苄利明、黄酮哌酯和三环抗抑郁药)；用于使支配膀胱和尿道的神经阻断的药物(例如，辣椒素(辣椒辣素、树胶脂毒素)、肉毒杆菌-A毒素)；或调节逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药物(例如，GABAb激动剂(巴氯芬)、苯二氮)。在另一个实施例中，药物选自已知用于治疗由于神经括约肌缺陷引起的失禁的那些药物。这些药物的实例包括α肾上腺素能激动剂、雌激素、β-肾上腺素能激动剂、三环抗抑郁药(丙米嗪、阿米替林)。在又一个实施例中，药物选自已知用于促进膀胱排空的那些药物(例如，α肾上腺素能拮抗剂(酚妥拉明)或胆碱能药物)。在又一个实施方例中，药物选自抗胆碱能药(例如，双环胺)、钙通道阻断剂(例如，维拉帕米)、托烷类生物碱(例如，阿托品、东莨菪碱)、痛敏肽/孤啡肽FQ和氨甲酰甲胆碱(例如，M3毒蕈碱激动剂、胆碱酯)。
弹性保持框架
如上所述，药物递送装置的一些实施例包含使装置的伸长体偏置成卷曲保持形状的弹性丝，即弹性保持框架。
弹性保持框架是可操作的，以赋予装置结构弹性，使得装置可在保持形状和相对拉直形状之间弹性变形。在一个实施例中，弹性保持框架偏置(即，自然地呈现)为具有卷曲保持形状，并且可操控成相对拉直形状以插入到身体中，然后在插入到患者的膀胱或其它体腔后恢复到保持形状。可成型相对拉直形状的弹性保持框架，用于经配置工具如导尿管或膀胱镜的工作通道插入到身体中。为了实现这一功能，弹性保持框架具有选择为阻止所述装置一旦配置在患者体内就呈现相对拉直形状的弹性极限、模量和/或弹簧常量。这种构造可限制或防止所述装置在预期力作用下从身体意外地排出。例如，所述装置可在排尿或逼尿肌收缩期间保留在膀胱中。弹性保持框架的各实例描述于美国专利申请公布2009/0149833和美国专利申请公布2011/0152839中。
弹性保持框架可以由能够赋予伸长体、由此赋予装置以合适模量或弹簧常数的任何弹性材料形成。弹性丝可以由超弹合金，例如镍钛或另外的超弹合金形成。
在实施例中，弹性保持框架可以为具有足以将装置保留在体腔如膀胱内的高弹簧常量。可使用高模量材料，或低模量材料。尤其当使用低模量材料时，弹性保持框架可具有提供弹簧常量的直径和/或形状，没有所述弹簧常量框架将在排尿力作用下显著变形。例如，弹性保持框架可包括一个或多个绕组、线圈、螺旋或其组合，它们具体被设计为达到所期的弹簧常量，例如在约3N/m到约60N/m范围内的弹簧常量，或更特别地，在约3.6N/m到约3.8N/m范围内的弹簧常量。呈现双圈饼干形状的弹性保持框架对压缩力抗性较强。双圈饼干形状基本上包含两个子圈，每个子圈具有其自身的较小弓形且共享相同的较大弓形。当双圈饼干形状开始压缩时，较大弓形吸收了大部分的压缩力并且开始变形，但是继续压缩时较小弓形重叠，随后全部三个弓形抵抗压缩力。一旦两个子圈重叠，装置整体的压缩抗性增加，阻止装置随膀胱在排尿期间收缩而萎缩和排出。
其它装置特征
药物递送装置可还包含有助于将装置从患者体内拉出的取出线，例如在其中装置是不可吸收的或另外需要移除的情况下。例如，所述取出线可从患者的尿道延伸(或可选择性地延伸)，以有助于手动移除患者膀胱中驻留的装置。
在一个实施例中，装置包含至少一个辐射不透明部或结构，以有助于医师检测或查看(例如，通过X射线成像或荧光检查法)装置，这是植入、插入或取出程序的一部分。在一个实施例中，装置至少部分由包含辐射不透明填料材料如硫酸钡或本领域已知的另外的辐射不透明材料的材料构造。通过向进行程序的医师提供位置的精确实时成像和装置的取向，可在装置的配置或取出期间使用荧光检查法。
制造装置的方法
通常可通过对药物和聚合物材料和任选的弹性保持框架进行组装来制造本文中描述的装置。
在一个实施例中，所述方法包括：提供伸长的弹性聚合物环形管，其具有在所述管的末端之间延伸的伸长管腔；制备包含分散于硅树脂材料(或其它合适的弹性体材料或前体)中的药物的流体基质系统；将所述流体基质系统注入到所述伸长管腔中；将其中具有流体基质系统的伸长聚合物管成型为卷曲的膀胱保持形状；和将所述流体基质系统固化为固体状的弹性基质系统，从而使所述伸长管偏置成卷曲的膀胱保持形状。所述环形管可以是通过本领域已知的挤出工艺制造的硅树脂。基质系统的硅树脂可在15℃到30℃的温度下固化，任选地使用本领域已知的铂固化系统固化。可能合适的其它材料和固化系统也是本领域已知的。所述伸长的弹性聚合物管可还包含延伸穿过所述管的第二伸长管腔。该第二管腔可任选地充有气体(例如，空气)，然后在其末端处密封。所述第二管腔也可任选地装载有弹性保持框架，例如镍钛诺丝或其它超弹丝，然后密封以将框架保持在管腔内。在另一个实施例中，所述第二管腔可填充有不含药物的高硬度硅树脂，于是例如当药物基质系统自身不是很有效时，所述高硬度硅树脂被固化成固体状的弹性形式以将伸长管偏置成卷曲的膀胱保持形状。
在一些实施例中，弹性保持框架可用于在提供卷曲保持形状的基质材料、硅树脂或其它弹性材料固化期间，固定流体基质材料的形状、流体硅树脂(不含药物)的形状或两者。在特定实施例中，弹性保持框架暂时插入到单独管腔中，即不含进行固化的材料的管腔中。在另一个实施例中，通过暂时固定在模具或其它刚性支持结构中，流体材料的形状在固化期间得以维持。
在另一个实施例中，制造膀胱内药物递送装置的方法包括：提供装置体，其具有药物贮库和伸长的弹性聚合物管，所述伸长的弹性聚合物管具有第一末端、相反的第二末端和所述末端之间的中间部，其中所述中间部包含在所述第一与第二末端之间延伸的第一与第二伸长管腔；将药物装载到所述第一伸长管腔中；将流体硅树脂材料注入到所述第二伸长管腔中；将其中具有流体硅树脂的所述伸长聚合物管成型为卷曲的膀胱保持形状；然后将所述流体硅树脂材料固化为固体状的弹性硅树脂材料，从而使所述装置体偏置成卷曲的膀胱保持形状。药物可以流态化形式或以固体形式装载到第一管腔中。流态化形式随后可在第一管腔中固化。
形成弹性保持框架可包括从例如超弹合金或形状记忆材料形成弹性丝形式，和将所述弹性丝“设计”成自然地呈现相对扩展形状。热处理可用于将弹性丝设计成呈现相对扩展形状的伸长体。例如，通过将弹性丝成型为卷曲(例如，“双圈饼干”)形状和在超过500℃的温度下对弹性丝热处理超过5分钟的时间，可形成弹性保持框架。在其中弹性保持框架包含高模量弹性体的实施例中，形成保持框架的步骤可包括在框架中形成一个或多个绕组、线圈、回路或螺旋，使得框架起弹簧的作用。例如，保持框架可通过挤出、液体注射成型、传递成型或插入成型等来形成。类似的技术可用于形成能够在不与保持框架联合的情况下呈现保持形状的伸长体。
将伸长体与弹性保持框架联合可包括将保持框架插入到伸长体的管腔中，或者通过粘合剂、弹性绷带或机械紧固件将弹性保持框架固定到伸长体的外表面上。
制造药物递送装置的方法的一些步骤或子步骤可按其它顺序进行或同时进行。
药物递送装置的用途和应用
在实施例中，本文中所述的药物递送装置被用于将一种或多种药物施用到需要其的患者。如在本文中使用的，术语“患者”主要指人类成人或儿童，但也可包括其它合适的哺乳动物，例如在临床前试验或兽医护理中的动物。有利地，所述方法使得能够长期地以治疗有效量将一种或多种药物局部连续递送到体内。
该装置可以植入、插入或配置在任何需要的位置，包括在需要其的患者的膀胱或其它体腔或管腔中。本文中提供的药物递送装置还可以构造为用于皮下、肌内、眼内、腹膜内和/或子宫内植入。随后，装置可以释放一种或多种药物用于治疗一种或多种病症，局部地释放到配置部位处的一种或多种组织和/或区域地释放到远离配置部位的其它组织。此后，装置可以被取回，再吸收，排泄或其某种组合。
在一个实例中，通过使药物递送装置通过配置工具并将装置从配置工具释放到身体中，而将装置插入到患者体内。在其中装置被插入到体腔如膀胱的情况下，装置一旦从配置工具出现在体腔中就呈现保持形状。
一旦插入，装置可例如通过从基质系统扩散药物而释放药物。该装置可以在期望的预定时间段内提供期望量药物的延长的、连续的、间歇的或周期性的释放。在实施例中，装置可长期地，例如12小时、24小时、5天、7天、10天、14天或20、25、30、45、60或90天，或更多天内递送所需剂量的药物。在一个实施例中，药物以治疗有效量连续释放约1天至约30天的时间。药物的递送速率和剂量可根据递送的药物和正在治疗的病症来选择。
在装置插入膀胱中的情况下，装置可在独立的程序中或与另一泌尿科或其它程序或手术联合，可在其它程序之前、期间或之后联合。装置可释放一种或多种递送至局部和/或区域组织的药物，用于手术前后、术后或两者的治疗或预防。
在实施例中，装置被构造成用于膀胱内插入，用于将一种或多种药物局部施用到膀胱中以治疗间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、骨盆疼痛、膀胱过动症综合征、膀胱癌、神经源性膀胱、神经性或非神经性膀胱括约肌功能障碍，感染，手术后疼痛或用递送到膀胱的药物治疗的其它疾病、障碍和病症。装置可递送如下的药物，所述药物改善膀胱功能，例如膀胱容量、顺应性和/或非抑制收缩的频率，减少膀胱或其它附近区域的疼痛和不适，或具有其它效果或其组合。膀胱配置的装置还可将治疗有效量的一种或多种药物递送至身体内的其它泌尿生殖部位，例如身体的泌尿系统或生殖系统内的其它位置，包括肾脏中的一个或两个，尿道，输尿管中的一个或两个，阴茎、睾丸、精囊中的一个或两个、输精管中的一个或两个、射精管种的一个或两个、前列腺、阴道、子宫、卵巢中的一个或两个、或输卵管中的一个或两个等或其组合。例如，膀胱内药物递送装置可用于治疗肾结石或纤维化，勃起功能障碍，以及其它疾病、障碍和病症。
在一些实施例中，药物递送装置被配置到患者的膀胱中以用于将药物区域递送到一个或多个近泌尿生殖部位。装置可以将药物局部地释放到膀胱和区域释放到膀胱附近的其它部位。这种递送可以提供全身施用的替代方案，所述全身施用可能引起不希望的副作用或导致药物的生物利用度不足。
可参考以下非限制性实例进一步理解本发明。
实例1–线圈形硅树脂装置原型的制造
两种不同的装置体由双管腔硅树脂管形成。所述管各自具有大管腔(内径为2.64mm)和小管腔(内径为0.51mm)。所述管各自具有0.2mm的壁厚度并且是可弹性变形的。双管腔硅树脂管的大管腔基本上通过用硅树脂注入来填充：一个大管腔用硬度(硬度)为50肖氏A的MED-6015(NuSil,Carpinteria,CA)填充，另一个大管腔用硬度(硬度)为55(000)肖氏A的MED-4286(NuSil,Carpinteria,CA)填充。然后，在所述管维持直线形状的情况下，注入的硅树脂在37℃下固化约3天。然后，将具有双椭圆卷曲形状和直径为0.011英寸(约0.27mm)的镍钛诺丝插入到各个小管腔中，从而赋予所述硅树脂管以卷曲形状。
实例2–线圈形硅树脂药物递送装置的制造
在预示性实例中，重复实例1中所述的方法，不同之处在于，在将MED-6015(NuSil,Carpinteria,CA)和MED-4286(NuSil,Carpinteria,CA)注入到所述硅树脂管的大管腔中之前，各自与药物混合以形成流体基质系统。所得的包含药物基质系统的弹性伸长体结构将适合作为药物递送装置。
实例3–线圈形硅树脂装置原型的制造
两种不同的装置体由双管腔硅树脂管形成。所述管各自具有大管腔(内径为2.64mm)和小管腔(内径为0.51mm)。所述管各自具有0.2mm的壁厚度并且是可弹性变形的。首先，将具有双椭圆卷曲形状和直径为0.011英寸(约0.27mm)的镍钛诺丝插入到各个小管腔中，从而赋予所述硅树脂管以双椭圆(卷曲)形状。然后，所述双管腔硅树脂管的大管腔基本上通过用硅树脂注入来填充：一个大管腔用MED-6015(NuSil,Carpinteria,CA)填充，另一个大管腔用MED-4286(NuSil,Carpinteria,CA)填充。然后，在所述管处于卷曲形状的情况下，注入的硅树脂在37℃下固化约3天。观察到，填充有固化硅树脂和双椭圆形镍钛诺丝(圆形截面耐纶丝)的各个管具有用作膀胱内装置的合适的机械特性。
实例4–具有相邻的圆形截面耐纶丝的硅树脂药物递送装置的制造
在预示性实例中，重复实例3中所述的方法，不同之处在于，在将MED-6015(NuSil,Carpinteria,CA)和MED-4286(NuSil,Carpinteria,CA)注入到所述硅树脂管的大管腔中之前，各自与药物混合以形成流体基质系统。所得的包含药物基质系统的弹性伸长体结构将适合作为药物递送装置。
实例5–具有中心圆形截面耐纶丝的硅树脂装置原型的制造
将内径为0.020英寸且外径为0.037英寸(约0.93mm)的硅树脂管插入到内径为0.118英寸(约2.99mm)且壁厚度为0.020英寸(约0.50mm)的牺牲型9G聚四氟乙烯(PTFE)管(Zeus,Standard Wall Tubing)的管腔中。所述硅树脂管的两端都从PTFE管延伸。PTFE管的管腔在硅树脂管外部的环形空间通过用硅树脂(MED-6015,NuSil,Carpinteria,CA)注入来填充，所述硅树脂然后在150℃下固化30分钟或在室温下固化24小时。然后，通过切割和剥离除去所述PTFE管，留下硅树脂管包埋在由注入/固化的硅树脂限定的体中。然后，将厚度为0.011英寸(约0.27mm)的双椭圆形镍钛圆形截面耐纶丝插入到硅树脂管中，从赋予所述伸长的硅树脂-硅树脂结构以卷曲形状。
实例6–具有相邻的圆形截面耐纶丝的硅树脂药物递送装置的制造
在预示性实例中，重复实例5中所述的方法，不同之处在于，在将MED-6015(NuSil,Carpinteria,CA)注入到所述PTFE管的管腔的环形空间中之前，与药物混合以形成流体基质系统。所得的包含药物基质系统的弹性伸长体结构将适合作为药物递送装置。
实例7–无圆形截面耐纶丝的塑型硅树脂装置原型的制造
将具有内径为1.52mm的大管腔、内径为0.51mm的小管腔和壁厚度为0.2mm的双管腔硅树脂管用于构建原型弹性装置。首先，将厚度为0.011英寸(约0.27mm)的双椭圆形镍钛诺丝插入到硅树脂管的小管腔中，这赋予所述硅树脂管以卷曲保持形状。然后，所述双管腔硅树脂管的大管腔通过用硬度为75肖氏A的硅树脂(MED-6019,NuSil,Carpinteria,CA)注入来填充。然后，将所述注入的硅树脂在150℃下以所述卷曲保持形状固化约2小时。接下来，从小管腔中移除镍钛诺丝，留下被注入/固化的硅树脂偏置的卷曲保持形状的硅树脂管。
然后，用另外两个双管腔硅树脂管重复这一程序，所述另外两个双管腔硅树脂管各自具有不同的大管腔内径(ID)：一个具有2.16mm的ID，一个具有2.64mm的ID。
观察到，无镍钛诺丝(圆形截面耐纶丝)的填充有固化硅树脂的各个管具有用作膀胱内装置的合适的机械特性。
实例8–无圆形截面耐纶丝的硅树脂药物递送装置的制造
在预示性实例中，重复实例7中所述的方法，不同之处在于，在将MED-6019(NuSil,Carpinteria,CA)注入到所述硅树脂管的大管腔中之前，各自与药物混合以形成流体基质系统。所得的包含药物基质系统的弹性伸长体结构将适合作为药物递送装置。
本文中所引的公开和所引的材料具体地通过引用并入。根据前述的详细说明，本文中描述的方法和装置的修改和变体对于本领域技术人员将变得显而易见。这种修改和变体意在落入所附权利要求书的范围内。

Claims (19)

1.一种膀胱内药物递送装置，其包含：
由分散于硅树脂中的药物的基质系统形成的伸长体，所述伸长体具有第一末端、相反的第二末端和所述第一末端与相反的第二末端之间的中间部，
其中所述基质系统的硅树脂被固化以使所述伸长体偏置成卷曲保持形状，使得所述装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在所述膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形，
其中所述基质系统在所述第一末端与相反的第二末端之间连续地延伸，且
其中所述基质系统本身偏置成卷曲保持形状。
2.根据权利要求1所述的装置，其进一步包含相邻于或延伸穿过所述伸长体的管腔，所述管腔沿着从所述第一末端到所述相反的第二末端的方向延伸。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述管腔由至少部分位于所述基质系统内的环形管限定。
4.根据权利要求2所述的装置，其进一步包含覆盖至少所述中间部的外壁层，其中所述外壁层包含可渗透水和药物的聚合物材料。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述管腔由所述可渗透水和药物的聚合物材料所形成的环形管限定。
6.根据权利要求2所述的装置，其中所述管腔充有气体且在其末端处密封，从而提升所述装置在所述膀胱中的浮力。
7.根据权利要求1所述的装置，其进一步包含覆盖至少所述中间部的外壁层，其中所述外壁层包含可渗透水和药物的聚合物材料。
8.根据权利要求1所述的装置，其中所述药物占所述基质系统的1重量%到20重量%。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的装置，其中所述硅树脂是高硬度硅树脂。
10.一种制造膀胱内药物递送装置的方法，其包含：
提供伸长的弹性聚合物管，其具有第一末端、相反的第二末端和所述第一末端与相反的第二末端之间的中间部，所述中间部包含在所述第一末端与相反的第二末端之间延伸的伸长管腔；
制备包含分散于硅树脂材料中的药物的流体基质系统；
将所述流体基质系统注入到所述伸长管腔中；
将其中具有所述流体基质系统的所述伸长的弹性聚合物管成型为卷曲的膀胱保持形状；并且
将所述流体基质系统固化为固体状的弹性基质系统以使所述伸长的弹性聚合物管偏置成所述卷曲的膀胱保持形状，使得包含所述固体状的弹性基质系统的膀胱内药物递送装置可以在适合于将所述膀胱内药物递送装置插入通过尿道并且插入到患者的所述膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述膀胱内药物递送装置保留在所述膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述基质系统的硅树脂在15℃到30℃的温度下固化。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述基质系统的硅树脂使用铂固化系统进行固化。
13.根据权利要求10到12中任一权利要求所述的方法，其中所述药物占所述基质系统的1重量%到20重量%。
14.根据权利要求10到12中任一权利要求所述的方法，其中所述硅树脂是高硬度硅树脂。
15.根据权利要求10到12中任一权利要求所述的方法，其中所述伸长的弹性聚合物管进一步包含在所述第一末端与相反的第二末端之间延伸的第二伸长管腔。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二伸长管腔充有气体且在其末端处密封，从而提升所述装置在所述膀胱中的浮力。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二伸长管腔含有包含镍钛诺丝或其它超弹丝的弹性保持框架。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二伸长管腔含有不含药物的高硬度硅树脂。
19.一种膀胱内药物递送装置，其包含：
由分散于不可蚀解的生物相容性弹性体聚合物中的药物的基质系统形成的伸长体，所述伸长体具有第一末端、相反的第二末端和所述第一末端与相反的第二末端之间的中间部，
其中所述基质系统的聚合物被固化以使所述伸长体偏置成卷曲保持形状，使得所述装置可以在适合于将所述装置插入通过尿道并且插入到患者所述膀胱中的相对拉直形状与适合于将所述装置保留在所述膀胱内的卷曲保持形状之间弹性变形，
其中所述基质系统在所述第一末端与相反的第二末端之间连续地延伸，且
其中所述基质系统本身偏置成卷曲保持形状。
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