JP4202431B2 - 豚の腟内装置 - Google Patents
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Description
本発明は、豚の体内に挿入し保持するのに適した膣内装置及び/又はそれの改良に関する。
膣内装置は、動物の体内に活性物質を入れるのにしばしば使用される。
発明の背景
膣内装置の用途の一つとして、動物の出産サイクルの制御が挙げられる。これに関して、当社はCIDRの商標で、限定的ではないが牛、羊、豚を含む種々の動物用に数々の装置を製造している。発情を同期させるのに使用される当社の従来装置は、通常、背骨状突起(例えばナイロン・プラスチック材料製の)と放出されるべき活性物質、例えばプロゲステロンを含浸した少なくとも一部がケースに入ったシリコーンゴムのマトリックスとを具えていた。CIDRの商標名で販売されている当社の豚用の従来装置は、ニュージーランド特許230023号に詳細に述べられており、これに対応するオーストラリヤ並びに米国出願は、それぞれ、AUS620523並びにUSA5217450になっている。本出願の添付図面(図4Aと図4C)には従来技術の形状が示されており、これによれば、良好な保持手段を得るために、各端に壁係合手段を具えた複雑な構造が必要なことが判るであろう。更に、この保持装置は、非頸端部においてその中の一つだけが保持状態となる三つの異なる形態をとることが可能なように、複雑な構造を必要とする。
豚の場合には、自発的な抜け出しと他の動物による引き抜きとに対して確実に保持するためには、多くの注意が必要である。
前記特許明細書の全内容は、本出願に参考として含まれている。
この文献には、種付けに先立って雌の動物の体内にプロゲステロン又はプロゲスタゲンの入った膣内装置を挿入する目的がうまく説明されている。
更に、例えばVIRBACを含む活性物質の供給業者から出されているSUIPROST(登録商標)注入製品に関する専門情報等も参考にするべきである。この製品は雌豚の分娩を促し同期させるための合成プロスタグランジンである。しかし、この膣内装置の役割は、発情の同期開始に関し、通常、一層早めるためのものである。
豚の発情の制御と高い出産率の両方が望まれる場合には、膣内挿入装置によって充分なプロゲステロンを供給することが望まれる。15、25、50mg/日(IM)の投与を14日間続けると発情サイクルを制御できることが判っている。しかし、出産率は低い。100mg/日(IM)の投与が発情の制御と正常な受精の両方に好ましいものと信じられる。
本発明は、改善された保持特性(例えば保持手段は処女膜リングを横切って位置決めされ、膣前庭で展開する)を有し、プロゲステロン含浸マトリックスに関して充分な表面積を有し、かつ/または処女膜リングの両側にプロゲステロン(少なくとも)を供給できる豚の膣内装置を提供することを課題とする。
前記装置によって供給されるプロゲステロンの量は、(少なくとも14日の挿入期間にわたって卵巣摘出動物において測定して)少なくとも4ng/mL以上の血漿レベルを維持するのに充分なものでなければならない。
本発明の一態様においては、前述の従来装置に代わるべき膣内装置を提供することを課題とする。好ましい装置は、その形状の少なくとも一部が成形可能な程度に単純であり、且つ異なる豚の膣の大きさの変動と無関係に良好な保持特性を提供するものと信じられる。
本発明の他の態様は、豚(特に、雌豚、即ち、若い雌豚(gilt))の発情の開始の制御及び/又は受精の維持と改善に関する。
発明の簡単な概要
第1の態様において、本発明は、対象とする動物(例えば雌豚)の処女膜リングを横切って該動物の処女膜リングの両側まで延在するように膣管内に位置決めされる形状およびサイズを有する豚の膣内装置であり、該装置は、処女膜リングの少なくとも一方の側に位置決めできる1つまたは複数のプロゲステロン含浸マトリックスを有するか、又は(該装置の少なくとも一部が)該マトリックスを構成し、少なくとも150cm2の総面積を有している。
前記プロゲステロン含浸マトリックスの総面積は172cm2よりも大きいことが好ましい。
前記マトリックスは、少なくとも1.9gのプロゲステロン負荷を担持していることが好ましい。
前記プロゲステロン負荷即ち添加は、1.9〜2.5gであることが好ましい。
雌豚の場合の前記プロゲステロン負荷は約2.2gであることが好ましい。
前記プロゲステロン負荷は、少なくとも実質的に全てがマトリックスの放出表面から1.2mm厚で該マトリックスによって担持されていることが好ましい。
この装置は、周囲に含浸マトリックスが形成されたナイロン(又はその同等物)の背骨状突起を有することが好ましい。
この装置は、挿入されると膣管内に装置を保持するように展開し又は展開可能な可変形状手段を有することが好ましい。この可変形状手段は処女膜リングの片側又は両側で展開することができる。
前記可変形状手段は、引き抜き作用によって折畳み可能の少なくとも一つの弾性ウィング又は成形部を具えていることが好ましい。
この装置は、処女膜リング上に位置決めできる縮小領域を有する細長い本体から成ることが好ましい。
前記マトリックスは、未硬化のプロゲステロン含有マトリックスを液体として型内に注入し、100〜210℃の範囲の成形温度と少なくとも部分的硬化を保持する形状とを得ることのできる時間で形成されたプロゲステロン含浸シリコーンゴム製マトリックスであることが好ましい。
第2の態様において、本発明は対象とする動物(例えば雌豚)の処女膜リングを横切って該動物の処女膜リングの両側まで延在するように膣管内に位置決めできる形状およびサイズを有する豚の膣内装置であり、該装置は、処女膜リングの少なくとも一方の側に位置決めされるプロゲステロン含浸マトリックスを有するか、又は(その少なくとも一部が)該マトリックスを構成し、前記装置は挿入されると該動物の膣前庭で展開して本装置を膣管内に保持する可変形状手段を有している。
前記マトリックスは少なくとも150cm2の全面積を有していることが好ましい。
前記プロゲステロン含浸マトリックスの全面積は172cm2より大きいことが好ましい。
前記マトリックスは少なくとも1.9gのプロゲステロン負荷を担持していることが好ましい。
前記プロゲステロン負荷は1.9〜2.5gであることが好ましい。
雌豚の場合、前記プロゲステロン負荷は約2.2gであることが好ましい。
前記プロゲステロン負荷は、少なくとも実質的に全てがマトリックスの放出表面から1.2mmの深さまで該マトリックスによって担持されていることが好ましい。
この装置は、周囲に含浸マトリックスが形成されたナイロン(又はその同等物)の背骨状突起を有することが好ましい。
前記マトリックスは、未硬化のプロゲステロン含有マトリックスを液体として型内に注入し、100〜210℃の範囲の成形温度と少なくとも部分的硬化を保持する形状とを得ることのできる時間で形成されたプロゲステロン含浸シリコーンゴム製マトリックスであることが好ましい。
別の態様においては、本発明は、
豚の処女膜リングのいずれかの側でその一部により挿入できる細長い本体(好ましくは関節状ではない)を有する膣内装置から成り、該細長い本体は豚の膣管の前庭部に位置決めされる部から延在即ち突出した可変形状保持手段を有し、該可変形状保持手段は挿入モードから解放された後に豚の前庭部と係合する形態、即ち前庭部係合モードになるように構成されている。
前記可変形状保持手段は、前記前庭部に挿入された前記装置の一部又はそこから豚の陰門方向及び/又は陰門へ延在する任意の手段に外力が加えられると、第3のモード即ち引き出しモードになるものであることが好ましい。
前記可変形状保持手段はウィング部材の形態であることが好ましい。
前記弾性部材は、その前庭部係合モードにおいて、この装置が挿入される動物の膣前庭の壁の痙攣によって、挿入された装置に大きな力が加えられて膣管からこれを押し出すことのないような状態となるウィング形状をなしていることが好ましい。
前庭部係合モードにある前記可変形状保持手段は、それが挿入されている動物の膣前庭壁に少なくとも瞬間的に生じるひだの中に係合することが好ましい。
この可変形状保持手段は、膣管の痙攣、特に装置が挿入されている動物の膣前庭部の痙攣が、装置上の膣頸部から遠くへは実質的な力を及ぼさないように構成されていることが好ましい。
保持に関する前述の機能的要求を満足させる観点から、前記可変形状保持手段は(好ましくは対向する二つの)ウィングの形状をなし、そのそれぞれが展開した前庭部係合モードの場合に、各ウィング部材の先端部は前記細長い本体に担持された基端部領域から陰門の近くまで展開することが好ましい。
この装置は、前記可変形状保持手段に隣接する該装置の細長い本体の領域に縮小断面部又は(例えばこの装置が溝付き等である場合には)有効縮小断面部を有し、前記装置が保持状態にある時には、動物の処女膜リング内に位置決めできるように構成されていることが好ましい。
この装置又は少なくともその一部(例えば少なくとも陰門に受け入れられる細長い本体の部分)がその動物に対して放出される物質を含浸又は担持したマトリックスを担持し、又はそのマトリックスとなっていることが好ましい。
この装置は、通常の挿入操作の際には膣頸部内へ侵入しないが、正常に挿入されて前記可変形状保持手段によって保持されると、該可変形状保持手段及び/又は装置の細長い本体の所定形状の成形部が処女膜リングの大きな運動を阻止して該装置の端部の膣頸部への侵入を可能にすることが好ましい。
前記可変形状保持手段を担持した細長い本体の当該部分は、装置引き出し工具(又は他の手段)に係合可能な手段を具えていることが好ましい。
この装置は、次のパラメーターの少なくとも一つ以上を有することが好ましい。
(i)プロゲステロン含浸マトリックスが180cm2より大きい少なくとも一つの表面積を有すること、
(ii)豚への正常使用の際に処女膜リングから膣頸部に向かって延びる領域が9.0cm〜15.0cmの長さ(好ましくは約11.0cm)を有し、及び/又は正常使用の際に処女膜リングから陰門開口部まで延びる領域が4.5cmから8.0cmまでの距離(好ましくは約5.5cm)を有すること、
(iii)(可変形状保持手段以外の)最大断面積が2.5cm2から4.5cm2までであること、
(iv)処女膜リングに位置決めされる前記細長い本体の領域の断面積が1.5cmから3.5cm(好ましくは約2.5cm)の最大断面寸法となるように縮小していること、
(v)膣前庭部に位置決めされる領域に少なくとも一つの溝形状部が設けられていること、
(vi)溝形状の少なくとも一つが、引き抜き工具の挿入を可能にする少なくとも一つの開口部であること、
(vii)少なくとも一つの溝形状部が、陰門内に適正に位置決めされる細長い本体の領域の長手方向に延びていること。
含浸マトリックスが、1.9〜2.5gのプロゲステロン(好ましくは約2.0gのプロゲステロン)を負荷されていることが好ましい。
装置の負荷又は表面積及び/又はいずれの含浸マトリックスの深さと無関係に(背骨状突起を包み込むマトリックスの有無、又は分離背骨状突起を持たない形状保持含浸マトリックスのいずれにおいても)、発情を開始させるために用意した平均的な雌豚について装置の引き抜き後7〜14日の期間にわたって、卵巣摘出動物で測定した4ng/mLより多いプロゲストロン血漿レベルに等しいプロゲルストロン血漿レベルを維持する、ことが可能である。
本発明の別の態様では、(好ましくは膣粘膜及び膜を少なくとも実質的に介して)豚の体内に物質を注入する膣内装置が提供され、
この装置は、
引き抜き端と挿入端とを有し、膣前庭部で引き抜き端により、膣窩で挿入端によって豚の処女膜リングを横断することが可能な細長い本体(関節部を持たないことが好ましい)と、
挿入状態から膜に接触する状態まで自己展開(例えば弾性的に)して装置の自発的抜け出しを防止することが可能な少なくとも一つのウィング状構造体とを具え、この膜は次の中の一つ以上から選ばれている。
(i)膣前庭部膜、
(ii)処女膜リング膜、及び
(iii)膣膜。
前記装置は前述の形状のいずれか一つであることが好ましい。
他の態様において、本発明は、本発明にかかる複数の膣内装置を具え、且つ好ましくは少なくとも一つのアプリケータ及び/又は引き抜き工具を具えたパックを提供する。
このパックは使用方向性を有することが好ましい。
更に他の態様において、本発明は雌豚の体内に物質を供給する方法を提供し、この方法は、
前述の装置を豚の膣管内に挿入し、その中に留まっている間に該装置から物質を放出し、前記可変形状保持手段を展開させることによって(好ましくは膣前庭部内で展開してその壁に係合させて)自発的に抜け出ることを防止する。
前記装置は前記形状のいずれかであり、雌豚(例えば未経産豚)の体内に7〜18日間挿入され、その挿入期間の実質的に全体にわたって卵巣摘出動物で測定した4ng/mLより高いプロゲステロン血漿レベルに等しいプロゲステロンの血漿レベルを維持し、その引き抜き後3〜5日以内に確実に雌豚の発情が始まるようにすることが好ましい。
この引き抜きは、工具ワイヤその他の装置を本装置の前庭端領域に引っ掛けてこれを引き出すことによって行われることが好ましい。
前記装置は、一旦豚の体内に正しく挿入されると、通常では他の豚がこれに到達することはできないことが好ましい。
前記装置は、少なくとも前記可変形状保持手段が前記細長い本体の一部に対して一時的に拘束されている間、挿入されることが好ましい。
前記可変形状保持手段は、正常に挿入され、正常に保持される際には、その先端部が前記細長い本体に接続された基端部よりも陰門の近くに位置するような角度で前記細長い本体から傾斜しているウィングであるが、このウィングは引き出される時又は引き出される間は装置の前記細長い本体の長軸に実質的に垂直な状態を経て、膣よりも処女膜リングの方に大きく傾斜することが好ましい。
前記方法は、好ましくは前記装置の細長い本体の長さに沿った縮少断面部が処女膜リングの領域に位置し、前記可変形状保持手段が膣前庭部に位置するように前記装置を位置決めすることを含む。しかし前記可変形状保持手段が偶発的に処女膜リングの膣側に入り込む場合があり(又は少なくとも前記装置がその可能性を持つ)、豚の活動によって前記可変形状保持手段が移動して膣前庭部内で適正に展開するまでそこに保持されることがある。
本発明の更に別の態様においては、多数の雌豚に対して、前記装置を一定の期間体内に挿入、保持する(そして屠殺前に、分娩や種付け等の必要に応じてこれを取り出す)行為が提供され、これらの装置の大多数は、前記可変形状保持手段が展開して、処女膜リング自体又は処女膜リングの膣側の膣壁ではなく、むしろ陰門と処女膜リングとの間で膣前庭部の壁に係合するようになっている。
本発明の更に他の態様によれば、それぞれが本発明の方法によって膣窩内に前記装置が挿入された複数の雌豚が提供される。
これらの豚は、膣管内に前記装置が入っている間は、卵巣摘出動物により測定した4ng/mLより多い血漿レベルに等しいプロゲステロン血清レベルを有することが好ましい。
当業者であれば、本発明の構成上の多くの変形や異なる実施例並びに応用を、請求の範囲に規定された本発明の範囲から逸脱することなく推考することが可能であろう。ここに述べ説明した事柄はあくまでも例示であり、いささかも限定的な意味は含んでいない。
【図面の簡単な説明】
本発明の好適形態について添付図面を参照しながら説明する。添付図面において、
図1は、本発明による好適装置の側面立面図であり、図3Aから3Cを参照してより良く説明するように、装置の縮小処女膜リング領域からまたはこれに隣接して細長い本体に対して形成され、図面平面の両側に柔軟に移動する、対向する2つのウィングを示し、かつ好適には細長い本体の前庭領域ならびに膣領域の両方に対する長軸に形成された溝付き断面部、および好適には同様に処女膜リング縮小断面領域を示す。
図2は、図1の方向AAの断面図であり、好適背骨状突起構造体(たとえばナイロン製)およびその上のプロゲステロンまたはその他の活性物質を含浸させたマトリックスの層を示している。
図3Aは、本発明による装置の膣管への挿入(挿入器具は示されていない)を示す。
図3Bは、前庭部に可変形状保持手段により適切に展開された本発明による装置を示す。
図3Cは、引き抜き時の本発明による装置を示し、対向する2つのウィングは引き抜きを容易にするために挿入時および展開時のウィング角度と異なる角度をとることが好ましい。
図4Aから4Cまでは、図3Aから3Cに対応する図面を示しているが、前記の当社特許明細書に示される先行技術の装置に関する図面であり、この装置は更に複雑な展開を必要とし、かかる展開は膣自体の内部で行われる。
図5Aから5Fは、本発明にによる更に好適な装置を示す。
図6は、本発明の装置(すなわち図5Aから5Fに示されたような装置)に関するHyx未経産雌豚における時間経過に対する血漿プロゲステロンレベル(ng/mL)のプロットである。
図7は、図6のプロットを単純化したものである。
図8は、14日の挿入期間後の黄体数に関し、本発明の装置の使用に対するコントロール(対照標準)を示す。
図9は、図8と同様の試験による、妊娠30日目の正常胚子の数に関する本発明の装置の使用に対するコントロールを示す。
図10Aおよび10Bは、図3Aから3Cまで及び4Aから4Cまでと同様の状態で前庭部展開のための可変形状装置の異なる形態を示しており、これらの装置は引き抜き後にほぼ挿入時状態に戻る。
図11Aおよび11Bは、図10Aおよび10Bの展開自在装置が、それの代わりに(またはこれに加えて)いかにして処女膜リング輪の膣側で展開するかを示す。
詳細な説明
豚の発情と排卵の発生を制御するための効果的手段に対する大きな要望は長年存在している。これまでの主な研究方法は、生殖のさまざまな段階で一群動物が黄体の退行を含む発情サイクルを全うするように卵巣活動をブロックする能力を有する薬剤を開発することであり、この場合、卵胞の成長、発情および排卵の唯一のブロックはその化合物の投与である。さらに、これまでこの要望に応えられる見込みが最も大きいいくつかの化合物は、1日1回の給餌時に投与される経口薬であった。この目的に効果があることが明らかになっている2つの化合物は、メタリブレ(methallibure)(AIMAX登録商標)およびアルテノゲスト(altrenogest)(Regumate登録商標)である。ただし、これらの化合物のどちらも米国の養豚業者には使用できず、豚の生殖サイクルを制御するための効果的な方法に対する要望は、依然として存在している。
「養豚においてなぜ発情と排卵の発生を予測する必要があるのか?」という疑問があるかもしれない。その第一の理由は、恐らく、人工授精(AI)を発情に同期させることができることにある。過去5年から10年の間に米国における豚へのAI使用が5%未満から現在では35から40%と見積もられるレベルまで劇的に増加したので、人工受精AIを同期発情に結びつけることへのニーズが近年増大した。さらに、ほとんどの養豚飼育舎は、「オールイン・オールアウト」システムまたは運営を望む。つまり、繁殖、分娩、飼育等の生産サイクルの専用ユニットに移されるすべての動物は同時に入れられ、同時に出される。このやり方に従うために豚をしっかりとグループ化することは、繁殖時から、したがって、特に未経産雌豚の場合、発情および排卵を制御する必要性から始まる。
さらに、グループ化した動物が同様年齢かつ/または生殖状態である場合、他の科学技術が効果的に実施できる。たとえば、誘導分娩および新生児の豚の相互飼育を、予防接種や出荷と同様に更に効果的に行うことができる。
使用される科学技術が、胚子収集、AI、胚子転移、卵胞発育の研究ならびに栄養実験のために分娩日を一時期にまとめることが好ましい関連研究を必要とする場合にも、研究者の間には発情サイクルを修正する効果的な方法に対するニーズがある。ある発育段階の適切な時期の胚子を収集するために生殖状態を正確に予測する必要のある研究は、この科学技術を使用できれば大きな利益があり、統計的に有効な研究を完成するために必要な実験動物は少量になる。
経口薬として有効でありかつ毎日所定量で投与される合成化合物より、天然物質、つまりプロゲステロンの使用が好ましい。プロゲステロンは生体卵巣周期の発生を調節し、かつ膣内装置を使って所定の14日間連続的に投与される。装置の設計は、発情を制御するために牛および羊に使われている膣内装置と異なることが好ましい。このことは、膣内スポンジおよびその他の装置を使用するこれまでの試みが高保持力の欠如、および処置期間終了時に挿入物を取り外すために使われる外部アタッチメントを他の豚が引っ張って装置を取り出してしまうため、豚にはほとんど効果がなかったので、特記される。
未経産雌豚の発情サイクルは、図4Aから4Cに示される当社の先行技術装置等のプロゲステロン含浸装置を使って制御される。表1を参照のこと。試験されたこの先行技術装置の表面積は100cm2であった。
表1の結果は、先行技術装置を使用した処理が、発情する豚または産まれる子豚の平均数に大きな影響をもつことを示している。テスト対象の動物の卵巣を調べた結果、対象動物の多数がその卵巣に多数ののう胞を発生したことが明らかになった。
受精率に対するマイナスの影響は、一部の個体において充分な量の血液プロゲステロンが維持されないために生ずると思われる。
先行技術装置の保持率は、130頭の未経産雌豚を使用した研究において82%であった。比較すると、本発明の好ましい装置の保持率は、14日間合計37頭のテスト対象の未経産雌豚において100%であった。
複数の先行技術装置を未経産雌豚の膣に挿入して行った当社のその後の研究の結果、卵巣にのう胞を形成させないようにするには3から4個の装置が必要であることが明らかになった。
当社の調査で、投与されるプロゲステロンの量と装置の表面積との間には良好な関係があることが判明した(当社PCT/NZ97/00052を参照のこと)。表面積が大きくなれば、それだけ放出されるプロゲステロンの量が多くなり、その結果血漿レベルが高くなる。
先行技術装置の表面積は100cm2だったので、外挿法を使う場合、豚に必要量のプロゲステロンを効果的に投与するには少なくとも300cm2の表面積を有する単一の挿入物が必要になる。豚の膣の物理的サイズのため、これでは、受精率にマイナス影響を与えることなく豚の発情を制御するための装置を開発することが実行不可能になるように思われる。しかし、3個または4個の装置を同時に装填するとき、これらの装置が重なることによってその表面積の一部がプロゲステロンを放出するのを妨げたと我々は判断した。したがって、300cm2より小さい表面積で充分効果を持ちうると考えるに至った。
現在では、処女膜リングの両側に装填される場合150cm2が最小であると考えている。もっと好ましいのは180cm2以上である。
先行技術装置においては陰門を使用しないために、当然ながら投薬に使用できる面積が大幅に制限された。
この表面積を有する装置を開発するために、装置が膣内に苦痛なく収まり投薬のために膣と陰門の両方を利用する形状をデザインして、含浸マトリックスの放出表面からのプロゲステロンの摂取を最大限大きくすることができるように、豚の膣の形状と寸法を模型化するための広範な研究が行われた。
発情サイクルの制御と高い受精率の両方を豚に望む場合、膣内挿入物は充分なプロゲステロンを供与しなければならない。14日間、1日に15、25、50mg(MI)投与すると発情サイクルが制御されることがわかっている。しかし、受精率は低い。1日100mgを14日間投与することが発情サイクルを制御し受精率を正常にするのに好ましいと、思われる。
14日間プロゲステロンを約0.7g放出する膣内装置は発情サイクル(発情時期)を制御するには充分であるが、受精率を良好にするには不十分であると我々は判断した。
形状開発研究から以下の形態を有する好適装置が開発された。
(i)プロゲステロン含浸マトリックスの表面積が少なくとも180cm2以上。
(ii)通常使用時に豚の処女膜リングから子宮頸に向かって伸びる部分の長さが9.0から15.0cmまで(約11.0cmが好ましい)、および/または通常使用時に処女膜リングから陰門開口部まで伸びる部分の長さが4.5cmから8.0cm(約5.5cmが好ましい)。
(iii)最大断面積が2.5cmから4.5cm(可変形状保持手段の部分を除く)。
(iv)細長い本体の処女膜リングに位置決めできる領域の断面積は最大断面積寸法が1.5cmから3.5cm(約2.5cmが好ましい)になるように、縮小する。
(v)前庭部に位置決めされる領域に少なくとも1つの溝または同様形状部を設ける。
(vi)引き抜き用器具の挿入を可能にするために前記溝形状部の少なくとも1つに開口部を少なくとも1つ形成する。
(vii)細長い本体の膣内に適正に位置決めすべき領域の長手に少なくとも1つの溝または同様形状部を設ける。
マトリックスに含浸するプロゲステロンの量は1.9から2.5グラムが好ましい(好ましくは約2.0グラム)。
図3には、雌豚の膣管の次の部位または位置が参照番号1から5により示されている。
1.陰門
2.前庭部
3.処女膜リング
4.膣
5.子宮頸
本発明による好適装置は、最初にナイロン製の背骨状突起6を成形し、次にその周りにプロゲステロン含浸シリコーンゴム7のケースを成形するまたは加工することにより簡単に成形できる形態である。
装置の活性成分は微細USP天然プロゲステロンである。装置の効力は不活性シリコーンエラストマーの中に存在する活性成分のパーセンテージによって決まる。
プロゲステロンは、2つの液体シリコーン部の各々に混入してから成形機に導入する。適切な二液シリコーンシステムはDow Corning CoがQ74840のA部およびB部として市販しているものである。
成形段階で、液体シリコーンの2部は、約100バールの圧力でバケツから射出成形機の射出室へ送られる。注入後、シリコーンの2部は電気加熱型に流し込む前に同時に静止ミキサーへ投入される。
ナイロン製の背骨状突起はシリコーンを注入する前に型に挿入される。型のダイ表面温度は通常190℃から150℃であるが、好適には200℃を越えない。型はシリコーンの硬化中略30トンの静圧で閉鎖挟持される。上記温度および圧力で、液体シリコーンは硬化してゴムになるのに略50秒かかる。
硬化後に、成形製品を型から取り出して冷却し、包装する。
ウィング8(図1)、前庭部9(図1)および膣部10(図1)は、すべて、シリコーン/プロゲステロンマトリックス7(図2)のケースを持つことが好ましい。
図3Aから理解されるように、ウィング8(図1)は、挿入を容易にするために装置の前庭部9(図1)側へ傾斜することが好ましい(アプリケータ器具の一部を形成する保持スリーブ部等を有していてもよい)。スリーブ部を含む単純なピストンが、挿入時に図3Aに示された状態にウィング8(図1)を拘束し、かつその後の挿入器具の引き抜き時に該スリーブ部から装置を送り出すピストンにより該器具の引き抜きを可能にするために必要なすべてである。
図3Bに示されるように適正動作(操作)後に、ウィング8(図1)は、膜の中に押し入る(前庭窩壁のひだへ入り込むことも可能である)。
他の不良形態では、処女膜リング3(図3B)の膣側で展開される。このような不良挿入形態においても、ほとんどの場合保持される。
しかし、本発明は、意図される可変形状が他の部分でなく前庭部で保持される上述した種類の装置によって、使いやすさおよび保持性能が驚くほど向上することを発見した。この種の装置は、また、引き抜き用開口部11(図1)を前庭部(膣管のうち自然の自動洗浄部分、つまり尿によって洗浄される部分)に含めることができる。前記引き抜き用開口部は、図示されるように少なくとも2部の溝付き構造に配置される場合、装置全体に担持される該溝形態を形成する羽板の作用下でフックまたは同様の引き抜き用工具(図示されていない)をすばやく受ける。
溝形態について説明したが、提案された単純な対向ウィング構造以外の展開可能な可変形状保持手段を使用できるのと同様に、細長い本体の少なくとも一部を形成するためにらせん状、筒形(孔または骨組み)およびその他の形態を使用することができることは明らかである。しかし、図示された形態は、最初にナイロンまたはその他の主フレーム構造構成要素を成形し、そしてその後この上に含浸マトリックスを成形することが容易であることが、明らかになった。
ただし、可変形状展開の形態は変動しうる。図10AおよびBおよび図11AおよびBのより簡単に引き抜ける形態例を参照のこと。図10Bおよび11Bにおいて装置は展開されている。これらの混成も可能であることは明らかである。
背骨状突起および/または本体の最初の部分に使用できる材料の例にはナイロンおよびポリエステルが含まれる。
プロゲステロンを含浸するために使用できる材料の例には、シリコーン、ポリカプロラクトン、EVA、スターチ誘導物質およびポリエステルが含まれる。
もっとも好ましい装置は図5Aから5Fまでの装置であり、図5Aから5Dまでに示される形態およびサイズのものである。この装置はナイロン製の平らな背骨状突起を持ち、その周りにシリコーンゴムの活性成分含浸マトリックスが形成される。適切な材料、含浸量および活性成分は、特に当社PCT/NZ97/00052(WO97/40776として公開)において検討されているものである。この種の装置用として他のタイプの活性成分および膣内使用は多々ある。
本発明は、この種の装置の背骨状突起なし形態も想定している。
図5Aは装置の引き抜きを容易にするための開口部11(図1)を示す側面図であり、開口部は図1に11として示される開口部と同様の機能を持つ。図5Bは図5Aを90°回転させた別の側面図である。
図5Cは、図5Aに示された装置の上面図であり、図5Dは、図5Aに示された装置の底面図である。
図5Eおよび5Fはこの装置の斜視図である。
装置の別の形態においては、隆起状のウィング12(図5A)(図示されるように角配置することが好ましい)はもっと直角に近くても、もっと下向きの角度でもよい。
しかしながら、図から理解されるように、すべての試みは、挿入中、保持中および引き抜き中動物のどの部分に対する外傷も最小限に抑えるように、角およびエッジを滑らかにするために行なわれた。
厚み約2.5mm以下および表面積180cm2のシリコーンのスキンにプロゲステロン2.7gが含浸された図1に示される装置が、その効能を調べるための試験に使われた。効能調査から得たデータを以下に示す。
血漿データ
図6は、子宮摘出した動物の試験において図1の装置により生成されたプロゲステロン血漿レベルを示している。子宮摘出動物は自身の内因性プロゲステロンを生成しないので、この種の動物の血漿において測定されるプロゲステロンは装置から得られるものである。
通常サイクルの動物においては、次の範囲の血漿プロゲステロンが得られた:
対照動物の血漿レベルの範囲が<0.2ng/mLから9.2ng/mLであるのに対して、装置挿入2日後の血漿レベルの範囲は4.8から14.5ng/mL。
13日後(装置取り外しの1日前)、対照動物の血漿レベルの範囲が<0.2ng/mLから10.1ng/mLであるのに対して、血漿レベルの範囲は0.9ng/mLから5.8ng/mL。
発情の開始
15頭のうち13頭が装置取り外し後3−5日以内に発情した。処置を受けた他の3頭は装置取り外し後それぞれ5日後、6日後および9日後に発情した。対照動物(つまり、膣内装置をつけないまたはその他の発情同期処置を受けない動物)の発情は18日間の範囲に分散した。
受精データ
表2は、装置挿入実験に関する受精データを示す。処置を受けた動物は対照動物より平均で黄体(CL)が3.2多く(P=0.0151)、かつ対照動物より胚子が1.4増加した(P=0.35)。図6、7、8および9も参照のこと。
このデータは、14日間の処置期間中連続的にプロゲステロンを投与すると雌豚の排卵率を増加することができることを示唆している。排卵率の増加は受精率の増加または胚子数の増加を示す。
挿入14日間に装置から放出されたプロゲステロンの量は1200mgから900mgの範囲であった。
装置からのプロゲステロンの放出
プロゲステロンの放出は装置のマトリックスの上から1.2mmに生じた。装置への当初薬剤添加は2.7gであった(スキンつまり含浸マトリックスの厚みは1.5mm)。このスキン厚は、当初の薬剤添加が約80%(2.2g)まで減少することを示唆している。
保持率
先行技術装置の保持率82%に対して、全装置が14日の全挿入期間保持された。(100%の保持率)。
Claims (19)
- 豚の膣内装置であって、
雌豚の処女膜リングの両側まで達するように処女膜リングを横切って膣管内に設置可能な細長い本体、および
雌豚の膣管の前庭部に位置決めされる前記細長い本体の一部から延在する可変形状保持手段を含み、
前記可変形状保持手段は、挿入されると膣内装置を膣管内に保持するために膣管の前庭部で展開する又は展開可能であり、
前記膣内装置は、処女膜リングの少なくとも一方側、又は他方側、又は両側に一つ又は複数のプロゲステロン含浸マトリックスを有するか又は膣内装置の少なくとも一部がプロゲステロン含浸マトリックスを構成し、前記プロゲステロン含浸マトリックスが少なくとも150cm2の表面積を有している、豚の膣内装置。 - 前記細長い本体は、雌豚の処女膜リング上に位置する縮小領域を有する請求項1に記載の装置。
- 前記マトリックスの全面積は180cm2よりも大きい請求項1に記載の装置。
- 前記プロゲステロン含浸マトリックスは1.9g〜2.5gのプロゲステロン負荷を有する請求項1に記載の装置。
- 前記プロゲステロン負荷は約2.2gである請求項4に記載の装置。
- 前記プロゲステロンはマトリックスの放出表面から1.2mmの深さまでマトリックスによって少なくとも実質的に全てが担持されている請求項1に記載の装置。
- 前記可変形状保持手段は少なくとも一つの弾性ウィング又は引き抜き作用下で折畳み可能な成形部を具えている請求項1に記載の装置。
- 前記可変形状保持手段は挿入モードから解放された後に前記前庭部と係合する前庭部係合モードになる、請求項1に記載の装置。
- 前記可変形状保持手段は、前記前庭部に、挿入された前記膣内装置の一部又はその保持手段から雌豚の陰門方向および/又は陰門へ延在する任意の手段に外力が加えられると、第3のモードになるものである請求項8に記載の装置。
- 前記ウィング部材は、前庭部係合モードにおいて、雌豚の膣前庭壁の痙攣によって挿入された膣内装置に力の成分が加わって雌豚の膣管から膣内装置が押し出されないような状態になる請求項8に記載の装置。
- 前記可変形状保持手段は、複数の膣管の少なくとも一つにより生じる痙攣力の付与後に膣頸部から離れる運動に、かつ特にかかる力が前記可変形状保持手段に加わるときに前庭部から離れる運動に、抵抗するように選択された形態を有する請求項8に記載の装置。
- 2つのウィング部材を更に含み、各前記ウィング部材が展開して前庭部係合モードになるときに、各ウィング部材の先端部は、ウィング部材が突出する前記細長い本体の部分よりも陰門へ接近する請求項8に記載の装置。
- 前記可変形状保持手段は、通常の挿入操作時および通常挿入後に膣内装置が雌豚の膣頸部へ侵入するのを阻止する請求項1に記載の装置。
- 前記ウィング部材は、挿入状態から雌豚の膜係合状態へ自己展開して膣内装置の自発的抜け出しを防止することができ、
前記膜が、
(i)膣前庭部膜、および
(ii)処女膜リング膜から選択されている請求項7に記載の装置。 - 前記膣内装置は、次のパラメーター、
(i)プロゲステロン含浸マトリックスが少なくとも180cm 2 より大きい表面積を有する、
(ii)雌豚における正常使用時に処女膜リングから膣頸部へ向かって延在する領域が(a)9.0cmから15.0cm、あるいは(b)約11.0cmの長さ、または正常使用時に処女膜リングから陰門までの距離が(a)4.5cmから8.0cm、あるいは(b)約5.5cmである、
(iii)雌豚における正常使用時に処女膜リングから膣頸部へ向かって延在する領域が(a)9.0cmから15.0cm、あるいは(b)約11.0cmの長さ、および正常使用時に処女膜リングから陰門までの距離が(a)4.5cmから8.0cm、あるいは(b)約5.5cmである、
(iv)前記可変形状保持手段以外の最大断面積が2.5cm2から4.5cm2である、
(v)前記細長い本体が雌豚の処女膜リングに位置決めされる領域における縮小断面が最大断面寸法で(a)1.5cmから3.5cmまたは(b)約2.5cmである、
(vi)雌豚の前庭部に位置決めされる領域に少なくとも一つの溝または同様形状部が設けられている、
(vii)装置引き抜き工具の挿入を可能にするための少なくとも一つの開口部が形成された少なくとも一つの溝形成形状部を含む、
(viii)少なくとも一つの溝または同様形状部が前記細長い本体の雌豚の膣内へ適正に位置決めされるべき領域の長手方向に延在する、
の少なくとも一つまたはそれ以上を含む請求項1に記載の装置。 - 前記膣内装置は膣内装置の引き抜きによって発情を開始させるために用意した平均的な若い雌豚に対して、卵巣摘出した雌豚で測定した4ng/mLより多いプロゲステロン血漿レベルに等しいプロゲステロン血漿レベルを7〜14日の期間にわたって維持させることが可能である請求項1に記載の装置。
- 雌豚の体内に物質を供給する方法であって、請求項1に記載の膣内装置を雌豚の膣管内に挿入して、その中に留まっている間に膣内装置から物質を放出することを含み、前記可変形状保持手段を雌豚の膣前庭部内で展開させて膣管壁に係合させることによって、膣内装置が自発的に抜け出ることを防止する、物質供給方法。
- 前記装置を雌豚の体内に7〜18日間挿入し、その挿入期間の実質的全体にわたって卵巣摘出した動物で測定した4ng/mLより高いプロゲステロン血漿レベルに等しいプロゲステロンの血漿レベルを維持し、かつその引き抜き後の3〜5日以内に雌豚の発情の開始を確実にする又は促進する請求項17に記載の方法。
- 前記引き抜きは、工具ワイヤ、又はその他の装置を前記膣内装置の前庭端領域に引っ掛け、かつ引き出すことによって行われる請求項18に記載の方法。
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