BR112015022433B1 - Dispositivo de liberação de droga intravesical - Google Patents
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Abstract
DISPOSITIVOS DE LIBERAÇÃO DE DROGA COM COMPONENTE PERMEÁVEL À DROGA E MÉTODOS Dispositivos de liberação de droga implantáveis incluem uma carcaça tendo um lúmen do reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede hidrofílica, e uma droga contida no lúmen do reservatório de droga, em que a primeira estrutura de parede é impermeável à droga e a segunda estrutura de parede é permeável à droga. Métodos para fornecer liberação controlada de droga a um paciente inclui a implantação de um dispositivo de liberação de droga no paciente liberando uma droga do lúmen do reservatório de droga via difusão através da segunda estrutura de parede.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade para Pedido de Patente Provisório N.° 61/799.733, depositado em 15 de março de 2013, que está incorporado aqui como referência.
[0002] A presente divulgação é geralmente no campo dos dispositivos médicos implantáveis, e mais particularmente refere-se aos dispositivos de liberação de droga com um componente permeável à droga.
[0003] Dispositivos médicos implantáveis e métodos são conhecidos para liberação de drogas direcionada, por exemplo, local ou regional, a fim de evitar os problemas associados com a liberação de droga sistêmica. A liberação local de droga para alguns locais de tecido, no entanto, tem espaço para melhorias, particularmente com relação à liberação de droga estendida com dispositivos minimamente invasivos e métodos com mínimo desconforto ao paciente da presença do próprio dispositivo. O problema é particularmente agudo para certas drogas, por exemplo, aquelas que têm relativamente baixa hidrossolubilidade, e/ou para certas terapias em que a droga precisa ser controlavelmente liberada em níveis terapêuticos durante longos períodos de vários dias ou semanas, mantendo os dispositivos suficientemente pequenos para evitar desconforto e dor desnecessários durante e após o implante do dispositivo no paciente.
[0004] Publicações de Pedido de Patente N.° 2012/0203203 (TB 121), N.° 2012/0089122 (TB 117), N.° 2011/0060309 (TB 108), N.° 2011/0152839 (TB 112), e N.° 2010/0331770 (TB 101) por TARIS Biomedical Inc.. descrevem vários dispositivos de liberação de droga que fornecem liberação controlada de drogas de uma carcaça. O dispositivo pode flutuar livremente na bexiga do paciente, ainda toleravelmente e totalmente retido na bexiga do paciente enquanto localmente libera a droga durante um período prolongado. Seria desejável, no entanto, fornecer novos projetos de dispositivos de liberação de droga intravesical, e outros dispositivos implantáveis capazes de liberar drogas em taxas de liberação eficazes para uma variedade de diferentes drogas.
[0005] Em um aspecto, dispositivos de liberação de droga implantáveis são fornecidos, incluindo uma carcaça tendo um lúmen do reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede hidrofílica, e uma droga contida no lúmen do reservatório de droga, em que a primeira estrutura de parede é impermeável para as drogas, e a segunda estrutura de parede é permeável à droga. Em uma modalidade, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma das extremidades do tubo cilíndrico. Em outra modalidade, a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede são adjacentes uma à outra e juntas formam um tubo cilíndrico.
[0006] Em outro aspecto, métodos para fornecer liberação controlada de drogas a um paciente são fornecidos, incluindo (i) implantar um dispositivo de liberação de droga no paciente, o dispositivo compreendendo um lúmen do reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede hidrofílica e (ii), liberar uma droga do lúmen do reservatório de droga através de difusão através da segunda estrutura de parede, em que a primeira estrutura de parede é impermeável à droga e a segunda estrutura de parede é permeável à droga. Em uma modalidade, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma das extremidades do tubo cilíndrico. Em outra modalidade, a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede são adjacentes uma à outra e juntas formam um tubo cilíndrico.
[0007] A FIG. 1 é uma vista plana em corte transversal de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[0008] A FIG. 2 é uma vista plana em corte transversal de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[0009] A FIG. 3 é uma vista plana em corte transversal de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[00010] A FIG. 4A é uma vista em perspectiva explodida de uma porção de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[00011] A FIG. 4B é uma vista em perspectiva da porção do dispositivo da FIG. 4A.
[00012] A FIG. 4C é uma vista em perspectiva em corte transversal da porção do dispositivo da FIG. 4B.
[00013] A FIG. 4D é uma vista em corte transversal da porção do dispositivo da FIG. 4B.
[00014] A FIG. 5 é uma vista plana em corte transversal parcial de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[00015] A FIG. 6 é uma vista plana em corte transversal parcial de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[00016] A FIG. 7 é uma vista plana em corte transversal parcial de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[00017] A FIG. 8A é uma vista plana de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade.
[00018] A FIG. 8B é uma vista em corte transversal do dispositivo da FIG. 8A.
[00019] A FIG. 9 é uma vista em corte transversal de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a primeira e a segunda estrutura de parede juntas formam um tubo cilíndrico.
[00020] A FIG. 10A é uma vista em perspectiva explodida de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a primeira e a segunda estrutura de parede juntas formam um tubo cilíndrico.
[00021] A FIG. 10B é uma vista em perspectiva do dispositivo da FIG. 10A.
[00022] A FIG. 10C é uma vista em perspectiva em corte transversal do dispositivo da FIG. 10B.
[00023] A FIG. 11A é uma vista em perspectiva explodida de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a primeira e a segunda estrutura de parede juntas formam um tubo cilíndrico.
[00024] A FIG. 11B é uma vista plana em corte transversal do dispositivo da FIG. 11A.
[00025] A FIG. 12A é uma vista em perspectiva explodida de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga implantável em que a primeira e a segunda estrutura de parede juntas formam um tubo cilíndrico.
[00026] A FIG. 12B é uma vista em perspectiva do dispositivo da FIG. 12A.
[00027] A FIG. 12C é uma vista em corte transversal do dispositivo da FIG. 12B.
[00028] A FIG. 13 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de gencitabina HCl liberada de uma bolsa de HP-93A-100 ao longo do tempo.
[00029] A FIG. 14 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de base de gencitabina liberada de uma bolsa de HP-93A-100 ao longo do tempo.
[00030] A FIG. 15 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de gencitabina HCl irradiada com gama liberada de uma bolsa de HP- 93A-100 ao longo do tempo.
[00031] A FIG. 16 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de gencitabina HCl liberada de uma bolsa de HP-60D-60 ao longo do tempo.
[00032] A FIG. 17 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de base de gencitabina liberada de uma bolsa de HP-60D-60 ao longo do tempo.
[00033] A FIG. 18 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de gencitabina HCl irradiada com gama liberada de uma bolsa de HP- 60D-60 ao longo do tempo.
[00034] A FIG. 19 é um gráfico mostrando a quantidade percentual de gencitabina HCl liberada de uma bolsa de HP-93A-100 ao longo do tempo.
[00035] A FIG. 20 é um gráfico mostrando a quantidade percentual de base de gencitabina liberada de uma bolsa de HP-93A-100 ao longo do tempo.
[00036] A FIG. 21 é um gráfico mostrando a quantidade percentual de gencitabina HCl irradiada com gama liberada de uma bolsa de HP- 93A-100 ao longo do tempo.
[00037] A FIG. 22 é um gráfico mostrando a quantidade percentual de gencitabina HCl liberada de uma bolsa de HP-60D-60 ao longo do tempo.
[00038] A FIG. 23 é um gráfico mostrando a quantidade percentual de base de gencitabina liberada de uma bolsa de HP-60D-60 ao longo do tempo.
[00039] A FIG. 24 é um gráfico mostrando a quantidade percentual de gencitabina HCl irradiada com gama liberada de uma bolsa de HP- 60D-60 ao longo do tempo.
[00040] A FIG. 25 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de gencitabina de dispositivos tendo discos de parede de extremidade permeável à droga de tamanho variável, ao longo do tempo.
[00041] A FIG. 26 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de gencitabina de dispositivos estáticos e giratórios tendo discos de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00042] A FIG. 27 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de gencitabina de um dispositivo tendo disco de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00043] A FIG. 28 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de gencitabina de dispositivos estáticos e giratórios tendo discos de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00044] A FIG. 29 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa da liberação de gencitabina de dispositivos estáticos e giratórios tendo discos de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00045] A FIG. 30 é um gráfico mostrando a quantidade percentual da liberação de gencitabina de dispositivos estáticos e giratórios tendo discos de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00046] A FIG. 31 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de gencitabina de dispositivos estáticos e giratórios tendo discos de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00047] A FIG. 32 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa da liberação de gencitabina de um dispositivo de quatro módulos tendo discos de parede de extremidade permeável à droga, ao longo do tempo.
[00048] A FIG. 33 é um gráfico mostrando a concentração de urina in vivo de 2’,2’difluoro-2’-deoxiuridina (dFdU) em vários momentos.
[00049] A FIG. 34 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de cloreto de tróspio liberada de um dispositivo de módulo único tendo um disco de parede de extremidade permeável à droga em uma extremidade, ao longo do tempo.
[00050] A FIG. 35 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de cloreto de tróspio liberada de um dispositivo de módulo único tendo um disco de parede de extremidade permeável à droga em uma extremidade, ao longo do tempo.
[00051] A FIG. 36 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de lidocaína HCl liberada de um dispositivo de módulo único tendo um disco de parede de extremidade permeável à droga em uma extremidade, ao longo do tempo.
[00052] A FIG. 37 é um gráfico mostrando a quantidade cumulativa de lidocaína HCl liberada de um dispositivo tendo primeira e segunda estrutura de parede que são adjacentes uma à outra e forma um tubo cilíndrico, ao longo do tempo.
[00053] Dispositivos de liberação de droga implantáveis melhorados são fornecidos. Em uma modalidade particular, os dispositivos são configurados para inserção intravesical e liberação de droga sustentada, preferencialmente fornecendo uma taxa de liberação de ordem zero de quantidades terapeuticamente eficazes da droga.
[00054] Foi descoberto que pode ser difícil conseguir uma taxa de ordem zero de liberação para além de três a quatro dias com mecanismos de liberação de pressão osmótica para determinadas drogas. Em experimentos, após três a quatro dias, a taxa de liberação de drogas rapidamente diminuiu, o que pode fazer com que a concentração na urina da droga na bexiga caia abaixo de uma concentração eficaz mínima antes do final do período de tratamento. Nem sempre é viável estender o período de liberação de ordem zero simplesmente fornecendo mais agente osmótico, ou mais densamente embalado, com as drogas, por exemplo devido a limitações do tamanho de sistema de implante total. Também não é sempre viável, em vez disso, fornecer liberação de droga de primeira ordem global durante um período inteiro de tratamento, porque pode não ser seguro ter a taxa de liberação de droga de pico inicial alta o suficiente para que mesmo com o decaimento da taxa de liberação da droga no final do período de tratamento, a taxa de liberação seja ainda acima da concentração eficaz mínima da droga.
[00055] Por conseguinte, os dispositivos particulares aqui descritos foram desenvolvidos, em que em vez de um mecanismo de liberação de droga osmótico, a liberação de droga é controlada pela difusão de drogas através de um componente de polímero ou matriz permeável à droga definindo parte da carcaça do dispositivo. Em uma modalidade, o dispositivo inclui um componente de polímero permeável à droga.
[00056] Em um aspecto, um dispositivo de liberação de droga implantável é fornecido que inclui uma carcaça tendo um lúmen do reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede hidrofílica, e uma droga contida no lúmen do reservatório de droga, em que a primeira estrutura de parede é permeável ou impermeável para a água e impermeável para a droga, e a segunda estrutura de parede é permeável à droga. As paredes delimitando e definindo o reservatório da droga do dispositivo são preparadas de um primeiro material que serve como a estrutura da primeira parede e um segundo material que serve como a segunda estrutura da parede, de forma que a liberação da droga ocorre essencialmente apenas através do segundo material. Em uma modalidade, o dispositivo não inclui uma abertura; a liberação de droga é apenas por difusão através da segunda estrutura de parede. Como usado aqui, os termos “impermeável à droga” e “impermeável à água” referem-se à estrutura de parede sendo substancialmente impermeável à droga ou à água, de forma que essencialmente nenhuma droga ou água é liberada através da estrutura de parede durante o período de liberação terapêutica.
[00057] Para uso na bexiga, é importante que o dispositivo seja compatível (ou seja, facilmente flexionado, sensação de macio) durante a contração do músculo detrusor a fim de evitar ou atenuar o desconforto e irritação ao paciente. Assim, é observado que a dureza do primeiro e segundo material de construção é importante, e a proporção de um material de dureza alta pode ser limitada na construção de uma carcaça de dispositivo de um determinado tamanho, mantendo o mesmo devidamente compatível na bexiga. Por exemplo, poliuretano termoplástico TecophilicTM (Lubrizol Corp) pode ter uma dureza Shore maior que 70A, como de 80A a 65D, enquanto a tubulação de silicone pode ter uma dureza Shore de 50A a 70A. Nesse sentido, pode ser vantajoso utilizar a combinação destes dois diferentes materiais poliméricos, ao invés de preparar o dispositivo inteiramente do segundo material hidrofílico de inchaço com água, permeável à droga.
[00058] Em uma modalidade preferencial, o dispositivo é elasti- camente deformável entre uma forma relativamente esticada adequada para inserção através da uretra de um paciente e na bexiga do paciente e uma forma de retenção adequada para manter o dispositivo dentro da bexiga. Em uma modalidade, o dispositivo ainda inclui lúmen de estrutura de retenção e uma estrutura de retenção posicionada no lúmen de estrutura de retenção. Em modalidades, uma estrutura de retenção pode incluir duas ou mais unidades de carcaça.
[00059] A primeira estrutura de parede pode ser formada de um silicone. Por exemplo, a carcaça pode incluir um tubo de silicone, a parede do tubo de silicone servindo como a primeira estrutura de parede. Em outras modalidades, a primeira estrutura de parede pode ser formada de outros materiais permeáveis à água. Em uma modalidade preferencial, a droga está em uma forma sólida (por exemplo, um comprimido ou pluralidade de comprimidos) e a primeira estrutura de parede é permeável à água para permitir solubilização in vivo da droga enquanto no lúmen do reservatório de droga. Por exemplo, a primeira estrutura de parede pode ser formada de silicone tendo um valor de dureza Shore de cerca de 50A a cerca de 70A.
[00060] A segunda estrutura de parede é um polímero hidrofílico, que é projetado para absorver água. Por exemplo, a segunda estrutura de parede pode ser um material elastomérico hidrofílico, que é pelo menos parcialmente composto de poliuretano hidrofílico, poliésteres hidrofílicos, ou poliamidas hidrofílicas. Em uma modalidade preferencial, a segunda estrutura de parede inclui um poliuretano termoplástico, como poliuretano termoplástico TecophilicTM, poliuretano termoplástico HydroThane™ (AdvanSource Biomaterials Corp.), poliuretano termoplástico Quadraphilic™ (Biomerics, LLC) (graus ALC são poliuretanos hidrofílicos baseados em policarbonato e graus ALE são baseados em poliéter alifático), HydroMed™ (AdvanSource Biomaterials Corp.), ou Dryflex® (HEXPOL TPE). Outro polímero hidrofílico é amida de bloco de poliéter Pebax® MV 1074 SA 01 MED (Arkema), que é um elastômero termoplástico composto de poliéter hidrofílico e flexível e poliamida rígida. Por exemplo, o material hidrofílico da segunda estrutura de parede pode ter um valor de dureza Shore de cerca de 70A a cerca de 65D. O material particular e sua espessura e parede de área podem ser selecionados para alcançar um perfil de liberação de droga particular, ou seja, taxas de permeação de água e droga.
[00061] O arranjo da primeira e a segunda estrutura de parede são formadas pode levar a uma variedade de formas. Exemplos não limitantes são mostrados nas FIGS. 1-12C. Em certas modalidades, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma extremidade do tubo cilíndrico, ou a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede são adjacente uma à outra e juntas formam um tubo cilíndrico. Ou seja, a liberação de droga é controlada pela difusão da droga através de um componente permeável à droga definindo uma porção da carcaça do dispositivo fechado. A estrutura de parede permeável à droga pode ser localizada, dimensionado, e têm propriedades do material para fornecer a taxa desejada de difusão de droga controlada do dispositivo.
[00062] Em uma modalidade, como mostrado nas FIGS. 1-8B, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma extremidade do tubo cilíndrico. Em certas modalidades, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma extremidade do tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede está na forma de um disco estabilizado em um lúmen do tubo cilíndrico. Como mostrado, a primeira estrutura de parede pode ser na forma de um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede pode ser na forma de um disco em uma ou ambas as extremidades. O disco pode ser estabilizado no lúmen do tubo cilíndrico usando uma variedade de meios mecânicos ou adesivos. Por exemplo, o disco pode ser estabilizado no lúmen do tubo cilíndrico através de encaixe perfeito entre o disco e o tubo, entalhes na parede interna do tubo, um adesivo adequado, ou uma ou mais arruelas ou outros membros de estabilização estruturais. Em certas modalidades, a primeira estrutura de parede, a uma ou mais arruelas ou membros de estabilização, e/ou o adesivo são feitos de silicone.
[00063] As FIGS. 1-3 mostram um dispositivo de liberação de droga implantável 100 incluindo uma carcaça 102 tendo um lúmen do reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede 104 e uma segunda estrutura de parede hidrofílica 106, e uma droga 108, na forma de uma pluralidade de comprimidos de droga, em que a primeira estrutura de parede 104 é impermeável à droga e a segunda estrutura de parede 106 é permeável à droga. A segunda estrutura de parede 106 é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma extremidade da primeira estrutura de parede 104, que é um tubo cilíndrico. A segunda estrutura de parede 106 é sob a forma de um disco que é estabilizado em um lúmen do tubo cilíndrico 104. Como mostrado na FIG. 1, o disco 106 pode ser encaixado perfeitamente ou aderido ao lúmen do tubo cilíndrico 104. Como mostrado na FIG. 2, a arruela externa 110 é adjacente ao disco 106 e estabiliza o mesmo dentro do lúmen do tubo cilíndrico 104. Como mostrado na FIG. 3, a arruela externa 110 e arruela interna 112 pode formar um disco sanduíche 106 e estabiliza o mesmo dentro do lúmen do tubo cilíndrico 104. Como mostrado na FIG. 3, os comprimidos de droga 109 adjacentes à arruela interna 112 podem ter um diâmetro de comprimido diminuído em relação aos outros comprimidos de droga 108, a fim de ajustarem o diâmetro interno da arruela interna 112. Os comprimidos de droga 109 podem ser ignorados, e nesse caso, haverá um espaço vazio na arruela interna 112, que pode criar a indução ou tempo de defasagem antes que comece a liberação de droga. Dependendo do espaço vazio na arruela interna 112, o tempo de defasagem pode ser variado ou controlado.
[00064] O componente de arruela de estabilização de disco pode ter uma variedade de formas. Exemplos não limitantes são mostrados nas FIGS. 4A-7. Como mostrado nas FIGS. 4A-4D, arruelas internas e externas 412, 410 pode formar disco sanduíche 406. O comprimido de droga 409 adjacente à arruela interna 412 pode ter um diâmetro de comprimido diminuído em relação aos outros comprimidos de droga 408, a fim de ajustarem dentro do diâmetro interno da arruela interna 412. As arruelas 410, 412, o disco 406 e os comprimidos de droga 408, 409 podem então ser dispostos dentro de um tubo cilíndrico (ou seja, a primeira estrutura de parede). Por exemplo, as arruelas internas e externas podem ser preparadas de silicone, e o disco hidrofílico pode ser TecophilicTM. Em uma modalidade, as arruelas têm um diâmetro interno de 2,16 mm e um diâmetro externo de 2,77 mm, e os comprimidos de droga têm diâmetros de 2,16 mm e 2,64 mm. Em certas modalidades, conforme mostrado nas FIGS. 4A-4C, as arruelas, 410, 412 incluem um ou mais sulcos 413 para receber um adesivo (por exemplo, silicone de vulcanização de temperatura ambiente (RTV)). Em uma modalidade, os sulcos têm um diâmetro de 0,3 mm. Por exemplo, o adesivo pode ser aplicado em uma ou ambas as arruelas internas e externas. A superfície interna da arruela externa 410 pode ser coberta com material hidrofílico para auxiliar a umectação inicial dessa superfície uma vez em contato com água ou fluido corporal. Por exemplo, a superfície interna da arruela externa pode ser coberta com excipientes solúveis em água, como cloreto de sódio, ureia, polivinilpirrolidona (PVP), ou polietileno glicol (PEG), em uma forma de pó ou uma forma de comprimido, que pode caber no espaço vazio da arruela externa. Além disso, a superfície interna da arruela externa pode ser revestida com polímeros hidrofílicos usados para construir a segunda estrutura de parede. O método de revestimento hidrofílico adequado varia dependendo da condição do substrato da superfície interna da arruela externa.
[00065] Como mostrado na FIG. 5, em uma modalidade, a primeira estrutura de parede 504 é um tubo cilíndrico tendo um diâmetro interno na extremidade do tubo que é menor do que o diâmetro interno do restante do tubo. Como mostrado na FIG. 5, o diâmetro interno da extremidade do tubo cilíndrico 504 pode ser menor que o diâmetro do disco 506, de forma que a extremidade do tubo cilíndrico 504 estabiliza o disco 506, em um lado. A arruela interna 512 pode ser usada para estabilizar o disco 506 do outro lado.
[00066] Como mostrado na FIG. 6, em uma modalidade, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico 604 tendo uma inserção de carcaça 620. A inserção de carcaça 620 é fixa no tubo cilíndrico 604 para estabilizar o disco 606 de um lado. Como mostrado na FIG. 6, a inserção de carcaça 620 pode ser de forma cilíndrica e tem um diâmetro externo de forma que a inserção 620 pode ser fixada dentro do tubo cilíndrico 604. O diâmetro interno da extremidade da inserção da carcaça cilíndrica 620 pode ser menor do que o diâmetro do disco 606, de forma que a extremidade da inserção 620 estabiliza o disco 606 de um lado. A arruela externa 610 pode ser disposta dentro de inserção da carcaça 620 para estabilizar o disco 606 do outro lado. Comprimidos de droga 608 podem ser fornecidos no lúmen do tubo cilíndrico 604.
[00067] A FIG. 7 ilustra outra modalidade de um dispositivo tendo uma inserção de carcaça 720. A inserção de carcaça 720 é fixa no tubo cilíndrico 704 para estabilizar o disco 706 de um lado. A arruela interna 712 estabiliza o disco 706 do outro lado. Comprimidos de droga 708 são fornecidos no lúmen do tubo cilíndrico 704 e inserção 720.
[00068] A FIG. 8 ilustra uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga 800 tendo um disco estabilizado em arruela 806 em cada extremidade do dispositivo. Os discos 806 são estabilizados entre arruelas internas 812 e arruelas externas 810. Comprimidos de droga são fornecidos dentro do lúmen do tubo cilíndrico 804, com os comprimidos de droga 809 adjacentes aos discos 806 tendo um diâmetro menor do que comprimidos 808.
[00069] Assim, a montagem de um dispositivo no qual uma carcaça fechada é formada por uma primeira estrutura de parede de tubo cilíndrico e uma segunda estrutura de parede de extremidade, pode assumir muitas formas. Dada uma formulação de droga específica, os seguintes parâmetros podem ser adaptados para afetar o perfil de liberação da droga: material do disco, espessura, e diâmetro; diâmetro interno de arruela interna, diâmetro externo, e comprimento; diâmetro interno de arruela externa, diâmetro externo, e comprimento; espaço vazio inicial na arruela interna (por exemplo, um vazio maior pode resultar em um tempo de defasagem de liberação mais longo). Por exemplo, a arruela interna e a arruela externa podem ser fixadas em um tubo de silicone para que o disco esteja estabilizado em ambas as direções longitudinais. Em uma modalidade, as arruelas são feitas de silicone de alta dureza (por exemplo, MED-4780 por Nusil Technology LLC) e um adesivo de silicone (por exemplo, MED3-4213 por Nusil Technology LLC) é aplicado na interface entre a arruela e o tubo.
[00070] A estrutura de parede de polímero hidrofílico tende a absorver água e inchar, e o grau de inchaço depende do comportamento de absorção de água do polímero. Portanto, a espessura da parede do disco pode ser selecionada com base no tipo de polímero hidrofílico utilizado e seu grau de absorção de água, para atingir uma taxa de liberação de droga desejada. O espaço vazio inicial da arruela interna também pode ser usado para programar um tempo de defasagem no perfil de liberação de droga. Em geral, para diminuir a taxa de liberação de uma droga através de um disco, o diâmetro do disco, diâmetro interno da arruela interna, e diâmetro interno da arruela externa podem ser diminuídos, e os comprimentos das arruelas externas e/ou internas, e a espessura do disco, podem ser aumentados. Em outras modalidades, como mostrado nas FIGS. 9-12C, a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede são adjacentes uma à outra e juntas formam um tubo cilíndrico. Por exemplo, esses dispositivos podem ser formados em um processo de coextrusão. Em uma modalidade, a primeira e a segunda estrutura de parede são formadas coextrusadas são polímeros termoplásticos possuindo as propriedades desejadas.
[00071] Como mostrado na FIG. 9, a primeira estrutura de parede 904 e a segunda estrutura de parede 906 juntas formam um tubo cilíndrico tendo um lúmen no qual a formulação de droga 908 está contida. A segunda estrutura de parede 906 é sob a forma de uma tira se estendendo ao longo de pelo menos uma porção da primeira estrutura de parede 904 e é permeável à droga, enquanto a primeira estrutura de parede 904 não é permeável à droga. Em certas modalidades, várias tiras ou regiões hidrofílicas podem ser utilizadas em um único dispositivo.
[00072] As FIGS. 10A-10C ilustram outra modalidade de um dispositivo em que a primeira estrutura de parede 1004 forma um tubo cilíndrico fechado com a segunda estrutura de parede 1006. Nas FIGS. 10A-10C, a primeira estrutura de parede 1004 é sob a forma de um tubo tendo uma abertura em uma parede lateral da mesma. A banda hidrofílica 1006 é dimensionada e moldada para encaixar dentro da manga 1005, que tem uma abertura dimensionada da mesma forma da primeira estrutura de parede 1004. A banda hidrofílica 1006 está disposta em torno do tubo 1004 de forma que o material hidrofílico cobre a abertura no tubo 1004, formando assim um tubo cilíndrico fechado. A manga 1005 pode ser disposta ao sobre a banda 1006 para estabilizar a banda 1006, enquanto expões a banda 1006 alinhando a abertura da manga 1005 com a abertura da primeira estrutura de parede 1004 para permitir a liberação da droga. Por exemplo, um adesivo pode ser aplicado para o lúmen da manga para aderir à montagem de manga e banda para a primeira estrutura de parede. Como mostrado na FIG. 10C, o diâmetro interno da segunda banda de parede hidrofílica 1006 pode ser nivelado com o diâmetro interno da manga 1005, que tem um entalhe para acomodar a banda 1006. Em certas modalidades, o primeiro tubo de estrutura de parede, a manga, e/ou o adesivo são preparados de silicone, enquanto a banda hidrofílica é preparada de um poliuretano termoplástico, como TecophilicTM.
[00073] As FIGS. 11A-11B ilustram outra modalidade de um dispositivo em que a primeira estrutura de parede 1104 forma um tubo cilíndrico fechado com a segunda estrutura de parede 1106. A primeira estrutura de parede 1104 é sob a forma de um tubo tendo três aberturas em uma parede lateral da mesma. Segunda estrutura de parede hidrofílica 1106 é sob a forma de um tubo contendo comprimidos de droga 1108. O tubo hidrofílico 1106 é dimensionado e moldado para encaixar no primeiro tubo de estrutura de parede 1104, de forma que o material hidrofílico do tubo 1106 é disposto em cada uma das aberturas da primeira estrutura de parede 1104, formando assim um tubo cilíndrico fechado. Por exemplo, o primeiro tubo de estrutura de parede pode ter uma ou mais aberturas. Em certas modalidades, a primeira estrutura de parede tem uma, duas, três ou mais aberturas.
[00074] As FIGS. 12A-12C ilustram outra modalidade de um dispositivo em que a primeira estrutura de parede 1204 forma um tubo cilíndrico fechado com a segunda estrutura de parede hidrofílica 1206. A primeira estrutura de parede 1204 é sob a forma de um tubo tendo três aberturas em uma parede lateral da mesma. A segunda estrutura de parede hidrofílica 1206 é uma inserção semicilíndrica que é dimensionada e moldada para encaixar no tubo 1204, de forma que a segunda parede hidrofílica 1206 está disposta em cada uma das aberturas do tubo 1204, formando assim um tubo cilíndrico fechado. A segunda estrutura de parede hidrofílica pode assumir a forma de uma tira fina que é dimensionada para se estender ao longo de apenas a circunferência do tubo contendo as aberturas. Alternativamente, a segunda estrutura de parede hidrofílica pode se estender de cerca de 50 por cento a cerca de 100 por cento da circunferência do tubo contendo as aberturas. Em certas modalidades, o tubo é silicone, enquanto a estrutura de inserção hidrofílica é um poliuretano termoplástico, como TecophilicTM.
[00075] Assim, o tamanho, forma, espessura e propriedades do material da segunda estrutura de parede podem ser selecionados para atingir uma taxa de liberação de droga desejada. Além disso, nas modalidades utilizando uma segunda estrutura de parede de abertura exposta, o tamanho e o número de aberturas também podem ser selecionados para atingir uma taxa de liberação de droga desejada.
[00076] Em modalidades em que a primeira e a segunda estrutura de parede são formadas, juntas, formam um tubo cilíndrico, quaisquer bujões ou fechamentos de extremidade adequados podem ser usados para selar as extremidades do tubo após a droga ser carregada. Estes bujões/fechamentos de extremidade garantem que as porções de polímero hidrofílicas expostas na superfície externa do tubo (por exemplo, formando uma porção do tubo externa ou sendo expostas através de aberturas no tubo externo) são o único caminho para liberação de droga. Em modalidades em que a segunda estrutura de parede forma uma parede de extremidade do tubo, nenhum plugue ou fechamento de extremidade está presente nas extremidades que incluem as segundas estruturas de parede. Ou seja, em modalidades em que a segunda estrutura de parede forma uma extremidade do dispositivo, nenhuma tampa ou fechamento de extremidade é usada, para que a segunda estrutura de parede esteja desobstruída para fornecer um caminho para liberação de droga.
[00077] Em uma modalidade preferencial, o dispositivo está configurado para liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz da droga, onde a taxa de liberação de droga do dispositivo de liberação de droga é de ordem zero durante pelo menos 36 horas. Em uma modalidade, a taxa da liberação de droga do dispositivo de liberação de droga é essencialmente de ordem zero durante pelo menos 7 dias. Em certas modalidades, o dispositivo está configurado para iniciar a liberação da droga após um tempo de defasagem, por exemplo, devido a um espaço vazio na arruela interna. Em certas modalidades, o tempo de defasagem pode ser pelo menos cerca de 30 minutos, de cerca de 12 horas a cerca de 24 horas, ou até cerca de 2 dias. [0079] Em modalidades preferenciais, as drogas são cloridrato de gencitabina e cloreto de tróspio. Em uma modalidade, pelo menos 25 mg/dia de gencitabina são liberados durante 7 dias. Em outra modalidade, pelo menos 1 mg/dia de cloreto de tróspio é liberado durante de 7 dias a 3 meses. Em outras modalidades, outras drogas podem ser liberadas com os dispositivos descritos aqui.
[00078] Os dispositivos e métodos divulgados aqui preparados após os descritos em Patente US 8.182.464 e Patente US 8.343.516, bem como em Publicação de Pedido de Patente N.° 2009/0149833 (MIT 12988); Publicação de Patente N.° 2010/0331770 (TB 101); Publicação de Pedido N.° 2010/0060309 (TB 108); Publicação de Pedido N.° 2011/0202036 (TB 107); Publicação de Pedido N.° 2011/0152839 (TB 112); PCT/US11/46843, depositado em 5 de agosto de 2011 (TB 113); Pedido N.° 13/267.560, depositado em 6 de outubro de 2011 (TB 116); Pedido N.° 13/267.469, depositado em 6 de outubro de 2011 (TB 117); e Pedido N.° 13/347.513, depositado em 10 de janeiro de 2012 (TB 120), cada um dos quais é incorporado aqui como referência.
[00079] Em certas modalidades, os dispositivos são configurados para inserção intravesical e retenção em um paciente. Por exemplo, os dispositivos podem ser elasticamente deformáveis entre uma forma relativamente esticada adequada para inserção através de um lúmen em uma cavidade do corpo de um paciente e uma forma de retenção adequada para manter o dispositivo dentro da cavidade do corpo, como mostrado na FIG. 8A. Quando sob a forma de retenção após a implantação na bexiga, por exemplo, os dispositivos podem resistir à excreção em resposta às forças de micção ou outras forças. Uma vez que os dispositivos são projetados para serem mantidos dentro de um lúmen ou cavidade do corpo, os mesmo são capazes de superar algumas das deficiências dos tratamentos convencionais, como aqueles relacionados à bexiga. Os dispositivos descritos aqui podem ser inseridos uma vez e liberar drogas durante um período desejado sem cirurgia ou intervenções frequentes. Os dispositivos, como resultado, podem reduzir a possibilidade de infecção e efeitos colaterais, aumentar a quantidade de drogas liberada localmente ou regionalmente para a bexiga, ou melhorar a qualidade de vida do paciente durante o processo de tratamento. Após a liberação da droga, os dispositivos podem ser removidos, por exemplo, por cistoscópio e fórceps, ou ser bioerosíveis, pelo menos em parte, para evitar um processo de recuperação.
[00080] O dispositivo pode ser carregado com pelo menos uma droga sob a forma de uma ou mais unidades de droga sólidas, como comprimidos, cápsulas ou pellets. Fornecer uma ou mais drogas no estado sólido a um paciente é muitas vezes vantajoso. Drogas sólidas podem fornecer um volume de carga de droga relativamente grande para o volume do dispositivo total e potencialmente potencializar a estabilidade das drogas durante o transporte, armazenamento, antes do uso, ou antes de liberação da droga. Drogas sólidas, no entanto, devem ser solubilizáveis in vivo para difundirem através do componente permeável à droga e em tecidos circundantes do paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00081] Cada lúmen do reservatório de droga pode ter um ou vários comprimidos de droga ou outras unidades de droga sólidas. Em uma modalidade, o dispositivo contém cerca de 10 a 100 comprimidos de droga cilíndrica, como minicomprimidos, entre um número lumens do reservatório de droga discreta. Em certas modalidades, os minicom- primidos podem cada um ter um diâmetro de cerca de 1,0 a cerca de 3,3 mm, como cerca de 1,5 a cerca de 3,1 mm, e um comprimento de cerca de 1,5 a cerca de 4,7 mm, como cerca de 2,0 a cerca de 4,5 mm.
[00082] Os dispositivos podem ser inseridos no paciente usando um cistoscópio ou cateter. Normalmente, um cistoscópio para um ser humano adulto tem um diâmetro externo de cerca de 5 mm e um canal de trabalho tendo um diâmetro interno de cerca de 2,4 mm a cerca de 2,6 mm. Em modalidades, um cistoscópio pode ter um canal de trabalho com um diâmetro interno maior, como um diâmetro interno de 4 mm ou mais. Assim, o dispositivo pode ser relativamente pequeno em tamanho. Por exemplo, quando o dispositivo é deformado elásticamente para a forma relativamente esticada, o dispositivo para um paciente adulto pode ter um diâmetro externo total que é menos de cerca de 2,6 mm, como, entre cerca de 2,0 mm e cerca de 2,4 mm. Para pacientes pediátricos, as dimensões do dispositivo estão previstas para serem menores, por exemplo, proporcionais, por exemplo, com base nas diferenças de tamanho anatômico e/ou as diferenças de dosagem de droga entre os pacientes adultos e pediátricos. Além de permitir a inserção, o tamanho relativamente pequeno do dispositivo também pode reduzir desconforto ao paciente e trauma para a bexiga.
[00083] Em uma modalidade, a configuração geral do dispositivo promove a tolerabilidade in vivo para a maioria dos pacientes. Em uma modalidade particular, o dispositivo está configurado para tolerabilidade com base em características de bexiga e considerações de projeto descritas em Publicação de Pedido N.° 2011/0152839 (TB 112), que está incorporada aqui como referência.
[00084] Dentro do espaço tridimensional ocupado pelo dispositivo em forma de retenção, a dimensão máxima do dispositivo em qualquer direção, preferencialmente, é menos que 10 cm, o diâmetro aproximado da bexiga quando cheio. Em algumas modalidades, a dimensão máxima do dispositivo em qualquer direção pode ser menos de cerca de 9 cm, como cerca de 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 ou menor. Em modalidades particulares, a dimensão máxima do dispositivo em qualquer direção pode ser menos de cerca de 7 cm, como cerca de 6 cm, 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 ou menor. Em modalidades preferenciais, a dimensão máxima do dispositivo em qualquer direção pode ser menos de cerca de 6 cm, como cerca de 5 cm, 4,5 cm, 4 cm, 3,5 cm, 3 cm, 2,5 ou menor. Mais particularmente, o espaço de três dimensões ocupado pelo dispositivo é definido por três direções perpendiculares. Ao longo de uma dessas direções, o dispositivo tem sua dimensão máxima, e ao longo de duas outras direções, o dispositivo pode ter dimensões menores. Por exemplo, as dimensões menores nas outras duas direções podem ser menos de cerca de 4 cm, como cerca de 3,5 cm, 3 cm, 2,5 cm ou menos. Em uma modalidade preferencial, o dispositivo tem uma dimensão em pelo menos uma destas direções que é menor que 3 cm.
[00085] Em algumas modalidades, o aparelho pode ter uma dimensão diferente em pelo menos duas das três direções, e, em alguns casos, em cada uma das três direções, para que o dispositivo seja não uniforme em forma. Devido à forma não uniforme, o dispositivo pode ser capaz de alcançar uma orientação de compressão reduzida na bexiga vazia, que também é não uniforme em forma. Em outras palavras, uma orientação particular do dispositivo na bexiga vazia pode permitir que o dispositivo exerça menos pressão de contato contra a parede da bexiga, tornando o dispositivo mais tolerável para o paciente.
[00086] A forma geral do dispositivo pode permitir que o dispositivo se reoriente dentro da bexiga para reduzir seu engate ou contato com a parede da bexiga. Por exemplo, a forma externa geral do dispositivo pode ser curva, e o todo ou a maioria das superfícies externas ou expostas do dispositivo pode ser substancialmente arredondada. O dispositivo também pode ser substancialmente desprovido de bordas afiadas, e suas superfícies externas podem ser formadas a partir de um material que experimenta engate com fricção reduzida com a parede da bexiga. Essa configuração pode permitir que o dispositivo se reposicio- ne dentro da bexiga vazia para que o dispositivo aplique pressões de contato mais baixas na parede da bexiga. Em outras palavras, o dispositivo pode escorregar ou rolar contra a parede da bexiga em uma posição de energia mais baixa, ou seja, uma posição em que o dispositivo experimenta menor compressão.
[00087] Em uma modalidade, o dispositivo é geralmente planar em forma mesmo que o dispositivo ocupe um espaço tridimensional. Esse dispositivo pode definir um eixo menor, sobre o qual o dispositivo é substancialmente simétrico, e um eixo maior que é substancialmente perpendicular ao eixo menor. O dispositivo pode ter uma dimensão máxima na direção do eixo maior não superior a cerca de 6 cm, e em modalidades particulares é menor que 5 cm, como cerca de 4,5 cm, cerca de 4 cm, cerca de 3,5 cm, cerca de 3 cm, ou menor. O dispositivo pode ter uma dimensão máxima na direção do eixo menor não superior a cerca de 4,5 cm, e em modalidades particulares é menor que 4 cm, como cerca de 3,5 cm, cerca de 3 cm, ou menor. O dispositivo é curvado sobre substancialmente seu perímetro externo inteiro em um plano de corte transversal maior e um plano de corte transversal menor. Em outras palavras, a forma geral externa geral do dispositivo é curva e a forma de corte transversal do dispositivo é arredondada. Assim, o dispositivo é substancialmente desprovido de bordas, exceto por bordas nas duas extremidades planas, que são completamente protegidas dentro do dispositivo quando o dispositivo encontra-se em um plano. Estas características permitem que o dispositivo se reoriente para uma posição de compressão reduzida quando na bexiga vazia.
[00088] O dispositivo também pode ser pequeno o suficiente na forma de retenção para permitir mobilidade intravesical. Em particular, o dispositivo quando implantado pode ser pequeno o suficiente para se mover dentro da bexiga, como se mover livremente ou sem obstáculos ao longo da bexiga inteira na maioria das condições de bexiga cheia, facilitando a tolerância do paciente ao dispositivo. O movimento livre do dispositivo também facilita a liberação de droga uniforme em toda a bexiga.
[00089] O dispositivo também pode ser configurado para facilitar a flutuabilidade, como com o uso de materiais de baixa densidade de construção para os componentes de carcaça e/ou incorporando gás ou materiais que geram gás dentro da carcaça, como descrito, por exemplo, em Publicação de Pedido N.° 2012/0089121 (TB 116), que está incorporada aqui como referência. Em geral, o dispositivo no estado seco e carregado de droga pode ter uma densidade na faixa de cerca de 0,5 g/mL a cerca de 1,5 g/mL, como entre cerca de 0,7 g/mL a cerca de 1,3 g/mL. Em algumas modalidades, o dispositivo no estado seco e carregado de droga tem uma densidade que é menor que 1 g/mL.
[00090] O dispositivo de liberação de droga implantável pode ser preparado para ser completamente ou parcialmente bioerosível, para que não seja necessária explantação, ou recuperação, do dispositivo após liberação da formulação de droga. Em algumas modalidades, o dispositivo é parcialmente bioerosível de forma que o dispositivo, após erosão parcial, quebra em pedaços não erosíveis suficientemente pequenos para serem excretados da bexiga. Como usado aqui, o termo “bioerodível” significa que o dispositivo, ou parte do mesmo, degrada in vivo por dissolução, hidrólise enzimática, erosão, reabsorção ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, essa degradação ocorre em um momento que não interfere com a cinética pretendida de liberação da droga do dispositivo. Por exemplo, a erosão substancial do dispositivo pode não ocorrer até depois que a formulação da droga seja substancialmente ou completamente liberada. Em outra modalidade, o dispositivo é erosível e a liberação da formulação de droga é controlada pelo menos em parte pelas características de degradação ou erosão do corpo do dispositivo erosível. Os dispositivos aqui descritos podem ser projetados em conformidade com as características daqueles descritos em Publicação de Pedido N.° 2012/0089122 (TB 117), que está incorporada aqui como referência.
[00091] Materiais erosíveis biocompatíveis úteis de construção são conhecidos na técnica. Exemplos desses materiais adequados incluem polímeros sintéticos, selecionados a partir de poli(amidas), poli(ésteres), poli(éster amidas), poli(anidridos), poli(ortoésteres), poli- fosfazenas, pseudo-poli(aminoácidos), poli(glicerol-sebacato)(PGS), copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, os polímeros sintéticos reabsorvíveis são selecionados de poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(ácidos coglicólicos láticos), poli(caprolactonas) e misturas dos mesmos. Outros elastômeros biorreabsorvíveis curáveis incluem derivados de poli(caprolactona) (PC), poli(éster amidas) baseadas em amino álcool (PEA) e poli (citrato de octano-diol) (POC). Polímeros baseados em PC podem necessitar de agentes reticulantes adicionais como diisocianato de lisina ou 2,2-bis(ε-caprolacton-4-il)propano para obter propriedades elastoméricas.
[00092] Alternativamente, o dispositivo de liberação de droga implantável pode ser pelo menos parcialmente não bioerosível. Pode ser formado de tubulação de silicone de grau médico, como conhecido na técnica. Outros exemplos de materiais não reabsorvíveis adequados incluem polímeros sintéticos selecionados a partir de acetato de vinil etileno (EVA), poli(éteres), poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(vinil pirolidonas), poli(acetatos de vinil), poli(uretanos), celulose, acetatos de celulose, poli(siloxanos), poli(etileno), poli(tetrafluoroetileno), poliamida e outros polímeros fluorados, poli(siloxanos), copolímeros dos mesmos e combinações dos mesmos. Após a liberação da formulação de droga, o dispositivo e/ou a estrutura de retenção pode ser removida substancialmente intacta ou em vários pedaços.
[00093] O dispositivo de liberação de droga pode ser esterilizado antes de ser inserido em um paciente. Em uma modalidade, o dispositivo é esterilizado usando um processo adequado como irradiação gama ou esterilização por óxido de etileno, embora possam ser usados outros processos de esterilização.
[00094] Os dispositivos descritos aqui são elasticamente deformáveis entre uma forma relativamente esticada adequada para inserção através de um lúmen na bexiga (ou outra cavidade do corpo) de um paciente e uma forma de retenção adequada para manter o dispositivo dentro da bexiga (ou outra cavidade do corpo). Em certas modalidades, o dispositivo de liberação de droga naturalmente assume a forma de retenção e pode ser deformado, manualmente ou com o auxílio de um aparelho externo, na forma relativamente esticada para inserção no corpo. Uma vez implantado, o dispositivo pode retornar espontaneamente ou naturalmente à forma de retenção inicial para retenção no corpo.
[00095] Para efeitos dessa divulgação, o termo “forma de retenção” geralmente designa qualquer forma adequada para reter o dispositivo no local de implantação pretendido, incluindo, entre outros, uma forma de espiral ou “pretzel”, como mostrada na FIG. 8A, que é adequada para reter o aparelho na bexiga. Da mesma forma, o termo “forma relativamente esticada” geralmente denota qualquer forma adequada para a implantação do dispositivo de liberação de droga no corpo, incluindo, entre outros, uma forma linear ou alongada, que é adequada para a implantação do dispositivo através do canal de trabalho do cateter, cistoscópio ou outro instrumento de implantação em um lúmen do corpo, como a uretra.
[00096] Em algumas modalidades, os dispositivos de liberação de droga não precisam de uma estrutura de retenção para serem elasticamente deformáveis entre uma forma relativamente esticada e uma forma de retenção. Nestas modalidades, o material do qual a carcaça é formada torna o dispositivo capaz de ser deformado elasticamente entre as duas formas.
[00097] Em outras modalidades, os dispositivos de liberação de droga incluem uma estrutura de retenção que está associada com a carcaça. As propriedades da estrutura de retenção fazem com que o dispositivo funcione como uma mola, deformando em resposta a uma carga compressiva, mas espontaneamente retornando à sua forma inicial uma vez que a carga é removida.
[00098] Como mostrado nas FIGS. 8A-8B, 9, 11A-11B, e 12A-12C, a carcaça pode incluir um ou mais lumens de estrutura de retenção 822, 922, 1122 e 1222, respectivamente, através dos quais pelo menos uma porção de uma estrutura de retenção 824, 924, 1124, 1224, respectivamente, é segmentada. Em algumas modalidades, a carcaça não inclui um lúmen de estrutura de retenção separada, e a estrutura de retenção é afixada à carcaça em quaisquer outros meios, como um adesivo, ou a estrutura de retenção e drogas ocupam o mesmo lúmen.
[00099] Em certas modalidades, a estrutura de retenção, como os próprios dispositivos, podem naturalmente assumir a forma de retenção, podem ser deformados na forma relativamente esticada, e pode retornar espontaneamente para a forma de retenção após inserção no corpo. A estrutura de retenção na forma de retenção pode ser moldada para retenção em uma cavidade do corpo e a estrutura de retenção na forma relativamente esticada pode ser moldada para inserção no corpo através do canal de trabalho de um instrumento de implantação como um cateter ou um cistoscópio. Para alcançar esse resultado, a estrutura de retenção pode ter uma constante de limite elástico, de módulo e/ou de mola selecionada para impedir o dispositivo de assumir a forma de perfil relativamente baixo uma vez implantada. Essa configuração pode limitar ou impedir a expulsão acidental do dispositivo do corpo por forças esperadas. Por exemplo, o dispositivo pode ser mantido na bexiga durante a micção ou a contração do músculo detrusor.
[000100] Em uma modalidade preferencial, o dispositivo é elasti- camente deformável entre uma forma relativamente esticada adequada para inserção através de um cateter ou cistoscópio se estendendo através da uretra do paciente de um paciente e uma forma curvada ou enrolada adequada para manter o dispositivo dentro da bexiga (ou seja, para evitar sua expulsão da bexiga durante a micção) após a liberação do dispositivo da extremidade do cateter ou do cistoscópio. Em uma configuração particular desta modalidade, o dispositivo tem um fio ou tira elástica servindo como a estrutura de retenção, e os fios ou tiras elásticas atuam como uma mola para manter o dispositivo com a forma curvada ou enrolada na ausência de uma carga compressiva no dispositivo e quando o dispositivo está sob compressão das paredes da bexiga durante a micção ou outra contração do músculo detrusor do paciente.
[000101] Em certas modalidades, a estrutura de retenção inclui ou consiste em um fio elástico ou uma tira elástica. Em uma modalidade, o fio elástico pode compreender um material de memória de forma biocompatível ou um polímero de memória de forma biodegradável como conhecido na técnica. O fio elástico também pode incluir um elastômero de módulo relativamente baixo, que pode ser relativamente menos provável de irritar ou causar úlcera dentro da bexiga ou outro local de implantação e pode ser biodegradável para que o dispositivo não precise ser removido. Exemplos desses elastômeros de baixo módulo incluem poliuretano, silicone, elastômero termoplástico estirênico, e poli(glicerol-sebacato) (PGS). O fio elástico pode ser revestido com um polímero biocompatível, como um revestimento formado de um ou mais de silicone, poliuretano, elastômero termoplástico estirênico, Silitek, Tecoflex, C-flex e Percuflex.
[000102] Em algumas modalidades, o lúmen da estrutura de retenção pode incluir a estrutura de retenção e um material de enchimento, como um adesivo de silicone, como MED3-4213 por Nusil Technology LLC, embora outros materiais de enchimento possam ser usados. O material de enchimento é opcional e pode ser omitido; no entanto, sua inclusão pode preencher o vazio no lúmen de estrutura de retenção sobre a estrutura de retenção e pode reduzir a tendência do lúmen do reservatório de droga de esticar ao longo, ou torcer ou girar sobre, a estrutura de retenção, mantendo o lúmen do reservatório de droga em uma orientação selecionada com referência à estrutura de retenção.
[000103] Uma estrutura de retenção que assume uma forma de pretzel pode ser relativamente resistente a forças compressivas. A forma de pretzel essencialmente compreende dois subcírculos, cada um tendo seu próprio arco menor e compartilhando um arco maior comum. Quando a forma de pretzel é primeiro comprimida, o maior arco absorve a maioria da força compressiva e começa a se deformar, mas com compressão contínua os arcos menores se sobrepõem, e posteriormente, todos os três arcos resistem à força de compressão. A resistência à compressão do dispositivo como um todo aumenta uma vez que os dois subcírculos se sobrepõem, impedindo o colapso e esvaziamento do dispositivo à medida que a bexiga contrai durante a micção.
[000104] Em modalidades em que a estrutura de retenção (ou a própria carcaça em modalidades sem a estrutura de retenção) compreende um material de memória de forma, o material usado para formar a estrutura poderá “memorizar” e espontaneamente assumir a forma de retenção mediante a aplicação de calor para o dispositivo, como quando exposto a temperaturas do corpo ao entrar na bexiga. Os enrolamentos, bobinas ou espirais da estrutura podem ter várias configurações. Por exemplo, a estrutura pode ser em uma configuração de onda compreendendo uma ou mais alças, ondas ou subcírculos. As extremidades do fio elástico podem ser adaptadas para evitar a irritação dos tecidos e cicatrização, como sendo macio, cego, direcionado para dentro, junto, ou uma combinação dos mesmos.
[000105] A estrutura de retenção pode ter uma estrutura bidimensional que se limita a um plano, uma estrutura tridimensional, como uma estrutura que ocupa o interior de um esferoide, ou alguma combinação dos mesmos. As estruturas podem compreender uma ou mais alças, ondas ou subcírculos, conectadas de forma linear ou radial, virando na mesma ou em direções alternadas, e se sobrepondo ou não se sobrepondo. As estruturas podem compreender um ou mais círculos ou elipses dispostos em uma configuração bidimensional ou tridimensional, os círculos ou elipses podem ser fechados ou abertos, tendo os tamanhos iguais ou diferentes, sobrepostas ou não sobrepostos, e juntos em um ou mais pontos de ligação. A porção da estrutura de retenção também pode ser uma estrutura tridimensional que é moldada para ocupar ou curvar sobre um espaço em forma de esferoide, como um espaço esférico, um espaço tendo uma forma esferoide, ou um espaço tendo uma forma esferoide oblato. Porções da estrutura de retenção podem ser moldadas para ocupar ou curvar sobre um espaço esférico. A porção da estrutura de retenção pode geralmente assumir a forma de dois círculos que se cruzam em planos diferentes, dois círculos que se cruzam sobre diferentes planos com extremidades enroladas para dentro, três círculos que se cruzam em planos diferentes, ou uma espiral esférica. Em cada um desses exemplos, a porção da estrutura de retenção pode ser estendida para a forma linear para implantação através de um instrumento de implantação. A porção da estrutura de retenção pode curvar sobre ou através do espaço esférico, ou outro espaço em forma esferoide, em uma variedade de outras maneiras. Uma ou ambas as estruturas de retenção e lúmen de estrutura de retenção podem ser omitidas, caso em que a própria carcaça pode assumir ou pode ser deformada em qualquer forma de retenção aqui descrita. Exemplos de configurações alternativas são descritos nos Pedidos de Patente US incorporados como referência aqui.
[000106] Geralmente, uma formulação de droga é formada em unidades de droga sólidas que são carregadas na carcaça do dispositivo. Cada uma das unidades de droga sólidas é um objeto sólido, discreto que substancialmente retém uma forma seletivamente transmitida (nas condições de temperatura e pressão a que o dispositivo de liberação normalmente será exposto durante a montagem, armazenamento e manipulação antes da implantação). As unidades de droga podem ser sob a forma de comprimidos, cápsulas, pellets ou grânulos, embora outras configurações sejam possíveis.
[000107] As unidades de droga sólidas podem ser formadas usando um processo de fabricação estável e escalonável. Particularmente, os comprimidos de droga são dimensionados e moldados para carregar em e armazenar eficientemente os comprimidos em uma carcaça de um dispositivo de liberação de droga que pode ser implantado na bexiga ou outro local de cavidade, lúmen ou tecido em um paciente de uma forma minimamente invasiva.
[000108] As unidades de droga sólidas podem ser preparadas por uma compactação de pó direta ou processo de compressão, um processo de moldagem, ou outros processos conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Métodos para formar comprimido de droga adequados são descritos em Publicação de Pedido N.° 2010/0330149 (TB 102), que está incorporado aqui como referência. A formulação de droga também pode ser carregada dentro da carcaça de dispositivo de forma viável e pode curar aí. Por exemplo, em modalidades em que a formulação de droga é configurada para ser derretida e solidificada, a formulação de droga pode ser derretida, injetada na carcaça do dispositivo em forma derretida e então solidificada. A formulação de droga também pode ser extrudada com a carcaça do dispositivo, pode curar dentro da carcaça, e posteriormente pode ser cortada em posições espaçadas ao longo do comprimento da carcaça para formar segmentos com áreas de superfície expostas da droga.
[000109] A unidade de droga sólida inclui uma formulação de droga, que inclui um conteúdo de droga e pode incluir um conteúdo de excipiente. Em uma modalidade preferencial, o conteúdo de droga inclui uma ou mais drogas, ou ingredientes farmacêuticos ativos (API), enquanto o conteúdo de excipiente inclui um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A formulação de droga pode incluir essencialmente qualquer agente terapêutico, profilático, ou diagnóstico, como aquele que seria útil para liberar localmente para uma cavidade do corpo ou lúmen ou regionalmente sobre a cavidade do corpo ou lúmen. A formulação de droga pode consistir apenas de API, ou um ou mais excipientes podem ser incluídos. Como usado aqui, o termo “droga” com referência a qualquer droga específica aqui descrita inclui suas formas alternativas, como formas de sal, formas de ácido livre, formas de base livre, e hidratos. O termo “excipiente” é conhecido na técnica, e exemplos representativos dos excipientes úteis nas unidades de droga presentes podem incluir ingredientes como aglutinantes, lubrificantes, glidantes, desintegrantes, corantes, enchimentos, diluentes, revestimentos, ou conservantes, bem como outros ingredientes não ativos para facilitar a fabricação, estabilidade, a capacidade de dispersão, a molhabilidade, e/ou liberar a cinética da droga ou a administração da unidade de droga. A droga pode ser pequena molécula, macromolécula, biológica, ou metabólito, entre outras formas/tipos de ingredientes ativos.
[000110] A fim de maximizar a quantidade de droga que pode ser armazenada em e liberada de um determinado dispositivo de liberação de droga de um tamanho selecionado (pequeno), a unidade de droga preferencialmente compreende uma fração de alto peso de droga ou API, com uma fração de peso baixo ou reduzido de excipientes como são necessários para fabricação de unidade de droga sólida e montagem de dispositivo e considerações de uso. Para fins dessa divulgação, termos como “fração de peso”, “peso percentual”, e “porcentagem em peso”, com referência à droga, ou API, com referência à droga, ou API, se refere à droga ou API na forma empregada, como na forma de sal, forma de ácido livre, forma de base livre, ou forma de hidrato. Por exemplo, uma unidade de droga sólida que tem 90% em peso de uma droga em forma de sal pode incluir menos de 90% em peso dessa droga em forma de base livre.
[000111] Em uma modalidade, a unidade de droga sólida é mais de 50% em peso de droga. Em outra modalidade, 75% ou mais do peso da unidade de droga sólida é droga, com o restante do peso compreendendo excipientes, como lubrificantes e aglutinantes que facilitam a preparação da unidade de droga sólida. Para efeitos dessa divulgação, o termo “fração de alto peso” com referência à droga ou API significa que excipientes constituem menos de 25% em peso, preferencialmente menos de 20% em peso, mais preferencialmente menos de 15% em peso, e ainda mais preferencialmente menos de 10% em peso da unidade de droga sólida. Em alguns casos, o conteúdo da droga compreende cerca de 75% ou mais do peso da unidade de droga sólida. Mais particularmente, o conteúdo de droga pode compreender cerca de 80% ou mais do peso do comprimido de droga. Por exemplo, o conteúdo de droga pode compreender entre cerca de 85% e cerca de 99,9% do peso da unidade de droga sólida. Em algumas modalidades, o conteúdo do excipiente pode ser omitido completamente.
[000112] Em uma modalidade, a droga e excipientes são selecionados e a unidade de droga sólida formulada para ser solúvel em água, para que as unidades de droga sólidas possam ser solubilizadas quando o dispositivo está localizado dentro da bexiga, para liberar a droga solubilizada.
[000113] As unidades de droga sólidas individuais podem ter essencialmente qualquer forma e dimensão selecionada que se encaixa dentro dos dispositivos descritos aqui. Em uma modalidade, as unidades de droga sólidas são dimensionadas e moldadas de forma que os lumens do reservatório de droga nas carcaças sejam substancialmente preenchidos por um número selecionado de unidades de droga sólidas. Cada unidade de droga sólida pode ter uma forma de corte transversal que corresponde substancialmente a uma forma de corte transversal do lúmen do reservatório de droga de uma carcaça particular. Por exemplo, as unidades de droga podem ser substancialmente cilíndricas em forma para posicionamento em um lúmen do reservatório de droga substancialmente cilíndrico. Uma vez carregado, as unidades de droga sólidas podem, em algumas modalidades, substancialmente preencher os lumens do reservatório de droga, formando a porção da carcaça de droga.
[000114] Em uma modalidade, as unidades de droga sólidas são moldadas para alinhar em uma linha quando o dispositivo está em sua configuração de implantação. Por exemplo, cada unidade de droga sólida pode ter uma forma de corte transversal que corresponde à forma de corte transversal dos lumens do reservatório de droga na carcaça, e cada unidade de droga sólida pode ter formas de face final que correspondem às faces finais das unidades de droga sólidas adjacentes. Os interstícios ou fissuras entre unidades de droga sólidas podem acomodar deformação ou movimento do dispositivo, como durante a implantação, permitindo que as unidades de droga individuais mantenham suas formas sólidas. Assim, o dispositivo de liberação de droga pode ser relativamente flexível ou deformável, apesar de ser carregado com uma droga sólida, à medida que cada unidade de droga pode ser permitida para se mover com referência às unidades de droga adjacentes.
[000115] Em modalidades em que as unidades de droga sólidas são projetadas para inserção ou implantação em um lúmen ou cavidade do corpo, como a bexiga, através de um dispositivo de liberação de droga, as unidades de droga podem ser “minicomprimidos”, que são devidamente dimensionados e moldados para inserção através um lúmen natural do corpo, como a uretra. Para fins dessa divulgação, o termo “minicomprimido” geralmente indica uma unidade de droga sólida que é substancialmente cilíndrica na forma, tendo faces finais e uma face lateral que é substancialmente cilíndrica. O minicomprimido tem um diâmetro, estendendo-se ao longo da face final, na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 3,2 mm, como entre cerca de 1,5 e cerca de 3,1 mm. O minicomprimido tem um comprimento, estendendo-se ao longo da face lateral, na faixa de cerca de 1,7 mm a cerca de 4,8 mm, como entre cerca de 2,0 mm e cerca de 4,5 mm. A friabilidade do comprimido pode ser menos de cerca de 2%. Modalidades das unidades de droga sólidas e sistemas e métodos para preparar os mesmos são ainda descritos abaixo com referência aos Pedidos de Patente US incorporados como referência aqui.
[000116] Em uma modalidade, a formulação de droga está em uma forma sólida. Em outra modalidade, a formulação de droga está na forma semissólida, como uma emulsão ou suspensão; um gel ou uma pasta. Por exemplo, a formulação de droga pode ser uma emulsão ou suspensão altamente viscosa. Como usado aqui, a forma sólida inclui formas semissólidas, salvo se indicado o contrário. Em uma modalidade, a formulação de droga está em uma forma líquida.
[000117] A droga pode ser uma droga de baixa solubilidade. Como usado aqui, o termo “baixa solubilidade” refere-se a uma droga tendo uma solubilidade de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 10 mg/mL água a 37 °C. Em outras modalidades, a droga é uma droga de alta solubilidade. Como usado aqui, o termo “alta solubilidade” referese a uma droga tendo uma solubilidade acima de cerca de 10 mg/mL água a 37 °C. Por exemplo, a solubilidade aproximada de certas formulações de drogas é: cloreto de tróspio: 500 mg/mL; lidocaína HCl: 680 mg/mL; base de lidocaína: 8 mg/mL, gencitabina HCl: 80 mg/mL, base de gencitabina: 15 mg/mL; oxibutinina HCl: 50 mg/mL; base de oxibutinina: 0,012 mg/mL; e tartarato de tolterodina: 12 mg/mL.
[000118] Em uma modalidade, o dispositivo de liberação de droga é usado para tratar câncer renal ou do trato urinário, como o câncer de bexiga e câncer de próstata. Drogas que podem ser utilizadas incluem agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterápicos, ou combinação dos mesmos. Exemplos representativos das drogas que podem ser adequadas para o tratamento de câncer do trato urinário incluem vacina de Bacilo Calmette Guerin (BCG), docetaxel, cisplatina, doxorrubicina, valrubicina, gencitabina, complexo de paredeDNA celular micobacteriano (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina (por exemplo, mitomicina C), fluorouracil, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, um modulador de receptor de estrógeno seletivo (ou seja, um SERM, como o tamoxifeno), toxinas botulínica e ciclofosfamida. A droga pode compreender um anticorpo monoclonal, um inibidor TNF, um anti- leucina, ou afins. A droga também pode ser um imunomodulador, como um agonista de TLR, incluindo imiquimod ou outro agonista de TLR7. A droga também pode ser um inibidor de quinase, como um receptor de fator de crescimento fibroblástico-3 (FGFR3)-inibidor de tirosina quinase seletivo, um inibidor de fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K), ou um inibidor de proteína quinase ativado por mitógeno (MAPK), entre outros ou combinações dos mesmos. Outros exemplos incluem celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenon E, valrubicina, neocarzi- nostatian, apaziquona, Belinostat, mebutato de Ingenol, Urocidin (MCC), Proxinium (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocânico, OGX 427 (OncoGenex) e SCH 721015 (Schering-Plough). O tratamento de droga pode ser acoplado a um tratamento com radiação ou cirúrgico convencional, direcionado para o tecido cancerígeno.
[000119] Em uma modalidade, os dispositivos aqui descritos são carregados com um agente anestésico, agente analgésico, e combinações dos mesmos. O agente anestésico pode ser um amino- amida, um aminoéster, ou combinações dos mesmos. Exemplos representantes dos anestésicos aminoamidas ou da classe da amida incluem articaína, bupivacaína, carticaína, cinchocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína e trimecaína. Exemplos representativos de anestésicos aminoésteres ou da classe de éster incluem amilocaína, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, orthocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risocaína e tetracaína. Normalmente, esses anestésicos são bases fracas e podem ser formulados como um sal, como um sal cloridrato, para torná-los solúveis em água, embora os anestésicos também possam ser usados em base livre ou forma de hidrato. Outros anestésicos, como lontocaína, também podem ser utilizados. A droga também pode ser um composto antimuscarínico que apresenta um efeito anestésico, como oxibutinina ou propiverina. A droga também pode incluir outras drogas descritas aqui, sozinhas ou em combinação com um agente anestésico local.
[000120] Em certas modalidades, o agente analgésico inclui um opioide. Exemplos representativos de agonistas opioides incluem alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, eto- heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina , normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e misturas dos mesmos. Outras drogas opioi- des, como agonistas de receptores opioides mu, kappa, delta e de nocicepção, são contempladas.
[000121] Exemplos representativos de outros agentes de alívio de dor adequados incluem esses agentes como álcool salicil, cloridrato de fenazopiridina, acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibupro- feno, indoprofeno, indometacina, e naproxeno.
[000122] Em certas modalidades, o dispositivo de liberação de droga é usado para tratar condições inflamatórias como cistite intersticial, cistite de radiação, síndrome da bexiga dolorosa, prostatite, uretrite, dor pós-cirúrgica, e pedras nos rins. Exemplos não limitantes de drogas específicas para estas condições incluem lidocaína, glicose- minoglicanos (por exemplo, sulfato de condroitina, sulodexida), polissulfato de sódio de pentosana (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, cetorolaco, ciclosporina, ou combinação dos mesmos. Para pedras nos rins, as drogas podem ser selecionadas para tratar a dor e/ou para promover a dissolução de pedras renais.
[000123] Outros exemplos não limitantes de drogas que podem ser utilizados no tratamento da IC incluem antagonistas de anticorpo monoclonal (MAB) do fator de crescimento do nervo, como Tanezumab e moduladores alfa-2-delta de canal de cálcio, como PD-299685 ou gabapentina. Evidências sugerem que a bexiga expressa o fator de crescimento do nervo (NGF) localmente, uma vez que NGF liberado exogenamente para a bexiga induz a hiperatividade da bexiga e aumenta a excitabilidade dos neurônios aferentes dissociados da bexiga (Nature Rev Neurosci 2008; 9:453-66). Nesse sentido, seria vantajoso liberara localmente um MAB ou outro agente contra NGF usando os dispositivos de liberação descritos, reduzindo significativamente a dose total necessária para a eficácia terapêutica. A evidência sugere também que a ligação da unidade alfa-2-delta dos canais de cálcio voltagemsensíveis, como com gabapentina, pode ser eficaz no tratamento de doenças de dor neuropática, como fibromialgia, e que pode haver mecanismos comuns entre IC e doenças de dor neuropática (ver Tech Urol. 2001 Mar, 7(1):47-49). Nesse sentido, seria vantajoso liberar localmente um modulador de alfa-2-delta de canal de cálcio, como PD-299685 ou gabapentina, usando os dispositivos de liberação descritos, minimizando - toxicidade sistêmica relacionada á dose no tratamento de IC.
[000124] Outros tratamentos de câncer intravesicais incluem pequenas moléculas, como Apaziquona, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, doxetaxel, epirrubicina, gencitabina, HTI-286 (análogo de hemiaes- terlina), idarrubicina, ácido Y-linolênico, mitozantrona, meglumina e tiotepa; grandes moléculas, como EGF-dextrano, HPCdoxorrubicina, IL- 12, IFN-a2b, IFN-Y, α-lactoalbumina, adenovetor p53, TNFα; combinações, como Epirrubicina+BCG, IFN+farmarrubicina, Doxor- rubicina+5-FU (oral), BCG+IFN, e toxina Pertussis + cistectomia; células ativadas, como macrófagos e células T; infusões intravesicais como IL- 2 e Doxorrubicina; quimossensibilizantes, como a BCG+antifibrinolítico (ácido parametilbenzoico ou ácido aminocaproico) e Doxorrubicina+verapimil; agentes de diagnóstico/imagens, como Hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, Iododexiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; e agentes para a gestão de toxicidade local, como Formalina (cistite hemorrágica).
[000125] O dispositivo de liberação de droga pode ser usado, por exemplo, para tratar a incontinência urinária, frequência, ou urgência, incluindo urge-incontinência e incontinência neurogênica, bem como trigonite. Drogas que podem ser utilizadas incluem agentes anticolinér- gicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas β-2, alfa adrenérgicos, anticonvulsivantes, inibidores da captação de noradrenalina, inibidores da captação de serotonina, bloqueadores dos canais de cálcio, abridores de canais de potássio, e relaxantes musculares. Exemplos representativos de drogas adequadas para o tratamento da incontinência incluem oxibutinina, S-oxibutilina, emepronio, verapamil, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, tróspio, hiosciamina, propiverina, desmopressina, vamicamida, brometo de clidínio, diciclomina HCl, éster de aminoálcool de glicopirrolato, brometo de ipratrópio, brometo de mepenzolato, brometo de metaescopolamina, brmoidrato de escopolamina, brometo de iotrópio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japan), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), ZD-6169 (Zeneca Co., United Kingdom) e iodeto de estilônio.
[000126] Ainda em outra modalidade, o presente dispositivo de liberação de droga intravesical é usado para tratar infecções envolvendo a bexiga, a próstata, rins e a uretra. Antibiótico, antibacteriano, antifúngico, antiprotozoário, antisséptico, antiviral e outros agentes anti- infectivos podem ser administrados para o tratamento dessas infecções. Exemplos representativos de drogas para o tratamento de infecções incluem mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, meta- namina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprima, trimetoprimassulfametoxazol sulfonamidas, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, canamicina, penicilinas, cefalosporinas e aminoglicosídeos.
[000127] Em outras modalidades, o dispositivo de liberação de droga é usado para tratar a fibrose de um local geniturinário, como a bexiga ou útero. Exemplos representante de drogas para o tratamento de miomas incluem pentoxifilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progesterona exógena, antiprogestinas, moduladores do receptor de estrogênio seletivos, danazol e NSAIDs.
[000128] O dispositivo de liberação de droga implantável também pode ser usado para tratar bexiga neurogênica espástica ou flácida. Exemplos representativos dessas drogas para o tratamento da bexiga neurogênica incluem analgésicos ou anestésicos, como a lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, articaína, e ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos como oxibutinina ou propiverina; um vaniloide, como capsaicina ou resiniferatoxina; antimuscarínicos como aqueles que atuam sobre os receptores de acetilcolina muscarínicos M3 (mAChRs); antiespasmódicos, incluindo agonistas GABAB, como baclofeno; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas alfa- adrenérgicos; anticonvulsivantes; inibidores de recaptação de serotonina como amitriptilina; e antagonistas do fator de crescimento do nervo. Em várias modalidades, a droga pode ser uma que age sobre bexiga aferente ou um que age sobre a transmissão colinérgico eferente, como descrito em Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004).
[000129] Em uma modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas para tratar a incontinência devido à hiperatividade do detrusor neurológica e/ou detrusor baixo compatível. Exemplos destes tipos de droga incluem drogas relaxantes da bexiga (por exemplo, oxibutinina (agente antimuscarínico com uma atividade relaxante muscular pronunciada e atividade anestésica local), propiverina, ipratrópio, tiotrópio, tróspio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato, e antidepressivos tricíclicos); drogas para bloquear os nervos que inervam a bexiga e a uretra (por exemplo, vaniloide (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica-A); ou drogas que modulam a força de contração do detrusor, reflexo de micção, dissinergia do esfíncter do detrusor (por exemplo, agonistas GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). Em outra modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas para o tratamento da incontinência devido à deficiência do esfíncter neurológica. Exemplos destas drogas incluem agonistas alfa-adrenérgicos, estrogênios, agonistas beta- adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). Ainda em outra modalidade, a droga é selecionada daquelas conhecidas por facilitar o esvaziamento da bexiga (por exemplo, antagonistas alfaadrenérgicos (fentolamina) ou colinérgicos). Ainda em outra modalidade, a droga é selecionada entre as drogas anticolinérgicas (por exemplo, diciclomina), bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, verapamil) alcaloides de tropano (por exemplo, atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ, e betanecol (por exemplo, agonista muscarínico m3, éster de colina).
[000130] Em certas modalidades, a droga é um esteroide, como triancinolona, budesonida ou prednisolona.
[000131] Em certas modalidades, a droga é a lidocaína, gencitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, tróspio, tolterodina, oxibutinina ou mitomicina C.
[000132] Os dispositivos descritos aqui podem incluir uma porção radio-opaca ou estrutura para facilitar a detecção ou visualização (por exemplo, por imageamento de raio X ou fluoroscopia) do dispositivo por um médico como parte do processo de implantação ou recuperação. Em uma modalidade, a carcaça é construída de um material que inclui um material de enchimento radio-opaco, como o sulfato de bário ou outro material radio-opaco, conhecido na técnica. Algumas carcaças podem ser feitas de radio-opaco misturando enchimentos radio-opacos, como o sulfato de bário ou outro material adequado, durante o processamento do material do qual a carcaça é formada. O material radio-opaco pode estar associado com a estrutura de retenção naquelas modalidades que incluem uma estrutura de retenção. Imageamento de ultrassom ou fluoroscopia pode ser usado para imageamento do dispositivo in vivo.
[000133] A carcaça do dispositivo de liberação de droga implantável ainda pode incluir uma característica de recuperação, como uma corda, uma alça ou outra estrutura que facilita a remoção do dispositivo da cavidade do corpo, por exemplo, para a remoção de um corpo do dispositivo não absorvível após a liberação da formulação de droga das unidades de droga sólidas. Em um caso, o dispositivo pode ser removido da bexiga engatando a corda para puxar o dispositivo através da uretra. O dispositivo pode ser configurado para assumir uma forma relativamente estreita ou linear ao puxar o dispositivo pela característica de recuperação no lúmen de um cateter ou cistoscópio ou na uretra.
[000134] Os dispositivos e métodos divulgados aqui podem ser adaptados para uso em seres humanos, independente se macho ou fêmea, adulto ou criança, ou para uso em animais, como para aplicações veterinária ou animais de produção. Nesse sentido, o termo “paciente” pode se referir a um sujeito humano ou outro mamífero.
[000135] Em certas modalidades, um método para fornecer liberação controlada de droga a um paciente inclui (i) implantar um dispositivo de liberação de droga no paciente, o dispositivo compreendendo um lúmen do reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede e uma segunda estrutura de parede hidrofílica; e (ii) liberar uma droga do lúmen do reservatório de droga através de difusão através da segunda estrutura de parede, em que a primeira estrutura de parede é impermeável à droga e a segunda estrutura de parede é permeável à droga. Em uma modalidade, a primeira estrutura de parede é um tubo cilíndrico e a segunda estrutura de parede é uma parede de extremidade disposta em pelo menos uma extremidade do tubo cilíndrico, ou a primeira estrutura de parede a e a segunda estrutura de parede são adjacente uma à outra e juntas formam um tubo cilíndrico. Por exemplo, o dispositivo pode incluir quaisquer caracteres- ticas, ou combinações de características, aqui descritas.
[000136] O dispositivo pode ser implantado não cirurgicamente e pode liberar drogas por vários dias, semanas, meses, ou mais após o procedimento de implantação terminar. Em uma modalidade, a implantação do dispositivo de liberação de droga no paciente inclui inserir o dispositivo em uma cavidade do corpo ou lúmen do paciente através de um instrumento de implantação. Por exemplo, o dispositivo pode ser implantado através de um instrumento de implantação, como um cateter ou um cistoscópio, posicionado em um lúmen natural do corpo, como a uretra, ou em uma cavidade do corpo, como a bexiga. O instrumento de implantação normalmente é removido do lúmen do corpo enquanto o dispositivo de liberação de droga permanece na bexiga ou outra cavidade corporal por um período de tratamento prescrito.
[000137] O dispositivo, em algumas modalidades, pode ser implantado para a bexiga de um paciente em um procedimento independente ou em conjunto com outro procedimento urológico ou outro procedimento ou cirurgia, antes, durante ou após o outro procedimento. O dispositivo pode liberar uma ou mais drogas que são liberadas aos tecidos locais e/ou regionais para terapia ou profilaxia, de forma perioperatória, pós-operatória, ou ambas.
[000138] Em um exemplo, o dispositivo é inserido passando o dispositivo de liberação de droga através de um instrumento de implantação e liberando o dispositivo a partir do instrumento de implantação para o corpo. Nos casos em que o dispositivo é implantado em uma cavidade do corpo como a bexiga, o dispositivo assume uma forma de retenção, como uma forma de alto perfil ou expandida, uma vez que o dispositivo emerge do instrumento de implantação na cavidade. O instrumento de implantação pode ser qualquer dispositivo de lúmen adequado, como um cateter, por exemplo, um cateter uretral, ou cistoscópio. Estes termos são usados de modo intercambiável aqui, salvo se expressamente indicado de outra forma. O instrumento de implantação pode ser um dispositivo disponível comercialmente ou um dispositivo especialmente adaptado para os dispositivos de liberação de droga presentes. Em uma modalidade, a implantação do dispositivo de liberação de droga no paciente inclui (i) deformar elasticamente o dispositivo em uma forma relativamente esticada; (ii) inserir o dispositivo através da uretra do paciente; e (iii) liberar o dispositivo na bexiga do paciente de forma que o mesmo assume uma forma de retenção adequada para manter o dispositivo dentro da bexiga.
[000139] O dispositivo de liberação de droga pode ser passado através do instrumento de implantação, conduzido por um estilete ou fluxo de lubrificante ou outro fluido, por exemplo, até que o dispositivo de liberação de droga sai de um lúmen do instrumento e passa para a bexiga. Assim, o dispositivo pode ser implantado na bexiga de um paciente humano masculino ou feminino em necessidade do tratamento, em adulto ou criança.
[000140] Uma vez implantado in vivo, o dispositivo subsequentemente pode liberar uma ou mais drogas para o tratamento de uma ou mais condições, localmente para um ou mais tecidos no local da implantação e/ou regionalmente para outros tecidos distais do local da implantação. A liberação pode ser controlada e pode liberar a droga em quantidade eficaz durante um período prolongado. Depois disso, o dispositivo pode ser removido, reabsorvido, excretado, ou alguma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o dispositivo reside na bexiga liberando a droga durante um período predeterminado, como duas semanas, três semanas, quatro semanas, um mês, ou mais.
[000141] Uma vez implantado, o dispositivo pode fornecer liberação prolongada, contínua, intermitente, ou periódica de uma quantidade de droga desejada durante um período de tempo desejado, predeterminado. Nas modalidades, o dispositivo pode liberar a dose desejada de droga durante um período prolongado, como 12 horas, 24 horas, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, ou 20, 25, 30, 45, 60, ou 90 dias ou mais. A taxa e dosagem de liberação da droga pode ser selecionada dependendo da droga a ser liberada e a doença ou condição a ser tratada. Em uma modalidade, a taxa da liberação da droga do dispositivo de liberação de droga é de ordem zero durante pelo menos 36 dias. Em uma modalidade, a taxa da liberação da droga do dispositivo de liberação de droga é essencialmente de ordem zero durante pelo menos 7 dias.
[000142] Em certas modalidades, a eluição da droga do dispositivo ocorre após a dissolução da droga dentro do dispositivo. O fluido corporal entra no dispositivo, contata a droga e solubiliza a droga, e, posteriormente, a droga dissolvida sai do dispositivo. Por exemplo, a droga pode ser solubilizada em contato com a urina em casos em que o dispositivo é implantado na bexiga. Em uma modalidade, a liberação da droga do dispositivo inclui solubilizar a droga com água embebida através da segunda estrutura de parede, ou a primeira e a segunda estrutura de parede são formadas.
[000143] O dispositivo pode ser usado para tratar a cistite intersticial, cistite de radiação, dor pélvica, inflamação da bexiga, síndrome da bexiga hiperativa, câncer de bexiga, bexiga neurogênica, disfunção do esfíncter da bexiga neuropática ou não neuropática, infecção, dor pós-cirúrgica ou outras doenças, distúrbios, e condições tratadas com drogas liberadas para a bexiga. O dispositivo pode liberar drogas localmente para a bexiga e regionalmente para outros locais perto da bexiga. O dispositivo pode liberar drogas que melhoram a função da bexiga, como a capacidade da bexiga, conformidade e/ou frequência de contrações desinibidas, que reduzem a dor e o desconforto na bexiga ou outras áreas próximas, ou que têm outros efeitos, ou combinações das mesmas. O dispositivo implantado na bexiga também pode liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais drogas para outros locais geniturinárias dentro do corpo, como outros locais dentro dos sistemas urológicos ou reprodutivos do corpo, incluindo os rins, uretra, ureter, pênis, testículos, vesículas seminais, canais deferentes, dutos ejaculatórios, próstata, vagina, útero, ovários, trompas de Falópio, entre outros ou combinações dos mesmos. Por exemplo, o dispositivo de liberação de droga pode ser usado no tratamento de pedras nos rins ou fibrose, disfunção erétil, entre outras doenças, distúrbios, e condições.
[000144] Em uma modalidade, o dispositivo pode ter duas cargas de drogas que são liberadas em momentos diferentes. A primeira carga pode ser adaptada para liberação relativamente rápida, enquanto a segunda carga pode ser adaptada para liberação mais contínua.
[000145] Posteriormente, o dispositivo pode ser recuperado do corpo, como nos casos em que o dispositivo é não absorvível, ou precisa ser removido de outra forma. Dispositivos de recuperação para esta finalidade são conhecidos na técnica ou podem ser especialmente produzidos. O dispositivo também pode ser completamente ou parcialmente bioerosível, absorvível, ou biodegradável, de forma que a recuperação é desnecessária, como também todo o dispositivo é reabsorvido ou o dispositivo suficientemente degrada para expulsão, por exemplo, da bexiga durante a micção. O dispositivo pode não ser recuperado ou reabsorvido até que alguma quantidade da droga, ou, preferencialmente, a maioria ou a droga toda, seja liberada. Se necessário, um novo dispositivo carregado com droga pode posteriormente ser implantado, durante o mesmo procedimento da recuperação ou em um momento posterior.
[000146] A presente invenção pode ser ainda entendida com referência aos seguintes exemplos não limitantes. Exemplo 1
[000147] Bolsas formadas de filme TecophilicTM e carregadas com gencitabina (GEM) foram testadas in vitro para permeação de droga. O efeito da irradiação gama nestas bolsas também foi estudado.
[000148] As bolsas foram feitas de filmes de HP-93A-100 e HP-60D- 60 com espessura de 0.5 mm (filmes fornecidos por Lubrizol) (http://www.lubrizol.com/Medical/Products/Tecophilic.html). Esses poliuretanos termoplásticos (TPUs) foram selecionados para suas biocompatibilidades e capacidades de absorção de água de equilíbrio até 100% do peso da resina seca, bem como outras propriedades. As propriedades dos materiais dos materiais de filme utilizados são indicadas na Tabela 1. Tabela 1: Propriedades do Material de Filme TecophilicTM HP-93A-100 e HP-60D-60
[000149] Cada bolsa era preparada de 2 filmes que foram selados com aquecimento nos quatro cantos de cada bolsa depois de carregar cada bolsa com um comprimido único de gencitabina HCl ou base formulada da seguinte maneira: (1)Gencitabina HCl: 89% GEM HCl, 10% Isomalt, 1% Lubritab (insolúvel em água), ou (2)Base de Gemcitabina: 90% GEM Base, 5% PEG 8k, 5% PVP.
[000150] Algumas das bolsas foram gama irradiadas (25 kGy). As bolsas foram então colocadas em 21 mL DI água em 37°C. Depois disso, em cada ponto de tempo, 5x inversão, 1 mL da amostra foi tomada seguida por 1 mL DI refil de água. [00155] As quantidades acumuladas (em mg FBE ou Equivalente de Base livre) e quantidades percentuais de droga liberada estão ilustradas nas FIGS. 13-24. Os resultados mostram que gencitabina, em HCl ou forma de base, permeou 0,5 mm filme TecophilicTM. Liberação mais rápida foi observada com HP-93A-100 (menor dureza) do que com HP-60D-60 (maior dureza). Gemcitabina HCl (maior solubilidade) foi liberada mais rápido do que a base de gencitabina (baixa solubilidade). Nenhum efeito negativo da irradiação gama foi observado. Exemplo 1A
[000151] As bolsas construídas como no Exemplo 1, foram preparadas, exceto que cada uma estava carregada com 1 comprimido de gencitabina (GEM) HCl e 4 comprimidos de ureia. As bolsas foram então colocadas em 21 mL DI água em 37 °C. Depois disso, em cada ponto de tempo, 5x inversão, 1 mL da amostra foi tomada seguida por 1mL DI refil de água.
[000152] As quantidades percentuais da droga e ureia liberadas das amostras são ilustradas nas Tabelas 2-4 abaixo. Os resultados mostram que gencitabina e ureia permearam 0,5 mm filme TecophilicTM em um dia. Liberação mais rápida foi observada com HP-93A-100 (menor dureza) do que com HP-60D-60 (maior dureza). Tabela 2: Composições da Amostra Tabela 3: Quantidade Percentual de Gemcitabina Liberada (%) em Vários Momentos Tabela 4: Quantidade Percen tual de Ureia Liberada (%) em Vários Momentos
[000153] Quadrados (0,5 polegadas x 0,5 polegadas) de filmes HP- 93A-100 e HP60D-60 com espessura de 0,020”(filmes fornecidos por Lubrizol) foram cortados e colocadas em 50 mL água DI em 37 °C. A massa de cada filme foi medida em T = 0 e outra vez em T = 1 dia, a fim de medir a absorção de água do filme. As áreas de cada filme também foram medidas em T = 0 e outra vez em T = 1 dia, a fim de medir o aumento da área do filme devido à absorção de água. Os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo. Foi observado que o HP-93A-100 (menor dureza) aumenta em massa e incha com água, ou se expande, na área mais do que HP60D-60 (maior dureza). Tabela 5: Medições de Massa e Área de Amostras Secas e Molhadas
[000154] Um tubo de silicone preparado de MED-4750 (Nusil) tinha as dimensões 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de gencitabina HCl com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone com uma carga total de gencitabina HCl de aproximadamente 380 mg. Cada extremidade do núcleo de droga do comprimido tinha um disco de espessura de 0.5 mm de HP-60D-60 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM). Os diâmetros dos discos são mostrados na FIG. 25. Os discos aumentaram de tamanho em comparação com o ID do tubo de silicone, e então foram encaixados perfeitamente no tubo. A disposição de cada dispositivo no tubo de silicone foi: Disco - Comprimidos - Disco. Três dispositivos foram construídos e colocados em água deionizada a 37 °C para experimento de liberação in vitro. Os resultados são mostrados na FIG. 25. O Eixo Y indica a taxa de liberação de gencitabina e a unidade é mg FBE (Equivalente de Base Livre) por dia.
[000155] Um tubo de silicone preparado de MED-4750 (Nusil) tinha as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de gencitabina HCl com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone com uma carga total de gencitabina HCl de aproximadamente 200 mg. Cada dispositivo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em cada extremidade do núcleo de droga dos comprimidos. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) dos discos foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone. Além disso, havia uma arruela de silicone, preparada de MED-4780 (Nusil), localizada ao lado de cada disco com adesivo de silicone (MED3-4213) aplicado em torno da arruela, para estabilizar a migração para fora do disco. A arruela de silicone tinha as dimensões de ID, OD, e o comprimento de aproximadamente 2,5 mm, 3,2 mm e 2 mm, respectivamente. A disposição de cada dispositivo no tubo de silicone foi: Arruela de silicone- Disco - Comprimidos - Disco - Arruela de Silicone. Seis dispositivos foram construídos e colocados em água deionizada a 37 °C para experimento de liberação in vitro. Foram divididos em dois grupos. Em um grupo, os frascos de liberação foram girados no rotador a 4 rpm (rotulado ‘Rotador’) em oposição ao outro grupo (rotulado ‘Estático’). Os resultados são mostrados na FIG. 26. Cada barra de erro mostrada abaixo é o desvio padrão em torno da média (n=3 para cada grupo). O Eixo Y indica a taxa de liberação de gencitabina, e a unidade é mg FBE (Equivalente de Base Livre) por dia.
[000156] Um tubo de silicone preparado de MED-4750 (Nusil) tinha as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de gencitabina HCl com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone com uma carga total de gencitabina HCl de aproximadamente 97 mg. O dispositivo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em um dos núcleos de droga e a outra extremidade foi selada com adesivo de silicone. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) dos discos foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone. Além disso, havia as arruelas de poli-imida localizadas em ambos os lados do disco. As dimensões das arruelas de poli-imida foram 2,67 mm ID, parede de 0,064 mm, e aproximadamente 1-2 mm de comprimento. A arruela interna foi preenchida com um comprimido para que o disco entre inicialmente em contato com o comprimido. A disposição de cada dispositivo no tubo de silicone foi: Arruela Externa de Poli-imida - Disco - Arruela Interna de Poli-imida - Comprimidos - Selada. Três dispositivos foram construídos e colocados em água deionizada a 37 °C para experimento de liberação in vitro. Os resultados são mostrados na FIG. 27. Cada barra de erro mostrada abaixo é o desvio padrão em torno da média (n=3). O Eixo Y indica a taxa de liberação de gencitabina, e a unidade é mg FBE (Equivalente de Base Livre) por dia.
[000157] Havia três grupos experimentais testados: 1) um dispositivo de módulo com o frasco de liberação sendo girado no rotador a 4 rpm (‘Rotador), 2) um dispositivo de módulo sem o frasco girado (‘Estático’) e 3) quatro dispositivos de módulo sem o frasco girado (‘Estático’). Cada módulo é composto de tubo de silicone preparado de MED-4750 (Nusil) com as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de gencitabina HCl com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone com uma carga total de gencitabina HCl de aproximadamente 190 mg. A formulação de comprimido foi 90% gencitabina HCl, 5% PVP, 2,5% Neusilin, e 2,5% estearato de magnésio. Cada módulo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em cada extremidade do núcleo de droga do comprimido. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) dos discos foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone. Cada módulo tem uma arruela externa de silicone, preparada de MED-4780 (Nusil), localizada ao lado de cada disco com adesivo de silicone (MED3-4213) aplicado em torno da arruela, para estabilizar a migração para fora do disco. A arruela externa de silicone tinha as dimensões de ID, OD, e o comprimento de aproximadamente 2,5 mm, 3,2 mm e 2 mm, respectivamente. Além disso, cada módulo tem uma arruela interna de poliimida com 2,67 mm ID, parede de 0,064 mm, e aproximadamente 4 mm de comprimento. A arruela interna foi preenchida com um comprimido para que o disco entre inicialmente em contato com o comprimido. A disposição de cada módulo no tubo de silicone foi: Arruela Externa de Silicone - Disco - Arruela Interna de Poliimida - Comprimidos - Arruela Interna de Poli-imida- Disco - Arruela Externa de Silicone.
[000158] As quantidades cumulativas e percentuais de droga liberadas, bem como a taxa de liberação de droga, são ilustradas nas FIGS. 28-31: um dispositivo de módulo (Estático), um dispositivo de módulo (Rotador), e quatro dispositivos de módulo (Estático) (n=3 por cada grupo). Na FIG. 31, cada barra de erro é o desvio padrão em torno da média e o eixo Y indica a taxa de liberação de gencitabina, e a unidade é mg FBE (Equivalente de Base Livre) por dia. Algumas barras de erro são menores do que os símbolos. Não houve nenhuma diferença significativa na taxa de liberação de gencitabina entre grupo sem agitação e grupo com agitação do meio de liberação (Estático versus Rotador). Também, a taxa de liberação de gencitabina do dispositivo de 4 módulos foi aproximadamente quatro vezes maior do que o dispositivo de 1 módulo.
[000159] Gemcitabina HCl foi testada em um dispositivo de 4 módulos. Cada módulo foi composto de tubo de silicone preparado de MED-4750 (Nusil) com as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone. A formulação de comprimido foi 90% gencitabina HCl, 5% PVP, 2,5% Neusilin, e 2,5% estearato de magnésio. A massa de comprimido carregada no dispositivo de quatro módulos foi aproximadamente 800 mg. O tubo de silicone tinha um lúmen adicional com 0,51 mm ID e 0,20 mm da parede como na Fig. 5A, e estrutura de retenção de nitinol foi inserida no lúmen. Cada módulo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em ambas as extremidades do núcleo de droga do comprimido. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) do disco foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone.
[000160] Cada módulo tinha arruelas de silicone internas e externas, preparadas de MED-4780 (Nusil), e localizadas ao lado de discos com adesivo de silicone aplicado ao redor das arruelas para fixar no tubo de silicone. A arruela externa de silicone tinha as dimensões de ID, OD, e o comprimento de aproximadamente 2,5 mm, 3,2 mm e 2 mm, respectivamente, e a arruela interna de silicone tinha as dimensões de ID, OD e o comprimento de aproximadamente 1,58 mm 2,77 mm e 2 mm, respectivamente. A disposição de cada módulo no tubo de silicone foi: Arruela Externa de Silicone - Disco - Arruela Interna de Silicone - Comprimidos - Arruela Interna de Silicone - Disco - Arruela Externa de Silicone.
[000161] Experimento de liberação in vitro com três unidades (R204- 4 a 6) foi realizado a 37 °C. O meio de liberação foi água deionizada, e amostras de ponto de tempo foram coletadas durante 14 dias. A quantidade cumulativa da droga liberada e a concentração de urina das amostras foram medidas. Os resultados são mostrados na FIG. 32. Cada barra de erro é o desvio padrão em torno da média (n=3). Algumas barras de erro são menores do que os símbolos.
[000162] Os dispositivos com o mesmo projeto foram testados in vivo com três miniporcos Gottingen. Cada dispositivo foi inserido na bexiga de cada animal através da uretra não cirurgicamente por cistoscópio. A concentração de urina de gencitabina mais 2’,2’-difluoro-2’-deoxiuridina (dFdU), seu metabólito terminal, foi medida em um período de 8 dias.
[000163] Os resultados são mostrados na FIG. 33. Após o estudo de 8 dias, cada dispositivo foi removido através da uretra não cirurgicamente por cistoscópio e fórceps.
[000164] Cloreto de tróspio foi testado em um dispositivo de módulo único. Um módulo foi composto de tubo de silicone preparado de MED- 4750 (Nusil) com as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de trópsio com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone. A formulação de comprimido foi cloreto de tróspio sem qualquer excipiente, e massa de comprimido carregada em cada módulo foi aproximadamente 330 mg e o comprimento do núcleo do comprimido tinha 5 cm de comprimento. O tubo de silicone tinha um lúmen adicional com 0,51 mm ID e 0,20 mm da parede e estrutura de retenção de nitinol foi inserida no lúmen. Cada módulo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em uma extremidade do núcleo de droga do comprimido e a outra extremidade foi selada com adesivo de silicone. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) do disco foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone. Cada módulo tinha uma arruela de silicone, preparada de MED-4780 (Nusil), e localizada ao lado de cada disco com adesivo de silicone aplicado ao redor da arruela. A arruela de silicone tinha as dimensões de ID, OD, e o comprimento de aproximadamente 2,5 mm, 3,2 mm e 2 mm, respectivamente. A disposição de cada módulo no tubo de silicone foi: Arruela de Silicone — Disco — Comprimidos — Selado.
[000165] Experimento de liberação in vitro com três unidades foi realizado a 37 °C. O meio de liberação foi o tampão 150 mM acetato de amônio em pH 4.5 do Dia 0 ao Dia 14. Então, do Dia 14 ao Dia 21, cada unidade de L104- 1 a L104-3 foi transferida para uma das urinas artificiais com diferentes pHs e osmolalidades: pH 8 e 1000 mmol/kg, pH 4 e 450 mmol/kg, e pH 8 e 450 mmol/kg, respectivamente. Então, do Dia 21, o meio de liberação foi de volta para tampão 150 mM acetato de amônio em pH 4,5 para todas as unidades. A quantidade cumulativa da droga liberada é mostrada na FIG. 34.
[000166] Cloreto de tróspio foi testado em um dispositivo de módulo único. Um módulo foi composto de tubo de silicone preparado de MED- 4750 (Nusil) com as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de trópsio com 2,6 mm OD foram carregados para o tubo de silicone. A formulação do comprimido foi cloreto de tróspio (80,75% p/p), Plasdone K-29/32 (4,25% p/p), PROSOLV SMCC 50 (14,0% p/p), e estearato de magnésio (1% p/p) e a massa de comprimido carregada em cada módulo foi aproximadamente 900 mg e o comprimento do núcleo do comprimido era de 14 cm de comprimento. O tubo de silicone tinha um lúmen adicional com 0,51 mm ID e 0,20 mm da parede e estrutura de retenção de nitinol foi inserida no lúmen. Cada módulo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em uma extremidade do núcleo de droga do comprimido e a outra extremidade foi selada com adesivo de silicone. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) do disco foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone. Cada módulo tinha uma arruela de silicone, preparada de MED-4780 (Nusil), e localizada ao lado de cada disco com adesivo de silicone aplicado ao redor da arruela para fixar a mesma. A arruela de silicone tinha as dimensões de ID, OD, e o comprimento de aproximadamente 2,5 mm, 3,2 mm e 2 mm, respectivamente. A disposição de cada módulo no tubo de silicone foi: Arruela de Silicone — Disco — Comprimidos — Selado.
[000167] O experimento de liberação in vitro foi realizado a 37 °C e o meio de liberação foi tampão 150 mM acetato de amônio em pH 4.5, e as amostras foram coletadas durante um período de 3 meses. O meio de liberação foi alterado para um fresco a cada duas semanas. Os resultados são dados na FIG. 35. Cada barra de erro é o desvio padrão em torno da média (n=3). Algumas barras de erro são menores do que os símbolos.
[000168] Lidocaína HCl foi testado em um sistema de módulo único. Um módulo foi composto de tubo de silicone preparado de MED-4750 (Nusil) com as dimensões de 2,64 mm ID e 0,20 mm de espessura de parede. Vários comprimidos de lidocaína HCl com 2,64 mm OD foram carregados para o tubo de silicone. A formulação do comprimido foi mono-hidrato de cloridrato de lidocaína (89,5% p/p), Plasdone K-29/32 (2,5% p/p) e Polyglykol 8000 PF (8,0% p/p), e a massa de comprimido carregada em cada módulo foi aproximadamente 320 mg e o comprimento do núcleo do comprimido foi 5 cm de comprimento. Cada módulo tinha um disco preparado de HP-93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) em uma extremidade do núcleo de droga do comprimido e a outra extremidade foi selada com adesivo de silicone. As dimensões de cada disco tinham aproximadamente 0,5 mm de espessura e 3,0 mm OD. O OD (3,0 mm) do disco foi maior do que o ID do tubo de silicone (2,64 mm), e então os discos foram encaixados perfeitamente no tubo de silicone. Cada módulo tinha uma arruela de silicone, preparada de MED-4780 (Nusil), e localizada ao lado de cada disco com adesivo de silicone aplicado ao redor da arruela para fixar a mesma. A arruela de silicone tinha as dimensões de ID, OD e o comprimento de aproximadamente 2,5 mm, 3,2 mm e 2 mm, respectivamente. A disposição de cada módulo no tubo de silicone foi: Arruela de Silicone — Disco — Comprimidos — Selado.
[000169] Experimento de liberação in vitro foi realizado em água deionizada a 37 °C, e as amostras foram coletadas durante período de tempo de 8 dias. Os resultados são dados na FIG. 36. Cada barra de erro é o desvio padrão em torno da média (n=2). Algumas barras de erro são menores do que os símbolos.
[000170] Lidocaína HCl foi testado em um dispositivo de furo lateral com a seguinte disposição: Tubo de silicone interno com dois furos - banda de polímero hidrofílico - Manga de silicone externa com dois furos. O tubo de silicone interno era preparado de MED-4750 (Nusil) com as dimensões de 1,52 mm ID, parede de 0,2 mm, e continha os comprimidos de lidocaína. A formulação dos comprimidos foi mono- hidrato de cloridrato de lidocaína (89,5% p/p), Plasdone K-29/32 (2,5% p/p) e Polyglykol 8000 PF (8,0% p/p). A massa de comprimido carregada foi aproximadamente 105 mg e o comprimento do núcleo de comprimido foi 5 cm. Dois furos tinham aproximadamente 1,2 mm de diâmetro, e foram criados por perfurador manual no tubo de silicone interno e manga de silicone externa. Dois furos perfurados localizavam- se em opostos um do outro. A banda de polímero hidrofílico foi preparada de HP93A-100 (Poliuretanos Termoplásticos TecophilicTM) com 2,64 mm OD, parede de 0,2 mm, e 1 cm de comprimento. Manga de silicone externa tinha 3,05 mm ID, parede de 0,2 mm, e 2 cm de comprimento. Adesivo de silicone foi aplicado entre o tubo de silicone interno e manga de silicone externa. Os furos no tubo de silicone interno e na manga de silicone externa foram alinhados.
[000171] Experimento de liberação in vitro foi realizado em água deionizada a 37 °C, e as amostras foram coletadas durante período de 7 dias. Os resultados são dados na FIG. 37. Cada barra de erro é o desvio padrão em torno da média (n=2). Algumas barras de erro são menores do que os símbolos. Publicações citadas aqui e os materiais para os quais elas são citadas são especificamente incorporadas como referência. Modificações e variações dos métodos e dispositivos descritos aqui serão óbvias para os especialistas na técnica a partir da descrição detalhada acima. Estas modificações e variações destinam-se a se enquadrar no escopo das reivindicações anexas.
Claims (14)
1. Dispositivo de liberação de droga intravesical, caracterizado pelo fato de que compreende: uma carcaça tendo um lúmen de reservatório de droga fechado delimitado por uma primeira estrutura de parede (904) permeável à água construída de um primeiro material e uma segunda estrutura de parede (906) hidrofílica construída de um segundo material; e uma droga (908) contida no lúmen de reservatório de droga, em que a primeira estrutura de parede é impermeável à droga, e a segunda estrutura de parede é permeável à droga, em que a dureza medida com durômetro dos primeiro e segundo materiais é selecionada para tornar o dispositivo compatível, e em que a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede juntas formam um tubo cilíndrico.
2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é configurado para retenção intravesical.
3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é elasticamente deformável entre uma forma relativamente esticada adequada e uma forma de retenção.
4. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um lúmen de estrutura de retenção (922) e uma estrutura de retenção (924) disposta no mesmo.
5. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira estrutura de parede compreende silicone.
6. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a segunda estrutura de parede compreende um poliuretano termoplástico.
7. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira estrutura de parede e a segunda estrutura de parede são adjacentes uma à outra.
8. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiro e segundo materiais são polímeros termoplásticos.
9. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as primeira e segunda estruturas de parede são formadas em um processo de coextrusão.
10. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga está na forma de uma ou mais unidades de droga sólidas.
11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga é uma droga de baixa solubilidade.
12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga é uma droga de alta solubilidade.
13. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a droga compreende lidocaína, gencitabina, docetaxel, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, tróspio, tolterodina, oxibutinina, mitomicina C, ou um inibidor de quinase.
14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que as primeira e segunda estruturas de parede são permeáveis à água, de modo que o dispositivo é configurado para liberar droga solubilizada a partir do lúmen de reservatório de droga por difusão através de apenas um material formando a segunda estrutura de parede mediante a droga ser contactada por água que entra no lúmen de reservatório de droga através de uma ou ambas as primeira e segunda estruturas de parede.
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