CN111450093A - 通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法。本发明提供用于通过以下方式来治疗膀胱癌的方法、装置和包含曲司铵的药剂：将曲司铵局部施用到膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。可将所述药物从插入膀胱中的膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，其中所述装置在几小时或几天的延长时期内将所述药物连续地释放到膀胱中的所述尿液中。

Description

通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病 症的药物递送系统和方法
本申请是申请日为2013年09月18日，申请号为201380046758.2，发明名称为“通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年9月18日提交的美国临时申请号61/702,576的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及药物递送系统、曲司铵在制备药物中的用途、以及用于治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的方法。
背景
下泌尿道病症，包括膀胱过度活动症(overactive bladder)、逼尿肌不稳定和尿失禁可由众多病状引起。这些病状通常分为神经性的、肌原性的或自发性的。大多数患者通常由于缺乏可观察到的疾病病因而表征为自发性的。
最近研究(Kim等人，Urology,65(2):238-42(2005)；Kim等人，BJU Int’l,97(2):400-03(2005))已提出，尿道上皮的感觉系统可在传入信号和逼尿肌活动中起重要作用。已提出，此系统的病状对于很多具有下泌尿道自发性疾病的患者起重要作用。
用于具有自发性下泌尿道病症的患者的标准药物疗法通常是口服或经皮施用的全身治疗。这些疗法由于剂量限制的副作用、低效力或两者而常常缺乏足够的功效。
当前，全身药物疗法失败的患者仅具有两种替代方案。第一替代方案是将肉毒杆菌直接注射到膀胱壁中，这可缓解症状，但不合期望地，还可能产生持续很久的尿潴留，从而需要进行自我导管插入。第二替代方案是如由通过外科手术植入的
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装置产生的骶骨神经刺激并且显示缓解了症状。然而，设备和外科手术过程是昂贵的、高度创伤性的，并且由于需要矫正手术或切除而具有30％不良反应率。
最近研究表明，抗毒蕈碱剂的膀胱内施用产生与全身疗法相比不同的药理反应(Kim等人，Urology,65(2):238-42(2005)；Kim等人，BJU Int’l,97(2):400-03(2005))。这些结果主要基于其中使用毒蕈碱激动剂例如卡巴胆碱来刺激泌尿道上皮活动以模仿感觉功能障碍的动物研究。
在这些研究中的一个研究(Kim等人，Urology,65(2):238-42(2005))中，按照两种方案(高剂量和低剂量)在膀胱内滴注抗毒蕈碱剂。对于高剂量(167μg/mL)方案，施用300μM的硫酸阿托品、420μM的奥昔布宁氯化物、410μM的马来酸二甲茚定。这些剂量，除了二甲茚定以外，均基于已报道的膀胱内滴注这些试剂的临床试验。二甲茚定仅用于实验目的。对于低剂量(0.1μg/mL和0.5μg/mL)方案，施用二甲茚定、奥昔布宁、托特罗定和曲司铵。这些剂量(0.1μg/mL和0.5μg/mL)是基于在接收了40mg/24小时的稳态口服剂量之后人体内曲司铵的分泌尿液浓度。
基于卡巴胆碱拮抗作用(卡巴胆碱30μM(M1、M2、M3、AChRa2激动剂))，此研究表明，当在膀胱内施用时，抗毒蕈碱之间无显著差异，尽管在化学结构、毒蕈碱受体选择性和效力方面存在差异。在低剂量方案内，针对基线数据的排尿间隔比表明，二甲茚定、奥昔布宁、托特罗定和曲司铵全部表现类似。
在相关研究(Kim等人，BJU Int’l,97(2):400-03(2005))中，人类志愿者在服用口服治疗剂量的曲司铵(20mg，每天两次)、托特罗定LA(4mg，每天一次)或奥昔布宁XL(10mg，每天一次)持续5天后收集尿液。随后将人尿液灌注到大鼠的膀胱中，以便测试分泌到尿液中的抗毒蕈碱对正常膀胱活动的影响。虽然数据表明，与奥昔布宁和托特罗定相比，曲司铵对膀胱容量和排尿间隔具有更积极的影响，但这种差异是由以下事实引起的：曲司氯铵的60％-80％的活性母体化合物被分泌到人的尿液中，而奥昔布宁和托特罗定的小于5％的活性化合物被分泌到人的尿液中。
泌尿道上皮感觉系统是由众多受体和信号通路组成，其中许多受体和信号通路表现出显著“串扰”。由于泌尿道上皮感觉系统的复杂性，所以在非特异性有害刺激之后选择剂如达非那辛(darifenasin)可能不能充分调节泌尿道上皮感觉活动。类似地，表现出抗毒蕈碱和钙通道活性的非特异性试剂如奥昔布宁不会抑制泌尿道上皮反应(如通过排尿间隔所测量的)，但可能引起尿潴留。
因此，仍然需要用于下泌尿道病症包括膀胱过度活动症、逼尿肌不稳定和尿失禁的更多且更好的治疗选项。合乎期望的是，这些治疗将解决与药物全身施用和高度创伤性的且昂贵的外科手术相关的问题中的一个或多个。合乎期望的是，所述治疗还将避免或减少对疼痛注射和重复自我导管插入的需要。
简述
一方面，提供一种包含曲司铵的药剂，所述药剂用于通过以下方式来治疗膀胱功能障碍：将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。在所述药剂的实施方案中，曲司铵是呈曲司氯铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。所述局部施用到患者的膀胱中是以0.075mg/天到约150mg/天曲司铵的中值平均量(mean average amount)持续长达180天的治疗期。在实施方案中，所述局部施用到患者的膀胱中是以0.15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量。在一些实施方案中，所述治疗期为1天到90天或1天到60天。
在特定实施方案中，将曲司铵从膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，所述膀胱内药物递送装置在所述治疗期内将曲司铵释放到膀胱中的尿液中。所述装置可在所述时期内连续地释放曲司铵。在一个实施方案中，膀胱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含有且可控地释放曲司铵并且可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过患者的尿道。所述壳体中含有的曲司铵可呈非液体形式，如片剂、颗粒剂、半固体、胶囊或其组合。
在另一个实施方案中，将曲司铵从施加到膀胱壁上的涂层物质如粘膜粘着制剂递送到膀胱，所述涂层物质在持续时期内将曲司铵连续地释放到膀胱中的尿液中。在又一个实施方案中，局部施用的步骤包括通过部署到膀胱中的尿道导管将液体形式的曲司铵泵送到膀胱中。
另一方面，提供一种用于向需要治疗膀胱功能障碍的患者施用曲司铵的方法。所述方法包括将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。所述方法还可包括向患者施用至少第二治疗剂。第二治疗剂还可在膀胱内施用或其可通过其它途径施用。
又一方面，提供一种药物递送装置，所述药物递送装置被配置成在其被插入膀胱中时释放曲司铵。在一个实施方案中，所述装置包括被配置用于膀胱内插入的壳体和包含药学上可接受的曲司铵盐的剂型，其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成使曲司铵以对于治疗膀胱功能障碍在治疗上有效的量释放到膀胱中。在一个实施方案中，所述装置被配置成以0.075mg/天到约150mg/天的中值平均量释放曲司铵，持续长达180天的治疗期。例如，所述装置可被配置成以0.15mg/天到15mg/天的中值平均量释放曲司铵。在一些实施方案中，所述治疗期为1天到90天或1天到60天。
在实施方案中，膀胱功能障碍选自尿频、尿急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
本申请提供了以下内容：
1).一种包含曲司铵的药剂，所述药剂用于通过以下方式来治疗膀胱功能障碍：将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度，
其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.075mg/天到约150mg/天曲司铵的中值平均量持续长达180天的治疗期。
2).如1)所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量。
3).如1)或2)所述的药剂，其中所述治疗期为1天到90天。
4).如1)或2)所述的药剂，其中所述治疗期为1天到60天。
5).如1)所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是连续的。
6).如1)所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是间歇的。
7).如1)所述的药剂，其中所述曲司铵是从膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，所述膀胱内药物递送装置将曲司铵释放到所述膀胱中的所述尿液中。
8).如7)所述的药剂，其中所述膀胱内药物递送装置在所述治疗期内将曲司铵连续地释放到所述膀胱中的所述尿液中。
9).如7)或8)所述的药剂，其中所述膀胱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含有且可控地释放曲司铵并且可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过所述患者的尿道。
10).如9)所述的药剂，其中所述壳体中含有的所述曲司铵是呈非液体形式。
11).如10)所述的药剂，其中所述非液体形式选自由以下组成的组：片剂、颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。
12).如1)所述的药剂，其中曲司铵是从施加到所述膀胱的涂层物质递送到所述膀胱中，所述涂层物质在所述治疗期内将曲司铵连续地释放到所述膀胱中的所述尿液中。
13).如12)所述的药剂，其中所述涂层物质包含粘膜粘着制剂。
14).如1)所述的药剂，其中所述局部施用包括通过部署到所述膀胱中的尿道导管将液体形式的所述曲司铵泵送到所述膀胱中。
15).如1)所述的药剂，其中所述膀胱功能障碍选自由以下组成的组：尿频、尿急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
16).如1)所述的药剂，其中所述曲司铵是呈曲司氯铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。
17).一种包括根据前述1)至16)中任一项所述的药剂的药物递送装置，所述药物递送装置被配置成在所述药物递送装置插入膀胱中时释放曲司铵。
18).一种向需要治疗膀胱功能障碍的患者施用曲司铵的方法，所述方法包括：
将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在所述膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的治疗浓度的持续曲司铵浓度。
19).如18)所述的方法，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.075mg/天到约150mg/天曲司铵的中值平均量持续长达180天的治疗期。
20).如18)所述的方法，其还包括向所述患者施用至少第二治疗剂。
21).如20)所述的方法，其中所述第二治疗剂是膀胱内施用。
22).如18)所述的方法，其中所述膀胱功能障碍选自由以下组成的组：尿频、尿急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
23).如18)至22)中任一项所述的方法，其中所述曲司铵是呈曲司氯铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。
24).一种医疗装置，其包括：
壳体，所述壳体被配置用于膀胱内插入；以及
剂型，所述剂型包含药学上可接受的曲司铵盐，
其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成将所述曲司铵以对于治疗膀胱功能障碍在治疗上有效的量释放到所述膀胱中。
25).如24)所述的装置，其中所述装置被配置成以0.075mg/天到约150mg/天的中值平均量释放曲司铵，持续长达180天的治疗期。
26).如25)所述的装置，其中所述装置被配置成以0.15mg/天到15mg/天的中值平均量释放曲司铵。
27).如25)或26)所述的装置，其中所述治疗期为1天到90天。
28).如25)或26)所述的装置，其中所述治疗期为1天到60天。
29).一种医疗装置，其包括：
壳体，所述壳体被配置用于膀胱内插入；以及
包含曲司铵的剂型，
其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成以0.075mg/天到约150mg/天的中值平均量释放曲司铵，持续长达180天的治疗期。
30).如29)所述的装置，其中所述装置被配置成以0.15mg/天到15mg/天的中值平均量释放曲司铵。
31).如29)或30)所述的装置，其中所述治疗期为1天到90天。
32).如29)或30)所述的装置，其中所述治疗期为1天到60天。
附图简述
图1A-1B示出可用于如本文所述施用曲司铵的膀胱内药物递送装置的一个实施方案。
图2A-2B示出可用于如本文所述施用曲司铵的膀胱内药物递送装置的另一个实施方案。
图3A-3C示出可用于如本文所述施用曲司铵的膀胱内药物递送装置的又一个实施方案。
图4A-4B示出将膀胱内药物递送装置插入患者的膀胱中以用于如本文所述局部施用曲司铵的方法。
图5A示出施加到膀胱壁的内表面以用于如本文所述局部施用曲司铵的材料。
图5B示出将涂层材料施加到膀胱壁的内表面上以用于如本文所述局部施用曲司铵的方法。
图6示出将液体药物或药物制剂施加到膀胱中的方法。
图7A-7F示出在施用托特罗定、奥沙利铂和曲司铵之后观察到的基线压力和排尿间隔。
详述
已发现，曲司铵独特地影响逼尿肌活动和尿道上皮感觉功能两者，如在膀胱内施用时通过排尿间隔所测量的。相比之下，比较剂如奥昔布宁和托特罗定仅影响逼尿肌活动。排尿间隔是对膀胱收缩(其可以或可以不引起排尿)之间的时间的度量。这些收缩的频率是对尿道上皮信号活动的度量。当在膀胱内施用时，曲司铵针对尿道上皮感觉功能的独特性质有利地限制了全身接触和不利影响。
虽然先前研究表明曲司铵、奥昔布宁和托特罗定之间无实质性差异，但现已发现，曲司铵在膀胱内施用时的确表现出独特的尿动力学特征。如以下实施例2中详细描述的，在有害试剂例如醋酸接触尿道上皮(这产生更能代表实际下泌尿道疾病状况的广义局部刺激)时观察到这种情况。确切地，观察到，在处于或低于常用试剂包括奥昔布宁和托特罗定的膀胱内浓度时，曲司铵使得排尿间隔(尿道上皮感觉活动的度量)增大，而奥昔布宁和托特罗定均未改变排尿间隔。此外，与奥昔布宁(其为非特异性试剂)不同，在与蕈毒碱和非蕈毒碱受体相互作用时，曲司铵在不产生尿潴留或显著全身接触的膀胱内浓度下表现出标准化尿道上皮感觉功能。
尿道上皮感觉功能障碍同样可导致具有间质性膀胱炎和尿道功能障碍(盆底功能障碍、尿道功能障碍)的患者出现尿急症状。因此，膀胱内曲司铵还可用于治疗多种下泌尿道障碍。在各种实施方案中，曲司铵用于治疗以下病况中的一种或多种：尿频、尿急、夜尿症、与逼尿肌不稳定相关的急迫性尿失禁、急迫性综合征和逼尿肌反射亢进。
曲司铵为蕈毒碱受体拮抗剂。已知曲司铵用于治疗膀胱过度活动症，其中所述曲司铵被配制用于口服施用，例如SancturaTM(Allergan)。与其它口服蕈毒碱受体拮抗剂一样，患者常常经历剂量限制的副作用或不足的功效。在本发明中，曲司铵被配制用于局部递送。曲司铵可以固体或半固体形式或以液体形式提供，这取决于所使用的递送机构，如本文所描述。在本文所描述的方法、装置和系统的优选实施方案中，曲司铵是以药学上可接受的曲司铵盐的形式提供。在特定实施方案中，所述药学上可接受的曲司铵盐为曲司氯铵。也可设想其它合适形式的曲司铵，包括但不限于多晶型物、水合物等。
可使用多种方法来获得所述药物的所需尿液浓度。在一个实施方案中，可通过将简单溶液直接滴注到膀胱中来提供所述药物。例如，在治疗期间，可通过尿道或耻骨上导管将所述药物的溶液以连续或脉动方式泵送到膀胱中。在另一个实施方案中，将所述药物从部署在膀胱中的装置或组合物中释放，其中所述装置或组合物在指定治疗期间以有效产生尿液中所需药物浓度的速率来释放所述药物(连续地或间歇地)。例如，可将所述药物从插入膀胱内的装置释放到膀胱中，并且随后所述药物扩散到位于尿道上皮的内腔壁处的药物受体并且扩散到整个膀胱壁中。在治疗期结束时，可从膀胱中取回所述装置，或可通过再吸收、溶解、排泄或其组合而除去所述装置。
在优选实施方案中，从部署在膀胱内的药物递送装置来施用所述药物。膀胱内药物递送装置和将这些装置部署到膀胱中的方法的优选实施例在以下美国专利申请公开中进行描述：US 2012/0203203(Lee等人)；US 2012/0089122(Lee等人)；US 2012/0089121(Lee等人)；US 2011/0218488(Boyko等人)；US 2011/0202036(Boyko等人)；US2011/0152839(Cima等人)；US 2011/0060309(Lee等人)；US2010/0331770(Lee等人)；US 2010/0330149(Daniel等人)；US2010/0003297(Tobias等人)；US 2009/0149833(Cima等人)；以及US2007/0202151(Lee等人)。
在从膀胱内药物递送装置递送曲司铵的实施方案中，所述药物可以不同形式封装在所述装置中，这可取决于所述装置将所述药物可控地释放到膀胱中的流体(例如，尿液)中所使用的具体机构。在一些实施方案中，以固体、半固体或其它非液体形式提供所述药物，这可有利地促进在使用所述装置之前所述药物的稳定储存，并且可有利地使得能够以比以液体溶液的形式封装所述药物时可能的体积更小的体积来储存所述装置的药物有效载荷。在实施方案中，非液体形式选自片剂、颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。在一个实施方案中，曲司铵是呈多种片剂的形式，如微型片剂。在其它实施方案中，所述药物可以液体形式(如具有药学上可接受的赋形剂的溶液)封装。
图1A中示出药物递送装置100的实施方案。装置100包括具有药物贮器部分102和保持架部分104的水可渗透的本体。在图1A中，装置100是以适于保持在体内的相对膨胀形状示出的。在部署到体内后，装置100可呈现相对膨胀形状以使药物递送装置保持在体腔或身体内腔中。
出于本公开的目的，术语如“相对膨胀形状”、“相对较高轮廓形状”或“保持形状”一般表示适于使所述装置保持在预期植入位置中的任何形状，包括但不限于图1A所示的适于使所述装置保持在膀胱中的双圈饼干形状。类似地，术语如“相对较低轮廓形状”或“部署形状”一般表示适于使药物递送装置部署到体内的任何形状，包括适于通过导管、膀胱镜或定位在尿道中的其它部署器械的工作通道部署所述装置的线性或细长形状。在实施方案中，药物递送装置可自然地呈现相对膨胀形状并且可手动地或借助于外部设备而变形成相对较低轮廓形状以便插入体内。一旦被部署，所述装置即可自发地或自然地恢复到初始的相对膨胀形状以便保持在体内。
在所示实施方案中，药物递送装置100的药物贮器部分102和保持架部分104纵向对齐并且沿它们的长度彼此连接，尽管其它配置也是可能的。药物递送装置100包括限定药物贮器管腔108(即，药物壳体)和保持架管腔110的弹性或柔性装置本体106。药物贮器管腔108被设计成封装药物制剂，如许多固体药物片剂112。保持架管腔110被设计成封装保持架114以形成保持架部分104。所示管腔108、110是彼此分离的，尽管其它配置也是可能的。
如图1B的截面图中所示，装置本体106包括限定药物贮器管腔108的管或壁122和限定保持架管腔110的管或壁124。管122、124和管腔108、110可为大致圆柱形，其中药物贮器管腔108具有比保持架管腔110相对更大的直径，尽管可基于以下各项来选择其它配置：例如待递送药物的量、保持架的直径以及部署考虑因素如部署器械的内径。限定保持架管腔110的壁124可沿限定药物贮器管腔108的壁122的整个长度延伸，以使得保持架管腔110具有与药物贮器管腔108相同的长度，如图所示，尽管在其它实施方案中一个壁可短于另一个壁。在所示实施方案中，两个壁122、124沿所述装置的整个长度附接，尽管可使用间歇性附接。
如图1A中所示，药物贮器管腔108以串联布置装载有许多药物单元112。实际上，可使用例如任何数量的药物单元，这取决于贮器和药物单元的大小。药物贮器管腔108包括第一端开口130和相对的第二端开口132。一旦药物单元112被装载，就将抑制插塞120设置在开口130和132中。在这个实施方案中，抑制插塞120是固定到入口130和出口132中的圆柱形插塞。在其它实施方案中，利用其它结构或材料使开口130和132关闭，取决于具体实施方案，所述其它结构或材料可包括便于水或药物在使用期间进入或外出的孔或水可渗透或药物可渗透的壁。
使保持架管腔110装载有保持架114，所述保持架114可为弹性线。保持架110可被配置成自发地恢复到保持形状，如所示的示例性“双圈饼干”形状或另一种螺旋形状，如先前并入的申请中所公开的那些形状。具体地说，保持架114可使装置100保持在体内，如膀胱中。例如，保持架114可具有如下弹性极限和模数：所述弹性极限和模数使得装置100能够以相对较低轮廓形状引入到体内，允许装置100一旦进入体内就恢复到相对膨胀形状，并且阻止所述装置响应于预期的力如与逼尿肌收缩和排尿相关联的水动力而在体内呈现相对较低轮廓形状。因此，装置100一旦被植入，就可保持在体内，从而限制或防止意外排出。
用于形成装置本体106的材料至少部分地可为弹性或柔性的，以允许装置100在部署形状与保持形状之间移动。当所述装置处于保持形状时，保持架部分104可倾向于位于药物贮器部分102内部，如图所示，尽管在其它情况下，保持架部分104可定位在药物贮器部分102内部、外部、上方或下方。
用于形成装置本体106的材料也为水可渗透的，以使得一旦所述装置被植入，增溶流体(例如，尿液或其它体液)就可进入药物贮器部分102以使药物单元112增溶。例如，可使用硅树脂或另一种生物相容性弹性材料。在其它实施方案中，所述装置本体可至少部分地由水不可渗透的材料形成。
图2A示出可植入的药物递送装置200，所述药物递送装置200包括装载有药物212的药物贮器2102和包括与紧固件230相关联的两根细丝220、222的保持结构。如图所示，药物贮器202是可在相对线性部署形状如图2A所示形状与相对圆形保持形状如图2B所示形状之间变形的细长管。可将药物212装载在呈柔性形式的管中，以使得药物贮器202可在所述两种形状之间移动。例如，药物212可为许多固体药物片剂、液体或凝胶。细丝220、222可附接至药物贮器202的相对端并且通过紧固件230结合。可调整紧固件230以调整一根细丝220相对于另一根细丝222的位置，从而调整药物贮器202的一端相对于另一端的位置。通过调整细丝220、222来将药物贮器202的两端更紧密地拉在一起，装置200可呈现保持形状，并且此后通过防止利用紧固件230来调整细丝220、222，可保持装置200处于保持形状。在这样一个实施方案中，在装置200插入膀胱中之后，通过手动地调整细丝220、222来将装置200手动地调整成保持形状。
在所示实施方案中，紧固件230是压紧螺帽，所述压紧螺帽允许缩短细丝220、222在药物贮器两端与压紧螺帽之间的部分，但防止细丝220、222的这些部分伸长。因此，通过以压紧螺帽来拉动细丝220、222中的一根或两根，可将药物贮器202的两端更紧密地拉在一起，从而导致装置200呈现保持形状。一旦这样调整细丝220、222，压紧螺帽就会防止细丝220、222伸长，从而保持所述装置处于保持形状。因此，一旦装置200被植入，将装置200手动地调整成保持形状就只需要拉动细丝220、222中的一根或两根，尽管可使用需要单独操作的其它紧固件230。也可使用其它紧固件。
为了移除装置200，可剪断细丝220、222中的一根或两根，从而使得药物贮器202恢复到部署形状。此后，可拉动装置200穿过尿道。或者，装置200的全部或一部分可由可生物再吸收的(例如，可生物降解或可生物侵蚀的)材料形成。在一种情况下，所述装置的降解是足够大的，以致于不需要移除过程，因为降解产物可被分泌出。在另一种情况下，紧固件230、细丝220、222或药物贮器202的一部分被配置成在一段时间后(例如，在药物释放后)降解，以导致其中出现破裂，从而释放保持装置200处于保持形状的张力并使得所述装置恢复到部署形状以便从尿道中取回。
图3A-3C中示出膀胱内药物递送装置的另一个实施方案。在这个实施方案中，所述装置包括具有单个连续结构的壳体300，所述结构具有多个分离的药物贮器管腔320并且任选地具有其中设置有保持架360的至少一个保持架管腔330。每个药物贮器管腔320具有两个限定开口，如图3B所示，并且被确定尺寸以便容纳至少一个固体药物单元340。固体药物单元340可为药物片剂或胶囊。在其它未示出的实施方案中，每个药物贮器管腔具有一个限定开口。所述壳体可由柔性聚合物如硅树脂形成。图3B是将图3A所示壳体的药物贮器管腔320中的一个沿线3B-3B平分的平面的截面图。如图3B所示，单片壳体300具有在其药物贮器管腔320中的接触固体药物单元340两端的两个限定开口(350a、350b)。在这个实施方案中，保持架管腔330平行于壳体的纵轴并且垂直于药物贮器管腔320对齐。图3C是当图3A所示的装置300处于其保持形状时所述装置的实施方案的一部分的透视图，所述透视图是在保持架360被设置在保持架管腔330中时获得的。这个实施方案的壳体中的药物贮器管腔320和保持架管腔360被定向成使得药物贮器管腔320在保持架360的弧形之外。或者，可使图3C中的壳体围绕保持架360旋转180度，以产生其中药物贮器管腔320被布置在保持架360的弧形内的配置。通过这个实施方案，当被部署并保持在膀胱中时，所述装置在固体药物单元与所述装置周围的尿液之间提供充分的直接接触。在实施方案中，药物从所述装置的释放是由于固体药物单元表面的接触部分的腐蚀而受到控制，从而使得来自药物递送装置的药物释放速率可与固体药物单元的总接触表面积成正比并且受其限制。
图4A和4B中示出插入膀胱内装置400以用于随后曲司铵到膀胱中的控制释放的一个实施方案。这里，当装置400离开部署器械402时，所述装置示出为呈现保持形状。部署器械402可为任何合适的装置。所述部署器械可为腔内装置，如导管、尿道导管或膀胱镜。部署器械402可为市售装置或特别适用于本发明的药物递送装置的装置。图4B示出装置400插入到膀胱中，其中通过举例示出成年男性解剖结构。使部署器械402通过尿道插入至膀胱，并且可使装置400经过/穿过部署器械402、由管心针或润滑剂流或其组合驱动直到装置400离开进入膀胱中，并且如图所示处于保持形状。
在各种实施方案中，曲司铵可通过扩散穿过药物壳体壁、通过扩散穿过药物壳体壁中的一个或多个限定孔、通过穿过药物壳体中的孔的渗透压力、通过与膀胱中尿液接触的药物制剂的腐蚀或通过其组合来从膀胱内药物递送装置释放。
在所述装置包括呈固体形式的药物的实施方案中，在所述装置内的药物溶解后发生药物从装置洗脱。体液进入所述装置、接触药物并使药物增溶，并且此后溶解的药物在渗透压力下或通过扩散从所述装置中扩散出来或从所述装置中流出。例如，所述药物可在与尿液接触时增溶。
随后，可从体内取回所述装置，如在所述装置是不可再吸收的或由于其它原因需要被去除的情况下。用于此目的的取回装置在本领域中是已知的或可专门生产。所述装置还可为完全或部分地可生物再吸收的，以使得不必要取回，因为整个所述装置被再吸收或所述装置充分降解以便在排尿期间从膀胱中排出。直到药物中的一些或优选药物中的大部分或全部已释放，所述装置才被取回或再吸收。如果需要，则随后在与取回相同的过程中或在稍后的时间可植入新的载药装置。
在各种实施方案中，膀胱内装置可连续地或间歇地释放曲司铵，以便在1小时到6个月的时期内(例如1小时到1个月、2小时到90天、2小时到2周、6小时到60天、6小时到1周、24小时到30天、24小时到14天、24小时到72小时等)在膀胱中获得产生曲司铵的持续治疗有效浓度的曲司铵浓度。在一个实施方案中，将曲司铵施用到膀胱，持续长达180天。
在各种实施方案中，在治疗期内以约0.075mg/天到约150mg/天如0.15mg/天到15mg/天、1mg/天到100mg/天的剂量在膀胱内施用曲司铵。在其它实施方案中，在治疗期内以约1mg/天到约300mg/天例如20mg/天到300mg/天、25mg/天到300mg/天等的剂量在膀胱内施用曲司铵。
在一个实施方案中，以1mg/天到100mg/天的中值平均量将曲司铵膀胱内施用到患者的膀胱中，持续长达14天。在另一个实施方案中，以1mg/天到100mg/天的中值平均量将曲司铵膀胱内施用到患者的膀胱中，持续长达7天。
在另一个实施方案中，可将涂层物质在膀胱内施加至膀胱壁，其中所述涂层物质包含所述药物和促进涂层物质粘着到膀胱壁的一种或多种赋形剂材料，并且在治疗期间提供对药物的连续控制释放。涂层物质可为粘膜粘着制剂，如凝胶、软膏、乳膏、薄膜、乳液胶、片剂、聚合物或其组合。粘膜粘着制剂聚合物可包括水凝胶或亲水聚合物、聚卡波非(即，聚羧乙烯等)、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、凝集素、聚乙二醇聚合物、纤维素或其组合。合适的纤维素包括甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)或其组合。涂层物质可包括渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性实例包括二甲基亚砜(DMSO)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、脂质、表面活性剂或其组合。在一个实施方案中，涂层物质可包括包含所述药物的脂质体或微粒。
如图5A所示，可将涂层物质500部署在膀胱550中，以使得涂层物质500接合膀胱壁552。可使用部署器械将涂层物质部署在膀胱中。图5B是男性泌尿生殖系统的矢状图，其示出正在通过部署器械502将涂层物质500部署到植入部位中。通过举例，示出男性解剖结构并且所述植入部位被示出为膀胱550。涂层物质500可为本文所述涂层物质之一的实施方案。部署器械502可为被设计成在身体的自然内腔中通行以便到达预期植入部位的任何装置。为了部署在膀胱550中，部署器械502被确定大小和形状以便穿过患者的尿道560到达膀胱550，如图所示。部署器械502可为已知装置，如导管或膀胱镜，或定制装置。部署器械502用于将涂层物质500部署到体内并且随后从体内去除，从而将涂层物质500完全植入体内。一旦这样植入，涂层物质500就可在延长时期内将药物释放到体内。可使用类似过程通过其它自然内腔来将本文所述装置或药物中的任一个部署到身体的其它部分中。例如，如图6中所示，可使用部署器械602通过使部署器械602穿过尿道660来将液体药物或药物制剂600部署到膀胱650中。
在一个实施方案中，结合膀胱内递送装置来在膀胱内施加涂层物质。例如，可将曲司铵从涂层物质以及从递送装置两者施用到膀胱。在一个实施方案中，涂层物质在治疗期的第一部分内释放曲司铵，并且递送装置在治疗期的第二部分内释放曲司铵。有利地，这样一个实施方案可比单独使用任一个更好地起作用，原因在于：涂层物质可更即时地递送治疗水平的所述药物，而所述装置可能会在释放治疗水平的所述药物之前经历诱导期(例如，水被装置吸入并使封装在其中的药物溶解的时间)。第一部分和第二部分可重叠。
在各种实施方案中，向患者施用第二治疗剂。第二治疗剂可以是膀胱内、口服或通过其它施药途径来施用。例如，第二治疗剂可包括吉西他滨或另一种细胞毒性试剂、镇痛剂、消炎剂或其组合。可选择第二治疗剂以用于治疗OAB或非OAB适应症。在一个实施方案中，第二治疗剂预防、治疗或改善膀胱炎。在其它实施方案中，第二治疗剂预防、治疗或改善膀胱癌或膀胱感染。
在一个实施方案中，通过涂层物质施用第一治疗剂并且通过膀胱内药物递送装置施用第二治疗剂。第一治疗剂和第二治疗剂可为同一种药学活性剂或不同的药学活性剂。在实施方案中，第一治疗剂和/或第二治疗剂包含曲司铵。
如本文所使用，术语“患者”是指人或其它哺乳动物，如在兽医或牲畜应用中。在特定实施方案中，患者是成年人。
参照以下非限制性实施例可进一步理解本发明。
实施例1：大鼠膀胱灌注模型中的抗毒蕈碱筛选
进行研究，以便将奥昔布宁氯化物、酒石酸托特罗定或曲司氯铵膀胱内灌注到配备有留置膀胱和颈静脉插管的大鼠体中。这些大鼠在手术后是完全可移动的。
以不同的速率、浓度和时间来灌注所述药物。抽取系列血液和尿液样本，并且对组织(膀胱、输尿管、肾脏和前列腺)进行取样以确定药物水平和分布。为安全起见，完成对组织的组织学检查。
如表1所示，结果表明，在膀胱内施用后奥昔布宁表现出比托特罗定或曲司铵显著更高的全身吸收率。
表1：抗毒蕈碱筛选-血浆水平
药物 尿液与血浆比 有效尿液浓度(μg/mL) 估计C<sub>max</sub>(ng/mL)
奥昔布宁 2,130 1至10 0.4至4.6
曲司铵 15,380 1至10 0.06至0.7
托特罗定 31,190 1至10 0.03至0.3
与较高全身接触一致，奥昔布宁表现出低的总回收率。确切地，奥昔布宁的估计膀胱内吸收率是膀胱内剂量的83％。奥昔布宁尿液浓度(μg/mL)在接触后0-24小时小于100并且在接触后24-48小时和48-72小时小于50。相比之下，曲司铵和托特罗定的回收量接近理论剂量(3.3mg/天)。尿液中的曲司铵尿液浓度(μg/mL)在接触后0-24小时大于200，在接触后24-48小时为约150并且在接触后48-72小时大于125。尿液中的托特罗定尿液浓度(μg/mL)在接触后0-24小时大于200并且在接触后24-48小时和48-72小时大于150。
这些结果示出在72小时内的稳定水平并且对尿道上皮无不利影响。
实施例2：大鼠膀胱灌注模型中的膀胱内药理学筛选
在醋酸下，利用奥昔布宁氯化物、酒石酸托特罗定或曲司氯铵以不断上升的浓度的不同剂量来对导管插入颈动脉和膀胱的大鼠进行膀胱内灌注。在控制期和治疗期期间测量排尿间隔和膀胱内压力。
将大鼠的膀胱导管连接至压力传感器和注射泵以允许灌注。将膀胱用盐水灌注(50μL/分钟)持续一小时以获得稳定的排尿周期。随后将所述灌注切换到足以刺激尿道上皮中的有害受体而不会对组织造成结构或代谢损伤的弱酸性溶液。酸性溶液是由0.5％的醋酸组成，表现出约3.5的平均pH值。记录45分钟的基线。
在醋酸滴注(50μL/分钟)下，以不断上升的浓度在膀胱内施用媒介物或抗毒蕈碱药物(关于所使用的药物和浓度请参看表2)。施用每次剂量持续30分钟的时间。在控制期的最后30分钟期间(基线)和在每个治疗期的30分钟期间记录膀胱内压力和排尿间隔，其中一个治疗期对应于一个剂量的药物。
活性剂量的范围为0.1μg/mL至100μg/mL之间。估计目标膀胱内剂量为0.1μg/mL至1μg/mL(0.2mg/天至1.5mg/天)。所使用的剂量在表2中示出。
表2：抗毒蕈碱剂量
Figure BDA0002405802690000201
如图7A-7C所示，这些结果表明，奥昔布宁、曲司铵和托特罗定的施用各自使得醋酸引起的增大的膀胱内压力发生剂量依赖减小。然而，出乎意料地，曲司铵与奥昔布宁和托特罗定相比是独特的，因为与对照相比，曲司铵使得排尿间隔增大。如图7D-7F所示，与对照相比，盐酸奥昔布宁(图7D)和酒石酸托特罗定(图7F)对排尿间隔几乎没有影响，但曲司氯铵(图7E)使得排尿间隔更接近于基线测量值。因此，曲司铵可表现出在不抑制整体膀胱功能的情况下使膀胱痉挛和无意识的逼尿肌收缩减少的更大可能性。
数据示出0.05μg/mL至100μg/mL范围内的活动，假设平均尿液输出为1500mL/天。基于这种观察，曲司铵的合适膀胱内剂量的范围可为约0.075mg/天到约150mg/天，持续长达180天。150mg的高剂量一般不意图持续180天，但可用于更严重的应用。
实施例3：曲司铵从装置的延长释放
完成体外研究，以示出曲司氯铵在延长时期内的零级释放。使用硅树脂管装置壳体，其中每个装置装载有平均约77mg的曲司氯铵。硅树脂管ID(内径)为1.5mm。对于组1(N＝3)，硅树脂管壁为0.2mm厚，并且对于组2(N＝3)，硅树脂管壁为0.8mm。将装载的硅树脂管的两端密封，其中每个装置具有位于所述管的一端处的释放孔。对于所有装置来说，所述孔的直径为0.28mm。曲司氯铵是呈片剂的形式，其中所述片剂的长度为约3.8cm，并且所述片剂配制有90％的曲司氯铵(TrosCl)、5％的PVP和5％的PEG 8k。
每个装载药物的装置均被置于释放介质中，所述释放介质为40mL的含水150mM醋酸盐缓冲液，其pH值为4.5。随着时间的推移，释放介质被硅树脂管吸入并使所述片剂溶解，以使得增溶的药物通过所述孔释放。对释放介质进行周期性取样并且测量所述释放介质中的曲司铵的量。研究在50天后停止，尽管如果允许所述装置将继续释放药物持续更长的时间。
结果在以下表3中示出。与壁较薄(组1)的装置相比，壁较厚(组2)的装置释放得更缓慢，然而，这两种装置均提供治疗有效量的曲司氯铵的零级连续释放，持续至少50天。
表3：累积释放的曲司氯铵
Figure BDA0002405802690000221
本文中引述的出版物及其中引述的材料特别地以引用方式并入本文。对于本领域的技术人员而言，从以上详细描述中，本文所述方法和装置的修改和变化将是显而易见的。此类修改和变化意在落入所附权利要求书的范围内。

Claims (13)

1.曲司铵在制备用于治疗膀胱过度活动症的药剂中的用途，其中所述药剂被配制为将曲司铵局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生曲司铵的连续治疗浓度的持续曲司铵浓度，
其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以0.075mg/天到150mg/天曲司铵，优选地0.15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量持续1天到180天，优选地1周到6个月的治疗期，
其中在所述治疗期内在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度是连续地从0.05μg/mL至100μg/mL，
其中所述曲司铵是从膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，所述膀胱内药物递送装置包括壳体，所述壳体含有且可控地释放曲司铵，所述膀胱内药物递送装置将曲司铵释放到所述膀胱中的所述尿液中，
其中所述曲司铵通过扩散穿过所述装置的壁、通过扩散穿过所述装置的壁中的一个或多个限定孔、通过穿过所述装置中的孔的渗透压力或通过其组合来从所述膀胱内药物递送装置释放，并且
其中所述膀胱内药物递送装置在所述治疗期内将曲司铵连续地释放到所述膀胱中的所述尿液中。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述壳体可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过所述患者的尿道。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述壳体中含有的所述曲司铵是呈非液体形式。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述非液体形式选自由以下组成的组：片剂、颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述曲司铵是呈曲司氯铵或另一种药学上可接受的曲司铵盐的形式。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度为在所述治疗期内连续地从0.1μg/mL到100μg/mL。
7.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度为在所述治疗期内连续地从10μg/mL到100μg/mL。
8.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其中在所述膀胱中的尿液中的所述持续曲司铵浓度为在所述治疗期内连续地从1μg/mL到10μg/mL。
9.一种药物递送装置，所述药物递送装置包括在前述权利要求的任一项中限定的药剂，所述药物递送装置被配置成在所述药物递送装置插入膀胱中时释放曲司铵。
10.一种医疗装置，其包括：
壳体，所述壳体被配置用于膀胱内插入；以及
剂型，所述剂型包含曲司铵或药学上可接受的曲司铵盐，
其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成将所述曲司铵以足以在至少1天，优选地1周到6个月的治疗期内在所述膀胱中的尿液中产生从0.05μg/mL至100μg/mL的连续曲司铵浓度的量释放到所述膀胱中用于治疗膀胱过度活动症，所述连续曲司铵浓度足以在膀胱组织中产生曲司铵的连续治疗浓度，并且
其中所述装置被配置成以0.075mg/天到150mg/天曲司铵，优选地0.15mg/天到15mg/天曲司铵的中值平均量释放曲司铵，持续所述治疗期，
其中所述装置被配置成通过扩散穿过所述装置的壁、通过扩散穿过所述装置的壁中的一个或多个限定孔、通过穿过所述装置中的孔的渗透压力或通过其组合来释放曲司铵。
11.如权利要求10所述的装置，其中所述壳体可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者的膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过所述患者的尿道。
12.如权利要求10所述的装置，其中所述剂型是呈非液体形式。
13.如权利要求12所述的装置，其中所述非液体形式选自由以下组成的组：片剂、颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8721621B2 (en) 2009-09-10 2014-05-13 Taris Biomedical, Inc. Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites
LT2890384T (lt) 2012-08-31 2022-01-10 Taris Biomedical Llc Vaistų pateikimo sistemos ir kraujo vėžio gydymo būdai, apimantys oksaliplatiną
JP6309009B2 (ja) 2012-08-31 2018-04-11 タリス バイオメディカル エルエルシー 前立腺の治療のための薬物送達システム及び方法
MX2015003110A (es) * 2012-09-18 2015-06-05 Taris Biomedical Llc Sistemas de administracion de farmaco y metodos para el tratamiento de la disfuncion miccional de la vejiga y otros trastornos del tracto urinario inferior.
ES2756301T3 (es) 2014-08-19 2020-04-27 Univ California Implantes de administración localizada de fármacos y métodos de uso de los mismos
GB201506526D0 (en) 2015-04-17 2015-06-03 Uropharma Ltd And Synesis Llc Medicinal composition
CN106706832A (zh) * 2015-08-06 2017-05-24 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种测定曲司氯铵含量的方法
EP3432970B1 (en) 2017-02-01 2021-03-24 TARIS Biomedical LLC In vivo drug delivery devices
AU2019315957A1 (en) * 2018-08-01 2021-02-18 Taris Biomedical Llc Methods of treating overactive bladder using trospium
WO2020222139A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Trigone Pharma Ltd. Formulations and methods for drug instillation into the bladder and treatment of bladder ailments
US11344526B2 (en) 2020-03-20 2022-05-31 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11173291B2 (en) 2020-03-20 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11338119B2 (en) 2020-03-20 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
KR102596697B1 (ko) 2021-05-20 2023-11-01 김정우 바위솔 추출물을 유효성분으로 포함하는 화장품 조성물 및 그 제조 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060217405A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Interstitial cystitis treatment
CN101896221A (zh) * 2007-12-11 2010-11-24 麻省理工学院 用于治疗膀胱和其它体囊或体腔的可植入式药物递送设备和方法
US20120203203A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Taris Biomedical, Inc. Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2125696T3 (es) * 1996-11-27 1999-03-01 Pfleger R Chem Fab Utilizacion del cloruro de tropsio para la produccion de una preparacion farmaceutica para el tratamiento de disfunciones vesicales.
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
AU2003286129A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Coloplast A/S A urinary catheter device with a pharmaceutically active composition
US8481518B2 (en) 2003-01-16 2013-07-09 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
DE602004020337D1 (de) 2004-08-11 2009-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma Anticholinergika enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten der ableitenden Harnwege
US7390816B2 (en) 2005-06-21 2008-06-24 Bridge Pharma, Inc. Methods for treating urinary incontinence in patients suffering from memory disorders
JP5265359B2 (ja) 2005-08-11 2013-08-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 膀胱内薬物送達デバイスおよび方法
EP1967202A1 (en) 2007-03-05 2008-09-10 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity
KR101794899B1 (ko) 2008-08-09 2017-11-07 메사츄세츠 인스티튜트 어브 테크놀로지 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치
CN102470237A (zh) 2009-06-26 2012-05-23 塔里斯生物医药公司 用于可植入药物递送装置的固体药物片剂
US8721621B2 (en) 2009-09-10 2014-05-13 Taris Biomedical, Inc. Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites
US9017312B2 (en) 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
US8679094B2 (en) 2009-12-17 2014-03-25 Taris Biomedical, Inc. Implantable device with intravesical tolerability and methods of treatment
US20110218488A1 (en) 2010-03-05 2011-09-08 Taris Biomedical, Inc. Systems and Methods for Implanting Devices in the Bladder and Other Genitourinary Sites
US8690840B2 (en) 2010-10-06 2014-04-08 Taris Biomedical, Inc. Time-selective bioresorbable or collapsible drug delivery systems and methods
WO2012048104A1 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Taris Biomedical, Inc. Implantable drug delivery device with bladden retention feature
SG191893A1 (en) 2011-01-10 2013-08-30 Taris Biomedical Inc Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding
MX2015003110A (es) * 2012-09-18 2015-06-05 Taris Biomedical Llc Sistemas de administracion de farmaco y metodos para el tratamiento de la disfuncion miccional de la vejiga y otros trastornos del tracto urinario inferior.
SG10201708522SA (en) 2013-03-15 2017-12-28 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices with drug-permeable component and methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060217405A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Interstitial cystitis treatment
CN101896221A (zh) * 2007-12-11 2010-11-24 麻省理工学院 用于治疗膀胱和其它体囊或体腔的可植入式药物递送设备和方法
US20120203203A1 (en) * 2011-02-04 2012-08-09 Taris Biomedical, Inc. Implantable device for controlled dissolution and diffusion of low solubility drug

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VON WALTER M等: "Trospium chloride released from intravesically applied PLGA-based carriers decreases bladder contractility in an isolated whole pig bladder model", 《EUROPEAN UROLOGY SUPPLEMENTS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150058271A (ko) 2015-05-28
WO2014047221A9 (en) 2015-05-21
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MX2020002465A (es) 2020-07-13

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