KR20140048086A - 저 용해성 약물의 제어 방출을 위한 이식가능한 디바이스 - Google Patents

저 용해성 약물의 제어 방출을 위한 이식가능한 디바이스 Download PDF

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KR20140048086A
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희진 이
덕 홍 린 호
매튜 산소네
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타리스 바이오메디컬 인코포레이티드
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Abstract

배치되기에 적합한 비교적 곧은 형상과 방광 또는 기타 체강 내에 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 변형가능한 이식가능한 약물 전달 디바이스가 제공된다. 디바이스는 체강 내에서 디바이스 내 수용된 고체 약물 유닛으로부터 약물을 방출한다. 디바이스는 고체 약물 유닛의 하나 이상의 면들이 체내 배치 부위에서 유체에 노출되는 방식으로 고체 약물 유닛을 수용하도록 디자인된다. 디바이스를 사용하여 약물 투여하는 방법 및 디바이스 제법 또한 제공된다.

Description

저 용해성 약물의 제어 방출을 위한 이식가능한 디바이스{IMPLANTABLE DEVICE FOR CONTROLLED RELEASE OF LOW SOLUBILITY DRUG}
상호 참조된 관련 출원
본 출원은 2011년 2월 4일 출원된 미국 가출원 번호 제61/439,665호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 본 발명에 참조 병합된다.
약물 전달의 전신적 방법은 바람직하지 못한 부작용을 야기할 수 있으며 약물 분포 및 생리학적 과정에 의한 대사를 초래하여, 궁극적으로 요망되는 부위에 도달하는 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 다양한 디바이스 및 방법이 더욱 표적화된 방식으로 예를 들어 국소적 또는 지역적으로 약물을 전달하기 위해 개발되었으며, 이는 전신적 약물 전달과 관련된 많은 문제점을 해결할 수 있다. 그러나, 일부 조직 부위에로의 국소적인 약물 전달은, 특히 최소 침습적 디바이스로, 그리고 디바이스 그 자체의 존재에 의한 환자 불편이 최소화된 방법으로 연장된 약물 전달을 하는 측면에서 개선의 여지가 있다.
예를 들면, 간질성 방광염(interstitial cystitis; IC)은 통증, 배뇨 빈도 증가 및 급박성을 특징으로 하는 비뇨기적 상태이다. 이 상태는 다양한 정도의 요실금 및 성 장애를 수반할 수 있다. IC 및 방광 통증 증후군(Painful Bladder Syndrome)은 감염이나 요로결석과 같은 다른 원인에 의하지 않는 비뇨기 통증을 갖는 환자를 포함하며, 미국에서만 약 3 내지 8 백만의 환자가 영향을 받는 것으로 추산되며, 이들 중 대다수는 여성이다(Berry, et al., J. Urol. 186(2):540-44 (2011)). IC는 충족되지 않은 의학적 요구가 있는 심각한 상태이다. 다른 치료 또한 개선된 방광 내 약물 전달 디바이스로부터 혜택을 받을 수 있는데, 특히 약물의 방광으로의 국소적 전달이 선호되거나 필요한 경우, 예를 들어 약물의 전신적 전달에 관련되는 부작용이 관용되기 어렵고/어렵거나 경구 투여의 생체이용률이 극히 낮은 경우 등이 그러하다.
환자에 디바이스를 배치하는 동안 또는 배치에 따른 통증 및 불필요한 불편을 피할 수 있을 만큼 충분히 작고, 이식 및 치료 기간에 걸친 약물 전달에 요구되는 외과적 또는 개입 과정의 수를 감소시키며, 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 제어된 전달을 제공하며, 충분히 작은 탑재 부피로 연장된 기간 동안 유효량의 약물을 운반할 수 있는 방광 내 약물 전달 디바이스에 대한 요구가 존재한다. 방광 적용에 있어서 디바이스는 바람직하게는 방광 내 유지되어야 하며, 심지어 약물이 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 전달될 필요가 있는 경우에도 탑재 약물이 적어도 실질적으로 방출되기 전에는 배설되지 않아야 한다.
최근 통상적인 방광 치료는 (1) 반복되어야 하는 적하(instillation)를 통한 전달, (2) 이식후 반드시 재-충전되어야 하는 종래 디바이스를 통한 전달, (3) 박테리아가 방광으로 이동하는 경로를 제공하는, 카테터를 통한 전달, 및 (4) 부작용 위험을 증가시키고 표적 부위에의 약물 노출을 감소시키는 전신 전달을 포함한다. 일반적으로, 약물을 방광에 제어 전달할 수 있는 더 좋은 디바이스가 필요하다. 바람직하게는 이식가능한 디바이스는 통증이나 환자 불편을 감소시키며 쉽게 방광 내 전달(및 필요한 경우 제거)되어야 한다.
타리스 바이오메디컬 사의 PCT 출원 공개 WO 2010/151893 및 WO 2010/151896은 하우징으로부터 약물을 제어 방출하는 약물 전달 디바이스를 개시한다. 이 디바이스는 환자 방광 내에 자유롭게 그러나 견딜만하게 부유하며, 연장된 기간에 걸쳐 약물을 국소 방출시키면서 완전히 환자 방광 내에 유지될 수 있다.
그러나, 비교적 낮은 수용성을 갖는 약물을 포함하여 상이한 범위의 약물에 대해 효과적인 방출 속도로 약물을 전달할 수 있는 새로운 디자인의 방광 내 약물 전달 디바이스 및 다른 이식가능한 디바이스의 제공이 바람직할 것이다.
일 양태에서, 약물을 포함하는 적어도 하나의 고체 약물 유닛, 및 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 하나의 구획된 개구를 갖는 적어도 하나의 하우징을 포함하는 약물 하우징 부분을 포함하는 약물 전달 디바이스가 제공된다. 디바이스로부터 약물의 방출은 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 노출된 제2 부분의 침식에 의해 제어되며, 디바이스는 루멘(lumen)을 통해 환자의 체강으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형될 수 있다. 약물 전달 디바이스로부터 약물 방출 속도는 고체 약물 유닛의 전체 노출된 표면적에 직접 비례하거나 이에 의해 제한될 수 있다. 약물은 연장된 기간, 예컨대 하루에서 한 달까지 실질적으로 0차(zero order) 방출될 수 있다.
다른 양태에서, 적어도 두 개의 고체 약물 유닛, 및 적어도 하나의 하우징을 포함하는 약물 하우징 부분을 포함하는 이식가능한 약물 전달 디바이스가 제공된다. 적어도 하나의 하우징은 각 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 각 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 두 개의 구획된 개구를 갖는다. 약물 전달 디바이스는 환자의 루멘을 통해 체강으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형가능하다. 일정한 구현예에서, 적어도 하나의 하우징은 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제3 부분이 노출되도록 적어도 세 개의 구획된 개구를 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 하우징은 각 고체 약물 유닛의 표면의 제3 부분이 노출되도록 적어도 네 개의 구획된 개구를 포함한다.
추가적 양태에서, 환자 방광 내 삽입가능하며, 코일 형상을 갖는 탄성 와이어를 포함하는 유지골격(retention frame); 각각 대향하는 말단 면들(opposed end faces)사이에 주변 표면(peripheral surface)을 갖는, 복수개의 고체 약물 정제; 및 복수개의 고체 약물 정제를 보호하며, 유지골격에 부착된 복수개의 모듈 하우징 유닛을 포함하며 각 모듈 하우징 유닛은 고체 약물 정제들 중 하나를 그 주변 표면에 대하여 보유하고, 상기 약물 정제의 하나 또는 양 말단 면을 각각 노출하는 하나 또는 두 개의 개구를 갖는 약물 전달 디바이스를 제공한다.
다른 양태에서, 종축 및 종축에 실질적으로 수직으로 배향된 복수개의 분리된 약물저장 루멘을 갖는 유연한 세장형의 단일 구조체(elongated monolithic structure)를 포함하는 하우징; 및 복수개의 분리된 약물저장 루멘 내에 위치된 복수개의 고체 약물 정제를 포함하며 환자 방광 내 삽입가능한 약물 전달 디바이스가 제공된다.
또 다른 양태에서 환자에 약물을 국소적으로 투여하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 각 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 각 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 하나의 구획된 개구를 갖는 적어도 하나의 하우징 내에 보호된 두 개 이상의 고체 약물 유닛을 포함하며, 환자의 요도를 통해 삽입되기에 적합한 비교적 곧은 형상과 환자의 방광 내에 약물 전달 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형가능한 약물 전달 디바이스를 제공하는 단계; 비교적 곧은 형상의 약물 전달 디바이스를 환자의 요도를 통해 환자의 방광 내로 삽입하는 단계; 환자의 방광 내 유체가 각 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분에 접촉하도록 허용하는 단계; 및 약물이 각 고체 약물 유닛 약물의 표면의 제2 부분으로부터 상기 제2 부분과 접촉하는 유체 내로 용해되어, 약물이 방광 내로 방출되는 단계를 포함할 수 있다.
도 1은 유지 형상의 단일체 약물 하우징을 갖는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 모식도이다.
도 2는 비교적 곧은 형상의 단일체 하우징을 갖는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 모식도이다.
도 3은 유지 형상의 단일체 하우징을 갖는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 모식도이다.
도 4는 다수의 약물저장 루멘을 갖는 연속 구조체를 갖는 단일체 하우징의 일 구현예의 모식도이며, 여기에서 디바이스는 비교적 곧은 형상이다.
도 5는 두 개의 구획된 개구를 갖는 실린더형 약물저장 루멘을 갖는 단일체 하우징의 일 구현예의 단면도이다.
도 6은 유지 형상의 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 모식도이다.
도 7은 단일 구조체를 갖는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 평면도이다.
도 8은 하우징의 부분이 대략 일련의 약물저장 루멘의 형태에 일치하는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 평면도이다.
도 9는 디바이스의 일면이 일련의 약물저장 루멘의 형태에 일치하는 벽을 갖는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 평면도이다.
도 10은 약물저장 루멘이 원형 벽을 갖는 약물 전달 디바이스의 일 구현예의 부분 평면도이다.
도 11은 서로 다른 두께의 벽들과 두 개의 구획된 개구를 갖는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 12는 볼록형 벽들과 두 개의 구획된 개구를 갖는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 13은 오목형 벽들과 두 개의 구획된 개구를 갖는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 14는 서로 다른 두께의 벽들과 한 개의 구획된 개구를 갖는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 15는 볼록형 벽들과 한 개의 구획된 개구를 갖는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 16은 오목형 벽들과 한 개의 구획된 개구를 갖는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 17은 오목형 벽을 가지며 하우징의 너비보다 더 큰 직경을 갖는 고체 약물 유닛을 수용하는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 18은 오목형 벽을 가지며 하우징의 너비보다 더 작은 직경을 갖는 고체 약물 유닛을 수용하는 약물저장 루멘의 일 구현예의 단면도이다.
도 19는 약물저장 루멘 및 유지골격 루멘을 갖는 모듈 하우징 유닛의 일 구현예의 모식도이다.
도 20은 약물저장 루멘의 벽들의 중첩 부분의 부착을 보여주는 모듈 하우징 유닛의 일 구현예의 모식도이다.
도 21은 약물저장 루멘을 형성하는 벽들의 말단의 부착을 보여주는 모듈 하우징 유닛의 일 구현예의 모식도이다.
도 22는 모듈 하우징 유닛의 하나의 제법의 모식도이다.
도 23은 두 개의 구획된 개구 및 유지골격 루멘을 갖는 모듈 하우징 유닛의 모식도이다.
도 24는 유지골격으로 연결된 모듈 하우징 유닛을 갖는 디바이스의 일 구현예의 모식도이다.
도 25는 유지골격으로 연결된 모듈 하우징 유닛을 갖는 디바이스의 일 구현예의 모식도이다.
도 26은 유지골격의 일 구현예의 모식도이다.
도 27은 도 26에 나타난 유지골격의 일 구현예의 측면도이다.
도 28은 도 26에 나타난 유지골격의 일 구현예의 평면도이다.
도 29는 유지골격의 일 구현예의 측면도이다.
도 30은 비교적 곧은 형상인 도 26의 유지골격의 모식도이다.
도 31은 두 개의 유지골격 루멘을 갖는 모듈 하우징 유닛의 일 구현예의 모식도이다.
도 32는 두 개의 유지골격 루멘을 갖는 모듈 하우징 유닛의 일 구현예의 모식도이다.
도 33은 모듈 하우징 유닛이 그 위에 배열된 비교적 곧은 형상의 유지골격의 일 구현예의 모식도이다.
도 34는 유지골격으로 연결된 모듈 하우징 유닛을 갖는 디바이스의 일 구현예의 모식도이다.
도 35는 모듈 하우징 유닛이 그 위에 배열된 비교적 곧은 형상의 유지골격의 일 구현예의 모식도이다.
도 36은 유지골격으로 연결된 모듈 하우징 유닛을 갖는 디바이스의 일 구현예의 모식도이다.
도 37은 유지골격으로 연결되고 스페이서로 분리된 모듈 하우징 유닛을 갖는 디바이스의 일 구현예의 모식도이다.
도 38은 두 개의 유지골격 루멘을 갖는 스페이서의 일 구현예의 모식도이다.
도 39는 한 개의 유지골격 루멘을 갖는 스페이서의 일 구현예의 모식도이다.
도 40은 일련의 테스트 디바이스에서 방출된 약물량을 그래프로 나타낸 것이다.
도 41은 수개의 디바이스 테스트 동안 수집된 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 42a 및 42b는 100% 미토마이신 C (MMC)로 만들어진 정제 및 체외(in vitro) 방출 속도 실험에 사용된 정제를 함유하는 하우징 모듈을 도시한 것이다.
도 43은 방출 매질에 노출된 100% MMC 정제의 다양한 표면적을 갖는 디바이스 모듈 디자인을 비교하여 연장된 시간에 걸쳐 체외 MMC의 누적 방출을 도시한 그래프이다.
도 44는 상이한 MMC/부형제 제형의 정제를 로딩한 디바이스 모듈을 비교하여 연장된 시간에 걸쳐 체외 MMC의 누적 방출을 도시한 그래프이다.
환자의 루멘을 통해 방광과 같은 체강으로 배치된 디바이스로부터 약물을 투여하기 위한 이식가능한 디바이스 및 방법이 본 명세서에서 제공된다. 유리하게, 본 발명의 디바이스는 저 용해성 약물이 치료학적으로 효과적이며 제어된 속도로 연장된 기간에 걸쳐 방출될 수 있게 한다. 중요하게 본 발명의 디바이스는 체내(in vivo) 배치될 때, 체강에 보유되는 동안 고체 약물 유닛과 디바이스 주변의 생물학적 유체와의 충분하고 직접적인 접촉을 제공한다. 구현예에서, 디바이스로부터의 약물 방출은 고체 약물 유닛의 표면의 노출된 부분의 부식에 의해 제어되며, 약물 전달 디바이스로부터의 약물 방출 속도는 고체 약물 유닛의 전체 노출된 표면적에 직접 비례하며 이에 의해 제한될 수 있다.
디바이스는 루멘(lumen)을 통해 환자의 체강으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형될 수 있다. 예컨대 디바이스는 방광 내에 배치된 후 유지 형상로 존재할 때, 배뇨 시 힘이나 다른 힘에 반응하여 배출되는 것에 저항할 수 있다. 디바이스는 루멘 또는 체강 내에 유지되도록 디자인되므로, 이들은 종래 치료의 결함의 일부, 예컨대 방광에 관련된 것들을 극복할 수 있다. 본 명세서에 기술된 디바이스는 한번 삽입되면 수술이나 빈번한 개입 없이 원하는 기간에 걸쳐 약물을 방출할 수 있다. 결과적으로 디바이스는 감염 및 부작용의 기회를 감소시키고 방광에 국소적으로 또는 지역적으로 전달되는 약물량을 증가시키거나, 또는 치료 과정 중 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 약물 방출 후, 디바이스는 제거되거나, 회수 과정을 피할 수 있도록 적어도 부분적으로 생체침식성일 수 있다.
디바이스는 예컨대 정제, 캡슐제 또는 펠릿과 같은 고체 약물 유닛의 형태의 하나 이상의 약물로 로딩될 수 있다. 고체 형태의 하나 이상의 약물을 환자에 제공하는 것은 종종 유리하다. 고체 약물은 전체 디바이스 부피에 대해 비교적 큰 약물 탑재 부피를 제공할 수 있으며, 선적이나 보관 중, 사용 전 또는 약물 방출 전에 약물의 안정성을 잠재적으로 증강할 수 있다. 그러나, 고체 약물은 환자 조직 내에 확산되기 위해 체내 용해되어야 하며, 용해 속도는 치료적 유효량의 약물을 제공하기에 충분하여야 한다. 이들 목적의 하나 또는 모두는 다른 목적과 함께, 하나 이상의 약물을, 특히 그 약물이 낮은 수용해성을 갖는 경우, 본 명세서에 기술된 디바이스를 사용하여 수송할 때 달성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 디바이스 및 방법은, 미국 출원 공개 제2007/0202151호 (MIT 11824); 미국 출원 공개 제2009/0149833호 (MIT 12988); 미국 출원 공개　제2010/0003297호 (MIT 12805); 미국 출원 공개 제2010/0331770호 (TB 101); 미국 출원 공개 제2010/0330149호 (TB 102); 미국 출원 공개 제2010/0060309호 (TB 108); 미국 출원 공개 제2011/0202036호 (TB 107); 미국 출원 공개 제2011/0152839호 (TB 112); 미국 출원 공개 제2011/0218488호 (TB 103); 2011년 8월 5일에 출원된 제PCT/US11/46843호 (TB 113); 2011년 10월 6일 출원된 미국 출원　제13/267,560호 (TB 116); 2011년 10월 6일 출원된 미국 출원　제13/267,469호 (TB 117); 및 2012년 1월 10일 출원된 미국 출원　 제13/347,513호 (TB120)에 기술된 것에 기초하며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로 포함된다.
I. 이식가능한 약물 전달 디바이스
일반적으로, 이식가능한 약물 전달 디바이스는 약물을 포함하는 적어도 하나의 고체 약물 유닛, 및 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 하나의 구획된 개구를 갖는 적어도 하나의 하우징을 포함하는 약물 하우징 부분을 포함한다. 디바이스로부터의 약물 방출은 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 노출된 제2 부분의 침식에 의해 제어되고, 디바이스는 환자의 루멘을 통해 체강으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형될 수 있다. 약물 전달 디바이스로부터 약물 방출 속도는 고체 약물 유닛의 전체 노출된 표면적에 직접 비례할 수 있고 이에 의해 제한될 수 있다. 이러한 구현예에서, 체내 약물 방출은 하루 내지 한 달과 같이 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 0차일 수 있다.
일 구현예에서, 약물 하우징 부분은 적어도 두 개의 고체 약물 유닛 및 적어도 하나의 하우징을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 하우징은 각 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싼다. 각 고체 약물 유닛의 적어도 하나의 다른 부분은 노출될 수 있다. 적어도 두 개의 고체 약물 유닛에 관해 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 디바이스가 배치 된 후 고체 약물 유닛의 "노출된" 부분은, 하우징 상의 구획된 개구로 인해, 몸의 루멘 또는 체강 내 생물학적 유체를 포함하여 유체와 직접 접촉할 수 있는 것이다. 일 구현예에서, 생물학적 유체는 소변이고 몸의 루멘 또는 체강은 방광을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 하우징은 적어도 두 개의 고체 약물 유닛의 각각의 표면의 제2 부분이 노출되도록 적어도 두 개의 구획된 개구를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 하우징은 적어도 두 개의 고체 약물 유닛 중 적어도 하나의 표면의 제3 부분이 노출되도록 적어도 세 개의 구획된 개구를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 하우징은 적어도 두 개의 약물 유닛의 각각의 제3 부분이 노출되도록 적어도 네 개의 구획된 개구를 포함한다.
적어도 하나의 하우징에 관하여 본 명세서에 사용된 바와 같이, "구획된 개구"라는 용어는 약물 유닛의 표면의 한 부분을 노출하는 적어도 하나의 하우징 내의 임의의 구멍을 지칭한다. 각 구획된 개구는 다각형, 원형, 타원형 또는 비-원형과 같은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 각 구획된 개구의 크기는 디바이스의 크기 및 노출되는 각 고체 약물 유닛의 요망되는 표면적에 의해서만 제한된다. 디바이스의 일부 구현예는 약물 방출 기간의 전체 또는 실질적으로 부분에 걸쳐 실질적으로 일정하게 잔존하는 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 전체 표면적을 노출시키고, 이는 비교적 일정한 약물 방출 속도를 유익하게 제공한다.
일반적으로, 디바이스는 루멘(예, 요도)을 통해 환자의 체강(예, 방광)으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 하우징을 형성하는데 사용되는 물질은 유지골격 없이 유지 형상을 형성할 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 하우징을 형성하는데 사용되는 물질은 유지골격과 관련된다.
적어도 하나의 하우징을 형성하는데 사용되는 물질은 디바이스가 비교적 곧은 형상과 유지 형상 간에 이전될 수 있도록 탄성적이거나 유연할 수 있다. 적어도 하나의 하우징을 형성하는데 사용되는 물질은 또한 수 투과성, 다공성 또는 양쪽 모두일 수 있다. 다공성 물질은 사용되는 특정 약물에 따라 약물 투과성일 수 있다. 적어도 하나의 하우징을 형성하는데 사용되는 물질은 하나 이상의 중합성 물질, 생체 적합한 탄성중합체 물질 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 하우징은 실리콘으로 형성된다.
일반적으로, 적어도 하나의 하우징은 단일체 또는 모듈 구조체를 포함할 수 있다. 단일체 하우징은 적어도 두 개의 고체 약물 유닛을 수용하는 연속적 구조체이며, 유지골격을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "연속적인 구조체"는 하우징의 두 개 이상의 약물을 둘러싸는 부분이 유지골격이 아니라 하우징을 만드는 물질 또는 물질들에 의해 서로 접촉되는 구조체이다. 그러나 유지골격은 연속적인 즉 단일 구조체를 갖는 디바이스 내에 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, "연속적인 구조체"는 서로 부착되어 하우징을 형성하는 두 개 이상의 상이한 유연성 물질을 포함할 수 있거나, 또는 하우징을 형성하도록 형상화된 단일 물질을 포함할 수 있다. 모듈 하우징은 통상적으로 각각 적어도 하나의 고체 약물 유닛을 둘러싸는 적어도 두 개의 분리된 하우징 유닛으로부터 형성된다. 일부 구현예에서, 적어도 두 개의 분리된 모듈 하우징 유닛은 유지골격을 통해 연결된다.
단일체 하우징
특정 구현예에서, 단일체 하우징은 약물 유닛을 둘러싸도록 디자인된 하나 이상의 약물저장 루멘을 구획하는 연속성 물질을 포함한다. 다른 구현예에서, 단일체 하우징은 약물 유닛을 둘러싸도록 디자인된 하나 이상의 약물저장 루멘을 구획하는 연속성 물질 및 유지골격을 포함한다. 연속성 물질은 유지골격을 수용하는 하나 이상의 유지골격 루멘을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 약물저장 루멘 및 유지골격 루멘(들)은 서로 별개이며, 다른 구조도 가능하다. 특정 구현예에서, 유지골격 루멘(들)은 하우징의 종축에 평행으로 배향되나 다른 정렬도 가능하다.
특정 구현예에서, 하우징은 종축 및 종축에 평행으로 배향된 복수개의 분리된 약물저장 루멘을 갖는 유연한 세장형의 단일 구조체를 포함한다.
도 1 내지 3은 단일체 약물 하우징을 갖는 약물 전달 디바이스(10)의 일 구현예를 도시한다. 이 구현예에서, 하우징은 신장된 실리콘 튜브를 포함하며, 복수개의 고체 약물 유닛(12)(이 구현예에서 27개)을 포함하며, 이들 각각은 적어도 하나의 하우징의 분리된 부분들(13)내에 위치되며, 각 분리된 부분은 두 개의 구획된 개구(16a 및 16b)을 갖는다. 구획된 개구는 고체 약물 유닛을 수용하는 인접 부분들의 계면을 절단함으로써 형성될 수 있다. 고체 약물 유닛(12)은 약물 정제 또는 캡슐일 수 있다. 인접 부분(13)은 "약물저장 루멘"이라 지칭될 수 있으며, 이 구현예에서 적어도 하나의 제2 튜브(14)로 서로 연결된 실리콘 튜브 세그멘트이다. 제2 튜브의 루멘은 유지골격 루멘이다. 유지골격 루멘 내에 유지골격(15)이 있다. 다른 구현예에서, 하우징은 튜브가 아닌 형태이다.
도 1에 나타낸 디바이스는 환자의 루멘을 통해 체강에 삽입되기 적합한 비교적 곧은 형상(도 2)와 체강 내 디바이스를 유지하기 적합한 유지 형상(도 1 및 3) 간에 굴곡될 수 있다. 도 2 및 3은 도 1에 도시된 디바이스 일부의 근접 도면이다. 도 1 및 3에 도시된 바와 같이, 유지 형상에서, 오픈 갭(11)은 적어도 하나의 하우징의 분리된 부분(13)사이에 제공된다. 이는 체내 배치 부위에서 고체 약물 유닛의 표면이 갭에서 유체에 노출되도록 한다. 이 구현예에서, 각 약물 유닛(12)으로부터의 약물의 용출 및 방출은 약물 유닛의 두 대향 면들로부터 일어난다. 이 구현예에서, 하우징 유닛의 두 개방 면들의 면적이 각 약물 유닛으로부터 약물 방출을 제어한다.
유지골격을 포함하는 구현예에서, 유지골격은, 디바이스가 유지 형상로 있을 때 본 명세서에 기술된 단일체 하우징 또는 모듈 하우징 유닛에 대해 하우징 안, 바깥, 위 또는 밑에 위치하거나, 또는 디바이스가 루멘을 통해 배치될 체강 내로 이동할 때 하우징에 대해 이동하여 임의의 배향을 가질 수 있다. 예를 들면, 도 1에 나타낸 디바이스는 디바이스의 하우징의 둘레 내에 놓인 유지골격(15)을 포함한다. 다른 구현예에서, 디바이스는 (유지골격이 도 1에서 보이지 않도록) 하우징 밑에 놓인 유지골격을 포함한다.
유지골격이 유지골격 루멘 내로 로딩된 후, 실리콘 접착제와 같은 충전제로 유지골격 루멘을 채움으로써, 하우징과 유지골격 간에 특정한 배향을 유지할 수 있다. 충전제는 한 부분이 다른 부분에 대해 이동되는 것을 방지하도록 경화 또는 고화될 수 있다. 하우징에 대한 유지골격의 배향을 유지하는 다른 수단도 채용될 수 있다.
도 1에 나타낸 구현예에서, 약물저장 루멘(13)은 약 1.3 내지 약 3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm의 내부 직경, 약 1.7 내지 약 3.7 mm, 예컨대 약 1.9 내지 약 3.4 mm의 외부직경을 가질 수 있으며, 하우징은 약 12 내지 21 cm, 예컨대 약 14 내지 16 cm의 길이를 가질 수 있다.
도 1에 나타낸 구현예 및 본 명세서에 기술된 다른 구현예에서, 각 약물저장 루멘은 하나 또는 수개의 약물 정제 또는 다른 고체 약물 유닛을 보유할 수 있다. 일 구현예에서, 디바이스는 다수의 별개의 약물저장 루멘 중에, 약 10 내지 100개의 미니-정제와 같은 실린더형의 약물 정제를 보유한다. 특정 구현예에서, 미니-정제는 각각 약 1.0 내지 약3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약3.1 mm의 직경과 약 1.5 내지 약 4.7 mm, 예컨대 약 2.0 내지 약 4.5 mm의 길이를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 하우징은 종축 및 이 종축에 수직으로 배향된 복수개의 분리된 약물저장 루멘을 갖는 유연한 세장형의 단일 구조체를 포함한다.
도 4 및 5는 단일의 연속적인 구조체 및 다수의 별개의 약물저장 루멘(42)을 가지며 유지골격(46)이 위치된 적어도 하나의 유지골격 루멘(43)을 갖는 단일체 하우징(41)의 일 구현예를 도시한다. 각 약물저장 루멘(42)은 도 5에 도시한 바와 같이, 두 개의 구획된 개구를 가지며, 적어도 하나의 고체 약물 유닛(44)을 보유하도록 치수화된다. 고체 약물 유닛(44)은 약물 정제 또는 캡슐일 수 있다. 도시되지 않은 다른 구현예에서, 각 약물저장 루멘은 하나의 구획된 개구를 갖는다. 하우징(41)의 전체적 형태는 몰딩 공정 또는 압출 공정과 조합하여 로드, 스트립 또는 시트를 형성함으로써 형성될 수 있으며, 이들은 후속하여 절단될 수 있다. 약물저장 루멘(42)은 몰딩 공정 또는 기계적 펀칭 또는 드릴 공정에 의해 생성될 수 있다. 하우징은 실리콘과 같은 유연성 폴리머로 형성될 수 있다.
도 5는 도 4에 나타낸 하우징의 약물저장 루멘(42) 중 하나를 5-5 선을 따라 양분한 면의 단면도이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 단일체 하우징(41)은 그 약물저장 루멘(42) 내에, 고체 약물 유닛(44)의 두 평평한 말단을 노출하는 두 개의 구획된 개구(45a, 45b)를 가진다. 이 구현예에서, 유지골격 루멘(43)은 하우징의 종축에 평행하고 약물저장 루멘(42)에 수직으로 정렬된다.
도 6은 도 4에 나타낸 디바이스(41)의 일 구현예가 유지 형상인 때의 부분 사시도이며, 이 유지 형상는 유지골격(46)이 유지골격 루멘(43) 내에 위치하였을 때 취해진다. 이 구현예의 단일체 하우징에서 약물저장 루멘(42) 및 유지골격(46)은 약물저장 루멘(42)이 유지골격(46)의 호(arc) 바깥에 있도록 배향된다. 도 6의 하우징은 유지골격(46)에 대해 180도 회전하여 약물저장 루멘(42)이 유지골격(46)의 호 내에 배열되는 형상을 산출할 수 있다.
유지골격을 포함하는 디바이스의 구현예에서, 하우징이 유지골격의 말단에서 종결되거나, 유지골격이 하우징을 지나 연장되거나 또는 이들의 조합일 수 있다.
유지골격을 포함하는 구현예에서, 하우징 -유지골격 루멘을 갖거나 갖지 않을 수 있다- 및 유지골격은 서로 결합되어 약물 전달 디바이스의 일부를 형성한다. 다양한 상이한 결합들이 가능하다. 예를 들면, 하우징의 종축과 유지골격은 적어도 부분적으로 정렬될 수 있다. 환언하면, 하우징은 실질적으로 유지골격과 평행 또는 합치되어, 유지골격의 부분 또는 전체 길이에 따라 연장될 수 있다.
다른 구현예에서, 하우징은 유지골격의 단지 일부에 부착될 수 있다. 하우징은 유지골격의 일부 또는 일부들에 부착된 제1 및 제2 부분-예를 들어 제1 및 제2 말단 부분-을 가질 수 있다. 예를 들어, 하우징은 제1 및 제2 말단 부분에 별개의 유지골격 루멘을 포함할 수 있으며, 이를 통해 유지골격이 나사결합되거나; 또는 하우징은 유지골격 루멘 없이 유지골격이 접착제와 같은 다른 적합한 수단에 의해 하우징에 연속적으로 또는 간헐적으로 부착될 수 있다.
다른 구현예에서, 고체 약물 유닛을 둘러싸는 하우징 부분은, 하우징의 부분 또는 전체 길이를 따라 연장될 수 있는 유지골격 루멘에 연속적으로 또는 간헐적으로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 유지골격 루멘은 고체 약물 유닛을 둘러싸는 하우징 부분을 넘어 연장될 수 있다.
도 7은 도 4 및 5에 도시한 하우징(41)의 부분 평면도이다. 도 7에 도시한 구현예에서, 유지골격 루멘(43) 및 고체 약물 유닛(44)을 수용하는 약물저장 루멘(42)을 함유한 하우징 부분은 전체 길이를 따라 연결된다. 그러나 도 8 내지 10에 도시한 바와 같은 다른 구현예도 가능하다. 도 8 내지 10은 도 7에 나타낸 하우징에 대한 가능한 대체 디자인을 도시한 것이다.
도 8은 약물저장 루멘(82)을 함유하는 하우징 부분이 고체 약물 유닛(84)을 수용하는 약물저장 루멘(82)의 형태에 대략적으로 일치하는 벽을 갖는 단일체 하우징(81)의 일 구현예의 일부를 도시한 것이다. 결과적으로 도 12에서 약물저장 루멘(82)을 함유하는 하우징 부분은 유지골격 루멘(83)에 단지 간헐적으로 연결된다.
도 9는 약물저장 루멘(92)을 함유하는 하우징 부분이 유지골격 루멘(93)의 맞은편 측면에서 약물저장 루멘(92)의 형태에 대략적으로 일치하는 벽을 갖는 단일체 하우징(91)의 일 구현예의 일부를 도시한 것이다. 유지골격 루멘(93)은 고체 약물 유닛(94)을 수용하는 약물저장 루멘(92)을 함유한 하우징 부분의 전체 길이를 따라 부착된다.
도 10은 약물저장 루멘(72)을 형성하는 원형 벽이 유지골격 루멘(73)과 연결된 단일체 하우징(71)의 일부를 도시한 것이다. 도 10의 단일체 하우징의 일 구현예에서, 하나의 약물저장 루멘(72)을 형성하는 벽들은 고체 약물 유닛(74)을 수용하는 인접하는 약물저장 루멘(72)을 형성하는 벽들과 연결된다. 도 10의 단일체 하우징의 다른 구현예에서, 하나의 약물저장 루멘(72)을 형성하는 벽들은 인접하는 약물저장 루멘을 형성하는 벽들과 연결되지 않는다. 이 구현예는 약물저장 루멘을 별도로 형성하고 이들을 유지골격 루멘에 부착함으로써, 요망되는 경우, 인접하는 약물저장 루멘의 벽들과 서로 부착함으로써 형성될 수 있다. 약물저장 루멘은 유지골격 루멘 상에 위치되어 서로에 인접하거나 임의의 요망되는 간격으로 서로로부터 떨어져 있을 수 있다.
도 8 내지10에 도시된 하우징 디자인 및 본 명세서에 기술된 다른 구현예는 약물저장 루멘을 구획하는 벽 물질의 전체 부피를 감소시켜 가능하게는 하우징의 유연성, 압축성 또는 이들 모두를 증가시키기 위해 채용될 수 있다. 나아가, 다른 구현예에서 도 7 내지10의 디자인은 유지골격 루멘을 포함하지 않는다.
모듈 하우징의 구현예를 포함하여 본 명세서에 기술된 모든 구현예에 대하여, 고체 약물 유닛은 완전히 또는 실질적으로 약물저장 루멘을 채울 수 있다. 일 구현예에서, 약물을 함유하지 않는 약물저장 루멘 내 임의의 공간은 충전제로 채워질 수 있다. 이는 체내에서 생물학적 유체에 노출되는 약물 유닛의 표면적을 제어하기 위한 목적 및/또는 약물 탑재가 필요하지 않으나 전체 디바이스 부피는 필요한 경우 전체 디바이스에 부피를 추가할 목적으로, 예를 들면 디바이스의 체내 보유를 가능하게 하거나 증강시킬 목적으로 행해질 수 있다. 충전제는 중합성 물질일 수 있다. 중합성 물질은 약물저장 루멘 내에 가공가능한 형태로 위치될 수 있고 그 안에서 경화될 수 있다. 적합한 중합성 물질은 실온에서 또는 열과 같은 외부 자극에 반응하여 경화될 수 있다. 충전제는 폐쇄-셀 폼(closed-cell foam) 또는 가스-생성 및/또는 가스-함유 성분과 같은 부유-증강 물질일 수 있다.
갭이 존재하는 구현예에서, 고체 약물 유닛 사이의 갭은, 보관 및 배치되는 동안 개별 약물 유닛들이 그 고체 형태를 유지하도록 하면서, 디바이스의 변형 또는 이동을 맞추는 릴리프(relief)로서 작용할 수 있다. 따라서, 약물 전달 디바이스는 각 약물 유닛의 인접 약물 유닛에 대한 이동이 허용될 수 있기 때문에 고체 약물이 로딩되어 있음에도 불구하고 비교적 유연하거나 변형가능할 수 있다. 디바이스의 길이를 따라, 약물 유닛은 동일한 조성을 갖거나 조성이 다양할 수 있다.
모듈 하우징의 구현예를 포함하여 본 명세서에 기술된 모든 구현예에 대하여, 고체 약물 유닛은 하우징의 약물저장 루멘 내에 마찰적 결찰, 접착제, 탭(tabs) 또는 기타 기계적 잠금 장치 또는 이들의 조합에 의해 유지될 수 있다. 예를 들면 약물저장 루멘이 오직 하나의 구획된 개구, 즉 하나의 폐쇄된 말단을 갖는 경우, 고체 약물 유닛을 약물저장 루멘에 삽입하기 전에, 접착제를 약물저장 루멘의 임의의 벽-예컨대, 약물저장 루멘에서 멀리 떨어진 벽의 내부 표면-에 적용할 수 있다. 다른 예로서, 약물저장 루멘이 두 개의 구획된 개구를 갖는 경우, 즉 양 말단이 개방된 경우, 저장 루멘은 약물저장 루멘의 벽들과 고체 약물 유닛 사이의 마찰력을 증가시키는 식으로 형성될 수 있다; 접착제는 사용될 수도 사용되지 않을 수도 있다.
일반적으로, 약물저장 루멘을 구획하는 벽들은 고체 약물 유닛을 둘러쌀 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 약물저장 루멘을 구획하는 벽들은 단면으로 보았을 때, 직선형, 오목형 또는 볼록형일 수 있으며; 벽들의 두께는 다양할 수 있다.
도 5와 같이, 도 11 내지 16은 도 4와 유사한 디바이스의 약물저장 루멘을 양분하는 면의 단면도이다. 도 5가 도 4의 실린더형 약물저장 루멘(42)의 단면도를 묘사한 반면, 도 11 내지 16은 상이한 형태 및 벽 두께를 갖는 수개의 가능한 약물저장 루멘의 단면도이다. 도 11 내지 16의 각 하우징(110, 120, 130, 140, 150, 160)은 약물저장 루멘(111, 121, 131, 141, 151, 161)에 수직으로 정렬된 유지골격 루멘(113, 123, 133, 143, 153, 163)을 포함한다. 도시되지 않은 다른 구현예에서, 유지골격 루멘은 약물저장 루멘에 평행으로 정렬된다. 도 11 내지 13에 도시된 바와 같이, 하우징(110, 120, 130, 140, 150, 160) 내 약물저장 루멘(111, 121, 131, 141, 151, 161)은 두 개의 구획된 개구 즉, 두 개의 대향하는 개구를 가질 수 있거나, 또는 도 14 내지 16 에 도시된 바와 같이, 하나의 구획된 개구 즉, 단일 개구를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 약물저장 루멘을 구획하는 벽들은 다양한 두께를 가질 수 있다. 상이한 두께를 갖는 하우징은 하우징의 유연성, 압축성 또는 이들 모두를 개선할 수 있다. 상이한 벽 두께는 또한 약물저장 루멘 내 고체 약물 유닛을 보호하는데 도움을 줄 수 있다. 상이한 벽 두께를 갖는 약물저장 루멘의 예를 도 11 및14에 단면도로 도시하였다. 이 구현예에서 약물저장 루멘(111, 141)의 일측 벽은 타측 벽보다 더 두껍다. 이들 구현예는 유지골격 루멘(113, 143)에 인접하는 더 얇은 벽을 도시하지만, 하우징의 다른 구현예는 유지골격 루멘(113, 143)의 반대 면에 더 얇은 벽이 존재하도록 구성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 디바이스 내 약물저장 루멘은 볼록형 벽들을 가질 수 있다. 볼록형 벽들은 실린더형 고체 약물 유닛을 포함하여 고체 약물 유닛이 약물저장 루멘 내로 삽입된 후 이를 보호하는데 도움을 줄 수 있다. 볼록형 벽들을 갖는 약물저장 루멘의 예는 도 12 및 15에 도시된다. 볼록형 벽들(124, 154)은 탄성중합체(elastomer)로 만들어 질 수 있다. 볼록형 벽들의 형태는 저 경도 탄성중합체 시트를 기계적으로 펀칭하여 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "저 경도(low durometer)"라는 용어는 60A 미만의 쇼어 경도를 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기술된 디바이스 내 약물저장 루멘은 오목형 벽들을 가질 수 있다. 오목형 벽들은 구형 또는 타원형 고체 약물 유닛을 포함하여 고체 약물 유닛이 약물저장 루멘 내로 삽입된 후 이를 약물저장 루멘 내에 보호하는데 도움을 줄 수 있다. 도 13 및 16은 오목형 벽들(134, 164)을 갖는 가능한 약물저장 루멘(131, 161)의 단면도이다.
도 17은 오목형 벽들을 갖는 약물저장 루멘(171)을 구비한 다른 하우징(170)의 단면도이다. 도 17은 오목형 벽들(172)을 갖는 약물저장 루멘 (171)이 하우징(170)의 높이보다 약간 더 큰 직경의 구형 약물 정제(173)를 수용하는데 사용될 수 있는 것을 보여준다.
도 18 은 오목형 벽들(182)을 갖는 약물저장 루멘(181)을 구비한 다른 하우징(180)의 단면도이다. 도 18 은 오목형 벽들(182)을 갖는 약물저장 루멘(181)이 하우징(180)의 높이보다 약간 더 작은 직경의 구형 약물 정제(183)를 수용하는데 사용될 수 있는 것을 보여준다. 도 17 및 18에 도시된 하우징(170, 180)은 또한 약물저장 루멘(171, 181)에 수직이고 하우징의 종축에 평행으로 정렬된 유지골격 루멘(174, 184)을 포함한다. 특정 구현예에서, 탄성중합체 벽 물질은 약물저장 루멘의 개구의 직경보다 더 큰 직경을 갖는 구형 또는 타원형 약물 유닛을 약물저장 루멘 내로 삽입할 수 있도록 한다. 오목형 벽들을 갖는 약물저장 루멘은 이러한 약물 유닛의 유지를 더 촉진한다.
만약 고체 약물 유닛의 직경이 약물저장 루멘의 직경보다 약간 더 크고 약물저장 루멘을 구획하는 벽이 저 경도 또는 덜 뻣뻣한 물질로 만들어 지는 경우, 특정 구현예에서, 루멘이 비교적 두꺼운 벽 구조를 갖는다면 약물저장 루멘에 약물 유닛을 삽입하기가 더 쉬워진다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지 않으나, 이는 두꺼운 벽이 고체 약물 유닛을 약물저장 루멘에 삽입하는 공정 중에 벽이 연행(entrained)되거나, 접히거나 또는 붕괴되는 것을 방지할 수 있기 때문으로 여겨진다. 저 경도 실리콘이 하우징의 구축 물질로서 사용되고 두꺼운 벽이 약물저장 루멘에 필요한 경우, 특정 구현예에서, 디바이스의 중량을 감소시키기 위해 폼 또는 다공성 구조의 실리콘이 사용될 수 있다. 비교적 두꺼운 벽을 갖는 약물저장 루멘의 경우에도, 전체 단면 크기는 여전히 카테터, 방광경 또는 기타 배치 기구의 루멘에 맞도록 치수화되어야 한다. 무관하게, 하우징은 임의의 두께의 벽으로 구축될 수 있다.
가능한 경우 어디든지 본 명세서에 기술된 모든 특징들은 단일체 또는 모듈 구조체이건 관계없이 임의의 하우징에 적용될 수 있다.
모듈 하우징
모듈 하우징은 통상적으로 적어도 두 개의 분리된 하우징 유닛으로 형성되며, 각 유닛은 적어도 하나의 고체 약물 유닛을 수용한다. 각 하우징 유닛을 형성하는 물질은 고체 약물 유닛을 수용할 수 있는 적어도 하나의 약물저장 루멘을 구획한다. 약물저장 루멘은 하나 이상의 구획된 개구를 가질 수 있다. 예를 들면, 약물저장 루멘은, 그 안에 수용된 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 상응하는 대향하는 말단 표면들을 노출하는 두 개의 대향하는 개구를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 모듈 하우징에서 적어도 두 개의 분리된 하우징 유닛은 유지골격에 의해 직접 또는 간접으로 연결된다. 일부 구현예에서, 모듈 하우징 유닛은 유지골격상에 위치되어 팔찌(bracelet) 디자인을 형성할 수 있다. 디바이스는 하나의 하우징 유닛 또는 복수의 하우징 유닛들을 가질 수 있다. 하우징 유닛의 수는 단지 이들을 연결하는 유지골격의 크기에 의해서 제한될 수 있다.
일부 구현예에서, 분리된 하우징 유닛 중 하나 이상은 유지골격 루멘을 포함하며, 이를 통해 공유된 유지골격이 연장된다. 특정 구현예에서, 각 하우징 유닛의 유지골격 루멘과 약물저장 루멘은 서로 평행하게 배열된다. 특정 구현예에서, 각 하우징 유닛의 유지골격 루멘과 약물저장 루멘은 서로 수직으로 배열된다. 추가적 구현예에서, 각 하우징 유닛의 유지골격 루멘과 약물저장 루멘은 0°(평행) 및 90°(수직)이 아닌 각도, 예컨대 5, 10, 30, 45, 60 또는 85°각도로 배열된다. 추가적 구현예에서, 본 명세서에 기술된 디바이스는 하기 형상의 적어도 두 개를 구비한 두 개 이상의 하우징 유닛을 포함한다: (1) 유지골격 루멘과 약물저장 루멘이 실질적으로 서로 평행으로 배열된다, (2) 유지골격 루멘과 약물저장 루멘이 실질적으로 서로 수직으로 배열된다, 그리고 (3) 유지골격 루멘과 약물저장 루멘이 0°(평행) 및 90°(수직)이 아닌 각도로 배열된다.
도 19는 약물 정제(192)를 함유하는 약물 하우징 유닛(191)의 일 구현예의 사시도이다. 약물 하우징 유닛의 벽들은 약물저장 루멘(193) 및 유지골격 루멘(194)을 구획한다. 이 구현예에서, 약물저장 루멘(193) 및 유지골격 루멘(194)은 서로 평행으로 배향되어 있다. 약물저장 루멘(193)을 구획하는 약물 하우징 유닛(195)의 벽들은 약물 정제(192)의 실린더형 표면을 둘러싸고 있다. 이 구현예에서, 하우징 유닛(191)의 양 말단은 고체 약물 정제(192)의 대향하는 표면 영역(말단)을 노출하는 구획된 개구를 갖는다. 도시되지 않은 일 구현예에서, 약물 하우징 유닛은 오직 하나의 구획된 개구를 갖는다.
일반적으로 본 명세서에 기술된 모듈 하우징 유닛은 정제 또는 캡슐과 같은 하나 이상의 고체 약물 유닛을 함유할 수 있다. 벽들, 또는 포장 물질은, 반드시 그래야 하는 것은 아니나, 물 투과성 또는 약물 투과성일 수 있다. 벽들이 약물에 불투과성인 경우, 소변 또는 기타 체액과 접촉하는 약물 표면적은 약물 방출 속도에 영향을 미친다. 복수의 하우징 유닛은 유지골격에 연결될 수 있어 약물 하우징을 형성하고, 선택된 약물 방출 속도를 달성할 수 있다.
일반적으로, 하우징 유닛은 몰딩이나 압출 등에 의해 일체로 형성될 수 있지만, 루멘 벽을 별도로 구축하고 조합하는 것도 가능하다. 유지골격 루멘을 구획하는 벽은, 있는 경우, 약물저장 루멘을 구획하는 벽의 전체 길이를 따라 연장되어 도 19에 도시된 바와 같이 유지골격 루멘이 약물저장 루멘과 동일한 길이를 가질 수 있다. 그러나 다른 구현예에서 일측 벽이 타측 벽보다 더 짧을 수도 있다. 추가로, 묘사된 구현예에서, 두 벽은 디바이스의 전체 길이를 따라 부착될 수 있지만, 간헐적 부착도 채용될 수 있다.
도 20 내지 22는 도 19에 도시된 것과 같은 하우징 유닛(200, 210)이 어떻게 형성될 수 있으며 특정 구현예에서 고체 약물 유닛을 로딩할 수 있는지를 나타낸다. 약물저장 루멘(201, 211)은 유연성 필름이나 시트(예, 탄성 필름 또는 시트)를 롤링하고, 접착제, 또는 화학적 결합 또는 인터로킹 탭 또는 기타 기계적 연결자를 포함하여 당업계에 알려져 있는 임의의 부착 방법을 사용하여 중첩되는 가장자리(202)를 봉합하거나(도 20) 또는 인접하는 가장자리(212)를 함께 봉합함으로써(도 21) 형성될 수 있다. 실리콘 접착제 또는 다른 의료 등급의 접착제가 사용될 수 있다. 도 22는 도 20의 하우징 유닛(200)의 약물저장 루멘(201) 내로 약물 정제(204)를 로딩하는 조립 공정을 보여준다. 도 20에서, 약물저장 루멘(201)은 필름 또는 시트의 일측 면을 타측면의 중첩 부분(202)에 붙임으로써 형성된다. 도 20 내지 22에 나타낸 각 하우징 유닛은 약물저장 루멘(201, 211)에 평행하게 정렬된 유지골격 루멘(203, 213)을 포함한다. 다른 구현예에서, 하우징 유닛은 약물저장 루멘에 수직으로 정렬될 수 있다.
도 23은 본 명세서에 개시된 모듈 하우징에 사용될 수 있는 다른 구현예의 하우징 유닛의 사시도이다. 도 23의 하우징 유닛(230)은 약물 정제(233)를 함유한다. 이 구현예에서, 약물저장 루멘(231)과 유지골격 루멘(232)은 서로 수직으로 배향된다. 이 구현예에서, 약물저장 루멘의 양 말단은 약물 정제(233)의 표면을 노출하는 구획된 개구를 갖는다. 도시되지 않은 다른 구현예에서, 약물저장 루멘은 오직 하나의 구획된 개구를 갖는다. 도시된 구현예에서, 약물저장 루멘(231)의 구획된 개구는 디바이스의 종축에 실질적으로 수직일 것이다.
도 24는 도 23에 도시된 하우징 유닛(242) 수 개가 고체 약물 유닛(246)을 둘러싸는 하우징 유닛의 유지골격 루멘(244)을 통해 연장되는 유지골격(243)에 의해 서로 연결된 디바이스(241)의 특정 구현예를 나타낸다. 유지골격(243)은 디바이스의 관용성(tolerability)을 개선하기 위해 원형 캡(245)을 포함한다. 도시된 구현예에서 하우징 유닛은 유지골격에 고정되어 부착된다. 도시되지 않은 다른 구현예에서 하우징 유닛은 유지골격에 대해 미끄러지고/미끄러지거나 회전될 수 있다.
일반적으로, 모듈 하우징의 유지골격은 그 말단이 적어도 말단 하우징 유닛의 유지골격 루멘을 통해 통과되는 것을 방지하기 위해 말단에 확장된 부분을 포함할 수 있다. 통상적으로, 확장된 부분은 적어도 말단 하우징 유닛의 유지골격 루멘의 가장 작은 직경을 초과하는 크기를 가져야 한다. 유지골격 그 자체가 확장된 부분을 형성하도록 형상화될 수 있거나, 또는 캡핑 물질을 유지골격의 말단에 위치시킬 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로 유지골격의 말단 부분은 바람직하게는 삽입된 디바이스의 환자 관용성을 촉진하도록 둥글고/둥글거나 부드러운 물질로 캡핑된다.
일부 구현예에서, 유지골격은, 적어도 말단 하우징 유닛의 유지골격 루멘을 통해 유지골격의 말단이 통과되는 것을 방지하기 위한 말단의 확장된 부분을 포함하지 않는다. 특정 구현예에서는 확장된 부분이 필요치 않는데, 하우징 유닛이 마찰 또는 접착제 등에 의해 유지골격에 고정적으로 부착될 수 있기 때문이다. 본 명세서에서, "움직이지 않게 부착(immovably attached)된" 것은 하우징 유닛이 (1) 유지골격에 대해 회전하거나, (2) 유지골격의 종축을 따라 미끄러지거나, 또는 (3) 유지골격에 대해 회전 또는 이를 따라 미끄러지지 않도록, 붙어 있는 것을 의미한다.
하우징 유닛은 유지골격에 대해, 유지 형상로 존재 시, 하우징이 유지골격의 둘레(perimeter) 내에, 둘레를 지나 또는 이들의 조합으로 위치되도록 배향될 수 있다.
도 25에, 고체 약물 유닛(256)을 둘러싸는 하우징 유닛(252)이 유지골격(253)에 고정적으로 부착되어 있기 때문에 그 말단에 확장된 부분을 포함하지 않는 유지골격(253)을 갖는 디바이스(251)의 구현예가 도시된다. 유지골격(253)은 디바이스의 관용성을 개선하기 위해 말단 캡(255)을 포함한다. 도 24에 도시된 구현예와 달리, 도 25에 도시된 구현예에서 각 하우징 유닛은 유지골격(253)의 호의 외측에 자리잡는다. 대안적으로, 도시되지 않은 구현예에서, 도 25의 각 하우징 유닛이 유지골격에 대해 180도 회전할 수 있어 유지골격의 호의 내측에 자리잡을 수 있다.
일부 구현예에서, 모듈 하우징 유닛은 유지골격에 대해 임의의 각도로 일률적으로 배향될 수 있다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 모듈 하우징 유닛은 유지골격에 대해 상이한 각도로 배향될 수 있다.
일반적으로, 유지골격은 유지 형상을 형성할 수 있는 임의의 형태일 수 있으며, 이로써 배치되는 루멘 또는 체강에 디바이스를 유지할 수 있다. 도 26은 단일의 와이어 요소로 형성되는 두 개의 평행하는 원형 부분(262)을 가지며, 이 원형부분은 급격한 굴곡(263)에 의해 연결되고 두 개의 말단 캡(264)을 갖는 유지골격(261)의 일 구현예의 사시도이다. 이 도면은 체강 내 디바이스를 유지하도록 맞춰진 유지 형상의 유지골격을 도시한다. 유지골격(261)은 니티놀(nitinol)과 같은 초탄성 합금 와이어 또는 스트립으로 형성될 수 있다.
도 27 및 도 28은 각각 도 26에 도시된 디바이스의 측면도 및 평면도를 제공한다. 도 29는 도 26 내지 28의 급격한 굴곡이, 두 개의 원형 부분(293)을 연결하고 말단 캡(294)으로 종결하는 턴(292)으로 대체된 유지골격(291)의 대체 구현예의 측면도이다. 도 30은 도 26의 유지골격(261)의 비교적 곧은 형상을 도시한 것으로, 이 곧은 형태는 환자의 루멘을 거쳐 체강, 예컨대 환자의 요도를 통해 방광으로 삽입하기 적합하다.
일반적으로, 본 명세서에 기술된 모듈 하우징의 하우징 유닛은 다양한 유지골격 디자인을 수용하기 위한 하나 이상의 유지골격 루멘을 가질 수 있다. 예를 들면, 도 31의 사시도에 도시된 바와 같이, 모듈 하우징 유닛(311)은 두 개의 유지골격 루멘(312a, 312b)을 가질 수 있다. 이 특정 구현예에서, 두 개의 유지골격 루멘(312a, 312b)은 서로 및 고체 약물 유닛(314)을 수용하는 약물저장 루멘(313)에 평행이다. 도시된 구현예에서, 약물저장 루멘(313)은 두 개의 구획된 개구를 갖는다. 도시되지 않은 일 구현예에서, 약물저장 루멘은 하나의 구획된 개구를 갖는다.
모듈 하우징 유닛의 다른 구현예가 도 32에 도시되며, 이는 두 개의 유지골격 루멘(322a, 322b)을 갖는 모듈 하우징 유닛(321)의 사시도이다. 이 구현예에서, 두 개의 유지골격 루멘(322a, 322b)은 서로 평행하며, 고체 약물 유닛(324)을 수용하는 약물저장 루멘(323)에 수직이다. 도시된 구현예에서, 모듈 하우징 유닛은 두 개의 구획된 개구를 가진다. 도시되지 않은 구현예에서, 모듈 하우징 유닛은 하나의 구획된 개구를 가진다.
도 31 및 32에 도시된 구현예의 하우징 유닛은 도 26 내지 29에 도시된 유지골격 구현예와 같이 사용될 수 있다. 예를 들면, 도 33은 도 31에 도시된 구현예의 단일 하우징 유닛을 도시하며, 여기에서 각 유지골격 루멘(312a, 312b)은 환자의 루멘을 통해 체강으로 삽입하기 적합한 비교적 곧은 형상의 도 30의 유지골격(261)의 긴 세그먼트(262) 중 하나에 의해 나사결합된다. 이 구현예에서, 유지골격은 탄성이며 도 34에 도시된 바와 같이 체강 내 디바이스를 유지하기 적합한 유지 형상로 돌아갈 것이다. 도 34는 9개의 하우징 유닛(342)이 유지골격(343) 상에 나사결합되어 있는 조립된 디바이스(341)를 도시한 것으로 디바이스는 유지 형상이다.
유사하게, 도 35는 도 32에 도시된 구현예의 단일 하우징 유닛을 도시하며, 여기에서 각 유지골격 루멘(322a, 322b)은 환자의 루멘을 통해 체강으로 삽입하기 적합한 비교적 곧은 형상의 도 30의 유지골격의 긴 세그먼트(262) 중 하나에 의해 나사결합된다. 일 구현예에서, 유지골격은 탄성이며 도 36에 도시된 바와 같이 체강 내 디바이스를 유지하기 적합한 유지 형상로 돌아갈 것이다. 도 36은 9개의 하우징 유닛(362)이 유지골격(363) 상에 나사결합된 조립된 디바이스(361)를 도시한 것으로 디바이스는 유지 형상이다. 비록 이들 구현예는 9개의 하우징 유닛을 포함하고 있으나, 본 명세서에서 디바이스는 하나의 하우징 유닛 또는 특정 유지골격상에 맞는 최대수의 하우징 유닛을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 인접하는 하우징 유닛 사이에 선택된 간격을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들면, 하우징 유닛의 구획된 개구들이 부분적으로 또는 완전히 인접하는 하우징 유닛에 의해 방해 받지 않도록 하기 위해 스페이서(spacer)가 사용될 수 있다. 일반적으로, 스페이서는, 유지골격이 스페이서를 통과할 수 있도록, 하나 이상의 루멘을 가질 수 있다. 하우징 유닛과 같이, 스페이서는 유지골격에 고정적으로 고정될 수도 고정되지 않을 수도 있다. 스페이서는 일반적으로 실리콘이나 다른 생체적합한 물질로 만들어 질 수 있다.
도 37은 유지골격(373)을 통해 연결된 하우징 유닛(372) 사이에 스페이서 요소(374)(즉, 스페이서)가 제공된 약물 전달 디바이스(371)의 일 구현예를 도시한다. 스페이서는, 특정 구현예에서, 유지골격의 굴곡이 작을 때 유용할 수 있다. 도 38 및 39는 도 37에 도시된 것과 같은 두 가지 가능한 스페이서 디자인의 사시도이다. 도 38에서, 스페이서(381)는 두 개의 분리되고 평행한 루멘(38)을 가지며, 각 루멘을 통해 유지골격 세그먼트 중 하나가 위치될 수 있다. 도 39에서, 스페이서(391)는 단일의 비교적 크고 타원형 루멘(392)을 가지며, 이 루멘을 통해 유지골격의 양 세그먼트가 위치될 수 있다. 스페이서는 모듈 하우징 유닛 사이에 교대로 또는 임의의 간격으로 위치될 수 있다.
비록 단일체 하우징 및 모듈 하우징이 본 개시에서 분리되어 설명되었으나, 본 명세서에서 기술된 특징들은, 가능한 경우, 양 타입의 디바이스에 적용될 수 있다. 게다가, 단일체 파트와 모듈 파트인 하우징을 포함하는 혼합형(hybrid) 디바이스도 가능하다.
단일체 하우징 및 모듈 하우징 유닛을 포함하는 하우징의 임의의 구획된 개구 또는 말단은, 개구를 폐쇄하는 것이 바람직한 경우, 봉합될 수 있다. 이 봉합은 봉합 물질 또는 구조에 의해 수행될 수 있다. 봉합 구조는 스테인레스 강과 같은 금속, 실리콘과 같은 폴리머, 세라믹 또는 사파이어, 또는 접착제 등 또는 이들의 조합을 포함하는 생체 적합성 물질로 형성될 수 있다. 봉합 물질 또는 구조는 생체분해성 또는 생체침식성일 수 있다. 일 구현예에서, 의료 등급 실리콘 접착제 또는 기타 접착제는 유체 또는 가공가능한 형태로 개구내로 로딩되고 이후 하우징 개구 내에서 경화되어 개구를 봉합한다.
본 명세서에 기술된 디바이스는, 특정 디바이스가 단일체이든 모듈 하우징을 가지고 있든 간에, 각각 요도 및 방광과 같은 루멘 및 체강에 삽입될 수 있는 임의의 사이즈를 가질 수 있다.
디바이스는 방광경 또는 카테터를 사용하여 환자에 삽입될 수 있다. 통상적으로, 성인용 방광경은 외경이 약 5 mm이고, 내경이 약 2.4 mm 내지 약 2.6 mm인 작업 채널을 갖는다. 구현예에서, 방광경은 더 큰 내경, 예컨대 4 mm 이상의 내경을 갖는 작업 채널을 가질 수 있다. 따라서, 디바이스는 비교적 작은 사이즈일 수 있다. 예를 들면, 디바이스가 탄성적으로 비교적 곧은 형상로 변형될 때, 성인 환자용 디바이스는 약 2.6 mm 미만, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 2.4 mm 의 전체 외경을 가질 수 있다. 소아 환자를 위한 디바이스는, 예컨대 해부학적 크기 차이 및/또는 성인 및 소아 환자간 약물 용량 차이에 기초한 예에 비례적으로 그 치수가 더욱 작을 것으로 예상된다. 삽입 허용 이외에, 디바이스의 비교적 작은 크기는 환자 불편 및 방광에의 외상을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 디바이스의 전체적 형상은 대부분의 환자에 대해 체내 관용성을 촉진한다. 특정 구현예에서, 디바이스는 방광 특성에 기초한 관용성 및 본 명세서에 참조로 삽입되는 미국 출원 공개 제2011/0152839호(TB 112)에 기술된 디자인적 고려를 위해 구성된다.
유지 형상에서 디바이스에 의해 점유되는 3차원 공간 내에, 임의의 방향에서 디바이스의 최대 치수는 바람직하게, 방광이 꽉 찼을 때 대략적인 직경인 10 cm 미만이다. 일부 구현예에서, 임의의 방향에서 디바이스의 최대 치수는 약 9 cm 미만, 예컨대 약 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하일 수 있다. 특정 구현예에서, 임의의 방향에서 디바이스의 최대 치수는 약 7 cm 미만, 예컨대 약 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 바람직한 구현예에서, 임의의 방향에서 디바이스의 최대 치수는 약 6 cm 미만, 예컨대 약 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 더욱 구체적으로는, 디바이스에 의해 점유되는 3차원 공간은 세 개의 수직 방향에 의해 구획된다. 디바이스는 이들 방향 중 하나를 따라 그 최대 치수를 가지며, 다른 두 방향을 따라 작은 치수를 가질 수 있다. 예를 들면, 두 다른 방향의 작은 치수는 약 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 디바이스는 이들 방향 중 적어도 하나에서 3 cm 미만의 치수를 갖는다.
일부 구현예에서, 디바이스는 이들 세 방향 중 적어도 두 방향에서, 일부 경우 세 방향 각각이 상이한 치수를 가져 디바이스가 형태에 있어 비-균일할 수 있다. 비-균일한 형태로 인해, 디바이스는 형태에 있어 역시 비균일한 빈 방광 내에서 감소된 압축의 배향을 달성할 수 있다. 환언하면, 빈 방광에서 특정 배향의 디바이스는 방광벽에 대해 접촉 압력을 적게 발휘하게 할 수 있고, 환자가 디바이스를 더욱 잘 관용하게 한다.
디바이스의 전체적인 형태는 디바이스로 하여금 방광 내에서 스스로 재 배향하여 방광벽과의 교류나 접촉을 경감시키도록 할 수 있다. 예를 들면, 디바이스의 전체적인 외부 형태는 곡선 모양일 수 있으며, 디바이스의 외부 또는 노출면의 전부 또는 대부분이 실질적으로 둥근 형태일 수 있다. 디바이스는 또한 실질적으로 날카로운 모서리가 없을 수 있으며, 그 외부면이 방광벽과 마찰적 교류를 경감시키는 물질로 형성될 수 있다. 이러한 구성은 디바이스가 빈 방광 내에서 스스로 재위치하여 방광벽에 대한 더 낮은 접촉압을 적용할 수 있게 한다. 환원하면, 디바이스는 방광벽에 대해 디바이스가 더 적은 압축을 경험하는 자리를 의미하는 낮은 에너지 자리로 미끄러지거나 구를 수 있다.
일반적으로 이러한 특성을 만족하는 디바이스의 예가 도 1에 도시된다. 특히, 도시된 디바이스는 3차원 공간을 점유하지만 일반적으로 형태에 있어 평면이다. 이러한 디바이스는 이에 대해 디바이스가 실질적으로 대칭인 부축과 부축에 실질적으로 수직인 주축을 구획할 수 있다. 디바이스는 주축 방향으로 약 6 cm를 초과하지 않는 최대 치수를 가질 수 있으며, 특정 구현예에서는 5 cm 미만, 예컨대 약 4.5 cm, 약 4 cm, 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 디바이스는 부축의 방향으로 약 4.5 cm를 초과하지 않는 최대 치수를 가질 수 있으며, 특정 구현예에서는 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 디바이스는 주된 단면 및 부차적인 단면 양자에서 실질적으로 전체 외부 둘레에 대해 곡선으로 되어 있다. 환언하면, 디바이스의 전체 외부 형태는 곡선형이며 디바이스의 단면 형태는 둥글다. 따라서, 디바이스는, 디바이스가 평면으로 놓여있을 때 디바이스의 내부에 완전히 보호되는 두 개의 평면 말단상의 모서리를 제외하고는, 실질적으로 모서리가 없다. 이러한 특징은 디바이스로 하여금 빈 방광 내에 있을 때 감소된 압축 자리로 그 자신을 재배향할 수 있게 한다.
디바이스는 또한 유지 형상에 있어서 방광 내 이동성을 허용하기에 충분한 정도로 작을 수 있다. 특히, 배치된 때의 디바이스는 방광 내에서 이동하기에 충분하도록, 예컨대 방광이 찬 대부분 상태에서 전체 방광을 통해 자유롭게 방해 없이 이동하기에 충분하도록 작을 수 있어, 디바이스에 대한 환자 관용성을 촉진한다. 디바이스의 자유로운 이동은 또한 전체 방광에 걸쳐 균일한 약물 전달을 촉진할 수 있다.
디바이스는 또한, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함되는 2011년 10월 6일 출원된 미국 출원 제13/267,560호(TB 116)에 기술된 바와 같이, 하우징 성분의 구축 물질로서 저 밀도 물질을 사용하고/사용하거나, 하우징 내로 가스 또는 가스 생성물질을 포함시킴으로써, 부유성을 촉진시키도록 구성될 수 있다. 일반적으로, 건조 및 약물-로딩 상태의 디바이스는 약 0.5 g/mL 내지 약 1.5 g/mL, 예를 들어 약 0.7 g/mL 내지 약 1.3 g/mL 범위의 밀도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 건조 및 약물-로딩 상태의 디바이스는 1 g/mL 미만의 밀도를 가진다.
이식가능한 약물 전달 디바이스는, 약물 제형의 방출에 후속하여 디바이스의 외식(explantation)이나 회수가 요구되지 않도록, 완전히 또는 부분적으로 생체침식성으로 만들어질 수 있다. 일부 구현예에서, 디바이스는 부분적으로 생체침식성이므로, 부분 침식 시 디바이스는 방광에서 배출되기에 충분한 정도의 작은 비-침식성 조각으로 부서진다. 본 명세서에서, "생체침식성(bioerodible)"이라는 용어는 디바이스 또는 그 일부가 용출, 효소 가수분해, 침식, 재흡수 또는 이들의 조합에 의해 체내에서 분해되는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 이 분해는 디바이스로부터 약물 방출의 의도된 반응속도(kinetics)를 저해하지 않는 시간에 일어난다. 예를 들면, 디바이스의 실질적인 침식은 약물 제형이 실질적으로 또는 완전히 방출된 후까지 일어나지 않는다. 다른 구현예에서, 디바이스는 침식성이며 약물 제형의 방출은 적어도 부분적으로 침식성 디바이스 체부의 분해 또는 침식 특성에 의해 제어된다. 본 명세서에 기술된 디바이스는 본 명세서에 참조로 포함되는 2011년 10월 6일 출원된 미국 출원 제13/267,469호(TB 117)에 기술된 것과 같은 특성에 일치하도록 디자인될 수 있다.
유용한 생체적합성 침식성 구축물질은 당업계에 공지되어 있다. 적합한 이러한 물질의 예는 폴리(아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오르토에스테르), 폴리 포스파젠, 슈도 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤-세바케이트)(PGS) 중에서 선택되는 합성 폴리머, 이들의 코폴리머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 재흡수 가능한 합성 폴리머는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리코산), 폴리(카프로락톤), 및 이들의 혼합물에서 선택된다. 다른 경화가능한 생체 재흡수 가능한 탄성중합체는 폴리(카프로락톤)(PC) 유도체, 아미노알콜-계 폴리(에스테르 아미드)(PEA) 및 폴리(옥탄-디올 시트레이트)(POC)를 포함한다. PC-계 폴리머는 탄성 중합체적 성질을 획득하기 위해, 리신 디이소시아네이트 또는 2,2-비스(ε-카프로락톤-4-일)프로판과 같은 추가적인 가교제를 필요로 할 수 있다.
대안적으로, 이식가능한 약물 전달 디바이스는 적어도 부분적으로 비-생체 침식성일 수 있다. 이는 당업계에 알려진 바와 같이 의료용 등급의 실리콘 관(tubing)으로 형성될 수 있다. 적합한 비-재흡수 가능한 물질의 다른 예는 폴리(에테르), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 기타 불소화 폴리머, 폴리(실록산), 이들의 코폴리머 및 이들의 조합에서 선택된 합성 폴리머를 포함한다. 약물 제형의 방출에 후속하여, 디바이스 및/또는 유지골격은 실질적으로 그대로 또는 다수의 조각으로 제거될 수 있다.
약물 전달 디바이스는 환자에 삽입되기 전에 멸균될 수 있다. 일 구현예에서, 디바이스는 감마 조사 또는 에틸렌 옥사이드 멸균과 같은 적절한 공정을 이용하여 멸균되지만, 다른 멸균 공정도 사용될 수 있다.
체강 내 디바이스의 보유
본 명세서에 기술된 디바이스는 환자의 루멘을 통해 체강으로 삽입하기 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 자연적으로 유지 형상로 있을 수 있으며, 손으로 또는 외부 장치의 도움으로 체강에 삽입되기 위한 비교적 곧은 형상로 변형될 수 있다. 배치되면 디바이스는 초기의 체내에 보유되기 위한 유지 형상로 자발적으로 또는 자연적으로 돌아갈 수 있다.
예를 들면, 도 1에 도시된 디바이스는 체강 내 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상로 도시되어 있다. 반면, 도 2에 도시된 디바이스의 부분은 환자의 루멘을 통해 체강에 삽입되기에 적합한 비교적 곧은 형상이다. 체내로의 배치에 후속하여 디바이스는 체강 또는 루멘에 약물 전달 디바이스를 유지하기 위한 유지 형상을 띨 수 있다.
본 개시의 목적을 위해, "유지 형상(retention shape)"이라는 용어는 일반적으로 의도된 이식 장소에 디바이스를 유지하기에 적합한 임의의 형태를 지칭하며, 비제한적으로 방광에 디바이스를 유지시키는데 적합한 도 1에 도시된 프레첼(pretzel) 형태를 포함한다. 유사하게, "비교적 곧은 형상(relatively straightened shape)"이라는 용어는 일반적으로 체내에 약물 전달 디바이스를 배치하기에 적합한 임의의 형태를 지칭하며, 비제한적으로 요도와 같은 체강 내에 위치되는 카테터, 방광경 또는 다른 배치 기구의 작업 채널을 통해 디바이스를 배치하기에 적합한 도 2에 도시된 직선 또는 신장된 형태를 포함한다.
일부 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 비교적 곧은 형상 및 유지 형상 간에 탄성적으로 변형 가능한 유지골격을 필요로 하지 않는다. 이러한 구현예에서, 하우징을 형성하는 물질은 디바이스가 두 형태 간에 탄성적으로 변형될 수 있도록 한다.
다른 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 하우징과 결합하는 유지골격을 포함한다. 유지골격의 성질은 디바이스가 스프링으로서 기능하도록 하는데, 압축 로드에 반응하여 변형하지만 로드가 제거되면 초기 형태로 자발적으로 돌아오게 한다.
하우징은 하나 이상의 유지골격 루멘을 포함할 수 있으며, 이를 통해 유지골격의 부분들이 나사결합된다. 일부 구현예에서, 하우징은 유지골격 루멘을 포함하지 않으며, 유지골격은 접착제와 같은 임의의 다른 수단에 의해 하우징에 붙는다.
특정 구현예에서, 유지골격은, 디바이스 그 자체와 같이, 자연적으로 유지 형상을 띠며 비교적 곧은 형상로 변형될 수 있고 체내에 삽입 시 유지 형상로 자발적으로 되돌아갈 수 있다. 유지 형상에서 유지골격은 체강 내 유지되도록 형상화될 수 있으며, 비교적 곧은 형상에서 유지골격은 카테터 또는 방광경과 같은 배치 기구의 작업 채널을 통해 체내로 삽입되도록 형상화될 수 있다. 이러한 결과를 달성하기 위해, 유지골격은, 디바이스가 이식되면 비교적 낮은-프로파일 형태를 띠는 것을 지연시키도록 선택된 탄성적 한계, 모듈러스 및/또는 스프링 상수를 가질 수 있다. 이러한 구성은 예측되는 힘 하에서 디바이스가 체부로부터 돌발적으로 방출되는 것을 제한하거나 방지할 수 있다. 예를 들어 디바이스는 배뇨 중 또는 배뇨근의 수축 중에도 방광에 유지될 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 디바이스는 환자의 요도를 통해 연장되는 카테터 또는 방광경을 통해 삽입되기에 적합한 비교적 곧은 형상과, 카테터 또는 방광경의 말단에서 디바이스가 방출된 후 방광 내에 디바이스가 유지되기에 적합한 (즉 배뇨중 방광으로부터 방출을 방지하기 위한) 곡선 또는 코일 형상 간에 탄성적으로 변형가능하다. 이 구현예의 특정한 구성에서, 디바이스는 유지골격으로서 작용하는 탄성 와이어 또는 스트립을 가지며, 이 탄성 와이어 또는 스트립은 스프링으로 작용하여 디바이스상에 압축 로드가 부재 시 및 배뇨 또는 환자의 배뇨근의 다른 수축 중에 방광벽으로부터 디바이스가 압력을 받을 때 디바이스를 곡선 또는 코일형태로 유지시킨다.
특정 구현예에서, 유지골격은 탄성 와이어 또는 탄성 스트립을 포함하거나 이로 구성된다. 일 구현예에서, 탄성 와이어는 당업계에 공지된 생체 적합 형상-기억 물질 또는 생체분해 형상 기억 폴리머를 포함할 수 있다. 탄성 와이어는 또한 비교적 저 모듈러스 탄성중합체를 포함할 수 있으며, 이들은 비교적 방광이나 다른 이식 장소 내에서 덜 자극적이거나 궤양을 덜 유발할 수 있고 디바이스가 제거될 필요가 없도록 생체분해성일 수 있다. 저 모듈러스 탄성중합체의 예로는 폴리우레탄, 실리콘, 스티렌 열가소성 탄성중합체 및 폴리(글리세롤-세바케이트)(PGS)가 포함한다. 탄성 와이어는 실리콘, 폴리우레탄, 스티렌 열가소성 탄성중합체, 실리텍스, 테코플렉스, C-플렉스 및 퍼큐플렉스 중 하나 이상으로부터 형성되는 코팅과 같이 생체적합성 폴리머로 코팅될 수 있다.
예를 들면, 도 1 내지 3에 도시한 구현예에서, 유지골격은 니티놀과 같은 초탄성 합금으로부터 형성된 탄성 와이어이고, 이 구현예에서 유지골격에 대해 보호 싸개를 형성하는 유지골격 루멘(14)의 벽으로 둘러싸여 있다. 벽은 실리콘과 같은 폴리머 물질로부터 형성될 수 있다. 다른 구현예에서, 유지골격은 실리콘 싸개와 같은 폴리머 코팅으로 피복된 니티놀과 같은 초탄성 합금으로부터 형성된 탄성 와이어일 수 있고, 하우징에 부착된다. 일부 구현예에서, 유지골격은 초탄성 합금으로부터 형성된 탄성 스트립과 같은 탄성 스트립일 수 있다.
일부 구현예에서, 유지골격 루멘은 유지골격 및 누실 테크놀러지 LLC에 의해 시판되는 MED3-4213과 같은 실리콘 접착제와 같은 충전제를 포함할 수 있지만 다른 충전제도 사용될 수 있다. 충전제는 선택적이며 생략될 수 있다; 그러나, 이를 포함함으로써 유지골격에 대해 유지골격 루멘 내의 공극을 채울 수 있으며, 약물저장 루멘이 유지골격을 따라 늘어지거나 비틀리거나 회전되는 경향을 줄일 수 있고, 반면 약물저장 루멘을 유지골격에 관해 선택된 배향으로 유지시킬 수 있다.
도 1에서와 같이 프레첼 형태를 갖는 유지골격은 비교적 내압축성이 있다. 프레첼 형태는 본질적으로 각각 고유의 작은 호를 가지며 공통하는 큰 호를 공유하는 두 개의 하위-원을 포함한다. 프레첼 형태는 처음 압축될 때, 큰 호가 대부분의 압축력을 흡수하고 변형되기 시작하나, 계속되는 압축에 의해 작은 호도 중첩하며 후속하여 모든 세 개의 호가 압축력에 저항한다. 두 개의 하위-원이 중첩하면 디바이스의 압축에 대한 저항성은 전체로 증가되며, 배뇨 동안 방광이 수축할 때 디바이스가 붕괴되고 퇴거되는 것을 방해한다.
유지골격(또는 유지골격이 없는 구현예에서는 하우징 자체)이 형상-기억 물질을 포함하는 구현예에서, 유지골격을 형성하는데 사용된 물질은 유지 형상을 기억할 수 있고 디바이스에 열을 적용하였을 때, 예를 들어 방광에 들어가면서 체온에 노출되었을 때, 유지 형상을 자발적으로 띠게 된다.
고 모듈러스 물질이 일부 구현예에서 유지골격을 위해 사용될 수 있고, 또는 다른 구현예에서는 저 모듈러스 물질이 사용될 수 있다. 저 모듈러스 물질이 사용된 경우, 유지골격은 일정 스프링 상수를 제공하는 직경 및/또는 형태를 가질 수 있으며, 이것 없이는 유지골격이 배뇨의 힘 하에서 심각하게 변형될 것이다. 예를 들면, 유지골격은 원하는 스프링 상수, 예를 들면 약 3　N/m 내지 약 60　N/m, 더욱 구체적으로는 약 3.6　N/m 내지 약 3.8 N/m 범위의 스프링 상수를 달성하도록 특별히 디자인된 하나 이상의 권선(winding), 코일, 나선(spiral) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 스프링 상수는 하나 이상의 하기 기술에 의해 달성될 수 있다: 유지골격을 형성하는데 사용되는 탄성 와이어의 직경 증가, 탄성 와이어의 하나 이상의 권선의 곡률 증가, 및 탄성 와이어에 추가적인 권선의 부가. 유지골격의 권선, 코일 또는 나선은 다수의 형상을 가질 수 있다. 예를 들면, 유지골격은 하나 이상의 루프(loop), 컬(curl) 또는 하위-원(sub-circle)을 포함하는 컬 형상일 수 있다. 탄성 와이어의 말단은 예를 들어 부드럽고, 뭉툭하며, 안쪽으로 향하게 하거나, 함께 결합하거나 이들의 조합에 의해, 조직에 자극을 주거나 상처주지 않도록 변형될 수 있다.
유지골격은 평면에 국한되는 2차원 구조, 회전 타원체의 내부를 점유하는 구조와 같은 3차원 구조 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 유지골격은 선형으로 또는 방사상으로 연결되고, 동일하거나 교대 방향으로 회전하며 중첩되거나 중첩되지 않는, 하나 이상의 루프, 컬, 또는 하위-원을 포함할 수 있다. 유지골격은 2차원 또는 3차원 형상으로 배열된 하나 이상의 원이나 타원을 포함할 수 있으며, 이 원 또는 타원은 폐쇄되거나 개방되며, 동일하거나 상이한 크기를 가지며, 중첩되거나 중첩되지 않으며, 하나 이상의 연결점에서 서로 결합한다. 유지골격 부분은 또한 구형 공간, 장구 형태를 갖는 공간, 또는 편구 형태를 갖는 공간과 같이 회전타원체-형태의 공간에 대해 점유하거나 감도록 형상화된 3차원 구조일 수 있다. 유지골격 부분은 구형 공간을 점유하거나 감도록 형상화될 수 있다. 유지골격 부분은 일반적으로 상이한 평면에 놓여진 두 개의 교차하는 원, 안으로 굽어진 말단을 갖는 상이한 평면에 놓여진 두 개의 교차하는 원, 상이한 평면에 놓여진 세 개의 교차하는 원, 또는 구형 나선(spherical spiral)의 형태를 가질 수 있다. 이들 각 예에서, 유지골격 부분은 늘어나 배치 기구를 통해 배치되기 위한 직선 형태로 늘어날 수 있다. 유지골격 부분은 매우 다양한 다른 방식으로 구형 공간 또는 다른 회전타원체-형태의 공간에 대해 또는 공간을 통해 감을 수 있다. 하우징 그 자체가 본 명세서에 기술된 임의의 유지 형상을 띠거나 또는 유지 형상로 변형될 수 있는 경우에는 유지골격 및 유지골격 루멘 중 하나 또는 양쪽 모두 생략될 수 있다. 대체 형상의 예가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 출원들에 기술되어 있다.
II. 약물 방출
본 명세서에 기재된 디바이스에서 약물은 고체 약물 유닛으로부터 연장된 기간에 걸쳐 방출될 수 있다. 약물 저장 부분으로부터 약물 방출 속도는 일반적으로, 특정 약물 제형 및 약물 로드의 전체 중량 등 뿐만 아니라, 비제한적으로 물질, 치수, 고체 약물 유닛의 노출된 표면적을 포함하는 디바이스 성분과 하우징의 구획된 개구의 조합의 디자인에 의해 제어된다. 일부 구현예에서, 약물의 방출은 용출, 확산 또는 이들의 조합 등에 의해 제어된다.
특정 구현예에서, 하우징은 고체 약물 유닛이 노출된 표면에서 용해됨에 따라 구획된 개구에서 고체유닛의 일정한 표면적을 노출시키도록 구성된다. 본 명세서 전체에서, 달리 명시되지 않는 한, "하우징"이란 용어의 사용은 단일체 및 모듈 하우징 모두를 포함한다. 하우징에서 구획된 개구의 크기를 증가시키거나 감소시킴으로써, 이 구현예들에서 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 본 명세서에 기술된 디바이스 디자인의 구현예에서, 하나 이상의 노출된 표면에서의 약물 정제의 침식은 약물 방출 속도를 지배한다.
일부 구현예에서, 하우징은 두 개 이상의 상이한 약물 또는 동일한 약물의 두 개 이상의 상이한 제형이 상이한 저장소에 격리되도록 구성될 수 있다. 이러한 구현예는 원하는 방출 프로파일 및/또는 조합 요법을 달성할 수 있도록 결합 및 변경될 수 있다.
일부 구현예에서, 상이한 저장소에서의 두 용량의 방출 개시는 디바이스를 이에 따라 구성함으로써 단계화될 수 있다. 디바이스는 일부 약물을 이식 후 비교적 빨리 방출하고, 반면 다른 약물은 방출 시작 전에 유도 시간을 경험할 수 있다.
약물 전달 디바이스의 일 예가 도 1에 도시된다. 도시된 바와 같이, 디바이스(10)는 수개의 고체 약물 유닛(12)을 포함하며, 이 유닛들은 갭으로 분리된 별개의 튜브 부분(13)에 수용된다. 튜브 세그먼트의 말단은 구획된 개구(6a, 6b)를 가지며, 이 개구는 고체 약물 유닛의 표면을 노출시킨다. 일 구현예에서, 디바이스가 방광에 배치될 때, 물 또는 소변이 약물 유닛과 표면에서 접촉한다. 선택적으로, 디바이스는 물 또는 소변이 또한 튜브 세그먼트의 벽을 통해, 튜브 세그먼트의 측벽에의 하나 이상의 틈을 통해, 또는 다공성 튜브 세그먼트를 통해 형성된 기공을 통과하여 침투하도록 구성될 수 있다. 튜브를 만드는 물질도 약물 투과성일 수 있다. 고체 약물 유닛과 접촉하는 물 또는 소변은 약물이 용해되도록 한다. 용해된 약물은 이 구현예에서 디바이스로부터 제어된 속도로 확산된다. 약물의 용출 속도는 약물이 디바이스로부터 분배되는 속도를 제한하거나 제어할 수 있다. 용출 및 이에 따른 확산 속도는 구획된 개구의 크기를 증가 또는 감소하거나, 하우징을 형성하기 위해 다공성 물질을 사용하거나, 하우징을 형성하기 위해 수 침투성 물질을 사용하거나, 하우징을 형성하기 위해 약물 투과성 물질을 사용하거나 또는 이들을 조합하여 사용함으로써 조정할 수 있다.
구획된 개구의 크기를 조정하는 것 이외에도, 하우징의 구획된 개구는, 일부 구현예에서, 체강의 특정 부분, 예컨대 방광에서의 약물 방출을 촉진하도록 자리할 수 있다. 예를 들면, 하우징의 구획된 개구는 디바이스의 둘레 안에, 디바이스의 둘레 밖에 또는 디바이스의 상면 또는 하면 상에 자리할 수 있다. 디바이스의 둘레 안에 또는 상면 또는 하면에 자리한 개구는 방광벽과 같은 이식 장소의 부분에 직접 인접하여 자리할 가능성이 적어지며 비교적 다량의 약물을 요로상피의 하나의 특정 영역에 전달한다. 따라서, 이러한 개구의 둘레 내 위치는 모든 요로상피에 균일한 투여가 요망될 때 유리할 것이다.
약물 방출 속도는 또한 적어도 부분적으로 고체 약물 제형의 조성 및/또는 고체 약물 유닛의 하나 이상의 표면에 걸친 코팅 물질의 사용에 의해 제어될 수 있다.
고체 약물 유닛은, 약물 용출 및 방출의 개시를 느리게 하고; 정제 취급, 디바이스 조립 및 보관 동안 산소나 습도에 파괴적으로 약물이 노출되는 것을 방지하며; 디바이스 로딩을 촉진하기 위해 고체 약물 유닛을 윤활시키며; 또는 이들 조합을 위해, 하나 이상의 적당한 생체 침식성 물질로 코팅될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 코팅 물질은 당업계에 공지되어 있다.
유사하게, 고체 약물 유닛은, 약물 방출 속도를 변경(예, 늦추거나 증가)하기 위해(예, 붕해제); 정제 취급, 디바이스 조립 및 보관 동안 산소나 습도에 파괴적으로 약물이 노출되는 것을 방지하기 위해; 디바이스 로딩을 촉진하기 위해 고체 약물 유닛을 윤활시키기 위해; 타정을 촉진시키기 위해(예, 결합제) 또는 이들의 조합을 위해 하나 이상의 적합한 부형제 물질과 혼합/제형화될 수 있다.
약물 방출 속도는 또한, 적어도 부분적으로, 약물 제형의 조성에 의해 제어될 수 있다. 일부 구현예에서, 약물의 고체 형태는 매트릭스 물질을 포함하지 않는데, 매트릭스 물질의 포함(즉, 약물을 분해가능한 또는 분해가능 하지 않은 매트릭스 물질 내에 분산하는 것)이 탑재 효율을 감소시키고 약물 방출을 불필요하게 복잡하게 하고/하거나 저해할 수 있기 때문이다. 그러나 약물 방출의 저해가 바람직한 경우, 다른 구현예는 약물 제형 내 매트릭스 물질을 포함할 수 있다.
고체 약물 유닛이외의 물질도 약물 방출을 변경시키기 위해 하우징, 특히 약물저장 루멘 내 추가될 수 있다. 일 구현예에서, 약물저장 루멘 내에서 약물을 함유하지 않는 임의의 공간은 충전재로 채워질 수 있다. 이는 체내에서 생물학적 유체에 노출되는 약물 유닛의 표면적을 제어하기 위한 목적 및/또는 약물 탑재가 필요하지 않으나 전체 디바이스 부피는 필요한 경우 전체 디바이스에 부피를 추가할 목적으로, 예를 들면 디바이스의 체내 보유를 가능하게 하거나 증강시킬 목적으로 행해질 수 있다. 특정 구현예에서, 체내에서 생물학적 유체에 노출되는 약물 유닛의 표면적의 제어는 확산 속도를 조정하는 것을 허용한다.
III. 약물 제형 및 고체 약물 정제
일반적으로, 약물 제형은 디바이스의 하우징 내로 로딩되는 고체 약물 유닛으로 형성된다. 각 고체 약물 유닛은 (전달 디바이스가 이식되기 전에 조립, 보관 및 취급되는 동안 일반적으로 노출될 온도 및 압력 조건하에서) 선택적으로 부여된 형태를 실질적으로 보유하는 고체이며 별개의 객체이다. 약물 유닛은 정제, 캡슐, 펠릿 또는 비드 형상일 수 있으나 다른 형상도 가능하다.
고체 약물 유닛은 안정하고 계량화가 가능한 제조 공정을 사용하여 형성될 수 있다. 특히, 약물 정제는 환자의 방광이나 다른 강, 루멘 또는 조직 부위에 최소한의 침습적 방식으로 배치될 수 있는 약물 전달 디바이스의 하우징 내로 로딩하고, 효율적으로 저장되기 위한 사이즈 및 형상으로 될 수 있다.
고체 약물 유닛은 직접 압축 타정 공정, 몰딩 공정 또는 제약 분야에 공지된 기타 공정으로 제조될 수 있다. 적당한 약물 정제 제조법은 본 명세서에 참조로 포함된 미국 출원 공개 제2010/0330149호(TB 102)에 기술되어 있다. 약물 제형은 또한 가공가능한 형태로 디바이스의 하우징 내로 로딩될 수 있고 그 안에서 경화될 수도 있다. 예를 들면, 약물 제형이 용융되고 고화되도록 구성된 구현예에서, 약물 제형은 용융되고 용융된 형태로 디바이스의 하우징 내로 주입된 후 고화될 수 있다. 약물 제형은 또한 디바이스의 하우징과 압출될 수 있고 하우징 내에서 경화될 수 있으며, 이어서 노출된 약물 표면을 갖는 세그먼트를 형성하도록 하우징의 길이를 따라 일정 간격으로 절단될 수 있다.
고체 약물 유닛은 약물 성분을 포함하고 부형제 성분을 포함할 수 있는 약물 제형을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 약물 성분은 하나 이상의 약물, 또는 활성 약학적 성분(API)을 포함하며, 부형제 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약물 제형은 본질적으로, 체강 또는 루멘에 국소적으로 또는 체강 또는 루멘에 지역적으로 전달하기에 유용한 물질과 같은, 임의의 치료적, 예방적 또는 진단적 제제를 포함할 수 있다. 약물 제형은 오직 API 만으로 이루어지거나 또는 하나 이상의 부형제가 포함될 수 있다. 본 명세서에서, 본 명세서에 기술된 임의의 특정 약물에 관련하여 "약물"이라는 용어는 염 형태, 자유 산 형태, 자유 염기 형태 및 수화물과 같은 그 대체 형태를 포함한다. "부형제"라는 용어는 당업계에 공지된 것이며, 본 약물 유닛에 유용한 대표적인 부형제 예는 결합제, 윤활제, 활윤제, 붕해제, 착색제, 충전제, 희석제, 코팅제 또는 보존제와 기타 약물의 제조, 안정성, 분산성, 습윤성 및/또는 약물의 방출 반응속도 또는 약물 유닛의 투여를 촉진시키는 비-활성 성분을 포함할 수 있다. 약물은 활성 성분의 기타 형태/타입 중에서 작은 분자, 거대분자, 생물학제 또는 대사체일 수 있다.
선택된 (작은) 크기의 주어진 약물 전달 디바이스에 저장 및 방출될 수 있는 약물량을 최대화하기 위해, 바람직하게 약물 유닛은 높은 중량 부분의 약물 또는 API와, 고체 약물 유닛 제조 및 디바이스 조립 및 사용 고려에 요구되는 감소되거나 낮은 중량 부분의 부형제를 포함한다. 본 개시를 목적으로, 약물 또는 API와 관련하여 "중량 분율(weight fraction)", "중량 비율(weight percentage)" 및 "중량 퍼센트(percentage by weight)"와 같은 용어들은 염 형태, 자유 산 형태, 자유 염기 형태 및 수화물과 같은, 채용된 형태의 약물 또는 API를 지칭한다. 예를 들면, 90 중량%의 염 형태 약물을 갖는 고체 약물 유닛은 90 중량% 미만의 자유 염기 형태의 약물을 포함할 것이다.
일 구현예에서, 고체 약물 유닛은 50 중량% 초과의 약물이다. 다른 구현예에서, 75 중량% 이상의 고체 약물 유닛이 약물이며, 나머지 중량은 고체 약물 유닛의 제조를 촉진하는 윤활제나 결합제와 같은 부형제를 포함한다. 본 개시를 목적으로, 약물 또는 API와 관련하여 "고 중량 분율(high weight fraction)"이라는 용어는 부형제가 고체 약물 유닛의 25 wt% 미만, 바람직하게는 20 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 15 wt% 미만, 더 더욱 바람직하게는 10 wt% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 일부 경우에서, 약물 성분은 고체 약물 유닛 중량의 약 75 % 이상을 포함한다. 더욱 구체적으로, 약물 성분은 약물 정제 중량의 약 80 % 이상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약물 성분은 고체 약물 유닛 중량의 약 85% 내지 약 99.9%을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제 성분은 완전히 생략될 수 있다.
일 구현예에서, 디바이스가 방광내에 위치되었을 때 고체 약물 유닛이 용해될 수 있어 용해된 약물을 방출하도록 약물 및 부형제가 선택되며, 고체 약물 유닛은 수용성으로 제형화된다.
개개의 고체 약물 유닛은 본질적으로 본 명세서에 기술된 디바이스 내에 들어맞는 임의의 선택된 형태 및 치수를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 고체 약물 유닛은 하우징 내 약물저장 루멘이 실질적으로 선택된 수의 고체 약물 유닛으로 채워지게 하는 크기와 형상을 갖는다. 각 고체 약물 유닛은 특정 하우징의 약물저장 루멘의 단면 형태에 실질적으로 상응하는 단면 형태를 가질 수 있다. 예를 들면 약물 유닛은 실질적으로 실린더형의 약물저장 루멘에 자리하기 위해 실질적으로 실린더의 형태일 수 있다. 일단 로딩되면, 일부 구현예에서, 고체 약물 유닛은 약물저장 루멘을 실질적으로 채울 수 있고 약물 하우징 부분을 형성한다.
일 구현예에서, 고체 약물 유닛은 디바이스가 배치 형상인 때 일렬로 정렬하도록 형상화된다. 예를 들면, 각 고체 약물 유닛은 하우징 내 약물저장 루멘의 단면 형태에 상응하는 단면 형태를 가질 수 있으며, 각 고체 약물 유닛은 인접하는 고체 약물 유닛의 말단면에 상응하는 말단면 형태를 가질 수 있다. 고체 약물 유닛간의 틈새 또는 단절은, 개별적인 약물 유닛이 그 고체 형태를 유지하게 허용하면서, 예를 들어 배치되는 동안, 디바이스의 변형이나 이동을 도모할 수 있다. 따라서, 약물 전달 디바이스는 고체 약물이 로딩됨에도 불구하고 비교적 유연하거나 변형가능할 수 있으며, 각 약물 유닛은 인접하는 약물 유닛에 대해 이동하도록 허용될 수 있다.
고체 약물 유닛이 약물 전달 디바이스를 통해, 방광과 같은 체내 루멘 또는 강에 삽입 또는 이식되도록 디자인된 구현예에서, 약물 유닛은 요도와 같은 체내의 자연적인 루멘을 통해 삽입되기 적당하게 크기화되고 형상화된 "미니 정제"일 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, "미니 정제"라는 용어는 일반적으로, 형태에 있어 실질적으로 실린더형이고, 말단 면을 가지며, 실질적으로 그 측면이 실린더형인 고체 약물 유닛을 나타낸다. 미니-정제는 말단을 따라 연장되는 약 1.0 내지 약 3.2 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm의 범위의 직경을 갖는다. 미니-정제는, 그 측면을 따라 연장되는 약 1.7 mm 내지 약 4.8 mm, 예를 들어 약 2.0 mm 내지 약 4.5 mm의 범위의 길이를 갖는다. 정제의 비산성(friability)은 약 2% 미만일 수 있다. 고체 약물 유닛 및 시스템의 구현예 및 그 제조방법은 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허출원을 참조하여 더 후술된다.
일 구현예에서, 약물 제형은 고체 형태이다. 다른 구현예에서, 약물 제형은 반-고체 형태, 예컨대 고점성 유화액 또는 현탁액; 겔 또는 페이스트이다. 본 명세서에서, 고체 형태는 달리 지시되지 않는한, 반-고체 형태를 포함한다.
약물은 저 수용성 약물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "저 수용성(low solubility)"이라는 용어는 37℃ 물에 대해 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다. 다른 구현예에서, 약물은 고 수용성 약물이다. 본 명세서에서 사용된, "고 수용성(high solubility)"이라는 용어는 37℃ 물에 대해 약 10 mg/mL 초과의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다.
일 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 방광암이나 전립선암과 같은 요로암의 치료에 사용된다. 사용가능한 약물은 항증식성 약제, 세포독성 약제, 화학요법제 또는 이들의 조합을 포함한다. 요로암의 치료에 사용되기 적당한 약물의 대표적인 예는 바실러스 칼메트 게랭((BCG) 백신, 도세탁셀, 시스플라틴, 독소루비신, 발루비신, 겜시타빈, 마이코박테리아성 세포벽-DNA 복합체 (MCC), 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 티오테파, 미토마이신(예, 미토마이신 C), 플루오로우라실, 류프로라이드, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로테론, 플루타미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예, 타목시펜과 같은 SERM), 보툴리눔 톡신 및 시클로포스파미드를 포함한다. 약물은 단일클론 항체, TNF 저해제, 항-루킨 등을 포함할 수 있다. 약물은 또한 이미퀴모드 또는 다른 TLR7 작용제를 포함하여, TLR 작용제와 같은 면역조절제일 수 있다. 약물은 또한 키나아제 저해제, 예를 들면 섬유아세포 성장인자 수용체-3(FGFR3)-선택적 티로신 키나아제 저해제, 포스파티딜이노시톨 3 키나제(PI3K) 저해제 또는 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 저해제 등 또는 이들의 조합일 수 있다. 다른 예는 셀레콕시브, 엘로티닙, 게피티닙, 파클리탁셀, 폴레페논 E, 발루비신, 네오카르지노스타틴, 아파지쿠온, 벨리노스타트, 인게놀 메부테이트, 유로시딘(MCC), 프로시니움(VB 4845), BC 819(BioCancell Therapeutics), 키홀 림페트 헤모시아닌, LOR 2040(Lorus Therapeutics), 유로칸 산, OGX 427(OncoGenex), 및 SCH 721015(Schering-Plough)을 포함한다. 약물 치료는 암 조직을 표적하는 통상적인 방사선 또는 외과적 치료와 같이 행해질 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에 기술된 디바이스는 마취제, 진통제 및 이들의 조합으로 로딩된다. 마취제는 아미노아미드, 아미노에스테르 또는 이들의 조합일 수 있다. 대표적인 아미노아미드 또는 아미드-클래스 마취제의 예는 아르티카인, 부피바카인, 카르티카인, 신초카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인을 포함한다. 대표적인 아미노에스테르 또는 에스테르-클래스 마취제의 예는 아밀로카인, 벤조카인, 부타카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인, 헥실카인, 랄로카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 오르토카인, 피페로카인, 프로카인, 프로파라카인, 프로폭시카인, 프록시메타카인, 리소카인 및 테트라카인을 포함한다. 이들 마취제는 비록 자유 염기 또는 수화물 형태로도 사용될 수 있지만, 통상적으로 약 염기이며, 수용성을 주기 위해 하이드로클로라이드염과 같은 염으로 제형화될 수 있다. 론토카인과 같은 다른 마취제도 사용될 수 있다. 약물은 또한 옥시부티닌 또는 프로피베린과 같이, 마취효과를 나타내는 항무스카린 화합물일 수 있다. 약물은 또한 본 명세서에 기술된 다른 약물을 단독 또는 국소 마취제와 조합하여 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 진통제는 오피오이드를 포함한다. 대표적인 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱소트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 혼합물을 포함한다. 뮤, 카파, 델타 및 통각 오피오이드 수용체 작용제와 같은 다른 오피오이드 약물도 가능하다.
기타 적합한 통증 완화제의 대표적인 예는 살리실알콜, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 아세타미노펜, 아세틸살리실산, 플루페니살, 이부프로펜, 인도프로펜, 인도메타신 및 나프로센과 같은 약제를 포함한다.
특정 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 간질성 방광염, 방사선 방광염, 고통 방광 증후군, 전립선염, 요도염, 수술후 통증 및 신장결석과 같은 염증성 상태를 치료하는데 사용된다. 이러한 상태에 대한 특정 약물의 비제한적 예는 리도카인, 글리코사미노글리칸(예, 콘드로이틴 설페이트, 술로덱시드), 소듐 펜토산폴리설페이트(PPS), 디메틸 설폭시드(DMSO), 옥시부티닌, 미토마이신 C, 헤파린, 플라복세이트, 케토롤락 또는 이들의 조합을 포함한다. 신장 결석을 위해, 통증을 치료하고/하거나 신장 결석의 용출을 촉진시키는 약물(들)이 선택될 수 있다.
IC 치료에 사용될 수 있는 약물의 기타 비제한적 예로, 타네주맙과 같은 신경 성장 인자 단일클론 항체(MAB) 길항제, 및 PD-299685또는 가베펜틴과 같은 칼슘 채널 알파-2-델타 조절제를 포함한다. 증거는 방광이 신경 성장 인자(NGF)를 국소적으로 발현하는 것을 제안하는데, 외인적으로 방광에 전달된 NGF가 방광 과활성을 유도하고 분리된 방광 구심성 뉴런의 흥분성을 증가시키기 때문이다(Nature Rev Neurosci 2008; 9:453-66). 따라서, 기술된 전달 디바이스를 사용하여 NGF에 대해 MAB 또는 기타 제제를 국소적으로 전달하는 것이 유리할 것이며, 이는 치료적 효능에 필요한 전체 용량을 상당히 줄일 것이다. 증거는 또한 전압-감수성 칼슘 채널의 알파-2-델타 유닛의, 예를 들어 가베펜틴과의 결합이 섬유근육통과 같은 신경병변성 동통의 질환의 치료에 효과적이며, IC 및 신경병변성 동통 질환과의 사이에 공통적인 기전이 존재할 것을 제안한다 (Tech Urol . 2001 Mar, 7(1):47-49 참조). 따라서, PD-299685나 가바펜틴과 같은 칼슘 채널 알파-2-델타 조절제를 기술된 전달 디바이스를 사용하여 국소적으로 송달하는 것이 유리할 것이며, IC 치료에 있어 용량-관련 전신 독성을 최소화시킬 것이다.
다른 방광암 치료는, 작은 분자 예컨대 아파지쿠온, 아드리아마이신, AD-32, 독소루비신, 도세탁셀, 에피루비신, 겜시타빈, HTI-286(헤미아스텔린 유사체), 이다루비신, g-리놀렌산, 미토잔트론, 메글루민 및 티오테파; 거대분자, 예컨대, EGF-덱스트란, HPC-독소루비신, IL-12, IFN-a2b, IFN-g, a-락트알부민, p53 아데노벡터, TNFa; 병용, 예컨대, 에피루비신 + BCG, IFN + 파마루비신, 독소루비신 + 5-FU(경구), BCG + IFN, 및 백일해 독소 + 방광절제; 활성화된 세포, 예컨대 대식세표 및 T 세포; 방광내 주입제, 예컨대, IL-2 및 독소루비신; 화학 감작제, 예컨대, BCG + 항섬유소용해제(파라메틸벤조산 또는 아미노카프로산) 및 독소루비신 + 베라파밀; 진단제/영상제, 예컨대, 헥실아미노레불리네이트, 5-아미노레불린산, 요오드데옥시우리딘, HMFG1 Mab+Tc99m; 및 국소 독성 관리를 위한 약제, 예컨대, 포르말린(출혈방광염)을 포함한다.
일 특정 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 예컨대 뇨관 스텐트의 설치에 따른 통증, 배뇨급박 또는 빈뇨의 치료를 위해 뇨관 스텐트의 설치에 수반되어 사용된다. 이러한 치료를 위한 특정 약물의 비제한적 예는 항-무스카린제, α-차단제, 진통제 및 페나조피리딘 등을 포함한다.
약물 전달 디바이스는 예를 들면, 방광삼각염 뿐 아니라, 절박 요실금 및 신경성 요실금을 포함하는 요실금, 빈뇨 또는 급박을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 사용가능한 약물은 항콜린제, 진경제, 항-무스카린제, b-2 작용제, 알파 아드레랄린성 약제, 항경련제, 노르에피네프린 흡수저해제, 세레토닌 흡수저해제, 칼슘 채널 차단제, 포타슘 채널 개방제 및 근육이완제를 포함한다. 적절한 실금 치료제의 대표적 예는 옥시부티닌, S-옥시부티닌, 에메포르니움, 베라파밀, 이미프라민, 플라복세이트, 아트로핀, 프로판텔린, 톨테로딘, 로시베린, 클렌부테롤, 다리페나신, 테로딜린, 트로스피움, 히오시아민, 프로피베린, 데스모프레신, 바미카미드, 클리디늄 브로마이드, 디시클로민 HCl, 글리코피롤레이트 아미노알콜 에스테르, 이프라트로피움 브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 메트스코폴라민 브로마이드, 스코폴라민 하이드로브로마이드, 이오트로피움 브로마이드, 페소테로딘 푸마레이트, YM-46303 (Yamanouchi 사, 일본), 란페리손 (Nippon Kayaku 사, 일본), 이나페리손, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, 일본/이탈리아), NC-1800 (Nippon Chemiphar 사, 일본), ZD-6169 (Zeneca 사, 영국), 및 스틸로니움 요오드를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 방광내 약물 전달 디바이스는 방광, 전립선 및 요도에 관련된 감염을 치료하는데 사용된다. 항생제, 항박테리아제, 항진균제, 항원충제, 소독제, 항바이러스제 및 기타 항감염제는 이러한 감염을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 감염의 치료에 사용되는 약물의 대표적인 예는 미토마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 메탄아민, 니트로푸란토인, 암피실린, 아목시실린, 나프실린, 트리메토프림, 설폰아미드 트리메토프림설파메톡사졸, 에리스로마이신, 독시사이클린, 메트로니다졸, 테트라사이클린, 카나마이신, 페니실린, 세팔로스포린 및 아미노글리코사이드를 포함한다.
다른 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 방광이나 자궁과 같은 비뇨생식기 부위의 섬유증(fibrosis)을 치료하기 위해 사용된다. 유섬유종의 치료에 사용되는 약물의 대표적인 예는 펜톡시필린(크산틴 유사체), 항TNF, 항TGF 제, GnRH 유사체, 외인성 프로게스틴, 항프로게스틴, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 다나졸 및 NSAID을 포함한다.
이식가능한 약물 전달 디바이스는 또한 경련성 또는 이완성 신경성 방광을 치료하는데 사용될 수 있다. 신경성 방광의 치료에 사용되는 약물의 대표적인 예는 진통제 또는 마취제, 예컨대 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 프릴로카인, 아르티카인 및 로피바카인; 항콜린성제; 항무스카린제, 예컨대 옥시부티닌 또는 프로피베린; 바닐로이드, 예컨대 캡사이신 또는 레시니페라톡신; 항무스카린제, 예컨대 M3 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChRs)에 작용하는 항무스카린제; GABAB 작용제를 포함하는 진경제, 예컨대 바클로펜; 보툴리눔 톡신; 캡사이신; 알파-아드레날린 길항제; 항경련제; 세레토닌 재흡수 저해제, 예컨대 아미트립틸린; 및 신경 성장인자 길항제를 포함한다. 다양한 구현예에서, 약물은 Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004)에 기술된 바와 같은, 방광구심성에 작용하는 것 또는 원심성 콜린성 전달에 작용하는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 약물은 신경성 배뇨근 과활성 및/또는 낮은 배뇨근 순응도로 인한 실금의 치료에 알려진 것들에서 선택된다. 이러한 타입의 약물의 예는 방광 이완 약물(예, 옥시부티딘(현저한 근육 이완 활성 및 국소 마취 활성을 갖는 항무스카린제), 프로피베린, 임프라트로프리움, 티오트로피움, 트로스피움, 테로딜린, 톨테로딘, 프로판텔린, 옥시펜사이클리민, 플라복세이트 및 삼환계 항우울제); 방광 및 요도에 분포된 신경을 차단하기 위한 약물(예, 바닐로이드(캡사이신, 레시니페라톡신), 보툴리눔-A 톡신); 또는 배뇨근 수축력, 배뇨반사, 배뇨 괄약근 협동장애를 조절하는 약물(예, GABAb 작용제(바클로펜), 벤조디아자핀)을 포함한다. 다른 구현예에서, 약물은 신경성 괄약근 결핍으로 인한 실금의 치료에 알려진 약물들에서 선택된다. 이러한 약물의 예는 알파 아드레날린 작용제, 에스트로겐, 베타-아드레날린 작용제, 삼환계 항우울제(이미프라민, 아미트립틸린)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약물은 방광 비움을 촉진하는 것으로 알려진 약물들 중에서 선택된다(예, 알파 아드레날린 길항제(펜톨아민) 또는 콜린제). 또 다른 구현예에서, 약물은 항콜린성 약물(예, 디사이클로민), 칼슘 채널 차단제(예, 베라파밀) 트로판 알칼로이드(예, 아트로핀, 스코폴라민), 통각/오르파닌(nociceptin/orphanin) FQ 및 베타네콜(예, m3 무스카린 작용제, 콜린 에스테르) 중에서 선택된다.
IV. 기타 디바이스 특징
본 명세서에 기술된 디바이스는 진료의에 의한 이식 또는 회수 과정의 일부로서 디바이스의 검출 또는 뷰잉(예, X-ray 영상화 또는 투시에 의해)을 촉진하는 방사선 비투과 부분 또는 구조를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 하우징은 방사선비투과 충전제, 예컨대 바륨 설페이트 또는 기타 당업계에 알려진 방사선비투과 물질을 포함하는 물질로 구축된다. 일부 하우징은 방사선 비투과 충전제, 예컨대 바륨 설페이트 또는 기타 적당한 물질을 하우징을 형성하는 물질의 공정중에 혼합함으로써 방사선비투과성으로 만들어질 수 있다. 방사선 비투과 물질은 유지골격을 포함하는 구현예에서 유지골격에 수반될 수 있다. 초음파 영상화 또는 투시가 체내 디바이스 영상화에 사용될 수 있다.
이식가능한 약물 전달 디바이스의 하우징은, 줄, 루프, 또는 체강으로부터 디바이스 제거를 촉진하는 기타 구조와 같은 회수 특징을 더 포함할 수 있으며, 예컨대 고체 약물 유닛으로부터의 약물 제형의 방출에 후속하여 비-재흡수성 디바이스 체부의 제거를 위한 회수 특징을 추가적으로 포함할 수 있다. 일 경우에서, 디바이스는 요도를 통해 디바이스를 당길수 있는 줄을 사용하여 방광으로부터 제거될 수 있다. 디바이스는 회수 특징에 의해 카테터 또는 방광경의 루멘 또는 요도로 당겨질 때 비교적 좁거나 선형 형태를 갖도록 구성될 수 있다.
V. 디바이스 제조 방법
이식가능한 약물 전달 디바이스를 만드는 방법의 일 구현예는 하우징을 형성하는 단계, 다수의 고체 약물 유닛을 형성하는 단계, 고체 약물 유닛을 하우징 내로 로딩하는 단계, 및, 필요한 경우 하우징에 유지골격을 결합하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유지골격은, 존재하는 경우, 고체 약물 유닛을 하우징 내로 로딩하기전에 하우징과 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 하우징을 형성하는 단계는 하나 이상의 약물저장 루멘 및 선택적으로는 유지골격 루멘을 구획하는 벽을 갖는 유연한 체부를 형성하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 하우징은 실리콘과 같은 폴리머를 압출하거나 몰딩함으로써 형성될 수 있다. 특히, 하우징을 형성하는 단계는 세로 가장자리를 따라 실질적으로 정렬하고 인접하는 두 개의 튜브 또는 벽을 일체로 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 두 개의 루멘은 별개로 형성되어 서로, 예를 들어 접착제로 부착될 수 있다. 유지골격을 포함하지 않는 구현예를 위해, 하우징은 유지 형상을 갖도록 프로그래밍될 수 있다. 프로그래밍은 하우징을 형성하는 물질 일부를 열처리하거나 가교하는 것을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 하우징을 형성하고 유지 형상을 부여하는 다른 방법이 또한 채용될 수 있다.
유지골격을 형성하는 단계는 예컨대, 초탄성 합금 또는 형상-기억 물질로부터 탄성 와이어 또는 스트립을 형성하고, 탄성 와이어 또는 스트립을 자연적으로 유지 형상을 갖도록 프로그램하는 것을 포함할 수 있다. 열 처리는 탄성 와이어 또는 스트립이 보유 형상을 갖도록 프로그램하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 탄성 와이어 또는 스트립을 프레첼 형태로 형성하고 이 탄성 와이어 또는 스트립을 500℃를 초과하는 온도에서 5분에 걸친 기간동안 열처리함으로써 유지골격을 형성할 수 있다. 유지골격이 저 모듈러스 탄성중합체를 포함하는 구현예에서, 유지골격을 형성하는 단계는, 유지골격이 스프링으로서 기능하도록, 유지골격내 하나 이상의 권선, 코일, 루프 또는 나선을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 유지골격은 압출, 액체 사출 몰딩, 트랜스퍼 몰딩 또는 삽입 몰딩 등에 의해 형성될 수 있다.
하우징을 유지골격과 결합하는 단계는 유지골격을, 존재하는 경우, 하우징과 결합된 유지골격 루멘 내로 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 유지골격의 원위 말단은 하우징 벽을 뚫지 않고 유지골격 루멘을 통해 유지골격이 움직이는 것을 촉진하기 위해 뭉툭할 수 있다. 하우징을 유지골격과 결합하는 단계는 유지골격 루멘이 존재하는 경우, 유지골격이 로딩된 후 이를 충전물질로 채우는 것을 더 포함할 수 있다. 충전제는 유지골격에 의해 점유되지 않은 유지골격 루멘의 나머지 전부 또는 일부를 점유할 수 있다. 하우징을 유지골격 부분과 결합하는 단계는, 예컨대 하우징을 유지골격에 대해 오버몰딩함으로써, 두 부분을 일체로 함께 형성하는 것을 포함할 수 있다.
단일체 하우징 또는 모듈 하우징 유닛은 몰딩 또는 압출 공정에 의해 만들어질 수 있다. 몰딩 또는 압출된 구조는 커팅, 드릴링 또는 기계적 펀칭 중 하나 이상에 의해 개별적인 약물저장 루멘 및/또는 모듈 하우징 유닛을 형성함으로써, 완전한 하우징으로 더 가공될 수 있다. 대안적으로, 약물저장 루멘 또는 관통홀(through-hole)이 구조체내로 몰딩될 수 있다. 구성요소는 또한 조립되거나, 접착제, 고정구로 함께 연결되고/연결되거나, 유지골격과 함께 묶을 수 있다.
고체 약물 유닛은 도 11 내지 22와 관련하여 전술된 바와 같이, 임의의 적당한 수단으로 약물 전달 디바이스 내에 로딩될 수 있다. 다른 고체 약물 유닛 로딩 방법을 사용할 수 있다.
이식가능한 약물 전달 디바이스를 제조하는 방법의 일부 단계 또는 하위 단계는 다른 순서로 또는 동시에 수행될 수 있다. 예를 들면, 유지골격은, 약물 유닛이 디바이스 체부에 로딩되기 전 또는 후에, 하우징과 결합될 수 있다.
VI. 약물 전달을 위한 방법
본 명세서에 개시된 디바이스와 방법은 남성 또는 여성, 성인 또는 어린이를 막론하고 인간에게 사용되도록 적응될 수 있으며, 또는 동물. 예컨대 수의학 또는 가축 적용에 사용하도록 적응될 수 있다. 따라서, "환자"라는 용어는 인간 또는 기타 포유류 개체를 지칭할 수 있다.
디바이스는 비-외과적으로 이식되고, 이식 과정이 종결된 후 수일, 수주, 수개월 또는 그 이상 동안 약물을 전달할 수 있다. 예를 들면, 디바이스는 요도와 같은 체부의 자연적인 루멘에 자리한 카테터 또는 방광경과 같은 배치 기구를 통해 방광과 같은 체강 내로 배치될 수 있다. 배치 기구는 통상적으로 체부 루멘으로부터 제거되는 반면 약물 전달 디바이스는 규정된 치료 기간동안 방광 또는 다른 체강 내에 잔류한다.
디바이스는 일부 구현예에서 독립적인 과정으로 또는 다른 비뇨기과적 또는 기타 과정 또는 수술과 함께, 다른 과정을 수행하기 전, 동안 또는 후에 환자의 방광 내로 배치될 수 있다. 디바이스는 수술과정 중, 수술과정 후 또는 양쪽 모두에서 치료 또는 예방을 위해 국소 및/또는 지역 조직에 전달되는 하나 이상의 약물을 방출할 수 있다.
일 예에서, 디바이스는 약물 전달 디바이스를 배치기구를 통해 통과시키고 배치기구로부터 디바이스를 체내로 방출함으로써 이식된다. 디바이스가 방광과 같은 체강 내로 배치되는 경우에, 디바이스가 배치기구로부터 강으로 나오면 디바이스는 유지 형상, 예컨대 확장되거나 높은 프로파일 형태를 나타낸다. 배치 기구는 임의의 적당한 루멘 디바이스, 예컨대 요도 카테터와 같은 카테터 또는 방광경일 수 있다. 이러한 용어는 별도로 명백히 다르게 지시되지 않는 한 본 명세서에서 상호호환적으로 사용된다. 배치 기구는 상업적으로 시판되는 디바이스이거나 또는 본 발명의 약물 전달 디바이스를 위해 특히 조정된 디바이스일 수 있다.
약물 전달 디바이스는 예컨대 방광을 통과할 때 기구의 루멘을 빠져나올때까지, 탐침 또는 윤활제 또는 다른 유체의 흐름에 의해 구동되는 배치 기구를 통해 통과한다. 따라서 디바이스는, 성인이든 어린이든 치료가 필요한 남자 또는 여자 인간 환자의 방광 내로 이식될 수 있다.
체내에서 배치되면, 디바이스는 후속하여 하나 이상의 상태의 치료를 위해 하나 이상의 약물을 배치 자리에서 하나 이상의 조직에 국소적으로 및/또는 배치 자리에서 멀리 떨어진 기타 조직에 지역적으로 방출할 수 있다. 방출은 제어될 수 있으며 연장된 기간에 걸쳐 약물을 유효량으로 방출할 수 있다. 이후 디바이스는 제거되거나, 재흡수 또는 배출되거나, 이들의 어떤 조합이 될 수 있다. 특정 구현예에서, 디바이스는 규정된 기간, 예컨대 2주, 3주, 4주, 한달 또는 그 이상 약물을 방출하며 방광 내에서 존재할 수 있다.
일단 이식되면, 디바이스는 원하는 규정된 기간에 걸쳐 원하는 함량의 약물을 연장되거나 연속적이거나 간헐적이거나 또는 주기적으로 방출할 수 있다. 구현예에서, 디바이스는 원하는 용량의 약물을 연장된 기간, 예컨대 12 시간, 24 시간, 5일, 7일, 10일, 14일, 또는 20, 25, 30, 45, 60, 또는 90일 또는 그 이상에 걸쳐 전달할 수 있다. 전달 속도 및 약물 용량은 전달될 약물 및 치료될 질병 또는 상태에 따라 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 디바이스로부터의 약물 용리는 디바이스 내 약물 용출에 후속하여 일어난다. 체액은 디바이스로 들어가, 약물과 접촉하여 약물을 용해하고, 이후 용출된 약물은 디바이스로부터 확산되거나 또는 삼투압 또는 확산에 의해 디바이스로부터 흘러나온다. 예를 들면, 디바이스가 방광에 이식된 경우 약물은 소변과의 접촉에 의해 용해될 수 있다.
디바이스는 간질성 방광염, 방사선 방광염, 골반 통증, 과활동성 방광 증후군, 방광암, 신경성 방광, 신경성 또는 비-신경성 방광-괄약근 기능부전, 감염, 수술 후 통증 또는 기타 방광으로 전달된 약물로 치료가 가능한 질병, 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 디바이스는 방광에 국소적으로 약물을 방출하거나 방광근처의 다른 부위에 지역적으로 방출할 수 있다. 디바이스는 방광 성능, 순응도 및/또는 비저해 수축 빈도와 같은 방광기능을 개선하거나, 방광 또는 인근 영역에서의 통증과 불편을 감소시키거나, 다른 효과를 갖거나 이들의 조합을 갖는 약물들을 전달할 수 있다. 방광-배치된 디바이스는 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 약물을 체내 다른 비뇨생식 부위 예컨대 신장, 요도, 요관, 음경, 고환, 정낭, 정관, 사정관, 전립선, 질, 자궁, 난소 또는 나팔관 등 및 이들의 조합을 포함하여 체부의 비뇨기 또는 생식기관내 기타 위치 또는 이들의 조합에 전달할 수 있다. 예를 들면, 약물 전달 디바이스는 신장 결석 또는 섬유증, 발기부전, 기타 질병, 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 약물 전달 디바이스는 방광 내로 이식되어, 비뇨생식 조직에서의 질병 또는 질환, 또는 수술, 카테터 처리, 절제, 의료 디바이스 이식, 또는 결석 또는 외부 물체 제거 등과 같은 임의의 방광 시술에서 기인되는 통증과 같은 임의의 원인으로 발생하는 통증의 관리를 위해 마취제를 국소적으로 전달한다. 예를 들면, 마취제는 방광 내로 방출되어, 요 관내 또는 요관을 통한 의료 디바이스의 통과에 수반되는 수술 후 통증, 또는 방광에서 떨어진 부위에서 기타 수술 후 통증과 같은 임의의 원인에 의해 일어나는 근처 통증을 관리하기 위해 근처 부위로 지역적으로 전달될 수 있다.
일 구현예에서, 미토마이신 C를 탑재한 디바이스는 방광으로 전달될 수 있고, 미토마이신 C는 연장된 기간에 걸쳐 디바이스로부터 연속적으로 방출될 수 있다. 이 구현예에서 탑재된 약물은 디바이스의 크기를 경감시키기 위해 고체 형태이고, 이로써 방광 자극 및 환자 불편을 감소시킨다.
일 구현예에서, 디바이스는 상이한 시간에 방출되는 두 개의 탑재 약물을 가질 수 있다. 제1 탑재 약물은 비교적 빨리 방출에 적합한 반면, 제2 탑재 약물은 더 연속적인 방출에 적합할 수 있다.
후속하여 디바이스는, 예를 들어 디바이스가 비-재흡수성이거나 제거될 필요가 있는 경우, 체부로부터 회수될 수 있다. 이러한 목적을 위한 회수 디바이스는 당업계에 공지되어 있거나 또는 특별 제작될 수 있다. 디바이스는 또한 전체적으로 또는 부분적으로 생체 침식성, 재흡수성 또는 생체분해성이어서, 전체 디바이스가 재흡수되거나 디바이스가 충분히 분해되어 가령 배뇨 시 방광으로부터 방출되는 것과 같이 그 회수가 불필요할 수 있다. 디바이스는 약물 일부 또는 바람직하게 약물의 대부분 또는 모두가 방출될 때까지 회수되거나 재흡수되지 않을 수 있다. 필요한 경우, 새로운 약물-로딩된 디바이스가, 회수와 동일한 과정 또는 이후에, 후속적으로 이식될 수 있다.
본 발명은 후술하는 비제한적 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1: 상이한 디바이스 디자인으로부터의 미토마이신 C의 확산
다양한 하우징 구조로부터 저수용성 약물인 미토마이신 C (MMC)의 전달 가능성을 결정하기 위해 하기 연구가 수행되었다. 전체 8개의 디바이스-4개의 상이한 배치형태를 갖는 두 디바이스-가 2.65 mm ID (600 튜브형) 실리콘 튜브로부터 형성되었고, 전체 약 60 mg의 탑재량으로 MMC 정제의 압축 정제를 로딩하였다.
4개의 배치형태는 (1) MMC 정제의 단일면을 제시하는, 단일 개방말단을 갖는 디바이스, (2) MMC 정제의 두 개의 면을 제시하는, 두 개의 대향하는 개방말단을 갖는 디바이스, (3) 두 개의 MMC 정제 사이의 배관 내에 슬릿과 두 개의 대향하는 개방말단을 가짐으로써 효과적으로 MMC 정제의 네 면이 제시되는 디바이스, 및 (4) 정제의 전체 외면이 노출되는 비함유 MMC 정제였다(즉, 하우징 없음). 두 개의 각 배치형태가 시험되었다.
4개의 배치형태 각각을 37℃, 100 mL의 탈이온수에 분리하여 위치시켰다. 처음 3개의 배치형태의 약물/디바이스는 시험 기간에 걸쳐 고체 약물의 일정한 표면적이 물과 접촉하였다. 반면, 4번째 배치형태-비함유 약물 정제 경우, 표면에서의 약물이 용해되기 때문에, 물에 노출되는 고체 약물의 표면적이 시간에 따라 변하였다. MMC 용출/방출은 일정량의 물을 수거하고 각 시점 후 바로 HPLC를 사용하여 MMC를 분석함으로써 주기적으로 측정하였다.
7일에 걸친 방출 속도를 계산하였다. 도 40에 도시한 바와 같이, 방출 프로파일 데이터는 실리콘 하우징 구조 내 개방된 면적으로부터의 용출 및 확산을 통해 약물 전달이 가능하며, 그 방출 속도는 예컨대, 약물-로딩 디바이스가 배치된 수용액과 같은 유체환경에 노출된 고체 약물 형태의 표면적을 증가시킴으로써 증가될 수 있다는 것을 입증하였다.
도 41은 배치형태 3에 대해 0 내지 8일의 각 날에 대한 크로마토그램을 도시한 것이다. 비교적 일정한 수준의 MMC를 관찰할 수 있었다. 관련 화합물(RRT 0.632 및 RT 0.836)들은 MMC의 분해 산물로 사료된다. 그러나 분해 산물이 시간이 지나면서 증가되지 않는 점이 주목되었는데, 이는 MMC 분해가 디바이스 내 수용된 동안이 아니라 주로 또는 전적으로 용출 및 방출에 후속되어 일어나는 것을 시사한다.
실시예 2: 하우징 모듈로부터의 미토마이신 C의 체외 방출
미토마이신 C(MMC) 정제를 로딩한 하우징 디바이스 모듈을 만들어 체외 MMC 방출을 관찰하였다.
정제는100% 미토마이신 C 분말로부터 커버 프레스를 사용하여 제조되었다. 정제 직경은 2.1 mm 또는 2.6 mm이고 높이는 2 mm였다. 정제 무게는 2.1 mm 직경의 정제의 경우 약 10 mg이고, 2.6 mm 직경의 정제의 경우 약 16 mg이다. MMC 정제(402)를 도 42a에 나타내었다.
하우징 모듈은 실리콘 튜브 세그먼트와 실리콘 접착제로 만들었다. 도 42b는 조립된 디바이스 모듈(400)을 도시하며, 여기에서 MMC 정제(402)가 하우징 모듈(404) 내에 로딩되어 있는 것이 보인다. 정제(402)의 표면 'b'는 실리콘 튜브(406)로 둘러싸여 있으며 표면 'c'는 실리콘 접착제(408)와 접촉하고 있다.
MMC 정제(402)의 표면 'a'는 8일의 시험 기간동안 탈 이온수의 방출 매질에 노출되었다. 특히, 하우징 모듈(400)은 37℃ 탈이온수20 mL에 잠기게 하였으며, 방출 매질은 시험 기간동안 날마다 전체로 보충되었다. MMC의 누적 방출을 시험 기간에 걸쳐 측정하였다. 체외 방출 데이터를 도 43 (n=3; 에러바는 평균 근처의 S.D.를 가리킨다)에 도시하였다(일부 에러 바는 심볼보다 더 작을 때에는 도시되지 않았음).
표면 'a'로부터 표면 'c'까지 표면 침식이 전파되며, 정제가 모두 침식될 때까지 거의 0차 방출이 달성됨이 관찰되었다. 'A'에서 세 개의 모듈이 사용되었고, 'C'에서 하나의 모듈이 사용되었다. 데이터는 방출 속도가 전체 노출된 면적, 또는 도 42b에서는 표면 'a'에 의해 결정됨을 보여준다.
실시예 3: 하우징 모듈로부터의 미토마이신 C의 체외 방출
부형제를 포함한 효과를 관찰하기 위해, MMC 정제 제형에 변경을 가하여, 실시예 2에 기술된 실험을 반복하였다. 도 43의 'C'와 동일한 형상 및 실험 방법이 사용되었다. 95% 미토마이신 C 분말에 5% (w/w) PVP (Plasdone K-29/32), PEO 100K, 또는 PEG 8K를 첨가하고 혼합물을 정제로 압착하여, 높이 2 mm, 직경 2.1 mm의 정제를 제조하였으며, 각 정제는 약 10 mg의 중량을 가졌다. 도 44 에 도시된 바와 같이, 이들 부형제의 첨가에 의해 방출속도가 증가됨이 관찰되었다(n=3; 에러바는 평균 근처의 S.D.를 가리킨다) (일부 에러 바는 심볼보다 더 작을 때에는 도시되지 않음).
본 명세서에 인용된 간행물 및 간행물의 인용을 위한 자료들은 구체적으로 참조로 포함된다. 본 명세서에 기술된 방법 및 디바이스의 변형 및 변경은 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 변형과 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 약물 하우징 부분을 포함하는 이식가능한 약물 전달 디바이스로서,
    상기 약물 하우징 부분은, 약물을 함유하는 적어도 하나의 고체 약물 유닛, 및 상기 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 상기 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 하나의 구획된 개구를 갖는 적어도 하나의 하우징을 포함하고,
    상기 디바이스는 루멘을 통해 환자의 체강으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 상기 체강 내에 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형가능하며,
    디바이스로부터 약물의 방출은 상기 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 노출된 제2 부분의 침식에 의해 제어되는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 고체 약물 유닛은 저 용해성 약물을 포함하는 정제인, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약물이 겜시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 미토마이신 C 또는 이들의 조합을 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 전달 디바이스로부터의 약물 방출 속도가 적어도 24시간에 걸쳐 0차(zero order)인, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  5. 약물 하우징 부분을 포함하는 이식가능한 약물 전달 디바이스로서,
    상기 약물 하우징 부분은 적어도 두 개의 고체 약물 유닛, 및 각 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 각 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 두 개의 구획된 개구를 갖는 적어도 하나의 하우징을 포함하고,
    상기 디바이스는 루멘을 통해 환자의 체강으로 삽입하기에 적합한 비교적 곧은 형상과 체강 내 디바이스를 유지하기 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형가능한, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 하우징이 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 표면의 제3 부분이 노출되도록 적어도 세 개의 구획된 개구를 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 하우징이 각 고체 약물 유닛의 표면의 제3 부분이 노출되도록 적어도 네 개의 구획된 개구를 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  8. 제5항에 있어서,
    적어도 두 개의 고체 약물 유닛이 노출된 표면 영역에서 용해될 때, 상기 적어도 하나의 하우징이 적어도 두 개의 구획된 개구에서 적어도 두 개의 고체 약물 유닛의 일정한 표면적을 노출시키도록 구성된, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  9. 제5항에 있어서,
    디바이스로부터의 약물 방출이 상기 고체 약물 유닛의 표면의 노출된 제2 부분의 침식에 의해 제어되는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 하우징은 유연한 세장형의 단일 구조체를 포함하며, 상기 유연한 세장형의 단일 구조체는 종축 및 상기 종축에 실질적으로 수직하게 배향된 복수개의 분리된 약물저장 루멘을 갖는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 하우징이 상기 종축에 실질적으로 평행하게 배향된 유지골격 루멘을 더 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 하우징이 하나 이상의 모듈 하우징 유닛을 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 하나 이상의 모듈 하우징 유닛이
    (i) 상기 고체 약물 유닛들 중 적어도 하나를 수용하는 약물저장 루멘, 및
    (ii) 적어도 하나의 유지골격 루멘을 포함하고, 복수개의 모듈 하우징 유닛은 유지골격 루멘을 통해 연장하는 공유된 유지골격을 갖는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물저장 루멘이 두 개의 대향하는 개구를 가지며, 이 개구들은 약물저장 루멘 내에 수용된 적어도 하나의 고체 약물 유닛의 상응하게 대향하는 말단 표면들을 노출하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 약물저장 루멘이 유지골격 루멘에 실질적으로 평행으로 배향된, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 약물저장 루멘이 유지골격 루멘에 실질적으로 수직으로 배향된, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  17. 제5항에 있어서,
    유지골격을 더 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 유지골격이 초탄성 합금 와이어 또는 스트립을 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  19. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 약물 유닛이 저 용해성 약물을 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  20. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 두 개의 고체 약물 유닛이 겜시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 미토마이신 C 또는 이들의 조합을 포함하는, 이식가능한 약물 전달 디바이스.
  21. 각 고체 약물 유닛의 표면의 제1 부분을 둘러싸며 각 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분을 노출하는 적어도 하나의 구획된 개구를 갖는 적어도 하나의 하우징 내에 보호된 두 개 이상의 고체 약물 유닛을 포함하며, 환자의 요도를 통해 삽입되기에 적합한 비교적 곧은 형상과 환자의 방광 내에 약물 전달 디바이스를 유지하기에 적합한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형가능한 약물 전달 디바이스를 제공하는 단계;
    약물 전달 디바이스를 비교적 곧은 형상으로 환자의 요도를 통해 환자의 방광 내로 삽입하는 단계;
    환자의 방광 내 유체가 각 고체 약물 유닛의 표면의 제2 부분에 접촉하도록 허용하는 단계; 및
    약물이 각 고체 약물 유닛 약물의 표면의 제2 부분으로부터 상기 제2 부분과 접촉하는 유체 내로 용해되어, 약물이 방광 내로 방출되는 단계를 포함하는,
    약물을 환자에게 국소적으로 투여하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 약물이 저 용해성 약물인, 약물을 환자에게 국소적으로 투여하는 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 약물이 겜시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 미토마이신 C 또는 이들의 조합을 포함하는, 약물을 환자에게 국소적으로 투여하는 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    디바이스로부터의 약물 방출이 상기 고체 약물 유닛의 표면의 노출된 제2 부분의 침식에 의해 제어되는, 약물을 환자에게 국소적으로 투여하는 방법.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 전달 디바이스로부터 약물 방출 속도가 적어도 24 시간에 걸쳐 0차인, 약물을 환자에게 국소적으로 투여하는 방법.
  26. 코일 형상을 갖는 탄성 와이어를 포함하는 유지골격;
    각각 대향하는 말단 면들 사이에 주변 표면을 갖는, 복수개의 고체 약물 정제;
    복수개의 고체 약물 정제를 보호하며, 유지골격에 부착된 복수개의 모듈 하우징 유닛을 포함하는, 환자 방광 내 삽입가능한 약물 전달 디바이스로서,
    각 모듈 하우징 유닛은 고체 약물 정제 중 하나를 그 주변 표면에 대하여 보유하고, 각 고체 약물 정제의 하나 또는 양 말단 면을 각각 노출하는 하나 또는 두 개의 개구를 갖는, 약물 전달 디바이스.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 탄성 와이어가 환자의 요도를 통해 환자의 방광으로 삽입되기에 적합한 비교적 곧은 형상과 방광 내 디바이스를 유지하기에 적합한 코일 형상 간에 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 디바이스.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 각 모듈 하우징 유닛이 각 고체 약물 정제의 양 말단 면들을 노출하는 두 개의 개구를 갖는, 약물 전달 디바이스.
  29. 환자 방광 내 삽입가능한 약물 전달 디바이스로서,
    종축 및 상기 종축에 실질적으로 수직으로 배향된 복수개의 분리된 약물저장 루멘을 갖는 유연한 세장형의 단일 구조체를 포함하는 하우징; 및
    복수개의 분리된 약물저장 루멘 내에 위치된 복수개의 고체 약물 정제를 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  30. 제29항에 있어서,
    각 분리된 약물저장 루멘이 고체 약물 정제 중 하나를 그 주변 표면에 대하여 보유하고, 상기 약물저장 루멘이 상기 약물 정제의 주변 표면의 대향하는 면상의 하나 또는 양 말단 면을 각각 노출하는 하나 또는 두 개의 개구를 갖는, 약물 전달 디바이스.
  31. 제29항에 있어서, 유지골격을 더 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체 약물 정제가 저 수용성 약물을 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  33. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이 겜시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 미토마이신 C 또는 이들의 조합을 포함하는, 약물 전달 디바이스.
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