CN105209012B - 用于药物递送的药物递送装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种无孔的药物递送装置。在实施方案中，所述装置包括具有至少一个透水性壁的主体，所述透水性壁界定限定在所述主体内的储存器。药物制剂设置在所述储存器内。所述主体具有弹性部分和至少一个阻止插塞，所述阻止插塞封闭所述主体的开口。所述开口与所述储存器流体连通，并且所述阻止插塞接触所述主体的弹性部分，并且通过在所述主体的弹性部分与所述至少一个阻止插塞之间瞬时形成一个或更多个微通道来控制所述药物从所述装置的释放。所述弹性部分可以限定具有内径的开口，所述阻止插塞的外径超过所述开口的内径至少3％。

Description

用于药物递送的药物递送装置和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/794,677的优先权和权益，所述专利申请以引用方式并入本文。

技术领域

本公开大体来说涉及用于进行受控的药物递送的植入式装置，所述装置没有预定义的孔。

发明背景

许多现有药物递送装置依靠至少一个孔来允许从装置释放药物。虽然孔可以允许对药物释放的一些控制，但当在部署后受到压缩时，含孔装置可能排出不合需要的量的药物。例如，部署在膀胱中的含孔装置在膀胱收缩期间可能受到压缩，从而将不合需要的量的药物从孔中挤出。含孔装置的压缩可能释放有毒量的药物，尤其是当药物是强效药(如抗癌药物)时。

通过减小特定装置的孔的尺寸，在某种程度上可以减轻这一问题。然而，随着孔的尺寸减小，在部署后孔会堵塞的可能性也增大。堵塞的孔是不合需要的，因为它通常导致更少的可重复的药物释放，或它可能完全阻止药物释放。

除了可能的机械困难外，向装置添加孔增加了装置的复杂性以及部件和/或制造的成本。当需要具有小而精确的直径(如在75微米至300微米范围内的直径)的孔以确保装置能够以所需速率释放药物时，尤其如此。

在其他情况下，药物递送装置可以没有释放孔并且通过从基质材料扩散和/或穿过壁扩散来控制药物的释放。然而，这类依靠扩散的配置可能限制可实现的药物释放动力学，且/或可能将合适的构建材料的范围限制于没有所需的生物相容性、稳定性、可消毒性和机械性质的材料，机械性质包括可制造性、壁厚度、柔度等。

存在对于克服了这些缺点中的一个或更多个的药物递送装置的需要。

简述

提供无孔的药物递送装置。在一个方面中，提供一种药物递送装置，其包括：具有至少一个透水性壁的主体，所述透水性壁界定限定在主体内的储存器，其中所述主体包括弹性部分；包含药物的药物制剂，所述药物制剂设置在储存器内；以及至少一个阻止插塞，所述阻止插塞封闭所述主体的开口，所述开口与储存器流体连通，其中至少一个阻止插塞接触主体的弹性部分并且通过在主体的弹性部分与至少一个阻止插塞之间瞬时形成一个或更多个微通道来控制药物从装置的释放。在一个实施方案中，装置包括具有外径的阻止插塞，并且主体的弹性部分限定具有内径的开口，其中阻止插塞的外径超过主体的弹性部分的内径至少3％，例如5％至25％。

在一个实施方案中，装置在以下形状之间是弹性可变形的：适合于通过管腔插入到患者体腔中的相对直的形状，和适合于将装置保持在体腔内的保持形状。在一个优选实施方案中，管腔可以是尿道并且体腔可以是膀胱。

还提供向患者施用药物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括：将如权利要求1所述的药物递送装置插入患者的管腔或体腔中；以及允许水流入储存器中以在储存器中形成流体静压，所述流体静压在主体的弹性部分和至少一个阻止插塞之间有效形成一个或更多个微通道，因此使药物从储存器中流出，流过微通道，并且从装置中流出且流进患者的管腔或体腔。在一个实施方案中，药物最初是固体形式，并且在插入到体内后，水进入装置的储存器，接触并且溶解药物，此后溶解的药物经由微通道离开装置。例如，当所述装置被部署在膀胱中时，药物可在接触尿液后溶解。

附图简述

图1A-1B分别是展示药物递送装置的一部分的平面图和横截面图，所述装置中形成有微通道以允许药物释放。

图2是药物递送装置的实施方案的平面图。

图3是对药物递送装置的一部分的实施方案的描绘，所述装置在插入器械内部呈相对直的形状。

图4是图1所描绘的药物递送装置沿着线4-4的横截面图。

图5A-5C展示药物递送装置的另一个实施方案，其中图5A是部分分解透视图，图5B是组装好的装置的透视图，以及图5C是组装好的装置的横截面图。

图6是五种不同形状的阻止插塞的透视图。

图7是图6的阻止插塞在被插入到药物递送装置的主体的弹性部分中时的横截面图。仅展示主体的一部分。

图8描绘在装置离开部署器械呈现保持形状的药物递送装置的实施方案。

图9是描绘将药物递送装置部署到患者膀胱中的横截面图。

图10A-10C是描绘接受测试的三种类型的药物递送装置的横截面图，包括本文所描述的药物递送装置的实施方案。

图11是展示三种装置在测试期间随着时间的过去在体外释放的药物的百分比的图。

图12是展示在水置换试验期间损失的水的百分比的图。

图13是展示在水置换试验前最初放在装置中的水量的图。

图14是展示在水置换试验期间损失的水量的图。

图15是展示在水置换试验期间损失的水的百分比的图。

图16是展示根据一个实施方案，包括超大5％的圆柱形阻止插塞的装置在体外释放的药物的百分比的图。

图17是展示根据一个实施方案，包括超大5％的圆柱形阻止插塞的装置在体外释放的药物的百分比的图。

图18是展示根据一个实施方案，对于具有超大5％的硅胶阻止插塞的装置，利多卡因在体外的释放速率的图。

图19是展示根据一个实施方案，对于具有超大8％的乙烯乙酸乙烯酯阻止插塞的装置，利多卡因在体外的释放速率的图。

图20A是阻止插塞的另一个实施方案的透视图。图20B是图20A的阻止插塞在被插入到药物递送装置的一个实施方案的主体的弹性部分中时的横截面图。仅展示主体的一部分。

图21是展示根据本文所描述的实施方案，来自药物递送装置的各种配置的利多卡因在体外的释放速率的图。

发明详述

已经发现，可以利用瞬时形成微通道来实现药物的受控释放，流态药物可以通过所述微通道从递送装置分散出来。响应于在药物储存器中形成的流体静压，微通道在装置部件的界面处形成。已经开发出被配置来引起并且利用这类微通道的药物递送装置，所述药物递送装置避免了与需要预先形成的孔的常规装置相关联的潜在问题，所述孔包括精密微型孔，这些孔可能增加部件成本和堵塞风险或者受限于穿过另一种材料的扩散或来自另一种材料的扩散。

在实施方案中，药物递送装置包括具有至少一个透水性壁的装置主体，所述透水性壁界定限定在主体内的药物储存器。将包含药物的药物制剂加载到限定的药物储存器中。主体包括弹性部分并且具有与药物储存器流体连通的开口。装置还包括阻止插塞，所述阻止插塞封闭所述开口，使得阻止插塞接触主体的弹性部分并且通过在主体的弹性部分与至少一个阻止插塞之间瞬时形成一个或更多个微通道来控制药物从装置的释放。

如本文所用，术语“微通道”是指药物可以通过其离开本文所描述的装置的通道或通道系统。在实施方案中，微通道响应于流体静压而形成，所述流体静压由于渗透式驱动的水流入而在透水性主体中积累；当流体静压增加到一定阈值以上时，微通道形成，从而将药物的至少一部分从装置中挤出并且缓解药物储存器中的流体静压积累。当流体静压已经缓解时，微通道可至少部分地破裂。这个过程自身重复，直到药物的全部或大部分已释放，或渗透式驱动的水流入不足以继续所述过程。

微通道可以在沿着透水性主体的弹性部分的内表面的任何地方形成，从而显著地并且有益地减小完全堵塞的可能性—即使当药物制剂中使用不溶性赋形剂时。有利的是，微通道与孔不同，可以减少或消除当装置压缩或变形时突然排出药物的潜在风险。例如，当药物递送装置被体液包围并且设置在将装置暴露于适度外部机械应力的环境中时，药物不太可能通过微通道排出。

图1A和1B展示药物递送装置中的微通道的一个实施方案。装置50包括具有弹性部分54的主体或壳体52，其中阻止插塞56插入到主体52中的开口中，使得弹性部分54抵靠(围绕)阻止插塞56的外表面来定位。如图所示，水扩散穿过主体52的透水性壁并且进入药物储存器60，从而形成流态药物58，所述流态药物58例如可以是包括最初加载于储存器60中的药物的水溶液。储存器60中的流体静压使流态药物在弹性部分与阻止插塞之间通过微通道62从储存器中被推出来，所述微通道例如是因界面表面中的一个或两个的弹性变形而在弹性部分与阻止插塞之间形成的。

本文所公开的装置、系统和方法的建立是基于以下专利申请公布中所描述的装置、系统和方法的一些特征和方面：US 2012/0203203(Lee等人)；US 2012/0089122(Lee等人)；US 2012/0089121(Lee等人)；US 2011/0218488(Boyko等人)；US 2011/0202036(Boyko等人)；US2011/0152839(Cima等人)；US 2011/0060309(Lee等人)；US2010/0331770(Lee等人)；US 2010/0330149(Daniel等人)；US2010/0003297(Tobias等人)；US 2009/0149833(Cima等人)；以及US2007/0202151(Lee等人)，其相关部分以引用的方式并入本文。

I.递送装置

图2中示出药物递送装置100的实施方案。装置100包括具有药物储存器部分102和保持框架部分104的透水性主体。在图2中，将装置100展示为适合于保持在体内的相对扩张的形状，并且在图3中将装置100展示为相对较低轮廓的形状，这个形状是用于穿过部署器械(例如膀胱镜或其他导管)的通道200来部署。在部署到体内后，装置100可呈现相对扩张的形状以使药物递送装置保持在体腔或管腔中。

出于本公开的目的，如“相对扩张的形状”、“相对较高轮廓的形状”或“保持形状”的术语一般表示适合于将装置保持在预期部署位置中的任何形状，包括但不限于图2所示的卷饼形状，这种形状适合于将装置保持在膀胱中。类似地，如“相对较低轮廓的形状”或“部署形状”的术语一般表示适合于将药物递送装置部署到体内的任何形状，包括如图3所示的线状形状或细长形状，这种形状适合于穿过定位在身体管腔(如尿道)中的导管、膀胱镜或其他部署器械的工作通道来部署所述装置。在实施方案中，药物递送装置可自然地呈现相对扩张的形状，并且可以用手或借助于外部设备使其变形成相对较低轮廓的形状以便插入体内。一旦已部署，装置即可自发地或自然地恢复成初始的相对扩张的形状以便保持在体内。

在所示出的实施方案中，药物递送装置100的药物储存器部分102和保持框架部分104纵向对准并且沿它们的长度彼此连接，尽管其他配置也是可能的。例如，药物储存器部分102可以在离散点附接至保持框架部分104，但在其他地方可以与保持框架部分104分离或间隔开。

药物递送装置100包括限定药物储存器管腔108和保持框架管腔110的弹性或柔性装置主体106。药物储存器管腔108被设计成装有药物制剂(如许多固体药片112)以形成药物储存器部分102。保持框架管腔110被设计成来装有保持框架114以形成保持框架部分104。所示出的管腔108、110是彼此分离的，尽管其他配置也是可能的。

如图4的横截面图中所示，装置主体106包括限定药物储存器管腔108的管或壁122和限定保持框架管腔110的管或壁124。管122、管124以及管腔108、管腔110可为大致圆柱形，其中药物储存器管腔108具有比保持框架管腔110相对更大的直径，尽管可基于以下各项来选择其他配置：例如，要递送的药物量、保持框架的直径以及部署考虑因素(如部署器械的内径)。装置主体106可整体地形成(如经由成型或挤出)，尽管单独构建管122、管124并将其组装起来是可能的。限定保持框架管腔110的壁124可沿限定药物储存器管腔108的壁122的整个长度延伸，使得保持框架管腔110具有与药物储存器管腔108相同的长度，如图所示，尽管在其他实施方案中一个壁可比另一个壁短。此外，在所示出的实施方案中，两个壁122、124沿装置的整个长度附接，尽管可采用间歇式附接。在一个实施例中，药物储存器管腔108的壁122具有约1.5mm的内径和约1.9mm的外径，而保持框架管腔110的壁124具有约0.5mm的内径和约0.9mm的外径。在另一个实施例中，药物储存器管腔108的壁122具有约2.16mm的内径和约2.56mm的外径。然而，药物储存器管腔108的壁122和保持框架管腔110的壁124的内径和外径可以是任何合适的直径。装置106的整个主体的横截面积为约0.035cm²或更小。然而，装置106的整个主体的横截面积可以是任何合适的尺寸。

如图2中所示，药物储存器管腔108以串联布置加载有许多药物单元112。例如，可能加载约10个和约100个之间的药物单元112，如约30个和约70个之间的药物单元112，或更特定来说约50个和60个之间的药物单元112。然而，取决于储存器和药物单元的尺寸，实质上可使用任何数量的药物单元。药物储存器管腔108包括开口130和开口132，所述开口在这个具体实施方案中被展示为位于药物储存器管腔108两端的相对圆形开口。这些开口为药物单元112提供了入口，所述药物单元112是在装置的加载和组装期间放入药物储存器管腔108内。

一旦加载了药物单元112，就将本文所描述的阻止插塞120设置在开口130和开口132中。在一个实施方案中，只有一个开口具有阻止插塞，并且用不允许微通道形成的插塞或其他材料来密封相对的开口。在这个实施方案中，阻止插塞120是插入开口130和开口132中的大致圆柱形插塞。在一些情况下，本文所描述的阻止插塞120中的每一个的外径可以大于药物储存器管腔108的内径。在其他实施方案中，可以通过粘合剂将阻止插塞120固定在药物储存器管腔108内，但是不密封所述管腔。在再其他实施方案中，可以通过设置在药物储存器管腔108周围的外部夹具将阻止插塞120固定在药物储存器管腔108内。可以通过本文所公开的任何手段或其组合(只要它允许微通道形成)将阻止插塞120固定在药物储存器管腔108内。

在某些实施方案中，阻止插塞120中的每一个可以包括用于接纳保持框架114的端部的空腔。在一些情况下，多个阻止插塞120可以定位在开口130和开口132中。阻止插塞120可以是硅胶插塞、乙烯乙酸乙烯酯插塞或其组合。在省略了这些阻止插塞120之一的实施方案中，用任何其他合适的生物相容性材料来封闭没有阻止插塞120的开口130或开口132。在一个实例中，所述材料是以可行形式放置于药物储存器管腔108中并且在其中固化的粘合物质。在一些实施方案中，将阻止插塞插入到药物储存器管腔的开口130中，并且用粘合剂密封药物储存器管腔的另一个开口132。

保持框架管腔110加载有保持框架114，所述保持框架114可为弹性线。保持框架110可被配置来自发地恢复成保持形状，如所示出的示例性“卷饼”形状或另一种螺旋形状，如先前并入的申请中所公开的那些形状。特定来说，保持框架114可使装置100保持在体内，如膀胱中。例如，保持框架114所具有的弹性限度和模量可以允许装置100以相对较低轮廓的形状引入到体内，允许装置100一旦进入体内就恢复成相对扩张的形状，并且阻止所述装置响应于预期的力(如与逼尿肌收缩和排尿相关联的水动力)而在体内呈现相对较低轮廓的形状。因此，装置100一旦被部署就可保持在体内，从而限制或防止意外排出。

用于形成装置主体106的材料至少部分地可为弹性或柔性的，以允许装置100在部署形状与保持形状之间移动。当装置处于保持形状时，保持框架部分104可倾向于位于药物储存器部分102内部，如图所示，尽管在其他情况下，保持框架部分104可定位在药物储存器部分102内部、外部、上方或下方。用于形成装置主体106的材料的至少一部分也是透水性的，使得一旦装置被部署，溶解流体(例如，尿液或其他体液)就可进入药物储存器部分102以使药物单元112溶解。例如，可以使用硅胶、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、热塑性聚氨酯或另一种生物相容性弹性材料。

在药物递送装置100被设计来插入膀胱中的一个实施方案中，药物递送装置100被设计来用膀胱镜穿过尿道插入到膀胱中(并且任选地从膀胱中取回)。因此，装置可以被设定尺寸和形状来适合穿过部署器械(如导管或膀胱镜)的狭窄的管状路径。

药物递送装置的确切配置和形状可以取决于多种因素来选择，这些因素包括：装置的具体部署部位、插入路线、药物、给药方案以及治疗应用。在向患者的组织部位(例如，尿道上皮组织)局部地递送治疗有效剂量的药物时，装置的设计可以使患者的疼痛和不适最小化。

装置主体/药物储存器部分

药物递送装置具有例如壳体的主体，所述主体具有药物储存器，包括透水性壁，并且包括用于与一个或更多个阻止插塞啮合的弹性部分。药物储存器至少部分地由透水性壁限定。也就是说，装置包括“透水性主体”，作为本文中有时使用的短语，所述“透水性主体”包括任何具有至少一个透水性部分的结构。在实施方案中，透水性主体完全由透水性材料制成。在其他实施方案中，透水性主体由透水性材料和非透水性材料制成。在另外的实施方案中，透水性主体由具有至少一个透水性部分和至少一个非透水性部分的材料制成。如本文所用，当壁或材料允许流体进入药物递送装置并且接触位于装置主体内的储存器中的药物制剂时，它是“透水性”的。

本文所描述的药物递送装置的主体还包括至少一个弹性部分。装置主体的弹性部分可以与前一段所述的装置主体的透水性部分相同或不同。阻止插塞接触装置主体的至少一个弹性部分以封闭主体的开口，所述开口与装置内的药物储存器流体连通，从而将药物封闭在药物储存器内。

在一些实施方案中，装置主体的所有弹性部分均接触如本文所描述的允许药物释放的阻止插塞。在其他实施方案中，装置主体的弹性部分中的一个或更多个接触如本文所描述的允许药物释放的阻止插塞，并且主体的剩余弹性部分由其他合适的手段来密封，如加盖、粘合剂、热封、焊接、溶剂焊接或其组合。

通常，弹性部分的长度应等于或超过阻止插塞接触装置主体弹性部分的那部分的长度，使得例如装置主体的非弹性部分不会妨碍微通道的形成/使用。

在实施方案中，主体的弹性部分是由允许当流体静压在药物储存器中建立时，在弹性部分的内表面与阻止插塞之间形成微通道(microchannel)或微通路(micropathway)的材料形成。弹性部分可以包括透水性材料、不透水材料，或其组合。

在一些实施方案中，可以将增加渗透压的药剂设置在透水性主体中或包括在药物制剂中，或者在一些实施方案中，药物本身可以是渗透剂。例如，药物和渗透剂可以均匀混合或压缩成片剂。作为另一个实例，药片可以设置在阻止插塞附近，并且渗透剂可以布置在药片旁边。渗透剂的非限制性实例包括：尿素、柠檬酸、L-酒石酸、乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、甘露醇-果糖、氯化钠、果糖、乳糖-蔗糖、氯化钾、乳糖-葡萄糖、甘露醇-葡萄糖、葡萄糖-蔗糖、甘露醇-蔗糖、蔗糖、甘露醇-乳糖、葡萄糖、硫酸钾、甘露醇，12水磷酸钠、7水磷酸氢二钠、无水磷酸氢二钠、以及一水合磷酸二氢钠。

为便于形成微通道，装置主体的弹性部分和阻止插塞可由具有一定弹性或硬度的材料形成。在实施方案中，主体的弹性部分的肖氏硬度低于阻止插塞的肖氏硬度。在一个实施方案中，主体的弹性部分的肖氏硬度为40A至约60A，并且阻止插塞的肖氏硬度为约70A至约100A。在另一个实施方案中，主体的弹性部分的肖氏硬度为45A至约55A，并且阻止插塞的肖氏硬度为约75A至约85A。在另一个实施方案中，主体的弹性部分的肖氏硬度为约50A，并且阻止插塞的肖氏硬度为约80A。在又另一个实施方案中，主体的弹性部分的肖氏硬度为40A至约60A，并且阻止插塞的肖氏硬度为约97A。

在实施方案中，装置主体可以包含两个或更多个具有不同弹性的弹性部分，所述弹性部分接触两个或更多个具有不同弹性的阻止插塞。这种配置可用于控制药物从两个或更多个不同储存器的释放，所述不同储存器具有不同溶解度的药物、所需释放速率等。例如，透水性主体可以具有由肖氏硬度分别为45A和55A的两种不同材料制成的第一弹性部分和第二弹性部分。并且插入到第一弹性部分和第二弹性部分中的可以是由肖氏硬度分别为75A和85A的两种不同材料制成的第一阻止插塞和第二阻止插塞。

在一个实施方案中，装置主体完全由弹性材料制成。在其他实施方案中，主体由至少一种弹性材料和至少一种非弹性材料制成。在另外的实施方案中，主体由具有至少一个弹性部分和至少一个非弹性部分的材料制成。

装置主体的弹性部分可以是任何允许阻止插塞插入以及在弹性部分与插塞之间产生干涉配合的形状。当在横截面上看时，弹性部分的管腔可以是非多边形的。例如，横截面可以是圆形的、大致圆形的或椭圆形的。在一些实施方案中，弹性部分的管腔的形状大致上符合阻止插塞的形状。

装置主体通常可由任何生物相容性材料制成，只要主体的至少一部分是透水性的即可。主体的接触阻止插塞的弹性部分可由任何允许一个或更多个微通道形成的生物相容性材料制成，药物通过所述微通道可以离开装置。

在一个实施方案中，装置主体包括细长的管。管的内部可以限定一个或更多个药物储存器，并且药物制剂可以装在药物储存器中。在其他实施方案中，药物储存器部分是除了管以外的形式。从药物储存器释放药物的速率通常受控于装置部件的组合的设计，包括但不限于材料、尺寸、表面积和阻止插塞，以及特定药物制剂和药物载荷的总质量，以及其他。

在图2-4中展示药物储存器部分(即，装置主体)的实施例。如图所示，药物储存器部分102可包括由弹性管122形成的主体。管122限定包含多个药物单元112的储存器108。阻止插塞120被插入到管122两端的开口中。

在一个实施方案中，药物储存器部分大体是圆盘形。在图5A-5C中展示圆盘形药物储存器部分的一个实施方案。药物递送装置400具有圆盘形药物储存器部分401，所述圆盘形药物储存器部分401具有颈部402。在一些实施方案中，颈部402可能不突出，并且相反，嵌入到圆盘形药物储存器部分401中，使得整个装置是圆盘形的。颈部402由弹性材料制成，并且圆盘形药物储存器部分401由可以是弹性或非弹性的透水性材料制成。如图5B和5C所示，阻止插塞403被插入到颈部402的开口中以将药物制剂404封闭在圆盘状药物储存器部分401中。在这里，药物制剂404是被设定尺寸来适合穿过颈部402的多个药片的形式。在这个实施方案的其他变化中，药物制剂可以提供为单个片剂(所述单个片剂可以占用药物储存器体积的全部或大部分)，或者可以提供粉末或其他固体形式或液体、半固体或凝胶形式的药物制剂。

在实施方案中，药物储存器部分作为渗透泵操作。在这类实施方案中，药物储存器部分至少部分地由透水性材料形成。在优选的实施方案中，透水性材料是硅胶。在插入/植入到患者体内后，水或尿液渗透穿过药物储存器部分的壁。水进入储存器，接触药物制剂，形成流态药物(例如，药物溶液)，然后所述流态药物可通过微通道以受控速率从储存器中分散出来，所述微通道是在阻止插塞和药物储存器部分的弹性部分之间形成。渗透泵的递送速率和总体性能受到装置参数的影响，如：药物储存器部分的表面积；用于形成药物储存器部分的材料对于液体的渗透性；阻止插塞和药物储存器管腔的弹性部分的相对尺寸、形状和弹性或硬度；以及药物制剂溶解曲线，以及其他因素。在一些实施方案中，装置最初可表现出零级释放速率并且随后可表现出减小的非零级释放速率，在这种情况下，总体药物释放曲线可由初始零级释放速率和总有效载荷来确定。在美国专利公布号2009/0149833中描述了渗透泵设计的代表性实例以及用于选择这类设计的因素。

药物储存器部分至少部分地由弹性材料形成，所述弹性材料可以允许，例如在穿过部署器械(如膀胱镜或导管)部署所述装置期间，使装置弹性变形以便将它插入患者体内。例如，可以使管与保持框架一起弹性变形以便进行膀胱内插入，如以下更详细描述。

在一个实施方案中，药物储存器部分由既有弹性又有透水性的材料形成。一种既有弹性又有透水性的材料是硅胶，尽管可以使用其他生物相容性材料，包括非弹性生物相容性材料。

药物储存器部分的长度、直径和厚度可以基于以下各项来选择：要包含的药物制剂的体积、药物的所需递送速率、装置在体内的预期部署部位、装置的所需机械完整性、所需的释放速率或对于水和尿液的渗透性、在初始释放开始前的所需诱导时间，以及插入到体内的所需方法或路线，以及其他。可以基于管材料的机械性质和透水性来确定管壁厚度，因为太薄的管壁可能没有足够的机械完整性，而太厚的管壁可能经历不合需要的长诱导时间以便从装置进行初始的药物释放。

在一个实施方案中，装置主体是不可吸收的。如本领域已知的，所述主体可以由医疗级硅胶管形成。可以使用其他合适的不可吸收材料。在其他实施方案中，装置主体是至少部分是可生物溶蚀的。在可生物溶蚀的装置的一个实施方案中，药物储存器部分是由可生物降解的或可生物吸收的聚合物形成。可以使用任何合适的聚合物。

在药物储存器部分是管形的实施方案中，药物储存器部分管可以是大致线状，并且在一些情况下，可以是具有圆形或椭圆形横截面的大致圆柱形，尽管可以使用正方形、三角形、六边形，和其他多边形横截面形状，以及其他。

在一个实施方案中，药物储存器部分具有多个储存器。每个储存器可由药物储存器内表面的一部分和至少一个隔离物限定。在药物储存器部分是管形的实施方案中，隔离物可以是插入到管中的隔离结构或插塞，如圆柱体、球体或圆盘，以及其他，在这种情况下，隔离结构可具有大于管的横截面，从而将隔离结构固定在适当位置并且隔开相邻的储存器。隔离物可以是无孔或半孔的、可吸收或不可吸收的，并且可以由本文关于阻止插塞所描述的材料形成。隔离物还可以在管中形成(如，通过成型)。例如，一个或更多个腹板可以沿着管的长度延伸穿过管，以隔开沿着管长度延伸的轴向储存器。所述隔离物还可以是将作为独立储存器的两个不同管接合起来的结构。

多个储存器允许隔开在不同储存器中的两个或更多个不同药物制剂，在部署后以不同的速率或时间从不同储存器中递送单一药物，或其组合。例如，两个不同储存器可与如本文所描述的具有不同配置的两个不同阻止插塞连通，这允许不同两个储存器中的药物以不同速率释放。这两个不同储存器还可以装有相同或不同形式(如液体、半固体和固体)的相同或不同药物制剂，或其组合。还可以沿着单个药物储存器的不同部分或沿着装有相同或不同药物制剂的不同药物储存器提供涂层或护套。涂层或护套可用于改变透水性主体的透水性。可以组合并改变这些实施方案来获得所需药物的所需释放曲线。

例如，通过相应地配置所述装置，可以分段进行不同储存器中两种剂量的开始释放，这种配置是通过以下方式：如，通过对限定不同储存器的管部分使用不同材料(例如，具有不同透水性的材料)，通过将具有不同溶解度的药物放置于储存器中，或通过将具有不同形式(如用于快速释放的液体形式和将在释放前溶解的固体形式)的药物放置于储存器中。因此，装置可以在部署后相对快地释放一些药物，而其他药物可能在开始释放前经历诱导时间。

如本文所用的术语“药物”包含任何合适的药学上可接受的活性成分。药物可以是小分子、高分子、生物的或代谢物，以及其他形式/类型的活性成分。本文所述的药物包括它的替代形式，如盐形式、游离酸形式、游离碱形式和水合物。药物可以与一种或更多种本领域已知的药学上可接受的赋形剂一起制备。药物的非限制性实例包括吉西他滨、奥沙利铂，和/或其他化疗药物；曲司氯胺和/或其他抗毒覃碱剂；和/或利多卡因和/或另一种麻醉剂。在一个实施方案中，第一隔室可加载有两个或更多个类型的药片(例如，不同药物)，使得可以递送药物的组合。

在实施方案中，药物是用于治疗疼痛的药物。可以使用各种麻醉剂、镇痛剂及其组合。在一个实施方案中，药物是麻醉剂。麻醉剂可以是可卡因类似物。麻醉剂可以是氨基酰胺、氨基酯或其组合。氨基酰胺或酰胺类麻醉药的代表性实例包括阿替卡因、布比卡因、卡替卡因、辛可卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因、卡波卡因、丙胺卡因、罗哌卡因以及美索卡因。氨基酯或酯类麻醉药的代表性实例包括amylocalne、苯坐卡因、布大卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、海克卡因、拉罗卡因、美普卡因、美布卡因、俄妥卡因、皮珀罗卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、丙氧间卡因、利索卡因，以及丁卡因。药物还可以是表现出麻醉效果的抗毒蕈碱化合物，如奥昔布宁或丙哌维林。在实施方案中，镇痛剂包括阿片类物质。阿片类激动剂的代表性实例包括四唑芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因，二氢去氧吗啡，右马拉胺、地佐辛，地恩丙胺、海洛因、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯，二苯哌庚酮、依他佐辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑芬太尼、海洛因、氢可酮、二氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪(proheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定、曲马多、它们的制药学上可接受的盐，和它们的混合物。涵盖其他阿片类药物，如μ阿片受体激动剂、κ阿片受体激动剂、δ阿片受体激动剂和伤害感受阿片受体激动剂。其他合适的疼痛缓解剂的代表性实例包括如水杨醇、盐酸非那吡啶、对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、氟苯柳、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛和萘普生的药剂。

在某些实施方案中，药物是用于治疗炎症性疾病的药物，如间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、膀胱疼痛综合征、前列腺炎、尿道炎、手术后疼痛和肾结石。用于这些疾病的药物的非限制性实例包括利多卡因、葡糖氨基葡聚糖(例如，硫酸软骨素、舒洛地特)、戊聚硫钠(PPS)、二甲亚砜(DMSO)、奥昔布宁、丝裂霉素C、肝素、黄酮哌酯、酮咯酸或其组合。可在IC治疗中使用的药物的其他非限制性实例包括：神经生长因子单克隆抗体(MAB)拮抗剂，如他尼珠；和钙通道α-2-δ调节剂，如PD-299685或加巴喷丁。

在某些实施方案中，药物是用于治疗尿失禁、尿频或尿急(包括急迫性尿失禁、神经源性尿失禁和膀胱三角炎)的药物。可使用的药物包括抗胆碱剂、解痉剂、反毒蕈硷剂、β-2激动剂、α肾上腺素、抗惊厥药、去甲肾上腺素摄取抑制剂、血清素摄取抑制剂、钙通道阻滞剂、钾通道开放剂和肌肉松弛剂。用于治疗尿失禁的适合的药物的代表性实例包括奥昔布宁、S-奥昔布宁、苯丁乙甲铵、维拉帕米、丙咪嗪、黄酮哌酯、阿托品、普鲁本辛、托特罗定、罗西维林、克伦特罗、达非那新、特罗地林、曲司氯胺、天仙子胺、丙哌维林、去氨加压素、伐米胺、克利溴铵、双环维林HCl、格隆溴氨基醇酯、异丙托溴铵、溴美喷酯、甲溴东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、噻托溴铵、富马酸非索罗定、YM-46303(日本的Yamanouchi公司)、兰吡立松(日本的Nippon Kayaku公司)、依那立松NS-21(日本/意大利的Nippon Shinyaku Orion、Formenti)、NC-1800(日本的Nippon Chemiphar公司)、Z D-6169(英国的Zeneca公司)和司洛碘铵。

在某些实施方案中，药物是用于治疗泌尿道癌(如膀胱癌和前列腺癌)的药物。可使用的药物包括抗增殖剂、细胞毒性剂，化学治疗剂或其组合。可适合于治疗泌尿道癌的药物的代表性实例包括卡介苗(BCG)疫苗、顺氯氨铂、亚德里亚霉素、戊柔比星、吉西他滨、分枝杆菌细胞壁-DNA复合体(MCC)、氨甲喋呤、长春花碱、噻替派、丝裂霉素、氟脲嘧啶、亮丙瑞林、己烯雌酚、雌氮芥、乙酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他胺、选择性雌激素受体调节剂(即，SERM，例如三苯氧胺)、肉毒杆菌毒素，以及环磷酰胺。药物可以是生物的，并且它可以包含单克隆抗体、TNF抑制剂、抗白细胞介素等。药物还可以是免疫调节剂，如包括咪喹莫特或另一种TLR7激动剂的TLR激动剂。药物还可以是激酶抑制剂，如纤维母细胞生长因子受体-3(FGFR3)-选择性酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、或促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂等，或其组合。其他实例包括塞来昔布、厄罗替尼布、吉非替尼、紫杉酚、茶多酚E、戊柔比星、新制癌菌素、阿帕兹醌、贝利司他、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、Urocidin(MCC)、普罗昔铵(VB 4845)、BC819(BioCancell疗法)、匙孔血蓝蛋白、LOR2040(Lorus疗法)、尿刊酸、OGX 427(OncoGenex)，以及SCH721015(Schering-Plough)。其他膀胱内癌症治疗包括：小分子，如阿帕兹醌、阿霉素、AD-32、多柔比星、紫杉萜、表柔比星、吉西他滨、HTI-286(哈米特林类似物)、伊达比星、γ-亚麻酸、米托蒽酮、甲葡胺和噻替派；大分子，如活性巨噬细胞、活化T细胞、EGF-右旋糖酐、HPC-多柔比星、IL-12、IFN-a2b、IFN-γ、α-乳清蛋白、p53腺病毒载体、TNFα；组合物，如表柔比星+BCG、IFN+表柔比星、多柔比星+5-FU(口服的)、BCG+IFN和百日咳霉素+囊切除术；活化细胞，如巨噬细胞和T细胞；膀胱内灌注，如IL-2和多柔比星；化学致敏剂，如BCG+抗纤维蛋白抑制剂(对甲基苯甲酸或氨基己酸)和多柔比星+维拉帕米；诊断剂/成像剂，如己基氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸、碘去氧尿啶、HMFG1Mab+Tc99m；和用于管理局部毒性的药物，如福尔马林(出血性膀胱炎)。

在某些实施方案中，药物是用于治疗涉及膀胱、前列腺和尿道的感染的药物。可以施用抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂、抗菌剂、抗病毒剂和其他抗感染剂来治疗这类感染。用于治疗感染的药物的代表性实例包括丝裂霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、苯甲胺、呋喃妥因、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、乙氧萘青霉素、三甲氧苄二氨嘧啶、磺胺类药、三甲氧苄二氨嘧啶、磺胺甲唑、红霉素、多西环素、灭滴灵、四环素、卡那霉素、青霉素、头孢菌素和氨基糖甙类。

在某些实施方案中，药物是用于治疗泌尿生殖部位(如膀胱或子宫)的纤维化的药物。用于治疗纤维瘤的药物的代表性实例包括pentoxphylline(己酮可可碱)(黄嘌呤类似物)、抗TNF剂、抗TGF剂、GnRH类似物、外源性孕激素、抗孕激素、选择性雌激素受体调节剂、达那唑和NSAID(非甾体类抗炎药)。

在某些实施方案中，药物是用于治疗神经源性膀胱功能障碍的药物。这类药物的代表性实例包括：镇痛剂或麻醉剂，如利多卡因、布比卡因、马比佛卡因、丙胺卡因、阿替卡因和罗哌卡因；抗胆碱能药；抗毒蕈碱，如奥昔布宁或丙哌维林；香草酸，如辣椒素或树胶脂毒素；抗毒蕈碱，如作用于M3毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的抗毒蕈碱；止痉挛药，包括如巴氯芬的GABA_B激动剂；肉毒杆菌毒素；辣椒素；α-肾上腺素拮抗剂；抗惊厥药；血清素摄取抑制剂，如阿米替林；和神经生长因子拮抗剂。在各种实施方案中，药物可以是作用于膀胱传入的药物，或是作用于传出胆碱能传输的药物，如Reitz等人在Spinal Cord 42:267-72(2004)中所描述的。

在某些实施方案中，药物是用于治疗因神经性逼尿肌过度活跃和/或低顺应性逼尿肌而引起的尿失禁的药物。这些类型药物的代表性实例包括：膀胱松弛药物(例如，奥昔布宁(具有明显的肌肉松弛活性和局部麻醉活性的抗毒蕈碱剂)、丙哌维林、异丙托铵(impratropium)、噻托溴铵、曲司氯胺、特罗地林、托特罗定、普鲁本辛、羟苯环嘧、黄酮哌酯和三环类抗抑郁药)；用于阻滞支配膀胱和尿道的神经的药物(例如香草酸(辣椒素、树胶脂毒素)、肉毒菌-A毒素)；或调节逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药物(例如GABAb激动剂(巴氯芬)、苯二氮卓)。在另一个实施方案中，药物选自已知的用于治疗因神经性括约肌缺陷而引起的尿失禁的那些药物。这些药物的实例包括α-肾上腺素激动剂、雌激素，β-肾上腺素激动剂、三环抗抑郁药(丙咪嗪、阿米替林)。在另一个实施方案中，药物选自已知的用于促进膀胱排空的那些药物(例如α-肾上腺素激动剂(酚妥拉明)或胆碱能药)。在另一个实施方案中，药物选自抗胆碱能药物(例如双环维林)、钙通道阻滞剂(例如维拉帕米)莨菪烷类生物碱(例如，阿托品、东莨菪碱)、痛敏肽/孤啡肽FQ和氨甲酰甲胆碱(例如，M3毒蕈硷激动剂、胆碱酯)。

阻止插塞

阻止插塞可以具有任何适合于放在主体的一个或更多个弹性部分中的形状，这允许本文所描述的微通道的形成。在实施方案中，阻止插塞是圆柱形或大致圆柱形。如本文所用，术语“大致圆柱形”是指任何从横截面看是非多边形的形状。在其他实施方案中，阻止插塞是部分圆柱形或大致圆柱形的，并且有至少一个部分是楔形的、锥形的、成角的或圆形的。

图6描绘一系列具有不同形状的阻止插塞502、503、504、505和506。图7描绘插入到装置主体的管形弹性部分501中的阻止插塞502、503、504、505和506。当阻止插塞具有楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面时，这些表面可以允许本文所描述的微通道更易于形成。不希望受任何特定理论的束缚，据信，楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面可以沿着或靠近这些表面提供用于渗透流的优先路径。因此，可能需要更少的流体静压以在阻止插塞和透水性主体的弹性部分之间产生一个或更多个微通道。通常，阻止插塞可以在阻止插塞纵轴的一侧或两侧上具有一个或更多个楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面。在实施方案中，阻止插塞的纵向表面与楔形的、锥形的、成角的或圆形的部分的表面之间的角度可为约30°至约60°。

如图7所示，阻止插塞502、503、504、505、506的楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面可以插入到管形弹性部分501的末端中，使得所述阻止插塞的楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面与药物递送装置的储存器(药物储存器)连通。在图7中，阻止插塞的相对底部面向外部，作为药物递送装置的外表面。或者，在其他实施方案中，位置可以颠倒，使得阻止插塞的楔形的、锥形的、成角度的或圆形的表面面向外部，作为药物递送装置的外表面，而阻止插塞的底部与药物递送装置的储存器(药物储存器)连通。在这种定位中，阻止插塞的楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面可以在弹性部分的末端处或所述末端附近产生空隙空间。如图20B中所示，空隙空间或其部分可以容纳粘合剂、夹具、插塞或其他已知的用于固定阻止插塞的手段。

当装置在部署后在体内受到压缩时和/或当流体静压施加于阻止插塞上时，阻止插塞应以禁止阻止插塞从弹性部分中排出的方式接触透水性主体的弹性部分。在实施方案中，阻止插塞和弹性部分之间存在干扰配合、摩擦配合或压配合。在适用情况下，当装置在它的保持形状和相对直的形状之间弹性变形时，阻止插塞也应保留在透水性主体的弹性部分中。

在优选实施方案中，在部署后和药物释放期间，阻止插塞不在装置主体的弹性部分内移动。在其他实施方案中，在部署后和药物释放期间，阻止插塞在透水性主体的弹性部分内移动。阻止插塞的移动是可以忍受的，只要药物释放不会受到不合需要的影响。

在实施方案中，阻止插塞的横截面形状大致上符合装置主体的弹性部分的内部尺寸。在其他实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体的弹性部分的内径。如本文所用，短语“内径”不旨在暗示弹性部分在从横截面看时总是圆形的；相反，所述术语是指透水性主体的弹性部分的管腔的最大直径或长轴。类似地，如本文所用，短语“外径”不旨在暗示阻止插塞在从横截面看时总是圆形的；相反，所述术语是指阻止插塞或其底部的横截面的最大直径或长轴。

在一个实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径至少3％。在另一个实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径至少5％。在又另一个实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径至少10％。在另一个实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径至少15％。在再另一个实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径至少20％。在特定实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径至少25％。

在一个实施方案中，阻止插塞的外径超过装置主体弹性部分的内径5％，并且装置主体弹性部分的内径为2.16mm并且阻止插塞的外径为2.27mm。在这个实施方案中，阻止插塞具有约2.5mm至约5mm的长度。

在另一个实施方案中，阻止插塞的外径超过透水性主体弹性部分的内径至少28％。在另一个实施方案中，透水性主体弹性部分的内径为2.16mm并且阻止插塞的外径为2.77mm。在这个实施方案中，阻止插塞具有约2.5mm或5mm长的长度。

阻止插塞可以是任何适合于允许在阻止插塞和装置主体的弹性部分之间形成微通道的长度。阻止插塞的外表面可以沿着阻止插塞的整个长度或在阻止插塞长度的仅一部分上接触装置主体弹性部分的内表面。例如，形状像圆柱形的阻止插塞的外表面可以沿着阻止插塞的整个长度接触透水性主体弹性部分中的开口的内表面。然而，例如，如图7和20B中所示，具有一个或更多个楔形的、成角的或锥形表面的阻止插塞可以仅沿着阻止插塞总长度的一部分接触透水性主体弹性部分的内表面。

在实施方案中，阻止插塞的长度可为约2mm至约10mm、约2mm至约8mm、约2mm至约6mm，或约2.5mm至约5mm。

通常，透水性主体弹性部分的内表面和阻止插塞可以被设定形状以使得在部署期间，阻止插塞和透水性主体的弹性部分彼此保持接触。在一些实施方案中，粘合剂可以用来将透水性主体的弹性部分和阻止插塞固定在一起。可以使用粘合剂的单一部分或一个或更多个离散部分，只要粘合剂的量和布置不会不合需要地影响本文所描述的药物释放即可。在其他实施方案中，可以用机械方式固定阻止插塞。例如，外部夹具可以用来将透水性主体的弹性部分和阻止插塞固定在一起。可以使用任何合适的夹具，只要它不会不合需要地影响装置对患者的耐受性或本文所描述的药物释放即可。当用机械方式、用粘合剂或这两者来固定阻止插塞时，可能有必要用更柔软的材料来形成弹性部分或阻止插塞或这两者，以确保微通道的形成。

阻止插塞可以由任何允许如本文所描述从装置释放药物的生物相容性材料或生物相容性材料的组合制成。例如，阻止插塞可以由聚合物制成，如硅胶或乙烯乙酸乙烯酯、陶瓷、粘合剂或其组合。所述材料可以是可生物降解的或可生物溶蚀的。

保持框架部分

在优选实施方案中，药物递送装置包括保持框架部分。保持框架部分与药物储存器部分相关联并且允许将药物储存器部分保持在体内，如保持在膀胱内。保持框架部分可包括在相对扩张的形状和相对较低轮廓的形状之间可变形的保持框架。例如，保持框架可以自然地呈现相对扩张的形状，可以操作成相对较低轮廓的形状以便插入体内，并且在插入体内后可以自发地恢复成相对扩张的形状。处于相对扩张的形状的保持框架可以被设定形状以便保持在体腔内，并且处于相对较低轮廓的形状的保持框架可以被设定形状以便穿过部署器械(如，导管或膀胱镜)的工作通道插入体内。为了实现这样的结果，一旦部署，保持框架可以具有选定的弹性限度、模量和/或弹簧常数以阻止装置呈现相对较低轮廓的形状。这样的配置可以在限制或防止装置在预期的力作用下从体内意外排出。例如，装置可以在排尿期间或逼尿肌收缩期间保持在膀胱内。

在优选的实施方能中，保持框架包括或弹性线或由弹性线组成。弹性线还可以包括相对低模量的弹性体，所述弹性体可能刺激膀胱或其他部署部位或在膀胱或其他部署部位内引起溃疡的可能性相对更小，并且可以是可生物降解的以便不需要移除装置。

例如，在图2-3所示的实施方案中，保持框架114是由超弹性合金(如镍钛诺)形成的弹性线，并且被保持框架管腔110的壁124环绕着，所述保持框架管腔110在保持框架114周围形成保护性护套。壁124可以由聚合物材料(如硅胶)形成。在其他实施方案中，保持框架可以是由超弹性合金(如镍钛诺)形成的弹性线，所述弹性线由聚合物涂层(如硅胶护套)覆盖并且附接至药物储存器部分。

在一些实施方案中，保持框架管腔110可以包括保持框架114和填充材料，如聚合物填充。填充材料的实例为硅胶粘合剂，如Nusil Technology LLC的MED3-4213，尽管可以使用其他填充材料。填充材料可以完全地或部分地填充围绕保持框架114的保持框架管腔110中的空隙。例如，填充材料可以倒入保持框架114周围的保持框架管腔110中并且可以在其中固化。填充材料可以减小药物储存器管腔108沿着保持框架114拉伸或关于保持框架114扭转或旋转的趋势，同时维持药物储存器管腔108相对于保持框架114处于所选定向。然而，填充材料不是必要的，并且是可以省略的。

当保持框架处于相对扩张的形状(如图2所示的螺旋形状)时，装置可占据具有适合于阻止从膀胱排出的尺寸的空间。当保持框架处于相对较低轮廓的形状(如图3所示的细长形状)时，装置可占据适合于插入体内(如穿过部署器械的工作通道)的面积。弹性线的性质使装置充当弹簧，这个弹簧响应于压缩载荷而变形，但是一旦移除载荷就自发地恢复成它的初始形状。

呈现卷饼形状的保持框架可以相对能抵抗压缩力。卷饼形状基本上包括两个子圆，每个子圆具有它自己的较小弓形并且共用一个共同的较大弓形。当卷饼形状第一次被压缩时，较大的弓形吸收大部分压缩力并且开始变形，但继续压缩时，较小的弓形重叠，且随后所有三个弓形抵抗压缩力。一旦两个子圆重叠，装置对压缩的抵抗力整体上增加，从而阻止装置在膀胱在排尿期间收缩时破裂和排出。

在保持框架包括形状记忆材料的实施方案中，用来形成框架的材料可以“记住”保持形状并且在热量施加到装置时(如在进入膀胱后暴露于体温时)自发地呈现相对扩张的形状。

保持框架可以是具有足够高的弹簧常数以将装置保持在体腔(如膀胱)内的形式。可以使用高模量材料，或低模量材料。特别是在使用低模量材料时，保持框架的直径和/或形状可以提供使得保持框架在排尿力作用下不会显著变形的弹簧常数。例如，保持框架可以包括被特别设计来实现所需弹簧常数的一个或更多个缠绕、卷曲或螺旋或其组合，如美国申请公布号2009/0149833中所述。

保持框架可以具有局限于平面的二维结构、三维结构(如占据球体内部的结构)或其某种组合。

II.装置的使用和应用

装置可以部署在体腔或管腔中，并且随后可局部地向在部署部位的一个或更多个组织和/或区域地向远离部署部位的其他组织释放一种或更多种用于治疗一种或更多种疾病的药物。所述释放可以是受控的并且可以在较长一段时间内以有效量释放药物。所述释放在较长一段时间内可受到控制。然后，可将所述装置移除、吸收、排出或其某种组合。

在一个实施例中，通过使药物递送装置穿过部署器械并且将装置从部署器械释放到体内来将所述装置插入体内。在将装置部署到体腔(如膀胱)内的情况下，一旦装置脱离部署器械进入空腔，所述装置就呈现保持形状，如扩张的形状或较高轮廓的形状。图8中示出一个实施例，其展示当装置离开部署器械702时，装置700呈现保持形状。部署器械702可以是任何合适的管腔装置，如导管、导尿管或膀胱镜。部署器械702可以是可商购获得的装置或专门适于目前的药物递送装置的装置，例如，如美国专利申请公布号2011/0202036中所述。

一旦插入体内，所述装置以受控的方式释放药物。所述装置可以在所需的、预定的一段时间内提供所需数量药物的延长的、持续的、间歇的或周期性的释放。在实施方案中，所述装置可在较长一段时间(如12小时、24小时、5天、7天、10天、14天或20天、25天、30天、45天、60天或90天或更长时间)内递送所需剂量的药物。可取决于递送的药物和治疗的病症或疾病来选择药物的递送速率或剂量。

在所述装置包括呈固体形式的药物的实施方案中，在药物溶解在装置内之后，发生药物从装置的洗脱。体液进入装置，与药物接触并且使药物溶解，并且此后溶解的药物经由本文所描述的微通道离开所述装置。例如，在装置被部署在膀胱中的情况下，药物可在与尿液接触后溶解。

随后，可从体内取回所述装置，如在装置是不可吸收的、不可折叠的或由于其他原因需要被移除的情况下。

装置也可以配置成完全或部分地可生物吸收的，使得取回是不必要的。在一种情况下，装置被吸收掉或充分降解，使得它可以在排尿期间从膀胱中排出。在特定实施方案中，所述装置包括可生物降解的链条，使得装置可以破裂成允许在排尿期间穿过尿道的形状，如以引用的方式并入本文的美国专利申请公布号2012/0089122中所述。直到药物中的一些或优选的是大部分或全部药物已释放，所述装置才被取回或吸收掉。

图9示出将装置800部署到膀胱中，其中通过举例的方式展示了成年男性解剖结构。部署器械802可以穿过尿道插入膀胱中，并且装置800可以在细探针和/或润滑剂流或其他流体的驱使下穿过部署器械802，例如，直到装置800退出并进入膀胱。因此，将装置部署到需要治疗的男性或女性人类患者的膀胱内。

装置可以在独立的程序中或与另一个泌尿科或其他程序或外科手术相结合地(在其他程序之前、期间或之后)部署到患者的膀胱内。装置可以在手术前、手术后或手术前后释放一种或更多种药物，所述药物被递送到局部和/或区域的组织，用于治疗或预防。

在一个实施方案中，具有独立的药物有效载荷的药物递送装置完全部署在膀胱内，以向膀胱提供至少一种药物的持续释放，所提供的量对于需要治疗的目标组织来说是治疗有效量。目标组织可以是膀胱本身或区域性地靠近膀胱。这种区域性递送可以提供对全身用药的替代，所述全身用药导致不合需要的副作用或导致药物的不充分生物利用度。在装置的体内部署后，大致连续地在较长一段时间内，从装置向尿路上皮以及可能的附近组织释放药物有效载荷的至少一部分，释放的量可以有效在患者体内提供治疗或改善膀胱功能。在优选实施方案中，位于膀胱中的装置在预定的一段时间(如两周、三周、四周、一个月或更长时间)内释放药物。

在这类情况下，装置可用于治疗间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、骨盆痛、膀胱过度活动综合症、膀胱癌、神经源性膀胱、神经性或非神经性膀胱括约肌功能障碍、感染、手术后疼痛或用递送到膀胱的药物来治疗的其他病症、障碍和疾病。装置可以递送改善膀胱功能(如膀胱容量、顺应性和/或无抑制性收缩的频率)的药物，所述药物可减少膀胱或其他附近区域中的疼痛和不适或有其他效果或它们的组合。膀胱部署式装置也可向身体内的其他泌尿生殖部位(如身体的泌尿系统或生殖系统内的其他部位)递送治疗有效量的一种或更多种药物，例如其他尿道内的位置或身体的生殖系统，所述部位包括一个或两个肾脏、尿道、一个或两个输尿管、阴茎、睾丸、一个或两个精囊、一个或两个输精管、一个或两个射精管、前列腺、阴道、子宫、一个或两个卵巢，或一个或两个输卵管，，以及其他部位或其组合。例如，膀胱内药物递送装置可用于治疗肾结石或肾纤维化、勃起功能障碍以及其他病症、障碍和疾病。

在一个实施方案中，将膀胱内药物递送装置部署到膀胱中以局部地递送利多卡因或另一种麻醉剂，用来控制从任何来源产生的疼痛，如泌尿生殖组织的病症或障碍、或源于任何膀胱程序(如外科手术、导管插入、切除、医疗装置植入，或结石或异物去除)的疼痛，以及其他。

在实施方案中，如在装置制造/组装之后以及在装置部署到患者体内之前，对药物递送装置进行消毒。在一些情况下，可以在装置包装后对装置进行消毒，如通过使包装经受γ辐照，电子束辐照或环氧乙烷气体。尽管γ辐照可能影响药物递送装置某些方面的性能，但如本文所说明，可以选择材料和配置来消除或大致上抵消任何负面影响。

参照以下非限制性实施例，可进一步理解本发明。

III.实施例

实施例1-各种系统配置的比较

制成三个具有不同系统配置的药物递送装置(图10A-10C)并且测量它们的体外药物释放曲线。三个装置中的每一个具有由硅胶制成的弹性主体，所述主体具有药物储存器管腔(901、910、920)以及保持框架管腔(903、912、922)。

每个装置的保持框架管腔装有由镍钛诺线制成的保持框架(904、913、923)。当不受应力时，镍钛诺线保持装置处于上述“卷饼”保持形状。图10A-10C中的三个药物装置被展示处于相对直的形状。

每个装置的药物储存器管腔具有2.64mm的内径，并且药物储存器管腔的壁为0.2mm厚。在这个实施例中，装在每个药物递送装置中的药物是利多卡因盐酸盐水合物(LHM)片剂(89.5％LHM、2.5％PVP、8％PEG 8000)。

图10A(A型装置)所示的第一种配置包括具有两端的药物储存器管腔901。药物储存器管腔901包含LHM片剂(89.5％LHM、2.5％PVP、8％PEG 8000)902。在药物储存器管腔901的一端中插入有阻止插塞905和硅胶粘合剂906，所述阻止插塞905和硅胶粘合剂906密封药物储存器管腔901的这一端以防止药物从这一端释放。阻止插塞905被插入到药物储存器管腔901中足够远，以允许硅胶粘合剂906放置于药物储存器管腔901中。药物储存器管腔901的另一端中插入有具有孔908的插塞907。孔908具有0.3mm的内径，并且插塞907具有2.64mm的外径和5.0mm的长度。孔908的外表面用硅胶粘合剂密封。药物储存器管腔装有600mg利多卡因(游离碱当量，或FBE)片剂的有效载荷。

图10B(B型装置)所示的第二种配置包括药物储存器管腔910，并且药物储存器管腔的每一端插入有阻止插塞914、915。阻止插塞具有5.0mm的长度和2.77mm的外径。因此，在这种配置中，阻止插塞的外径比药物储存器管腔910约为2.64mm的内径大了约5％。药物储存器管腔910装有660mg利多卡因FBE片剂911。这种配置中不使用硅胶粘合剂。

图10C(C型装置)所示的第三种配置与前面第二种配置相同，只是第三种配置有一端具有阻止插塞925并且用硅胶粘合剂926密封，从而防止药物从密封端释放。阻止插塞925被插入到装置中足够远，以允许硅胶粘合剂926放置于药物储存器管腔920中。药物储存器管腔920装有660mg利多卡因FBE片剂921。

测量所述三种装置类型的体外释放曲线。将装置放在37℃的去离子水中，并且在14天的时间内测量药物释放百分比。为了确保可重复性，测量每种配置的三个装置的释放曲线，即，三个A型装置、三个B型装置和三个C型装置。图11中展示装置的平均释放曲线。图11中的误差条不表示围绕平均值的标准偏差。数据表明，所有三种配置的装置具有类似的体外药物释放曲线，药物释放通过本文所描述的微通道发生。

实施例2-水置换试验

测量用水填充的多种装置在单次压缩之后的质量损失。在压缩所述装置之前，用水而不是用药物制剂填充每个装置。为了实现水填充和密封，每个装置配备有进入端口管。

在使用分配针头通过进入端口用去离子水填充装置之前，对每个干燥的装置称重。一旦装置被填充，用平滑的面夹将端口密封。然后，当处于不受应力的位置时，对已填充的装置称重。随后将不受应力的装置放在平坦表面上，并且沿着装置的长轴进行压缩，达到2cm或3cm的预定间隙。换句话说，不受应力的装置(沿着其长轴测量，约为4cm)被压缩力压缩成2cm或3cm的间隙或空间。沿着装置的长轴施加压缩力。将装置压缩15秒。对于包含至少一个孔的装置，用精细的任务刮水器移除出现在孔中的水。

随后移除压缩力，并且允许装置恢复到它们的不受应力的位置。用精细的任务刮水器移除装置表面上剩余的水。随后对装置称重并且计算每个装置的水损失。

使实施例1的装置经受这项测试，并且图12中展示在2cm和3cm的间隙下每个装置的水损失百分比。图12展示，与其他具有不含孔的阻止插塞的装置(B型和C型装置)相比，具有含孔的插塞的A型装置遭受重大的水损失。

还测试许多其他装置的水损失并且与类似于实施例1中的装置的装置的水损失相比较。每个装置具有包括药物储存器管腔和保持框架管腔的弹主体。每个装置的保持框架管腔包含镍钛诺线保持框架，所述保持框架保持装置处于上述“卷饼”保持形状。所述装置的其他特性在以下表1中说明。每个阻止插塞的外径比药物储存器管腔内径(ID)大了约5％。

表1

*所述孔位于药物储存器管中间。

根据本文所描述的实施方案来设计装置1、2和12。装置1、2和12的两端均配备有阻止插塞。然而，在装置2中，在阻止插塞插入装置的一端中之后，在药物储存器管腔中涂覆硅胶粘合剂，从而密封装置的另一端。阻止插塞被插入到药物储存器管腔中仅足够远，以允许在药物储存器管腔中涂覆硅胶粘合剂，涂覆的量可以有效密封装置这一端。

使用相同的技术来密封装置3-9的两端。阻止插塞被插入到装置的每一端中，并且在每一端涂覆硅胶粘合剂以密封装置的两端。在装置3-6、8和9中，单个阻止插塞被插入到装置的每一端中。阻止插塞被插入足够远，以允许在药物储存器管腔中涂覆硅胶粘合剂，涂覆的量可以有效密封装置的两端。在装置7中，六个阻止插塞被插入到装置的每一端中，所述六个阻止插塞被插入足够远，以允许在药物储存器管腔中涂覆硅胶粘合剂，涂覆的量可以有效密封装置的两端。

装置10、11和13-16有一端在阻止插塞被插入后在药物储存器管腔中涂覆硅胶粘合剂，从而密封装置的另一端。在装置10、13和14中，阻止插塞被插入到药物储存器管腔中仅足够远，以允许在它后面涂覆硅胶粘合剂。然而，在装置11、15和16中，阻止插塞定位在装置的中心附近，使得硅胶粘合剂填充药物储存器管腔的约一半体积。装置10、11和13-16的另一端配备有具有孔的插塞，所述孔具有前面的表中列出的直径。插塞的外表面用硅胶粘合剂密封。存在于插塞上的孔允许药物储存器管腔的内容物与外部环境流体连通。

图13中展示放置于每个装置中的水的初始量。插入到每个装置中的水的量至少部分地取决于药物储存器管腔的内径，以及药物储存器管腔被硅胶粘合剂(如在装置11、15和16中)或阻止插塞(如在装置7中)占用的体积。图14和15中分别展示当装置被压缩成2cm和3cm的间隙时，从每个装置损失的水的量和损失的水的百分比。这些数字展示，本公开所体现的装置(装置1、2和12)在压缩期间失去的水通常比其他装置更少。因此，无孔的药物递送装置不太可能在压缩期间排出不需要的量的药物。

实施例3-体外释放

测试药物递送装置的一些配置的体外药物释放性能。这个实施例的药物递送装置不包括孔。

使用双管腔硅胶管制成这个实施例的药物递送装置。所述管腔之一是包含保持框架的保持框架管腔。保持框架是0.254mm直径的线形式。双管腔硅胶管的另一个管腔是具有2.16mm内径的药物储存器管腔。装置的药物储存器管腔容纳LHM片剂(89.5％利多卡因盐酸盐水合物、2.5％PVP、8％PEG 8000)。利多卡因FBE质量为约470mg。将这个实施例的装置暴露于γ辐照。

表2中概述在这个实施例中制成并测试的装置，所述表2说明装置的末端是否包括阻止插塞或密封。在表中，“CRP”是圆柱形阻止插塞，“OD”指示外径，并且“L”是长度。“RTV密封”是室温硫化密封。

表2

通过将装置放在300mL 37℃的去离子水中来测量药物递送装置的24种配置的体外释放性能。然后通过取1mL水样并且用1mL去离子水替换所述1mL水样来收集每天的时间点。针对每种配置所测试的样本量是3。

通常观察到，随着圆柱形阻止插塞的超大百分比的减小，从装置释放的药物的百分比增大并且变得更加一致。例如，配置16和12的装置在14天的测试期内大致上一致地释放药物，并且，在测试期结束时，两种配置的装置释放约60％的药物。相比之下，配置6和3的装置在14天的测试期内以更加不一致的方式释放药物。在测试期结束时，配置6的3个装置释放约45％至约64％的药物，并且配置3的3个装置释放约43％至约48％的药物。有趣的是，阻止插塞在14天的测试期的第2天，从配置19的3个装置的2个中以及配置15的3个装置的1个中被推出来。配置19和15包括超大15％的圆柱形阻止插塞，并且这些是仅有的在这个实施例的测试期间从装置中被推出来的圆柱形阻止插塞。

对于在14天的测试期内释放的药物的百分比，通常观察到，具有单个阻止插塞以及密封端的装置与具有两个阻止插塞(即，装置的每一端各有一个)的装置表现类似。例如，图16描绘由配置4的三个装置释放的药物的百分比。配置4的三个装置一致地释放几乎相同百分比的药物，尤其是从14天的测试期的第4天起。当测试期在14天后结束时，配置4的3个装置中的每一个释放约60％的药物。

配置22的三个装置与配置4(在图16中展示)的装置表现类似，尽管事实是配置22的装置在装置两端包括阻止插塞。图17中展示配置22的三个装置的性能。图17中示出，配置22的装置表现类似，但不像如配置4的装置那么一致。这通过事实表明，配置22的三个装置在14天的测试期结束时释放约57％至约61％百分比的药物。相比之下，如图16所示，配置4的装置中的每一个在14天的测试期结束时释放约60％的药物。

通常也观察到，蓝宝石球比圆柱形阻止插塞更可能从装置中被推出来。例如，测试配置13的3个装置，并且3个装置中的每一个的蓝宝石球在14天的测试期的第2天被推出来。

总的来说，数据表明无孔装置可以可预见地并且一致地释放利多卡因。利多卡因释放可受到硅胶管因渗透压而膨胀的驱使。数据还表明隔片与管之间的干涉配合程度可以影响体外释放。

实施例4-γ辐照的影响

测试γ辐照(25kGy)对于药物从药物递送装置的释放的影响。

针对这个实施例形成装置的四个测试组。这个实施例中，每个装置由双管腔硅胶管(50Shore A硬度的硅胶)制成。所述管腔之一是装有双椭圆形保持框架的保持框架管腔，并且另一个管腔是具有2.16mm内径和0.20mm壁厚度的药物储存器管腔。设置在硅胶管中的药片的组成是89.5％利多卡因盐酸盐、2.5％PVP以及8％PEG 8000。加载到每个装置中的片剂质量为约650mg，并且组合的片剂长度为约15.7cm。

每个装置的一端被密封，并且阻止插塞被插入到每个装置的另一端中。这个实施例的装置包括由一种或两种不同材料制成的阻止插塞：硅胶和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物。硅胶阻止插塞(80Shore A硬度的硅胶)具有2.27mm的外径以及5mm的长度。EVA插塞具有2.34mm的外径、5mm的长度，并且由支撑卷边制成(760，EVA共聚物)(FBK医用管，Stirling,NJ)。

大致圆柱形插塞的两端是平坦的，并且根据上述尺寸，与硅胶管的2.16mm内径相比，硅胶插塞和EVA插塞分别超大5％和8％。

对4个测试组中的组1和组3的装置进行25kGy的γ辐照。以下在表3中展示组合。

表3

测试组	阻止插塞材料	阻止插塞的γ辐照(25kGy)
			1	硅胶	是
2	硅胶	否
			3	EVA	是
4	EVA	否

在37℃的去离子水中测试药物的体外释放。图18描绘测试组1和测试组2每天的利多卡因释放速率，所述测试组1和测试组2包含超大5％的硅胶阻止插塞。图19描绘测试组3和测试组4每天的利多卡因释放速率，所述测试组3和测试组4包含超大8％的EVA阻止插塞。图18和19中，每组的样本量是3。图18和19中的误差条指示围绕平均值的标准偏差。

如图18所示，具有暴露于25kGyγ辐照的硅胶阻止插塞的装置(测试组1)不释放任何实质量的药物。在测试组1的装置中，在暴露于25kGyγ辐照之后，硅胶阻止插塞和硅胶管之间出现一些粘附。随着硅胶管中的渗透压增大，所述粘附似乎大致保持不变。

如图19所示，测试组3和测试组4的药物释放速率几乎没有实质性差异。因此，EVA阻止插塞暴露于25kGyγ辐照不会实质影响药物释放速率。然而，在测试组3和测试组4中的每一个中，来自三个装置样品的一个装置的EVA阻止插塞从硅胶管中被推出来。在测试组3中，EVA阻止插塞在测试的第1天从装置中被推出来，并且在测试组4中，EVA阻止插塞在测试的第4天从装置中被推出来。因此，测试其他EVA插塞设计，包括以下实施例的设计。

实施例5-EVA插塞设计

测试具有两种配置的药物递送装置，以确定不同尺寸的阻止插塞如何影响利多卡因从药物递送装置的释放。

如实施例4中所说明，将EVA阻止插塞暴露于25kGyγ辐照不会影响利多卡因的释放速率，但是渗透压将EVA阻止插塞从被测试的6个单元中的2个中推出来(1个单元来自测试组3，而1个单元来自测试组4)。因此，用具有图20A所示的插塞设计的EVA阻止插塞来替换前面实施例中具有平坦末端的大致圆柱形EVA阻止插塞。

图20A的阻止插塞1900是具有成角度部分1920的大致圆柱形阻止插塞。成角度部分1920的存在产生了具有大致半圆形末端1930和大致圆形底部1910的阻止插塞。在这个特定实施例中，圆形底部1910被插入到装置的硅胶管1950中，使得圆形底部1910与药物递送装置的药物储存器1960连通，如图20B所示。粘合剂1970被放置于由阻止插塞1900的成角度部分1920产生的空隙空间中。然而，在其他实施方案中，半圆形末端1930可被插入到装置的硅胶管中，使得半圆形末端1930与药物递送装置的内部连通。

在这个实施例的每个药物递送装置中，装置由双管腔硅胶管(50Shore A硬度)制成。一个管腔是保持双椭圆形保持框架的保持框架管腔，并且另一个管腔是药物储存器管腔。药物储存器管腔具有2.16mm的内径和0.20mm的壁厚度。每个装置加载有具有以下组成的药片：89.5％LHM、2.5％PVP以及8％PEG 8000。加载到每个装置中的片剂质量为约650mg，并且组合的片剂长度为约15.4cm。

在第一种配置中，硅胶管的药物储存器管腔的两端被密封，并且硅胶管的药物储存器管腔具有直径为0.15mm的激光钻孔。激光钻孔大致在装置的中间，即在两端之间大致等距离。

在第二种配置中，药物储存器管腔没有孔，并且药物储存器管腔只有一端被密封。药物储存器管腔的另一端容纳具有约5mm长度的阻止插塞。制成并测试第二种配置的三个装置。

第二种配置的三个装置分别包括具有2.18mm、2.21mm和2.34mm直径的阻止插塞，根据硅胶管的药物储存器管腔的2.16mm内径，所以所述三个装置的阻止插塞分别超大1％、2％以及8％。

阻止插塞由760，EVA共聚物的支撑卷边(FBK医用管，Stirling,NJ)制成。阻止插塞被放到药物储存器管腔的两端中。阻止插塞的大致圆形末端是阻止插塞的首先被放到药物储存器管腔中的部分。结果，由阻止插塞的成角度表面产生的空隙空间在阻止插塞被插入后是可以从装置的两端进入的。如图20B所示，孔隙空间填充有硅胶粘合剂。在这个实施例中，硅胶粘合剂作为阻挡物，用来防止阻止插塞随着装置中的渗透压增加而脱离并且排出。

对于每个装置，在37℃的去离子水中测试药物的体外释放。测试四种先前描述的装置配置，并且每种配置的样本量为三个。图21展示药物释放实验的结果，并且误差条指示围绕平均值的标准偏差。在14天的测试期间，没有阻止插塞从装置中脱离或被推出来。

如图21所示，在测试的第3天之前，具有孔的药物递送装置和具有超大1％的阻止插塞的装置释放利多卡因的速率比具有超大2％和8％的阻止插塞的装置更高。在测试的第3天或第3天左右，药物从所述药物递送装置中的每一个的释放速率(无论配置如何)变得大致类似，并且在14天周期的剩余时间内一直保持如此。

本领域技术人员从前面的详细描述将显而易知本文所描述的方法和装置的修改和变更。这类修改和变更意图在附随权利要求书的范围内。

Claims (35)

1.一种药物递送装置，其包括：

具有至少一个透水性壁的主体，所述透水性壁界定限定在所述主体内的储存器，其中所述主体包括弹性部分；

包含药物的药物制剂，所述药物制剂设置在所述储存器内；以及

至少一个阻止插塞，所述至少一个阻止插塞封闭所述主体的开口，所述开口与所述储存器流体连通，

其中所述至少一个透水性壁允许水进入所述药物递送装置并且接触位于所述储存器中的药物制剂；并且

其中所述至少一个阻止插塞接触所述主体的弹性部分，并且通过在所述主体的弹性部分与所述至少一个阻止插塞之间瞬时形成一个或更多个微通道来控制所述药物从所述药物递送装置的释放。

2.如权利要求1所述的药物递送装置，其中：

所述至少一个阻止插塞具有外径，

所述主体的弹性部分限定具有内径的开口，并且

其中所述至少一个阻止插塞的外径超过所述主体的弹性部分的内径至少3％。

3.如权利要求2所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞的外径超过所述主体的弹性部分的内径至少5％。

4.如权利要求2所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞的外径超过所述主体的弹性部分的内径至少10％。

5.如权利要求2所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞的外径超过所述主体的弹性部分的内径至少15％。

6.如权利要求2所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞的外径超过所述主体的弹性部分的内径至少20％。

7.如权利要求2所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞的外径超过所述主体的弹性部分的内径至少25％。

8.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述主体还包括非弹性部分。

9.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞用粘合剂固定在所述主体的弹性部分中的开口内。

10.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述药物制剂是固体形式。

11.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述药物包含利多卡因或另一种麻醉剂。

12.如权利要求1所述的药物递送装置，其还包括渗透剂。

13.如权利要求12所述的药物递送装置，其中所述渗透剂是所述药物制剂的组分。

14.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞为大致圆柱形，其中所述大致圆柱形是指任何从横截面看是非多边形的形状。

15.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述至少一个阻止插塞包括楔形的、锥形的、成角的或圆形的表面。

16.如权利要求1至15中任一项所述的药物递送装置，其中所述主体的弹性部分的肖氏硬度为40A至60A，并且所述至少一个阻止插塞的肖氏硬度为70A至100A。

17.如权利要求1至15中任一项所述的药物递送装置，其中所述主体的弹性部分的肖氏硬度为45A至55A，并且所述至少一个阻止插塞的肖氏硬度为75A至85A。

18.如权利要求1至15中任一项所述的药物递送装置，其中所述主体的弹性部分的肖氏硬度为50A，并且所述至少一个阻止插塞的肖氏硬度为80A。

19.如权利要求1所述的药物递送装置，其中所述药物递送装置在以下形状之间是弹性可变形的：适合于穿过管腔插入到患者体腔中的相对直的形状，和适于将所述药物递送装置保持在所述体腔内的保持形状。

20.如权利要求1至15和19中任一项所述的药物递送装置，其中所述药物制剂是固体形式并且所述装置被配置为允许水扩散穿过所述至少一个透水性壁并且进入所述储存器以接触并且溶解所述药物制剂。

21.如权利要求16所述的药物递送装置，其中所述药物制剂是固体形式并且所述装置被配置为允许水扩散穿过所述至少一个透水性壁并且进入所述储存器以接触并且溶解所述药物制剂。

22.如权利要求17所述的药物递送装置，其中所述药物制剂是固体形式并且所述装置被配置为允许水扩散穿过所述至少一个透水性壁并且进入所述储存器以接触并且溶解所述药物制剂。

23.如权利要求18所述的药物递送装置，其中所述药物制剂是固体形式并且所述装置被配置为允许水扩散穿过所述至少一个透水性壁并且进入所述储存器以接触并且溶解所述药物制剂。

24.如权利要求1至15和19中任一项所述的药物递送装置，其中所述主体由弹性管形成。

25.如权利要求16所述的药物递送装置，其中所述主体由弹性管形成。

26.如权利要求17所述的药物递送装置，其中所述主体由弹性管形成。

27.如权利要求18所述的药物递送装置，其中所述主体由弹性管形成。

28.如权利要求1至15和19中任一项所述的药物递送装置，其中限定药物储存器的主体部分由弹性且透水性的材料形成。

29.如权利要求16所述的药物递送装置，其中限定药物储存器的主体部分由弹性且透水性的材料形成。

30.如权利要求17所述的药物递送装置，其中限定药物储存器的主体部分由弹性且透水性的材料形成。

31.如权利要求18所述的药物递送装置，其中限定药物储存器的主体部分由弹性且透水性的材料形成。

32.如权利要求1至15和19中任一项所述的药物递送装置，其中所述至少一个透水性壁包括弹性部分，并且其中所述至少一个阻止插塞接触所述至少一个透水性壁的弹性部分，并通过在所述至少一个透水性壁的弹性部分与所述至少一个阻止插塞之间的界面处瞬时形成一个或更多个微通道来控制所述药物从所述装置的释放。

33.如权利要求16所述的药物递送装置，其中所述至少一个透水性壁包括弹性部分，并且其中所述至少一个阻止插塞接触所述至少一个透水性壁的弹性部分，并通过在所述至少一个透水性壁的弹性部分与所述至少一个阻止插塞之间的界面处瞬时形成一个或更多个微通道来控制所述药物从所述装置的释放。

34.如权利要求17所述的药物递送装置，其中所述至少一个透水性壁包括弹性部分，并且其中所述至少一个阻止插塞接触所述至少一个透水性壁的弹性部分，并通过在所述至少一个透水性壁的弹性部分与所述至少一个阻止插塞之间的界面处瞬时形成一个或更多个微通道来控制所述药物从所述装置的释放。

35.如权利要求18所述的药物递送装置，其中所述至少一个透水性壁包括弹性部分，并且其中所述至少一个阻止插塞接触所述至少一个透水性壁的弹性部分，并通过在所述至少一个透水性壁的弹性部分与所述至少一个阻止插塞之间的界面处瞬时形成一个或更多个微通道来控制所述药物从所述装置的释放。