KR20140074281A

KR20140074281A - 약물 전달용 질내 장치

Info

Publication number: KR20140074281A
Application number: KR1020147004240A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 에프. 카이저; 토드 조셉 존슨; 저스틴 토마스 클라크; 남데브 쉘케; 라크나 라스토지
Original assignee: 패트릭 에프. 카이저
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2014-06-17
Also published as: WO2013013172A1; RU2607179C2; MX357598B; AU2012283837B2; MX2014000765A; ZA201401269B; RU2014106067A; CA2842550C; BR112014001450A2; AU2012283837A1; EP2734262A4; US20140209100A1; EP2734262A1; CN103796708A; JP6170044B2; JP2014520896A; CA2842550A1; EP2734262B1

Abstract

질내 링을 포함하는 질내 약물 전달 장치가 본원에서 제공된다. 장치는 적어도 하나의 질로 투여가능한 약물의 저장소를 포함하고, 여기서 상기 저장소는 친수성 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인다. 장치는 약물의 실질적 영차 방출 프로파일을 확장된 기간에 걸쳐 나타낼 수 있다. 장치를 제조하는 방법 및 생물학적 상태를 예방 또는 치료하기 위해 장치를 사용하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

약물 전달용 질내 장치 {INTRAVAGINAL DEVICES FOR DRUG DELIVERY}

본 기술은 일반적으로 질내 약물 전달 장치에 관한 것이다. 더 구체적으로, 연장된 기간에 걸쳐 친수성 약물을 포함하는 로딩된 약물의 영차 방출을 제공할 수 있는, 질내 장치 예컨대 질내 링이 개시된다. 질환, 장애 및 성 매개성 감염의 예방 및/또는 치료를 포함하는, 장치의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 개시된다.

질내 링 (IVR)을 포함하는 질내 약물 전달 장치는 전형적으로 생체적합성 폴리머로부터 형성되며, 폴리머 매트릭스를 통해 확산에 의해 방출되는 약물을 함유한다. 상기 장치는 질 강 내에 삽입될 수 있고 약물은 질 조직을 통해 주위 체액에 의해 흡수될 수 있다. 몇몇 IVR 디자인에서, 약물은 폴리머 매트릭스 (모놀리스 시스템)를 통하여 균일하게 분산되거나 용해된다. 다른 디자인에서, 약물은 링 내의 내부 코아 (저장소 시스템)에 국한될 수 있다. 모놀리스 시스템은 픽 확산 (Fickian diffusion)-조절된 약물 방출을 보여주는 것으로 기대되며, 그것에 의하여 방출 속도는 경시적으로 감소한다. 저장소 시스템은 로딩된 약물의 영차 방출을 나타낼 수 있다.

현재까지, 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 또는 pEVA (예를 들면, NuvaRing^®에서), 및 폴리(디메틸 실록산), 또는 실리콘 (예를 들면, Estring^®, Femring^®에서 및 인구 위원회 (Population Council)의 프로게스테론-방출 링에서)이 현재 IVR에 대해 상업적으로 활용된 유일한 폴리머이다. 열가소성물질과 비교하여, Sn-촉매된 축합-경화된 실리콘은 더 낮은 기계적 경직성에 의해 제한된다. 따라서, 실리콘 IVR은 질 강에서 체류하기 위해 요구되는 복원력을 달성하기 위해 더 큰 단면 직경을 갖도록 제작되며, 이것은 링 사용자 용인가능성에 영향을 미칠 수 있다. 결과적으로, 이들 IVR과 연관된 제조 비용은 상당하다. 게다가, pEVA 및 실리콘은 높은 수용성 약물 및 거대분자, 예를 들면, 단백질의 전달에 적당하지 않으며, 이것은 그와 같은 약물의 친수성 성질 및/또는 거시적 크기 때문이다.

요약

본 기술은 질내 링 (IVR)을 포함하는 질내 약물 전달 장치, 상기 장치를 제조하는 방법, 및 상기 장치를 사용하는 방법을 제공한다. 각각의 장치는 1 이상의 질로 투여가능한 약물의 저장소를 포함하며, 여기서 상기 저장소는 친수성 엘라스토머 또는 비-팽윤가능 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인다. 상기 장치는, 비제한적으로 친수성 약물, 소수성 약물, 및 거대분자를 포함하는 다양한 물질의 전달에 적당하다. 코아가 장치 제작 동안 가열되는 것이 필요하지 않기 때문에, 본 장치는 종종 열 분해에 민감한 생물을 전달할 수 있다. 따라서 본 기술은 질내 링, 로드, 정제, 탐폰, 및 페서리를 포함하는 넓은 범위의 질내 장치를 제공한다.

도 1a는 단일 세그먼트 저장소 IVR의 설명적인 구현예를 보여준다. 도 1b는 2개의 세그먼트 저장소 IVR의 설명적인 구현예를 보여준다.
도 2a는 본 기술의 저장소 IVR로부터 테노포비르의 시험관내 방출을 보여준다. 도 2b는 실시예 1에 기재된 바와 같이 외부 직경의 25%, 본 기술의 예시적인 IVR을 압축하는데 요구되는 힘을 보여준다.
도 3은, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 다양한 LNG 코아 로딩 및 폴리머에 대한 IVR로부터의 LNG의 1일 방출 속도를 보여준다.
도 4는, 실시예 3에 기재된 바와 같이, 다양한 LNG 튜우빙 벽 로딩에 대한 IVR로부터의 LNG의 1일 방출 속도를 보여준다.
도 5는 실시예 11에 기재된 IVR로부터 TFV의 HPLC-유도된 1일 방출 속도를 보여준다.
도 6은 백분율 팽윤에 대한 2개의 폴리머를 포함하는 튜우빙에서 다양한 비의 Tecophilic^® HP-93A-100 및 Tecophilic^® HP-60D-60의 효과를 실증한다.
도 7은 실시예 32에 기재된 바와 같이 무수 충전물을 갖는 관형 장치로부터의 30-일 평균 약물/활성 약제학적 성분 (API) 방출을 보여준다.
도 8a는 실시예 33에 기재된 바와 같이 친수성 튜우빙 저장소 IVR (Tecophilic^® HP-60D-35)의 코아에서 삼투 물질 글리세롤 (33 wt%)의 존재 및 부재 하에 경시적으로 TFV 방출 속도 (mg/1일)의 차이를 보여주는 그래프이다. 도 8b는 실시예 37에 기재된 바와 같이 40℃의 열 조절 시간의 함수로서 Tecophilic^® 튜우빙 저장소 IVR로부터의 TFV (mg/1일)의 정상상태 (평균 5일 내지 14일) 방출 속도를 보여주는 그래프이다. 도 8C는 다양한 폴리머 및 폴리머 블렌드에 대한 폴리머 평형 팽윤비의 함수로서 TFV (mg/1일)의 평형 (평균 5일 내지 14일) 방출 속도를 보여준다 (실시예 37 참고).
도 9는 실시예 26에 기재된 바와 같이 본 기술의 IVR로부터의 소수성 소분자 약물, IQP-0528에 대한 경시적 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 10은 실시예 33에 기재된 바와 같이 약물 및 나트륨 클로라이드 혼합물을 함유하는 저장소와 함께, 20 wt% 팽윤가능 친수성 폴리에테르 우레탄 튜우빙 (HydroThane™)으로 이루어진 IVR로부터의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 대한 경시적 방출 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 11은 실시예 36에 기재된 바와 같이 고온 (65℃)에서 저장 후, 도 10에서와 동일한 IVR로부터의 TDF의 경시적 방출 속도를 보여주는 그래프이다.
도 12a는 친수성 폴리우레탄 링의 저장소로부터의 엘비테그라비르 (EVG)의 방출 속도를 보여주는 그래프이다. EVG는 TFV/EVG/글리세롤-물의 63/5/32 wt% 혼합물의 일부였다. 폴리우레탄은 5.5 mm 단면 직경 및 0.7 mm 벽 두께를 갖는 35 wt% 팽윤 친수성 폴리우레탄 단일 세그먼트 튜우빙이었다. 도 12b는 TFV/DPV/글리세롤-물의 63/5/32 wt% 혼합물과 함께 동일한 링으로부터의 다피비린 (DPV)의 방출 프로파일을 보여준다. (실시예 38 참고).
도 13a는 시간의 함수로서 이중-세그먼트 IVR의 친수성 폴리우레탄 튜우빙 저장소 세그먼트로부터의 TFV의 방출 속도를 보여주는 그래프이다. 상기 세그먼트는 5.5 mm 단면 직경 및 0.7 mm 벽 두께를 갖는 35 wt% 팽윤 친수성 폴리우레탄 튜브를 포함했다. 도 13b는 동일한 이중-세그먼트 IVR의 소수성 고체-코아 폴리우레탄 저장소 세그먼트로부터의 LNG의 방출 속도를 보여주는 그래프이며, 상기 세그먼트는 5.5 mm 단면 직경 및 0.1 mm 벽 두께를 갖는다. 상기 코아는 1.3 wt%에서 분자로 용해된 LNG와 함께 Tecoflex EG-85A와 유사한 폴리(에테르 우레탄)을 포함했다. 외막은 Tecoflex EG-65D 및 Tecoflex EG-60D와 유사한 폴리(에테르 우레탄)을 포함했다. (실시예 29 참고).

상세한 설명

하기 상세한 설명에서, 그의 일부를 형성하는 수반되는 도면들을 참조한다. 상세한 설명, 도면, 및 특허청구범위에 기재된 설명적인 구현예는 제한을 의미하지는 않는다. 다른 구현예가 이용될 수 있고, 다른 변화는 본원에 제공된 요지의 정신 및 범위를 벗아지 않으면서 만들어 질 수 있다.

질내 링을 포함하는 질내 약물 전달 장치가 본원에서 제공된다. 생물학적 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 장치를 제조하는 방법 및 그 장치를 사용하는 방법이 또한 제공된다. 장치는 하나 이상의 질로 투여가능한 약물의 저장소를 포함하고, 여기서 상기 저장소는 친수성 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인다. 본 장치는 소수성 폴리머에서 API/거대분자의 불충분한 용해도 및 따라서 폴리머를 통한 친수성 API 및 거대분자의 제한된 확산으로 인해 현재의 질내 링에서 널리 사용된 소수성 폴리머와 양립하지 않는 거대분자 및 작은 친수성 분자의 전달에 비제한적으로 특히 적합하다. 따라서 본 장치는 HIV 또는 다른 바이러스의 전염을 예방하는 약물을 포함하는, 질내로 전달하는데 지금까지는 도전적이었던 약물의 지속된 전달을 제공하는 비용-효과적인, 사용자-부착성/환자 순응하는 수단을 제공한다.

본 기술의 질내 장치는 약물 저장소, 예를 들면, 약물-함유 코아를 적어도 부분적으로 둘러싸는 친수성 엘라스토머를 포함한다. 본 기술의 친수성 엘라스토머는 물에 대해 투과성이 있고 약물은 친수성 약물을 포함하는 상기 저장소 내에 함유된다. 물에 의해 팽윤가능한 친수성 엘라스토머가 장치에서 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 친수성 엘라스토머는 약 20% 내지 약 100중량 % 팽윤한다. 친수성 엘라스토머가 경험할 수 있는 팽윤의 양의 예는 include 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 및 임의의 2 개의 그와 같은 값의 사이 및 그 값을 포함하는 범위를 포함한다.

본 기술의 질내 장치에서 사용될 수 있는 친수성 엘라스토머는 친수성 폴리우레탄, 예를 들면, 다중블록 폴리(에테르 우레탄), 또는 실리콘 폴리(에테르 우레탄)을 비제한적으로 포함한다. 본 장치에서 사용된 폴리우레탄은 그것의 성분 및 비를 변형시켜 공정 온도, 기계적 특성 및 약물 방출의 조절을 제공한다. 경질 및 연질 도메인을 초래하는 다중상 분리의 존재는 유연성 및 강도를 폴리머에 부여한다. 더욱이, 디이소시아네이트를 통해 우레탄 결합에 의해 연결된 폴리머 디올 및 단쇄 디올로 구성된 폴리(에테르 우레탄)은 최대 3 년까지 실제로 비-분해성이다. 친수성 실리콘 폴리(에테르 우레탄)은 실리콘-유사 표면 특성, 증명된 생체적합성, 더 낮은 공정 유동 온도, 증대된 광 및 산화적 분해로부터의 수분 안정성 및 보호의 이점을 갖는다.

다양한 의료 등급 폴리(에테르 우레탄)은 본 장치에서 사용될 수 있다. 그와 같은 폴리(에테르 우레탄)은 폴리머 디올, 단쇄 디올, 및 디이소시아네이트의 반응 생성물일 수 있다. 디이소시아네이트는, 비제한적으로, 대칭 분자 예컨대 메틸렌-비스-사이클로헥실 디이소시아네이트, 1,4 사이클로헥실 디이소시아네이트, 및 디사이클로헥실 메탄 디이소시아네이트 (HMDI)를 포함한다. 단쇄 디올은, 비제한적으로, 1,4 부탄 디올 또는 유사한 대칭 디올 또는 비대칭 디올 예컨대 1,2 프로판 디올을 포함한다. 폴리머 디올은, 비제한적으로, 폴리(테트라 메틸렌 에테르 글리콜) (PTMEG) 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)를 포함한다. 일부 구현예에서, PTMEG는 그 분자량 범위가 약 500 내지 약 10,000 (예를 들면, 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 7,500, 10,000 및 임의의 2 개의 그와 같은 값 사이 및/또는 그 값을 포함하는 범위)이다. 다른 것들에서, PEG는, 그 분자량 범위가 분자량 약 100 내지 약 10,000 (예를 들면, 100, 250, 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 7,500, 10,000 및 임의의 2 개의 그와 같은 값 사이 및/또는 그 값을 포함하는 범위)이다. 따라서, 일부 구현예에서, 폴리(에테르 우레탄)은 수-팽윤가능하고 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리(에테르 우레탄)은 디사이클로헥실 메탄 디이소시아네이트, 약 500 내지 약 10,000의 분자량을 갖는 PTMEG, 및 1,4 부탄 디올의 반응 생성물을 포함한다. 다른 구현예에서, PTMEG는 약 1,000 내지 약 2,000 의 분자량을 갖는다. 일부 구현예에서, 디사이클로헥실 메탄 디이소시아네이트의 몰수는 PTMEG의 몰수 및 1,4 부탄 디올의 몰수의 합과 동일하고, 1,4 부탄 디올 대 PTMEG의 몰비는 약 1 대 1 내지 약 1.5 대 0.5이다. 일부 구현예에서, 폴리우레탄은 약 60,000 내지 약 180,000 (예를 들면, 60,000, 80,000, 100,000, 120,000, 140,000, 150,000, 160,000, 180,000 및 임의의 2 개의 그와 같은 값 사이 및/또는 그 값을 포함하는 범위)의 평균 분자량 및 약 120,000 내지 약 335,000 (예를 들면, 120,000, 160,000, 200,000, 240,000, 285,000, 290,000, 295,000, 300,000, 310,000, 320,000, 330,000 및 임의의 2 개의 그와 같은 값 사이 및/또는 그 값을 포함하는 범위)의 중량 평균 분자량을 갖는다. 이들 폴리우레탄 및 그것의 합성은 미국 특허 번호 4,523,005에서 상세히 기재되어 있고, 이것은 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 이들 폴리우레탄은 Lubrizol Advanced Materials (Wickliffe, OH)에 의해 제조된 비-팽윤가능 폴리우레탄 (Tecoflex^® 패밀리)로서 또한 상업적으로 이용가능하다. Tecoflex^®는 EG-80A, EG-85A, EG-93A, EG-100A, EG-60D, EG-65D, EG-68D, EG-72D를 비제한적으로 포함하는 몇 개의 등급으로 제조된 지방족 폴리에테르-기반 폴리우레탄의 패밀리이다. EG-80A 및 EG-85A 폴리우레탄은 PTMEG-2000 분자량 폴리올 성분을 사용하고, 한편 EG-93A, EG-100A, EG-60D, EG-65D, EG-68D 및 EG-72D 폴리우레탄은 PTMEG-1000 분자량 폴리올 성분을 사용한다. 또한, 단쇄 디올 대 폴리머 디올의 비는 각 등급의 폴리우레탄의 경도를 경도를 변화시키기 위해 상이하다. 따라서, 일부 구현예에서, 장치는 Tecoflex^® EG-80A, Tecoflex^® EG-85A, 또는 Tecoflex^® EG-93A로부터 선택된 폴리(에테르 우레탄)을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 소수성 폴리머는 예를 들면 하기를 포함한다: ChronoThane^TM (지방족 에테르 기반 폴리우레탄 엘라스토머, AdvanSource Biomaterials, Wilmington, MA) T75A, T75B, T75C, 및 T75D, 및 Quadraflex^® (Biomerics, Salt Lake City, UT) ALE-75A, 80A, 85A, 90A, 93A, 95A, 55D, 및 72D.

다른 폴리(에테르 우레탄)은, 비제한적으로, 폴리우레탄의 Tecophilic^®, 및 Tecothane^® 패밀리 (Lubrizol Advanced Materials 제조)를 포함한다. Tecophilic^®은 Lubrizol에 의해 제조된 친수성 수팽윤성 폴리(에테르 우레탄)을 포함하는 지방족 폴리에테르-기반 폴리우레탄의 패밀리이다. Tecophilic^® 폴리(에테르 우레탄)은 물 팽윤가능 특성을 부여하기 위해 폴리에틸렌 글리콜의 부가를 갖는 Tecoflex^®와 유사한 조성물을 가지며 Tecophilic^® HP-60D-20, HP-60D-35, HP-60D-60, 또는 HP-93A-100로서 이용가능하다. Tecothane^®은 TT-1074A, TT-1085A, TT-1095A, TT-1055D, TT-1065D, 및 TT-1075D-M를 포함하는 몇 개의 등급으로 제조된 방향족 폴리에테르-기반 폴리우레탄의 패밀리이다. 사용될 수 있는 다른 상업적으로 이용가능한 폴리우레탄은 하기를 포함한다: DSM Biomedical (Berkeley, CA)에 의해 제조된 것, 예컨대 PurSil^®, CarboSil^®, Elasthane^®, BioSpan^®, 및 Bionate^®, Biomerics (Salt Lake City, UT)에 의해 제조된 것, 예컨대 Quadraphilic^TM ALC-및 ALE-90A-20, 90A-70, 90A-120, 55D-25, 55D-60, 55D-100, 65D-25, 및 65D-60, 및 AdvanSource Biomaterials (Wilmington, MA)에 의해 제조된 것, 예컨대 HydroThane^TM AL, 80A 또는 93 A. 상기에 기재된 임의의 폴리우레탄은 단독으로 또는 병용하여 사용되어 본원에 개시된 질내 장치를 형성할 수 있다.

본 기술의 질내 장치는 다른 폴리머 또는 약제학적으로 양립성 제제를 비제한적으로 포함하는 부가적 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 추가로 PEG를 포함한다. 그와 같은 구현예에서, PEG는 약 5% w/w 내지 약 35% w/w 범위의 양을 비제한적으로 포함하는 가변량으로 존재할 수 있고, 여기서 w/w는 친수성 엘라스토머, 예컨대, 비제한적으로 폴리(에테르 우레탄)의 PEG 대 총 중량의 중량 비를 의미한다. 이것은 구현예를 포함하고, 여기서 상기 양의 범위는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 7% w/w 내지 약 13% w/w 및 약 9% w/w 내지 약 11% w/w이다. 일부 구현예에서, 친수성 폴리(에테르 우레탄)은 Tecophilic^® HP-60D-35, Tecophilic^® HP-60D-60, Tecophilic^® HP-93A-100, 또는 가변 비를 갖는 그의 배합물이다. 다양한 약제학적으로 양립성 제제가 사용될 수 있고 미국 특허 번호 6,951,654에 개시된 것을 비제한적으로 포함한다.

또 하나의 측면에서, 본 기술은 하나 이상의 질로 투여가능한 약물의 저장소를 포함하는 질내 장치를 제공하고, 여기서 상기 저장소는 비-팽윤가능 엘라스토머(예를 들면, 소수성 엘라스토머)에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인다. 비-팽윤가능 엘라스토머는 본원에 개시된 임의의 다중블록 폴리(에테르 우레탄) 또는 실리콘 폴리(에테르 우레탄) 비-팽윤가능 엘라스토머일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 비-팽윤가능 엘라스토머는 Tecoflex^® EG-80A, Tecoflex^® EG-85A, 또는 Tecoflex^® EG-93A, 또는 ChronoThane^TM T75A, T75B, T75C 또는 T75D 폴리우레탄으로부터 선택된 폴리(에테르 우레탄)일 수 있다. 더욱이, 장치는 본원에 기재된 임의의 구조 또는 배치 (예를 들면, 단일 세그먼트, 이중 세그먼트, 다중-세그먼트)를 가질 수 있고 본원에 기재된 임의의 양립성 질로 투여가능한 약물을 전달할 수 있다.

본 기술의 질내 장치는 또한 저장소를 포함한다. 상기 저장소는 1 이상의 질내로 투여가능한 약물을 포함하는 액체, 고체 또는 세미-고체 조성물을 보유 (또는 함유)할 수 있다. 그러나 이들 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 반드시 포함하지 않을 수 있다. 그와 같은 담체 및 부형제의 비-제한적인 예는 글리세롤, 셀룰로오스 (하이드록시에틸셀룰로오스를 비제한적으로 포함), 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 실리콘 오일, 미네랄 오일, 및 폴록사머를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 저장소는 분말 또는 펠렛, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 고체를 보유한다. 고체는 1 이상의 희석제, 치밀화 제제, 팽화제, 윤활제 또는 활제, 또는 삼투 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 고체는 셀룰로오스, 전분, 당, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 및 마그네슘 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 저장소는, 예를 들면, 펠렛 또는 단일 코아로서 고체 약물-함유 폴리머로 채워진다. 일부 구현예에서, 약물-함유 저장소는 비-팽윤가능 엘라스토머 예컨대 Tecoflex^® 또는 친수성 엘라스토머를 포함할 수 있고, 이것은, 기계적 강화 및/또는 가공성을 돕기 위해 친수성 폴리(에테르 우레탄) 예컨대 Tecophilic^®-HP-60D-60을 30% 내지 95% w/w (예를 들면, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 임의의 2 개의 그와 같은 값의 사이 및 그 값을 포함하는 범위) 범위의 중량 분율로 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 수용성 포로겐, 예컨대 염 결정은, 압출 동안에 튜우빙 벽에 통합된다. 그와 같은 포로겐은 장치를 투과하고 튜우빙 벽을 통해 기공을 만듦에 따라 질액에의 노출시 용해하고, 이는 더 빠른 약물 방출을 허용한다. 일부 구현예에서, 약물 조성물은 거대분자 및 포로겐을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 저장소를 적어도 부분적으로 둘러싸는 엘라스토머는 또한 약물을 포함한다. 호의적인 상황에서, 약물은 제작 동안에 엘라스토머와 혼합될 수 있다. 대안적으로, 약물은 상기 저장소의 로딩 후 장치의 열 조절 동안에 엘라스토머로 이동한다.

친수성 폴리머 또는 1 이상 친수성 폴리머 및 1 이상 소수성 폴리머의 혼합물은 배합되어 본 기술의 IVD의 단일 세그먼트 또는 다중 세그먼트를 제작하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 혼합물은 전체 폴리머 퍼센트 팽윤, 폴리머 탄성 계수, 폴리머 상 분리, 및 약물 유동의 조절을 허용한다. 따라서, 장치는 중간체 특성을 갖는 튜우빙을 제작하기 위해 상이한 쇼어 경도 및 팽윤 지수를 갖는 2 이상의 친수성 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 친수성 및 소수성 폴리(에테르 우레탄)이 사용될 수 있고, Tecophilic HP-60D-20, -35 및 -60, HP-93A-100 및 TG-500 및 -2000 및 HydroThane^TM 80A 및 93 A (5 wt% 내지 25 wt% 팽윤) 및 Tecoflex^® EG-80A, 85A, 93A, 60D, 65D, 68D 및 72D 및 ChronoThane^TM T75A 내지 75D를 비제한적으로 포함한다. 예를 들면, Tecophilic^® HP 60D-35 수지 (35 wt% 팽윤) 및 Tecoflex^® EG-85A 수지의 1 : 1 혼합물은 21 wt% 팽윤을 갖는 튜우빙을 만들기 위해 사용될 수 있다. 또 하나의 예에서, Tecophilic^® HP 60D-35 수지 (35 wt% 팽윤) 및 Tecoflex^® EG-85A 수지의 3: 1 혼합물은 27 wt% 팽윤을 갖는 튜우빙을 만들기 위해 사용될 수 있다. 또 하나의 예에서, Tecophilic^® HP-60D-60 수지 (60 wt% 팽윤) 및 Tecophilic^® HP-93A-100 수지 (100 wt% 팽윤) 의 3: 1 혼합물은 중간체 팽윤을 갖는 튜우빙을 만들기 위해 사용될 수 있다.

본 장치는 상기 저장소를 둘러싸고 있는 친수성 엘라스토머에서 분산된 질내로 투여가능한 약물의 부분을 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 구현예는, 약물이 상기 저장소 코아로부터 질로 확산될 수 있기 전에 장치가 질에서 위치한 후 지체기를 피한다. 일부 구현예에서, 엘라스토머에 분산된 약물의 양은 약 0.05 wt% 내지 약 10 wt%의 엘라스토머이다. 엘라스토머에 분산된 약물의 양의 예는 약 0.05 wt%, 약 0.1 wt%, 약 0.2 wt%, 약 0.3 wt%, 약 0.5 wt%, 약 0.75 wt%, 약 1 wt%, 약 2 wt%, 약 3 wt%, 약 4 wt%, 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 8 wt%, 약 9 wt%, 약 10 wt%, 및 임의의 2 개의 그와 같은 값의 사이 및 그 값을 포함하는 범위를 포함한다.

많은 상이한 물질 예컨대 약물 및 다른 생물학적 활성 분자는 질환, 장애, 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 단독으로 또는 본 장치와 병용하여 질내로 전달될 수 있다. 본 장치는 거대분자 및 친수성 소분자를 질내로 전달할 수 있지만, 그와 같은 물질로 제한되지는 않는다. "거대분자"란 2,000 초과의 분자량을 갖는 분자를 의미한다. 거대분자의 예는 비제한적으로 합성 폴리머, 단백질, 다당류, 및 어떤 펩타이드를 포함한다. "친수성 소분자"란 2,000 이하의 분자량 및 약 0.1 mg/mL 또는 그 초과의 수용해도를 갖는 분자를 의미한다. 친수성 소분자는 또한, 더 작은 펩타이드 및 많은 약물을 포함한다. 질내로 투여가능한 약물의 비-제한적인 예는 살균제, 피임제, 호르몬, 에스트로겐 수용체 조절인자, 후-폐경기 호르몬, 항바이러스제, 항암제 및 자궁내막증 또는 자궁 유섬유종의 예방을 위한 제제를 포함한다.

일부 구현예에서, 살균제는 항바이러스 예컨대 항-HIV, 항-HSV, 항-HBV, 또는 항-HPV 제제이다. 예를 들면, 살균제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-HIV 제제일 수 있다: 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTIs), 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NRTIs), HIV 프로테아제 억제제, NCP7 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 및 HIV 유입 억제제. 일부 구현예에서, NNRTI는 테노포비르 (({[(2R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시}메틸)포스폰산) 및/또는 아데포비르로부터 선택된다. 일부 구현예에서 NRTI는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 및/또는 아프리시타빈로부터 선택된다. 일부 구현예에서, NNRTI는 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 에트라비린, 릴피비린, 다피비린, 및/또는 레르시비린로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 및/또는 다루나비르로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인테그라제 억제제는 엘비테그라비르, 랄테그라비르, GSK-572, 및/또는 MK-2048로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유입 억제제는 마라비록 및/또는 엔푸비르타이드이다. 다른 항-HIV 제제가 사용될 수 있고 하기를 비제한적으로 포함한다: AMD-3100, BMS-806, BMS-793, C31G, 카라기난, CD4-IgG2, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 설페이트, 사이클로덱스트린, 덱스트린-2-설페이트, 에파비렌즈, 에트라비린 (TMC-125), mAb 2G12, mAb bl2, Merck 167, 노녹시놀-9, 식물성 렉틴, 폴리 나프탈렌 설페이트, 폴리 설포-스티렌, PRO2000, PSC-Rantes, 릴피비린 (TMC-278), 다피비린 (TMC-120), SCH-C, SCH-D, T-20, TMC-125, UC-781, UK-427, UK-857, 및 비라뮨.

살균제는 또한 항-HSV 제제일 수 있고, 비제한적으로 아사이클로비르, 강사이클로비르, 발라사이클로비르, 및 팜사이클로비름 펜시클로비르, 이미퀴모드, 및/또는 레시퀴모드를 포함한다. 살균제는 항-HPV 제제일 수 있고, 비제한적으로 피롤 폴리아미드 및 로피나비르를 포함한다. 본 장치에서 사용될 수 있는 다른 대표적인 살균제는, 비제한적으로, 미국 특허 번호 6,951,654에서 개시된 것을 포함한다.

피임제, 호르몬, 및 에스트로겐 수용체 조절인자는 본 장치로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 피임제, 호르몬 또는 에스트로겐 수용체 조절인자는 다른 약물로부터 분리된 장치의 세그먼트에 로딩된다. 별개의 세그먼트는 소수성 엘라스토머를 포함하는 임의의 적당한 폴리머로 형성될 수 있다. 본 장치로 전달될 수 있는 피임제 비제한적으로 하기를 포함한다: 17a-에티닐-레본게스트렐-17b-하이드록시-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온, 에스트라디올, 에토노-프로게스틴 알로네게스트렐, 레본게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 네스토론, 노르에틴드론, 노르게스트리에논, 프로게스테론, RU-486, 에토노게스트릴 (3-케토-데소게스트렐), 프로게스틴, 메게스트롤, 17-아세톡시-16-메틸렌-19-노르프로게스테론, 및 네스토론. 전달될 수 있는 대표적인 호르몬은 비제한적으로 고나다트로핀 방출 호르몬 작용제 및 류프롤라이드 아세테이트를 포함한다. 대표적인 에스트로겐 수용체 조절인자는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아피목시펜 (4-하이드록시타목시펜), 아르족시펜, 바제독시펜, 클로마이펜, 페마렐 (DT56a), 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 랄옥시펜, 타목시펜, 토레미펜, 미페프리스톤 (RU486), VA2914, 울리프리스탈, 프로엘렉스, 아소프리스닐, 및 CDB-4124.

다른 질로 투여가능한 약물은 하기를 포함한다: 항암 약물 예컨대, 플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 류프롤라이드 아세테이트, 및 파클리탁셀; 리도카인, 자궁경부 마취약; 월경통 및 자궁내막증 용 테르부탈린; 배아 이식용 제제에서 자궁에 대한 증가된 혈류를 위한 실데나필; 분만 유도, 자궁경부 숙화, 및 임신 중절용 미소프로스톨; 과민성 방광용 옥시부티닌; 조기 산통의 치료용 인도메타신; 메스꺼움/구토 부작용의 불내성에서 프롤락틴샘종의 치료용 브로모크립틴. 또 다른 질로 투여가능한 약물은 진균 감염, 박테리아 질증을 치료하기 위한 제제, 항균제를 포함한다. 이들은 메트로니다졸, 클로트리마졸, 미코나졸 테르코나졸, 이미다졸, 및 클린다마이신을 포함한다.

또 하나의 구현예에서, 하나 이상의 약물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜테닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(4-벤조일-2,2-디메틸피페라진-l-일)-2-(3H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-l,2-디온, 또는 19-노르에틴드론, 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노렐게스트로민, 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 게스토덴, 노르게스티메이트, 드로스피레논, 노메게스트롤, 프로메게스톤, 트리메게스톤, 디에노게스트, 클로르마디논, 사이프로테론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 디오스게닌, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 17 베타-사이피오이네이트, 폴리에스트라디올 포스페이트, 에스트론, 에스트리올, 프로메스트리엔, 에퀼레닌, 에퀼린, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 테노포비르, 아데포비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 에트라비린, 릴피비린, 레르시비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 엘비테그라비르, 랄테그라비르, GSK-572, MK-2048, 마라비록, 엔푸비르타이드, 아사이클로비르, 발라시클로비르, 팜사이클로비르, 펜시클로비르 이미퀴모드, 레시퀴모드, 플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 및 파클리탁셀.

본 기술의 장치는 하나 이상의 질로 투여가능한 약물을 포함한다. 장치는 약제학적으로 효과적인 양의 그와 같은 약물을 전달하는데 적용된다. "약제학적으로 효과적인"란, 대상체에서 원하는 생리적 또는 약리적 변화를 가져오는데 충분한 양을 의미한다. 이러한 양은 특정한 약물의 효능, 원하는 생리적 또는 약리적 효과, 및 의도된 치료의 기간과 같은 인자에 따라 변할 것이다. 약제학적 기술에서의 숙련가는 표준 절차에 따라 약제학적으로 효과적인 양의 임의의 주어진 약물을 결정할 수 있을 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 약물은 장치 당 약 1 mg 내지 약 2,000 mg의 약물의 범위의 양으로 장치 내에 존재한다. 장치에 로딩된 약물의 양의 예는 하기를 포함한다: 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 500 mg, 약 1,000 mg, 약 1,500 mg, 약 2,000 mg, 및 임의의 2 개의 그와 같은 값의 사이 및 그 값을 포함하는 범위. 다른 구현예에서, 약물은 약 0.01% w/w 내지 약 50% w/w 범위의 양으로 존재하고, 여기서 w/w는 약물 대 장치의 총 중량의 중량비를 의미한다. 그와 같은 양의 예는 하기를 포함한다: 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0. 3%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% w/w, 및 임의의 2 개의 그와 같은 값의 사이 및 그 값을 포함하는 범위. 일부 구현예에서, 약물은 테노포비르이고, 장치 당 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 약물은 레보노르게스트렐이고 장치 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 양으로 존재한다.

본 기술의 질내 장치는 하나 이상의 질로 투여가능한 약물의 지속되니 전달을 실질적 영차 방출 프로파일로 제공할 수 있다. 실질적 영차란 실질적으로 일정한 양의 약물은 주어진 기간에 걸쳐 방출되는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 장치는 약물의 실질적 영차 방출 프로파일을 적어도 1일에 걸쳐 나타낸다. 다른 구현예에서, 장치는 약물의 실질적 영차 방출 프로파일을 적어도 며칠에 걸쳐 (예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 또는 6 일에 걸쳐), 적어도 1 주에 걸쳐, 적어도 1 개월에 걸쳐, 또는 1 개월 초과에 걸쳐 (예를 들면, 적어도 45, 60, 또는 90 일에 걸쳐) 나타낸다. 본 기술의 장치로부터의 약물의 방출 속도는 약물에 의한 폴리(에테르 우레탄) 매트릭스의 초기 로딩을 변화시키거나 또는 소수성이 많거나 적은 폴리머를 만들기 위해 폴리(에테르 우레탄)의 성분 또는 조성을 변화시킴으로써 변형될 수 있다. 추가로, 변화하는 장치 기하학 예컨대 표면적 및 튜우빙 두께 또는 코아 부형제는 약물 방출 속도를 변경하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서 코아 로딩은 방출 속도에 영향을 미치지 않을 수 있고, 그러나 대신에 방출 지속시간에 영향을 미칠 것이다. 일부 구현예에서, 장치는 약 5 μg의 약물 / 1일 내지 약 50 mg의 약물 / 1일 범위의 방출 속도를 나타낸다. 이러한 방출 속도는, HIV의 성 매개성을 예방하기 위해 질에서 예를 들면, 항-HIV 제제를 포함하는 약물의 원하는 치료 농도를 달성하기에 충분한 것으로 기대된다. 다른 구현예에서, 장치는 하기의 방출 속도를 나타낸다: 약 5μg, 약 10 μg, 약 25 μg, 약 50μg, 약 75 μg, 약 100 μg, 약 150 μg, 약 200 μg, 약 500 μg, 약 750 μg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg의 약물 / 1일 및 임의의 2 개의 그와 같은 값의 사이 및 그 값을 포함하는 범위.

일부 구현예에서, 질내 장치는 상기 저장소를 형성하는 내부 공간을 갖는 튜우빙을 포함한다. 튜우빙은 단일 세그먼트일 수 있거나 2 개 이상의 세그먼트를 포함할 수 있고, 그것 중 적어도 하나는 상기 저장소를 포함한다. 따라서, 본 기술의 장치는 원한다면 상이한 약물을 전달하기 위해 별도의 세그먼트를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 장치의 적어도 하나의 세그먼트는 팽윤가능 친수성 엘라스토머를 포함한다. 다른 것들에서, 상기 장치의 적어도 하나의 세그먼트는 비-팽윤가능 소수성 엘라스토머일 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 팽윤가능 친수성 엘라스토머를 포함하는 세그먼트 및 비-팽윤가능 소수성 엘라스토머를 포함하는 세그먼트를 적어도 포함한다. 비-팽윤가능 소수성 엘라스토머는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다: 소수성 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에테르 아미드 코폴리머, 실리콘, 실리콘-폴리(카보네이트 우레탄), 폴리(카보네이트 우레탄), 및 실리콘-폴리(에테르 우레탄). 2 개 이상의 세그먼트는 세그먼트의 적어도 하나에서 약물에 대해 실질적으로 불투과성인 폴리머 말단-캡 (즉, 폴리머의 고체 피스 예컨대, 플러그, 로드, 또는 디스크)에 의해 연결될 수 있다.

다중-세그먼트 장치는 하나 이상의 관형 세그먼트 및/또는 하나 이상의 고형 고분자 세그먼트를 포함할 수 있다. 각각의 세그먼트는 각각의 세그먼트에 대해 상이할 수 있는 하나 이상의 API를 함유할 수 있다. 각각의 세그먼트 사이에 약물(들)이 다른 인접한 세그먼트로 확산하는 것을 방지하기 위해 폴리머 말단 캡이 존재할 수 있다. 이들 말단 캡은 소분자 확산에 대해 실질적으로(즉, 완전히 또는 거의 완전히) 불투과성인 폴리머를 포함하고, 그 폴리머는 비제한적으로 ChronoThane^TM T65D 및 Tecoflex^® EG-65D 폴리에테르 우레탄을 포함한다. 말단 캡의 길이는 조정될 수 있고, 이로써 유의미한 양의 API는 장치 저장 동안에 1 API-로딩된 세그먼트로부터 또 하나로 이동하지 않는다. 말단 캡은 다양한 기술을 사용하여 세그먼트 말단에 부착될 것이고, 그 기술은, 비제한적으로 사출 성형 또는 오버몰딩, 유도 용접, 용매 용접, 또는 접착제를 포함한다. 차후에 또는 동시에, 사이에 말단 캡을 갖는 세그먼트는 다양한 기술 예컨대 사출 성형/오버몰딩, 유도 용접, 용매 용접, 또는 접착제를 사용하여 함께 연결될 수 있다.

본 기술의 일부 구현예에서, 질내 장치는 상기 저장소를 장치의 외표면과 연결하는 하나 이상의 오리피스를 추가로 포함한다. 예를 들면, 오리피스는 슬릿 또는 기공이 있을 수 있다. 기공은 비제한적으로 원형, 계란형, 정사각형 또는 직사각형을 포함하는 임의의 적당한 형상일 수 있다. 따라서, 하나 이상의 오리피스는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm의 직경 또는 폭을 갖는 기공이 있을 수 있다.

본 기술의 질내 장치는 제공된 다양한 형상 및 크기를 포함할 수 있고 장치는 대상체에 대한 질 투여 및 약물 전달 동력학에 의해 부여된 요건과 양립성이 있다. 따라서 장치는 질내 링, 로드, 정제, 탐폰 또는 페서리일 수 있다. 정제, 페서리, 및 로드는 미국 특허 번호 6,951,654에서 개시된 바와 같이 점막 상피에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 질내 장치는 메쉬, 장식용 수술 또는 스프링의 사용으로 강화될 수 있다. 예를 들면, 직물 또는 장식용 수술로 된 튜우빙은 강도 및 강성이 충분한 벽을 제공하고 미국 특허 번호 5,059,375에서 개시된 튜브 킹킹 (kinking)을 방지하기 위해 의료 튜우빙 적용 예컨대 카테터에서 통상적으로 사용된다.

일부 구현예에서, 본 기술의 장치는 질내 링 (IVR)이다. IVR의 치수는 대상체의 해부학, 환자에게 전달되는 약물의 양, 약물이 전달되는 시간, 약물의 확산 특성 및 다른 제조적 고려 사항에 따라 다양할 수 있다. IVR은 질 강 내부에서 구부리고 삽입될 수 있도록 충분히 신축성이어야 하며, 질 상피에 박리를 유발하지 않으면서 질 근육조직의 만출력을 견디기에 충분히 견고해야 한다. 일부 구현예에서, IVR의 외부 직경은 예를 들면, 약 45 mm 내지 약 65 mm (예컨대 50 mm, 55 mm, 60 mm 등의 범위 내의 임의의 직경을 비제한적으로 포함함)의 범위일 수 있다. IVR의 단면 직경은 예를 들면 약 1.5 mm 내지 약 10 mm (예를 들면, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10 mm 및 임의의 2개의 그와 같은 값 사이의 범위 및 그 값을 포함하는 범위)의 범위일 수 있다. 상기 저장소 코아의 단면 직경은 약 1 mm 내지 약 8 mm의 범위일 수 있다. 따라서 상기 저장소를 둘러싸고 있는 친수성 엘라스토머의 두께는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm (예를 들면, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.25, 약 1.5, 약 1.75, 또는 약 2 mm, 및 임의의 2 개의 그와 같은 값 사이의 범위 및 그 값을 포함하는 범위)로 다양할 수 있다. 질내 링은 단일 세그먼트일 수 있거나 적어도 2개의 세그먼트를 포함할 수 있다. 임의로, 상기 세그먼트들 중의 하나는 제 1의 질내로 투여가능한 약물과 상이한 제 2의 질내로 투여가능한 약물을 포함한다. 예를 들면, 2개 이상의 세그먼트들을 갖는 링에서, 하나의 세그먼트는 본원에 논의된 임의의 약물 (예를 들면, 항바이러스제)을 포함할 수 있으며, 제 2 약물은 피임제일 수 있다.

본 기술은 또한 본원에 개시된 질내 장치를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 질내 장치의 저장소 또는 거기에 전구체를 질내로 투여가능한 약물로 로딩함을 포함하며, 여기서 상기 저장소는 친수성 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인다. 임의로, 상기 저장소는 질내로 투여가능한 약물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 조성물로 로딩될 수 있다. 상기 방법은 추가로 질내 약물 전달에 적당한 형상으로 전구체를 형성함을 포함한다. 예를 들면, 전구체는 친수성 엘라스토머의 튜브일 수 있다. 그와 같은 튜브는 튜브의 각 말단을 단순히 밀봉함으로써 질내 (중공) 로드로 또는 2개의 말단을 서로 연결함으로써 질내 링으로 형성될 수 있다. 상기 장치 또는 거기에 전구체는 비제한적으로 폴리(에테르 우레탄)을 포함하는 본원에 논의된 임의의 폴리머의 동축 압출 또는 사출 성형에 의해 형성될 수 있다.

본 장치는 엘라스토머 내에 약물을 확산 (약물 방출의 지체 시간 방지)시키고/시키거나 제작 후 엘라스토머에 증가된 물리적/구조적 안정성을 제공하기 위해 열 조절, 즉, 가열될 수 있다. 일부 구현예에서 상기 장치는 1 내지 30일, 다른 구현예에서 7 내지 28일, 또 다른 구현예에서 7 내지 14일 가열된다. 가열은 약물을 분해하지 않도록 충분히 온화해야 한다. 일부 구현예에서, 상기 장치는 약 30 내지 약 60℃의 온도로 가열된다. 열 조절 온도의 예는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 및 임의의 2개의 이들 값 사이의 및 그 값을 포함하는 범위를 포함한다.

일부 구현예에서, 일부의 약물은 또한 친수성 엘라스토머 그 자체에 분산될 수 있다 (예를 들면, 외부 튜브에서 엘라스토머 총 중량의 0.05 wt% 내지 10 wt% 또는 코아로서 약물 저장소에서 5 wt% 내지 70 wt%). API는, 수동, 중량측정, 또는 용적식 공급장치를 사용하여 API 및 폴리머 수지를 원하는 공급 속도로 2축 압출기에 부가하고, 폴리머를 API와 함께 용융시키고 혼합시키기 위해 원하는 고온에서 압출시킴으로써 폴리머 내로 도입될 수 있다. 그 결과로 생긴 혼합물은 폴리머 압출물에 도입된-균일한 약물로서 압출기에서 제거된다.

상기 장치가 질내 링인 일부 구현예에서, 링은 당해분야의 숙련가에게 공지된 압출기에 연결된 크로스헤드 다이를 사용하여 본 기술의 친수성 엘라스토머를 압출시킴으로써 형성될 수 있다. 압출된 튜브는 절단되고 절단된 튜브의 말단을 유도 용접, 맞대기 용접, 초음파 용접 및 용매 용접을 포함하는 수많은 용접 기술에 의해 연결하여 링을 형성한다. 각각 상이한 약물을 포함하는 저장소를 함유하는, 2개 이상의 세그먼트도 유사한 방식으로 함께 연결될 수 있다. 대안적으로, 부가적 세그먼트(들)는 고체일 수 있으며 저장소에 함유되기보다는 폴리머 전반에 걸쳐 (예를 들면, 균일하게) 분산된 약물(들)을 갖는다. 각각의 이들 단계는 비제한적으로 실시예에 기재된 조건을 포함하는 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다.

본 기술은 추가로 본원에 개시된 질내 장치를 사용하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 개시된 임의의 질내 장치로부터의 약물의 방출을 포함하는 한편, 상기 장치는 대상체의 질 내에 체류한다. 상기 장치는 다양한 생물학적 상태를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "생물학적 상태"는 질환 및 장애 뿐만 아니라 의학적 처치가 바람직한 상태를 나타낸다. 따라서, 상기 장치는 비제한적으로 성 매개성 질환, 임신 및 후-폐경기 상태를 포함하는 생물학적 상태를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 장치는 또한 미국 특허 번호 6,591,654에 개시된 다른 생물학적 상태, 예컨대 박테리아, 진균, 바이러스 및/또는 원생동물 감염을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 상태는 비제한적으로 HIV, HSV, HBV 또는 HPV를 포함하는 성 매개성 질환이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 대상체의 질관 내에서 질내 장치를 보유가능하게 배치하는 것을 포함한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 비제한적으로 약 1일, 약 며칠, 약 1개월, 또는 1개월 이상을 포함하는 일정 기간 동안 질내 장치를 제자리에 보유하는 것을 포함한다.

실시예

본 기술은 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 하기 실시예에 의해 추가로 실증된다.

실시예 1: 폴리(에테르 우레탄)으로부터의 질내 링 ( IVR )의 형성

Tecophilic^® 친수성 지방족 압출 등급 열가소성 폴리우레탄, 특히 60, 35, 및 20 wt% 평형 팽윤을 갖는 HP-60D 등급 (Lubrizol Advanced Materials (오하이오주 위클리프 소재)에 의해 공급됨)이 입수되었다. 이들 폴리머는 41 내지 43D 범위의 경도계 (쇼어 경도), 4000-4300 psi 범위의 휨 탄성계수를 갖는다. 다양한 폴리머 수지를 불투명체 티타늄 디옥사이드 (예추석 형태, USP 등급, Spectrum Chemicals (캘리포니아주 가데나 소재), 품목 번호 Til 40, CAS 번호 13463-67-7)와 대략 0.75 wt%의 티타늄 디옥사이드 농도에서 혼합했다. 그 다음, 상이한 혼합물을 ¾ 인치 25: 1 L/D 단일축 압출기 (C.W. Brabender (뉴저지주 사우스 해컨색 소재))에 장착된 튜우빙 크로스헤드 (Guill Tool (로드아일랜드주 웨스트 워릭 소재))를 사용하여 핫-멜트 압출시켰다. 튜우빙을 130 내지 180℃ 범위의 가열 구역에서 압출시키고 드로 다운 (draw down)하여 대략 700 μm 벽 두께 및 5.5 mm 단면 직경 (외부 직경 = 5.5 mm, 내부 직경 = 4.1 mm)을 갖는 생성물을 생성했다. 그 다음, 압출물을 Loctite^® 정밀한 o-링 절단 및 스플라이스 도구 (Henkel (코네티컷주 로키 힐 소재))를 사용하여 155.5 mm 길이로 절단했다.

테노포비르 (TFV, Gilead에 의해 제조되고 CONRAD (버지니아주 알링턴 소재)에 의해 공급됨)를 20,000 rpm에서의 M20 수냉 그라인더 (IKA (노스캐롤라이나주 윌밍턴 소재))에서 각각 30초 동안 2회 분쇄했다. 그 다음, 분쇄된 TFV를 70/30 wt%의 비로 가소제/윤활제 글리세롤 (USP 등급, Spectrum Chemicals (캘리포니아주 가데나 소재), 품목 번호 G1016, CAS 번호 56-81-5)과 스팻툴라를 사용하여 수동으로 혼합했다. 그 다음, 튜우빙 코아는, 3 mm 직경 브라스 로드 (brass rod)를 사용하여 TFV/글리세롤 혼합물을 수동으로 팩킹함으로써 TFV/글리세롤 혼합물로 채워졌다. IVR 세그먼트는 채워지기 전에 그리고 후에 무게를 재고, 대략 2.9 g의 TFV/글리세롤이 각각의 IVR에 부가되었으며, 각각의 IVR 코아에서 대략 2.0 g의 TFV에 달했다. 4.1 mm 단면 직경을 갖는 고체 코아 원통형 플러그는 튜우빙으로서 동일한 물질을 사용하여 압출되며 차후에 대략 1 cm 길이로 절단하여 튜우빙 말단을 위한 메이팅/연결 계면의 역할을 했다. 플러그는 채워진 튜우빙 세그먼트의 양 말단에 놓여져서 튜우빙 말단이 중심에 있는 대략 중간의 플러그와 서로 접촉되었다. 압축공기 및 수냉을 갖는 RF 트랜지스터 고형 상태 유도 가열 유닛, HPS-20은 튜우빙 말단 및 플러그를 용융시키고 연결하는데 사용되어 밀봉된 IVR을 생성했다 (PlasticWeld Systems, Inc. (뉴욕주 뉴페인 소재)). 용접되는 링 조인트는 5.5 mm의 외부 직경을 갖는 6 mm 길이 경화된 스테인레스강 스플릿 다이에 놓았다. 스플릿 다이는 조인트 계면 주위를 둘러싸고 55% 전력이 10초 동안 스플릿 다이에 적용되고, 그 다음 10초의 냉각된 공기 냉각에 적용된다. 그 다음, 스플릿 다이는 개방되고 연결된 링이 제거되어, 55 mm 외부 직경 및 5.5 mm 단면 직경의 최종 치수를 갖는 밀봉된 IVR을 야기했다.

스플릿-다이 용접 단계에 따라서, IVR은 비-원형 형태를 채택할 수 있다. IVR을 원형 형태로 아닐링하기 위해, IVR을 12-공동 온도 조절된 알루미늄 금형에 두어 원형 형상의 링을 형상 아닐링 (shape annealing)하고 튜브 뒤틀림을 완화시킨다. 금형을 15분 동안 65℃로 가열한 후 10℃에서 5분 동안 가열한다.

시험관내 테노포비르 (TFV) 방출 및 IVR 기계적 연구는 장치 성능을 평가하기 위해 수행되었다. IVR은 pH 4.2 나트륨 아세테이트 완충액에서 인큐베이션하고, 37℃, 80 rpm 진탕기에 최대 120일 동안 두었다. 싱크 조건 (sink condition)은 전체 실험에 걸쳐서 유지되었고, 방출 매질은 매일 교체되었다. 방출된 TFV의 양의 정량화는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (역상 C 18 칼럼 상에서 수성 이동상 구배 방법, Agilent 1200 시리즈 HPLC)를 사용하여 결정되었다. 링의 기계적 특성은 주문 가공된 알루미늄 프로브를 갖는 인스트론 3342 기계적 시험 시스템 (매사추세츠주 노우드 소재)을 사용하여 1 mm/sec의 속도로 링을 그것의 초기 외부 직경의 25%로 압축함으로써 경시적으로 측정되었다. TFV 방출은 빠르게 정상상태에 이르고, 상기 방출은 폴리머 평형 팽윤에 의존하였다. 35 wt% 폴리머는 105일 내내 정상상태 방출을 유지할 수 있었다. 또한, 링 기계적 특성은, 심지어 모든 약물이 방출된 후에도 경시적으로 거의 변하지 않았다. (도 2 참고).

TFV-함유 페이스트는 상기 기재된 것과 마찬가지로 제조되지만, 단, 물이 도입되고 최종 조성물은 65/33/2 TFV/글리세롤/물 wt%이다. 물의 부가는 페이스트 가공성 및 실용 수명을 증대시킨다.

실시예 2: 다중 약물을 포함하는 IVR 의 형성

단일 저장소 튜우빙 세그먼트로부터 피임제 레보노르게스트렐 (LNG, 미분화됨, CONRAD (버지니아주 알링턴 소재)에 의해 공급됨) 및 TFV 둘 모두를 전달하기 위해, 폴리머 튜우빙을 실시예 1에 기재된 바와 같이 핫-멜트 압출시켰다. 70/30 wt% 비의 TFV/글리세롤을 소량 (밀리그램)의 LNG와 함께 코아를 위해 함께 혼합했다. 그 다음, 튜우빙 코아는 TFV/LNG/글리세롤 혼합물로 채워졌고, 각각의 IVR 코아에서 대략 2.0 g의 TFV 및 1-10 mg LNG에 달했다. 시험관내 LNG 방출 연구를 수행하여 장치 성능을 평가했다. IVR을 나트륨 아세테이트 완충액 (pH 4.2)에서 인큐베이션하고, 37℃, 80 rpm 진탕기에 최대 90일 동안 두었다. 싱크 조건은 전체 실험에 걸쳐서 유지되었고, 방출 매질은 매일 교체되었다. 방출된 LNG의 양의 정량화는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (역상 CI 8 칼럼 상에서 수성/유기 이동상 구배 방법, Agilent 1200 시리즈 HPLC)를 사용하여 결정되었다. 정상상태 LNG 방출이 달성되었지만, 그와 같은 방출은 달성되는데 대략 21일이 걸렸다. 로딩-의존적인 방출이 이루어졌고 2개의 제형은 90일에 거쳐 정상상태 방출을 유지했다. (도 3 참고).

실시예 3: 친수성 엘라스토머에 분산된 약물을 포함하는 IVR 의 형성

도 2에서 관찰되는 바와 같이 정상상태 LNG 방출 속도를 달성하기 위한 대략 21일 지체 시간을 완화시키기 위해, LNG를 불투명체 티타늄 디옥사이드 이외에 친수성 폴리우레탄 펠렛과 낮은 농도 (0.05-0.2 wt%)에서 미리 혼합시켰다. 그 다음, 혼합물을 핫-멜트 압출시켜 실시예 1에 기재된 바와 같은 튜우빙을 생성하였다. 시험관내 방출 시험을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행했으며, 이것은 LNG가, 매트릭스-타입 방출에서 통상적인, 처음 2-3일에 튜우빙 벽으로부터 빠르게 방출되었음을 보여주었다. 도 4를 참고한다. 방출 속도 및 링 기계적 특성은 변화에 의해 개질될 수 있다:

실시예 4: 엘라스토머에 분산된 소수성 약물을 포함하는 IVR 의 형성

높은 활성 및 요구되는 낮은/정확한 투약 (예를 들면 에티닐에스트라디올)을 갖는 소수성 스테로이드 피임제 및 호르몬 교체를 전달하기 위해, 낮은 wt%의 API 및 폴리머 및 티타늄 디옥사이드를 미리 혼합하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 튜우빙으로 압출시켰다. 이때, 낮은 wt% API로 이루어진 튜우빙 코아는, 또 하나의 API 예컨대 TFV의 존재 또는 부재 하에 또는 부형제 충전제 예컨대 에틸 셀룰로오스와 함께 실시예 3에 기재된 바와 같이 채워진다.

실시예 5: 엘라스토머에 분산된 항레트로바이러스 약물을 포함하는 IVR 의 형성

높은 전달 속도가 필요한 (예를 들면, 200 μg/1일) 소수성 항레트로바이러스 소분자 (예를 들면, IQP-0528, UC-781, 다피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF), 엘비테그라비르, 또는 GS-7340)를 전달하기 위해, 높은 wt% (1 wt% 또는 그 초과)의 API를 2축 압출기에서 폴리머와 화합시키고, 실시예 1에 따라 튜우빙으로 압출시킨다. 그 다음, API는 높은 wt% (10 wt% 또는 그 초과)에서 글리세롤과 혼합되고, 또 하나의 API, 예컨대 TFV의 존재 또는 부재 하에 또는 부형제 충전제 예컨대 에틸 셀룰로오스와 함께 실시예 1에 기재된 바와 같이 채워진다.

실시예 6:

다른 친수성 소분자 예컨대 TDF, SAMT-10, 아사이클로비르, 또는 아데포비르를 전달하기 위해 조정된 IVR을 실시예 1에서와 같이 제조한다.

실시예 7: 폴리머 및 단백질의 전달을 위한 IVR 의 형성

폴리머 및 단백질의 거대분자 전달을 위해, 높은 wt% 팽윤 폴리머 예컨대 Tecophilic HP-93A-100이 튜우빙 폴리머로서 사용된다. 압출 온도에서 용융되지 않고 상기 폴리머에 불용성이지만 높은 수성 용해도를 보여주는 빠르게-용해하는 포로겐이 사용되어 수성 환경에 놓였을 때 튜우빙 벽에 구멍 및 채널을 생성하고 따라서 API 방출 속도를 증가시킨다. 하나의 그와 같은 예는 나트륨 클로라이드이며, 이것은 폴리머 펠렛 뿐만 아니라 티타늄 디옥사이드와 미리 혼합되고 핫-멜트 압출되어 실시예 1에 기재된 바와 같이 튜우빙을 생성한다. 압출된 튜우빙은 부가적으로 레이저 컷팅을 통해 구멍을 생성하여 필요한 경우 증가된 약물 방출을 가능하게 할 수 있다. 구멍의 크기, 형상 및 수는 요구되는 API 방출 속도에 따라 다양하다. API 및 가소제/윤활제는 실시예 1에 기재된 바와 같이 차후에 혼합되고 튜우빙에 채워져 링을 생성한다.

실시예 8: 동축 압출에 의한 IVR 의 형성

TFV-채워진 튜우빙은 또한 대안적인 동축 압출 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 12 mm 2축 압출기 (C.W. Brabender)는 분말 공급장치 (모델 K-CL-SFS-MT12 pharma 2축 미세공급장치, K-Tron (뉴저지주 피트먼 소재))로부터는 TFV가 공급되고 액체 공급장치 연동 펌프 (K-Tron)로부터는 글리세롤이 공급된다. 튜우빙 폴리머는 3/4" 단일축 압출기 (C.W. Brabender)로 공급된다. 2개의 물질 스트림은 주문-제조된 공압출 크로스헤드 (Guill Tool)에서 만난다. 공압출 크로스헤드 내부 코아를 실온 근처로 액체 냉각시켜 TFV/글리세롤을 가열로부터 방지한다. 크로스헤드의 말단 근처에서, 2개의 물질이 만나고 접촉하고 크로스헤드를 떠난다. 공-압출된 생성물의 섹션을 절단하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 연결하여 IVR을 생성한다.

실시예 9: 개선된 IVR 제조 공정

실시예 1에 기재된 IVR에 대한 개선된 제조 공정에서, Tecophilic^® HP-60D-60 튜우빙을 171 mm 길이로 절단하고 각 튜브의 한쪽 말단을 폴리테트라플루오로에틸렌-코팅된 스테인레스강 결합 다이와 함께 HPS-EM 팁 형성 유도 용접 기계 (Plastic Weld Systems Inc. (뉴욕주 뉴페인 소재))를 사용하여 가열 밀봉시키고 폐쇄시켜 플러그를 생성한다. TFV/글리세롤/물 (65/33/2 wt%) 페이스트를 150 mm 스테인레스강 노즐을 갖는 모델 2400 고압 충전 시스템 (Dymax (코네티컷주 토링턴 소재))에 로딩했다. 1개의 밀봉된 말단을 갖는 튜브를 노즐 상에 미끄러지듯이 넣고 페이스트를 튜브에 역충전시켜 튜브 말단 15 mm를 비어있게 했다. 대안적으로, 100% TFV 분말을 65/33/2 wt% 페이스트 대신 튜브에 채웠다. 각각의 방법은 장치당 적어도 1.5 g의 TFV로 채워졌다. 차후에, 모든 채워진 튜브에 대해, HPS-EM 팁 형성 기계를 사용하여 튜브의 제2 말단을 밀봉했다. 그 다음, 밀봉된 튜브 말단들을 상기 기재된 HPS-20 링 결합 유도 용접 시스템을 사용하여 함께 용접하여 링을 형성했다. 다른 타입의 Tecophilic^® 튜우빙을 사용한 부가적 IVR은 이 절차에 따라 제조되었다.

실시예 10: 다중- 세그먼트 IVR 의 형성

상이한 API가 상이한 폴리머 세그먼트로부터 전달되는 다중-세그먼트 링이 생성된다. 우선, TFV/글리세롤 채워진 튜우빙 세그먼트가 실시예 1, 8 또는 9에 기재된 바와 같이 제조된다. 또 하나의 세그먼트는 동일하거나 상이한 방법을 사용하여 제작된다 (예를 들면, 부가적 세그먼트는 고형 폴리머 세그먼트일 수 있다). 고형 폴리머 세그먼트는 매트릭스-타입 (압출되거나 주사 성형됨) 또는 저장소-타입 (API-로딩된 코아 상의 동축 압출된 속도 조절 막)일 수 있다. 관형 및 고형 폴리머 저장소-타입 세그먼트는 그것의 속도 조절 막 내에 약물을 함유할 수 있거나 함유할 수 없으며, 상기 약물은 핫-멜트 압출 동안 또는 약물-로딩된 코아에서 속도 조절 막으로의 확산을 통해 장치 저장 동안 도입될 것이다. 각각의 세그먼트는 1 이상의 API를 함유할 것이다. 다양한 이유 예컨대 각각의 API 방출 속도의 독립적인 조절, 및 API들 또는 상응하는 부형제들 간에 화학적 또는 물리적 양립불가능성 때문에 API들을 별개의 세그먼트로 제형화하는 것이 유리할 수 있다.

세그먼트는 비제한적으로 유도 용접, 용매 용접, 또는 접착제를 포함하는 다양한 기술을 사용하여 함께 연결될 수 있다. 예를 들면, 다중 세그먼트는 높은 모듈러스 폴리머 예컨대 Tecoflex^® EG-65D 소수성 폴리우레탄 (쇼어 경도 60D, 휨 탄성계수 37,000 psi)의 피스에 연결되며, 이는 이 폴리머가 매우 불투과성이며 하나의 세그먼트에서 또 하나의 세그먼트로 API의 확산을 최소화하는 것으로 보여주기 때문이다. 그 다음, Tecoflex^® EG-65D 세그먼트(들)는 다른 세그먼트에 연결되어 IVR을 생성한다.

API의 예는 비제한적으로 항미생물제 및 항바이러스제, 항레트로바이러스제, 항균제, 항진균제, 피임제, 호르몬제, 선택 프로게스테론 수용체 조절인자 (SPRM, 예컨대 텔라프리스톤), 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERM, 예컨대 랄옥시펜 및 타목시펜, 및 식물 공급원으로부터의 파이토세름)를 포함한다. SPRM에 관하여, 혼합된 작용제/길항제 활성은 분기하는 조직에서 프로게스테론-유사 작용의 선택적 자극 또는 억제를 야기한다. SERM은 선택적으로 다양한 조직에서 에스트로겐-유사 작용을 자극하거나 억제한다. SPRM 및 SERM은 10 μg 내지 100 mg 범위의 용량으로 질내로 국소로 전달될 수 있다. 이들 제제들은 비제한적으로 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 후-폐경기 증상, 호르몬 교체 요법, 항암 이점, 혈전증, 및 골다공증 이점을 포함하는 것들을 위한 효과적인 치료제일 수 있다. 이들 제제들은 단기간 (하루 내지 며칠) 또는 장기간 (최대 3개월)에 걸쳐 질내로 전달될 수 있다. 이들 제제들을 질내로 전달하는 이점은 비제한적으로 더 낮은 투여량, 더 유도된 요법, 및 더 낮은 부작용 프로파일을 포함한다.

실시예 11: 약물- 함침된 폴리머 코아를 갖는 IVR 의 형성

코아 물질을 형성하기 위해, TFV는 대략 40% (w/w)에서 2축 압출기를 사용하여 대략 60% 평형 수성 팽윤 (w/w)을 나타내는 HPU 60, 주문-디자인된 친수성 폴리우레탄에서 화합되어 대략 5 mm 직경의 원통형 스트랜드를 형성했다. 코팅 물질은 2축 압출기를 사용하여 대략 20% 평형 수성 팽윤 (w/w)을 나타내는 HPU 20, 주문-디자인된 친수성 폴리우레탄에 대략 5% (w/w)의 TFV를 화합하여 대략 2 mm 직경의 원통형 스트랜드를 형성함으로써 형성되고, 차후에 이것을 스트랜드 펠리타이저에서 밀링했다. HPU 20 / TFV는 2축 압출기 및 크로스헤드 다이를 사용하여 HPU 60 / TFV를 재킷팅 (jacketing)하는데 사용되었다. 저장소 로드는 대략 14 cm 섹션으로 절단했고, 이것의 말단을 O-링 맞대기-용접 클램프 및 의료 등급 Tecoflex^® 1-MP 빠른-결정화 폴리우레탄 접착제 (200-300 cps 점도, 메틸 에틸 케톤 및 메틸렌 클로라이드 중의 폴리우레탄계 폴리머의 용액)를 사용하여 연결시켜 50-60 mm 외부 직경 및 5-6 mm 외부 단면 직경을 갖는 링을 야기했다. TFV가 영차 방식으로 방출되었음을 확증하기 위해, 이때 각각의 링 조인트를 클로로포름 중의 5% HPU 20 (w/w) 용액으로 코팅하여 코아 물질이 효과적으로 밀봉되었음을 확증했다. 몇 개의 이들 IVR을 나트륨 아세테이트 완충액 (pH 4.2) 중에서 77일 동안 37℃에서 인큐베이션했다. 싱크 조건은 전체 실험에 걸쳐서 유지되었다. 상기 실험 전체에 걸친 방출 매질의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석은, 전체 실험 동안 TFV가 영차 방식으로 방출되고, 그 다음의 초기 폭발 방출로 방출되었음을 보여주었다. (도 5 참고).

실시예 12: 약물- 함침된 폴리머 코아를 갖는 IVR 의 형성

실시예 11에 기재된 링은 중량측정 (중량 감소) 피딩 및 동축 압출을 사용하여 제조된다. 코아 및 코팅 물질은 2축 압출기를 사용하여 미리 제작된다. 둘 모두의 물질을 위해, 친수성 폴리우레탄 또는 다른 수팽윤성 폴리머가 중량측정 (중량 손실) 공급장치를 사용하여 2축 압출기에 공급되는 한편, TFV는 별도의 중량측정 중량 손실 공급장치를 사용하여 동일한 2축-압출기로 다운-배럴 공급된다. 물질은 압출기 배럴의 말단에서 좁은 (1-2 mm) 원형 스트랜드 다이를 통과한다. 2개의 공급장치의 상대 출력은 압출물에서 원하는 질량 분율의 TFV를 생산하기 위해 조정된다. 코팅 폴리머에 대한 코아 폴리머의 (팽윤 후) 평형 수성 질량 분율의 비는 대략 1.5 내지 5이다. 코팅 폴리머에서 TFV의 질량 분율을 최적화하여 코팅 폴리머의 팽윤 행동 및 장치의 단면 기하학에 의해 좌우되는 영차 방출 프로파일과 유사한 폭발 방출을 산출한다. 2개의 압출물은 스트랜드 펠리타이저를 사용하여 펠렛 형태로 밀링된다. 코아 압출물은 중량측정 공급장치를 사용하여 2축 압출기로 스타브-공급되는 (starve-fed) 한편, 코팅 압출물은 단일축 압출기로 플러드-공급된다 (flood-fed). 2개의 압출기는 가열된 크로스헤드 다이를 사용하여 연결되어 동축 압출된 스트랜드를 생산한다. 상기 압출물의 외부 직경 및 벽 두께는 2개의 압출기의 상대 스크류 속도에 의해 조절된다. 수득한 저장소 스트랜드를 절단하고 실시예 1 및 9에 기재된 것과 유사한 유도 용접 방법을 사용하여 말단들에서 연결되어 대략 50-60 mm의 원하는 외부 직경을 갖는 링을 형성한다.

실시예 13: 약물들 및 약물- 함침된 폴리머 코아의 조합에 의한 IVR 의 형성

링은 실시예 12에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 낮은 중량 분율의 레보노르게스트렐 또는 다른 합성 프로게스틴은 코아 및 코팅 압출물의 전-제작 전에 TFV와 혼합되어 이중 보호 피임제-살균제 IVR를 생산한다.

실시예 14: 아사이클로비르 및 테노포비르를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 12에서 기재된 바와 같이 제조되고, 그것에 의하여 원하는 중량 분율의 아사이클로비르 (ACV), 친수성 HSV-RT 억제제는 코아 및 코팅 압출물의 전-제작 전에 TFV와 혼합되어 HIV 및 HSV 감염의 예방 또는 치료를 위한 살균제 IVR를 생산한다.

실시예 15: 아사이클로비르를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 12에서 기재된 바와 같이 제조되고, 그것에 의하여 TFV는 HSV 감염에 대항하는 동시 피임 및 보호를 위해 조사될 ACV에 의해 대체된다.

실시예 16: 링의 코아 및 벽에서 상이한 약물에 의한 IVR 의 형성

링은 실시예 14에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV 및 ACV는 로딩되어 코아 및 코팅 압출물을 분리하고, 각각은 동일한 외부 단면 직경의 원통형 가닥으로 별도로 동축 압출된다. 각각의 API의 코아 질량 분율은 일반적으로 30% 초과이다. 각 가닥의 벽 두께 및 상대 길이은 선택되어 원하는 방출 속도를 생성한다. 하나는 TFV를 함유하고 하나는 ACV를 함유하는 2 개의 2 동축 압축된 가닥은 2개의 유도 웰드로 연결되어 실시예 11과 유사한 치수의 링을 형성한다.

실시예 17: 테노포비르 및 피임제를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 16에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 ACV는 실시예 13의 링과 동일한 표시를 위해 낮은 (<1%) 질량 분율의 레보노르게스트렐 또는 다른 합성 프로게스틴에 의해 대체된다.

실시예 18: 아사이클로비르 및 피임제를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 16에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV는 실시예 14의 링과 동일한 표시를 위해 낮은 (<1%) 질량 분율의 레보노르게스트렐 또는 다른 합성 프로게스틴에 의해 대체된다.

실시예 19: NNRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

링은 기재된 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 합성 프로게스틴은 HIV-1 의 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI) 예컨대 UC781, MIV-170, MIV-150, 다피비린, 에파비렌즈 또는 IQP-0528, 또는 HIV-1 세포 유입 억제제 예컨대 마라비록, HIV-1 프로테아제 억제제 예컨대 사퀴나비르 또는 리토나비르, 또는 HIV-1 인테그라제 억제제 예컨대 다루나비르 또는 랄테그라비르에 의해 대체된다.

실시예 20: NNRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 16에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 ACV는 낮은 질량 분획 (<10%)의 HIV-1의 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI) 예컨대 UC781, MIV-170, 에파비렌즈 또는 IQP-0528, 또는 HIV-1 세포 유입 억제제 예컨대 마라비록, HIV-1 프로테아제 억제제 예컨대 사퀴나비르 또는 리토나비르, 또는 HIV-1 인테그라제 억제제 예컨대 다루나비르 또는 랄테그라비르에 의해 대체된다.

실시예 21: NRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 13에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV는 HIV-1 의 친수성 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 억제제 (NRTI), 예컨대 엠트리시타빈 (FTC), 또는 대안적인 NRTI 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 의해 대체된다.

실시예 22: NRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 16에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV는 HIV-1의 친수성 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 억제제 (NRTI) 예컨대 엠트리시타빈 (FTC), 또는 대안적인 NRTI 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 의해 대체된다.

실시예 23: NRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 17에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV는 HIV-1의 친수성 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 억제제 (NRTI) 예컨대 엠트리시타빈 (FTC), 또는 대안적인 NNRTI 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 의해 대체된다.

실시예 24: NRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

링은 실시예 19에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV는 HIV-1의 친수성 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 억제제 (NRTI) 예컨대 엠트리시타빈 (FTC), 또는 대안적인 NRTI 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 의해 대체된다.

실시예 25: NRTI 를 포함하는 IVR 의 형성

은 실시예 20에서 기재된 바와 같이 제조되고 그것에 의하여 TFV는 HIV-1의 친수성 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 억제제 (NRTI) 예컨대 엠트리시타빈 (FTC), 또는 대안적인 NRTI 예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 의해 대체된다.

실시예 26: 링의 코아 및 벽에서 약물을 포함하는 IVR 의 형성

실시예 1, 2, 3, 및 9에 기재된 바와 같이 IVR은 소수성 소분자 API (예컨대 IQP-0528, UC-781, 또는 레보노르게스트렐)를 비-팽윤가능 폴리머 (예컨대 Tecoflex^®) 및 티타늄 디옥사이드와 미리 혼합하여 제조된다. 그 다음, 튜우빙은 단일축 압출기 및 튜우빙 크로스헤드를 사용하여 상기에서 기재된 바와 같이 압출된다. 튜우빙은 벽을 기계적으로 지지하기 위해 보강된/그물 모양의 튜우빙 또는 금속 스프링을 도입할 수 있거나 또는 도입할 수 없다. 그 다음, 튜우빙은 API 및 부형제(들) 혼합물로 채워지고 연결되어 상기에서 기재된 바와 같은 링을 만든다. 도 9는 소수성 소분자, IQP-0528, 피리미딘디온을 위한 관형 장치를 보여준다. 코아는 4.7 wt% 약물로 미리 로딩된 소수성 튜우빙 (Tecoflex^® EG85A)에 채워지는 48 wt% 약물 및 52 wt% 글리세롤 페이스트로 이루어진다. 이 예에서, 대략 600 μg의 IQP-0528을 30일 동안 매일 방출했다.

실시예 27: 아사이클로비르를 포함하는 IVR 의 형성

Tecophilic^® 친수성 지방족 압출 등급 열가소성 폴리우레탄 (Lubrizol Advanced Materials (오하이오주 위클리프 소재)에 의해 공급됨)은 항바이러스제 아사이클로비르를 지속되고 거의-영차 방식으로 전달하기 위해 사용된다. 특히, 60, 35, 및 20 wt% 평형 팽윤을 갖는 Tecophilic^® HP-60D 등급이 사용된다. 이들 폴리머는 41 내지 43D 범위의 경도계 (쇼어 경도) 및 4000-4300 psi 범위의 휨 탄성계수를 갖는다. 다양한 폴리머 수지를 불투명체 티타늄 디옥사이드 (예추석 형태, USP 등급, Spectrum Chemicals (캘리포니아주 가데나 소재), 품목 번호 Til 40, CAS 번호 13463-67-7)와 약 0.75 wt%의 티타늄 디옥사이드 농도에서 혼합한다. 그 다음, 상이한 혼합물을 ¾ 인치 25: 1 L/D 단일축 압출기 (C.W. Brabender (뉴저지주 사우스 해컨색 소재))에 장착된 튜우빙 크로스헤드 (Guill Tool (로드아일랜드주 웨스트 워릭 소재))를 사용하여 핫-멜트 압출시킨다. 튜우빙을 130 내지 180℃ 범위의 가열 구역에서 압출시키고 드로 다운하여 대략 700 μm 벽 두께 및 5.5 mm 단면 직경 (외부 직경 = 5.5 mm, 내부 직경 = 4.1 mm)을 갖는 생성물을 생성한다. 그 다음, 압출물을 Loctite^® 정밀한 o-링 절단 및 스플라이스 도구 (Henkel (코네티컷주 로키 힐 소재))를 사용하여 155.5 mm 길이로 절단한다.

미분화된 ACV를 가소제/윤활제 글리세롤 (USP 등급, Spectrum Chemicals (캘리포니아주 가데나 소재), 품목 번호 G1016, CAS 번호 56-81-5)과 70/30 및 50/50 wt%의 비로 스팻툴라를 사용하여 수동으로 혼합한다. 그 다음, 튜우빙 코아는, 3 mm 직경 브라스 로드를 사용하여 상기 혼합물을 수동으로 팩킹함으로써 ACV/글리세롤 혼합물로 채워진다. IVR 세그먼트는 채워지기 전에 그리고 후에 무게를 재고, 대략 3 g의 ACV/글리세롤 혼합물을 각각의 IVR에 부가한다. 4.1 mm 단면 직경을 갖는 고체 코아 원통형 플러그를 튜우빙과 동일한 물질을 사용하여 압출시키며 차후에 대략 1 cm 길이로 절단하여 튜우빙 말단을 위한 메이팅/연결 계면의 역할을 한다. 플러그는 채워진 튜우빙 세그먼트의 양 말단에 놓여져서 튜우빙 말단이 중심에 있는 대략 중간의 플러그와 서로 접촉된다. 압축공기 및 수냉을 갖는 RF 트랜지스터 고형 상태 유도 가열 유닛, HPS-20은 튜우빙 말단 및 플러그를 용융시키고 연결하는데 사용되어 밀봉된 IVR을 생성한다 (PlasticWeld Systems (뉴욕주 뉴페인 소재)). 용접되는 링 조인트는 5.5 mm의 외부 직경을 갖는 6 mm 길이 경화된 스테인레스강 스플릿 다이에 놓는다. 스플릿 다이는 조인트 계면 주위를 둘러싸고 55% 전력이 10초 동안 스플릿 다이에 적용되고, 그 다음 10초의 냉각된 공기 냉각에 적용된다. 그 다음, 스플릿 다이는 개방되고 연결된 링이 제거되어, 55 mm 외부 직경 및 5.5 mm 단면 직경의 최종 치수를 갖는 밀봉된 IVR을 야기한다.

실시예 28: 피임제 및 항레트로바이러스제를 포함하는 IVR 의 형성

Tecophilic 친수성 폴리우레탄이 단일 세그먼트로부터 피임제 레보노르게스트렐 및 항바이러스제 ACV 둘 모두를 전달하는데 사용된다. LNG를 불투명체 티타늄 디옥사이드 이외에 친수성 폴리우레탄 펠렛과 낮은 농도 (0.05-0.2 wt%)에서 미리 혼합시킨다. 그 다음, 혼합물을 핫-멜트 압출시켜 실시예 27에 기재된 바와 같은 튜우빙을 생성한다. 70/30 wt% 비의 ACV/글리세롤을 소량 (밀리그램)의 LNG와 함께 코아를 위해 함께 혼합한다. 그 다음, 튜우빙 코아는 ACV/LNG/글리세롤 혼합물로 채워지고, 각각의 IVR 코아에서 대략 2.0 g의 ACV 및 1-10 mg LNG에 달한다. 그 다음, 채워진 튜브 말단들을 실시예 27에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 연결한다.

실시예 29: 친수성 및 소수성 폴리머로부터 이중- 세그먼트 IVR 의 형성

실시예 29A. TFV 및/또는 비제한적으로, 친수성 항바이러스 API (예를 들면, ACV, FTC)를 포함하는 친수성 항바이러스 API가 친수성 튜우빙 저장소 세그먼트로부터 전달되고, 레보노르게스트렐 및/또는 다른 피임제 API가 동축 압축된 소수성 고체 코아 저장소 세그먼트로부터 전달되는 이중-세그먼트 링이 제조된다. 우선, TFV/글리세롤이 채워진 튜우빙 세그먼트는 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조된다. 또 하나의 세그먼트는 당해분야의 속련가에게 공지된 동축 압출 셋업을 사용하여 제작된다. 간단히 말해서, LNG 및 소수성 폴리우레탄 Tecoflex^® EG-85A는 약 1 wt%의 약물 로딩으로 2축 압출기에 부가되는 반면, Tecoflex^® EG-65D (쇼어 경도 60D, 휨 탄성률 37,000 psi)는 단일축 압출기에 부가된다. 2개의 용융된 폴리머 공급물은, Tecoflex^® EG-85A 중의 LNG로 이루어진 원통형 코아가 속도-조절 막의 역할을 하는 대략 100 μm 코팅 두께를 갖는 Tecoflex^® EG-65D에 의해 코팅되는 동축 크로스헤드 (Guill Tool)에서 만난다. 실시예 10에 기재된 바와 같이, 2개의 (TFV-및 LNG-함유) 세그먼트는 높은 모듈러스 폴리머 예컨대 Tecoflex^® EG-65D로 이루어진 주사-성형된 플러그에 연결되며, 이는 이 폴리머가 매우 불투과성이며 하나의 세그먼트에서 또 하나의 세그먼트로 API의 확산을 최소화하는 것으로 보여주기 때문이다. 그 다음, Tecoflex^® EG-65D 플러그 세그먼트(들)를 다른 세그먼트에 연결하여 IVR을 생성한다. 연결 방법은 유도 용접, 용매 용접, 또는 접착제를 포함한다.

실시예 29B. 추가 예에서, TFV/글리세롤/물 (65/33/2 wt%) 반고체 페이스트를 친수성 튜우빙 저장소 세그먼트에 로딩하고, LNG를 (유사한 폴리우레탄 튜우빙을 사용하여) 실시예 29A에 따라 제조된 이중 세그먼트 IVR의 소수성 고체 코아 저장소 세그먼트에 용해시켰다. 수득한 IVR을 수성 완충액 싱크에서 90일 동안 시험관내 약물 방출 시험에 적용했다. TFV의 영차 방출, 그 다음의 짧은 (1일) 지체기 (도 13A 참고), 및 LNG의 거의-영차 방출 (도 13B 참고)이 90일 동안 관찰되었다.

본원에 기재된 이중-세그먼트 TFV/LNG IVR의 소수성 고체 저장소 세그먼트에 대해 정상상태 (거의-영차) LNG 방출에 도달하는데 요구되는 지체 시간을 최소화하기 위해 (도 13B 참고), LNG-함유 세그먼트를 이중 세그먼트 IVR에 도입하기 전에 40℃에서 14일 동안 부가적 열 조절 후-압출에 적용했다.

실시예 29C. 피임제(들)가 1 내지 20 wt%로 존재하는 1 이상의 폴리머-가용성 항바이러스제 API (예를 들면 DPV, EVG, IQP-0528, GS-7340)로 대체되는 이중 세그먼트 링을 실시예 29A에서와 같이 제조한다.

실시예 30: 거대분자의 전달을 위한 IVR 의 형성

HPV 감염을 예방하는 거대분자 예컨대 카라기난의 전달을 위해, 높은 wt% 팽윤 폴리머 예컨대 Tecophilic^® HP-93A-100이 튜우빙 폴리머로서 사용된다. 폴리머 튜우빙은 실시예 27에 기재된 바와 같이 압출된다. 압출 온도에서 용융되지 않고 상기 폴리머에 불용성이지만 높은 수성 용해도를 보여주는 빠르게-용해하는 포로겐이 사용되어 수성 환경에 놓였을 때 튜우빙 벽에 구멍 및 채널을 생성하고 따라서 카라기난 방출 속도를 증가시킨다. 하나의 그와 같은 예는 나트륨 클로라이드이며, 이것은 폴리머 펠렛 뿐만 아니라 티타늄 디옥사이드와 미리 혼합되고 핫-멜트 압출되어 실시예 27에 기재된 바와 같이 튜우빙을 생성한다. 압출된 튜우빙은 부가적으로 레이저 컷팅을 통해 구멍을 생성하여 필요한 경우 증가된 약물 방출을 가능하게 할 수 있다. 구멍의 크기, 형상 및 수는 요구되는 약물 방출 속도에 따라 다양하다. 카라기난 및 부형제 예컨대 글리세롤은 대략 70/30 wt%의 비로 함께 혼합된다. 대안적으로, 카라기난은 약제학적 펠렛 프레스를 사용하여 펠렛으로 압축된다. 카라기난 제형은 차후에 튜우빙에 채워지고 용접되어 실시예 27에 기재된 바와 같은 링을 생성한다.

실시예 31: 다양한 팽윤을 얻기 위한 폴리우레탄 수지의 혼합물로부터의 튜우빙 및 장치의 생성

단일 또는 다중-세그먼트 IVD를 위한 튜우빙을 제조하기 위해 실시예 1의 절차를 따랐지만, 단, 다양한 친수성을 갖는 폴리머의 블렌드가 사용되었다. 제1 예에서, Tecophilic^® HP 60D-35 수지 (35 wt% 팽윤) 및 Tecoflex^® EG-85A 수지 (소수성)의 1 : 1 wt/wt 혼합물을 압출시켜 21 wt% 팽윤을 갖는 튜우빙을 제조한다.

Tecophilic^® HP 60D-35 수지 (35 wt% 팽윤) 및 Tecoflex^® EG-85A 수지의 3 : 1 wt/wt 혼합물을 압출시켜 27 wt% 팽윤을 갖는 튜우빙을 제조한다.

다양한 비의 Tecophilic^® HP-93A-100 및 Tecophilic^® HP-60D-60 수지를 물리적으로 혼합하고 압출시켜 팽윤이 2개의 폴리머 수지의 비에 직선으로 관련된 튜우빙을 제조했다 (도 6 참고).

실시예 32: 고체 (무수) 충전물을 갖는 관형 장치

단일 또는 다중-세그먼트 관형 장치는 분말 또는 펠렛 형태의 동일하거나 상이한 부류의 화합물의 하나 이상의 약물 또는 API로 채워질 수 있다. 상기 장치는 또한 분말 및/또는 펠렛으로서 1개의 약물 또는 API로 이루어지고/지거나 각각의 약물에 대한 원하는 전달 속도에 따라 분말 또는 개별적인 펠렛으로서 2 내지 3개의 상이한 약물 또는 API로 이루어질 수 있다. 약물/ API는 충전 전에 어떤 입자 크기로 미분화되거나 밀링되거나 분쇄될 수 있거나 또는 미분화되거나 밀링되거나 분쇄될 수 없다. 대안적으로, 약물/ API는 비제한적으로 희석제, 치밀화제, 또는 팽화제 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체; 당, 예컨대 락토오스 및 만니톨; 칼슘 및 마그네슘 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 카보네이트, 이염기성 또는 삼염기성 칼슘 포스페이트 및 마그네슘 옥사이드 및 전분; 분말 유동 특성을 향상시키는 윤활제 및 활제, 예컨대 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 탈크, 전분, 칼슘 포스페이트 및 콜로이드 실리콘 디옥사이드; 및 삼투 물질, 예컨대 나트륨 클로라이드와 같은 염, 나트륨 아세테이트, 및 당류 예컨대 수크로오스, 만니톨, 자일리톨을 포함하는 부형제와 혼합되거나 과립화될 수 있다. 과립화는 습식 또는 건식 기술에 의해 수행될 수 있으며, 단일 포트 혼합, 고전단 혼합, 분무 과립화 및 건조, 유동층 공정, 직접적인 압축, 롤러 압축을 포함한다. 과립은 다양한 크기, 형상, 경도, 마손도 및 가공 상이한 밀도, 용해, 및 붕괴 속도로 생산될 수 있다. 상기 장치는 충분한 약물이 이용가능하도록 동일한 또는 다중 약물/API의 즉시 및 지연 방출 제형으로 채워진 1 이상의 세그먼트를 가질 수 있다. 또한, 지연 방출 제형의 부가는 튜우빙 장치로부터 약물/ API 방출 속도를 조절할 수 있다. 지연 방출 제형은 과립화 또는 용융 압출 후 펠렛화에 의해 제조될 수 있다. 도 7은 무수 충전물을 갖는 관형 장치로부터 30일 평균 약물/ API 방출을 보여준다. 과립화되고 자유로운 약물/ API의 3 : 1 혼합물은 30일에 걸쳐 지속 약물 방출을 위해 친수성 튜우빙에 채워졌다. 과립을 미세결정성 셀룰로오스와 함께 약물의 습식 과립화에 의해 제조하고, 건조시키고, API와 3 : 1의 비로 혼합했다.

실시예 33: 지체 시간을 감소시키기 위한 삼투 물질 또는 삼투-유인물질을 포함하는 관형 장치

단일 또는 다중-세그먼트 관형 장치는 코아에 1 또는 다중 API와 함께 삼투 물질 또는 삼투-유인물질을 함유할 수 있다. 대안적으로, 삼투 물질은 압출 또는 사출 성형 동안 튜우빙 벽에 도입될 수 있다. 삼투 물질의 관형 장치로의 부가는 튜우빙 내강에 물의 빠른 도입을 야기하고 장치가 생리적 조건 하에 있을 때 약물 방출을 야기한다. 삼투 물질의 부재 하에서, 물 도입은 폴리머 팽윤 속도 및 지연된 약물 방출을 야기하는 API의 수성 용해도에 의존적이다. 더 높은 물 팽윤 폴리머 및 염 형태의 API는 더 느린 지체 시간을 보여준다. 삼투 물질은, 비제한적으로, 저분자량 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리아크릴산을 포함한다. 삼투 물질은 또한 수용성 염, 비제한적으로 나트륨 및 칼륨의 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 클로라이드 및 아세테이트, 당류 예컨대 글루코오스, 푸룩토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 및 알코올 예컨대 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 테트라에틸렌 글리콜을 포함한다.

도 8a는 65/33/2 wt% TFV/글리세롤/물 페이스트 또는 100% TFV 분말로 채워진 Tecophilic^® HP-60D-35로 이루어진 친수성 튜우빙 저장소 IVR에 대한 비교용 TFV 방출 속도 프로파일을 보여준다. 코아에 100% TFV를 포함하는 링은 28일까지 정상 상태 TFV 방출 속도를 달성하지 못한 반면, 코아에 삼투 물질 글리세롤 (33 wt%)을 포함하는 링은 3일까지 정상 상태 TFV 방출 속도를 달성한다.

도 10은 약물 및 나트륨 클로라이드 혼합물로 이루어진 코아와 함께, 20 wt% 팽윤가능 친수성 폴리에테르 우레탄 튜우빙 (HydroThane™)으로 이루어진 IVR로부터의 TDF에 대한 방출 프로파일을 보여준다. 나트륨 클로라이드 (총 약물 함량 중의 15 wt%)는 삼투-유인물질로서 작용하며, 평형 팽윤을 위한 지체 시간을 감소시키는데 도움을 준다.

실시예 34: 뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 억제제, 테노포비르 및 그것의 전구약물의 전달을 위한 관형 장치

본 기술의 질 장치는 HIV 및 HSV (및 HPV) 감염을 예방하기 위해 뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 억제제, 테노포비르 또는 그것의 전구약물, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 GS-7340을 예방 용량으로 여성 생식관에 직접적으로 전달하는데 사용될 수 있다. TDF 및 GS-7340은, 그것의 증가된 소수성 때문에, 질 조직으로의 국소 전달에 아주 적당하며, 따라서 TFV와 비교하여 상대적으로 더 높은 조직 흡수를 야기한다. 이것은 또한 보호를 위해 요구되는 약물의 전체 양을 감소시키며, 결국 1회 장치 삽입으로 최대 30일까지 관련된 양을 전달하는 것을 가능하게 한다. 상기 장치로부터 전달된 약물의 양은 0.1-20 mg/1일을 포함할 수 있다.

장치는 실시예 1, 9 또는 26의 방법에 의해 생산된다. 튜우빙은 친수성 지방족 폴리에테르 우레탄 또는 소수성 폴리에테르 우레탄과의 그것의 조합으로 이루어질 수 있다. 친수성 폴리에테르 우레탄은, 비제한적으로 Tecophilic^® HP-60D-20, -35 및 -60, HP-93A-100 및 TG-500 및 -2000 및 HydroThane™ 80A 및 93A (5 wt% 내지 25 wt% 팽윤)를 포함하고, 소수성 폴리에테르 우레탄은, 비제한적으로 Tecoflex^® EG-80A, 85A, 93 A, 60D, 65D, 68D 및 72D 및 ChronoThane™ T75A 내지 75D를 포함할 수 있다. 튜우빙 치수는 가변적이며, 벽 두께는 0.6 mm 내지 1.2 mm의 범위이며, 직경은 4 mm 내지 5.5 mm의 범위일 수 있다.

튜우빙은 상기 저장소에 고체 약물 또는 제형으로 채워질 수 있다. 약물은 충전 전에 원하는 입자 크기로 미분화되거나 밀링될 수 있다. 상기 저장소는 100% 약물 또는 부형제와 조합된 약물로 채워질 수 있다. 코아에 채워진 약물의 양은 1 mg 내지 2000 mg일 수 있다. 코아는 0 내지 80 wt% 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는, 비제한적으로 희석제 또는 팽화제, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 미세결정성 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스; 당, 락토오스, 만니톨; 칼슘 및 마그네슘 염, 칼슘 또는 마그네슘 카보네이트, 이염기성 또는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 및 마그네슘 옥사이드; 전분; 분말 유동 특성을 향상시키는 윤활제 및 활제; 예컨대 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 탈크, 전분, 칼슘 포스페이트; 콜로이드 실리콘 디옥사이드; 및 지체 시간을 감소시키는 삼투 물질, 예컨대 염 예컨대 나트륨 클로라이드, 나트륨 아세테이트 및 당류 예컨대 수크로오스, 만니톨, 자일리톨을 포함한다. 대안적으로 튜우빙은 페이스트로서 반고체 제형으로 채워질 수 있다. 페이스트는 물, 알코올 예컨대 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 함께 제조될 수 있다. 페이스트는 또한 고전단 균질기를 사용하여 오일 예를 들면, 피마자유, 또는 실리콘, 예컨대 디메티콘과 함께 제조될 수 있으며, 삼투 물질 및 부형제를 포함할 수 있다. 전구약물이 가수 분해에 민감하기 때문에, 물 또는 흡습제의 사용은 피해야 한다.

튜우빙은 오거 (auger) 또는 중량측정 충전 기술을 사용하여 고체 또는 반고체 제형과 함께 채워질 수 있다. 채워진 물질의 총 중량은 100 mg 내지 2000 mg일 수 있다. 튜브는 밀봉될 수 있고, 장치는 유도 용접, 용매 용접을 사용하여 또는 접착제에 의해 부착된 플러그의 사용에 의해 제작될 수 있으며, 유도 또는 용매 용접될 수 있다.

실시예 35: 질 건강을 촉진시키고 질 상태를 치료하기 위한 제제의 전달을 위한 관형 장치

일 구현예에서, 질 장치는 약물 채워진 저장소와 함께 폴리머 튜우빙으로부터 제조된다. 튜우빙은 친수성 지방족 폴리에테르 우레탄 또는 소수성 폴리에테르 우레탄과의 그것의 조합으로 이루어질 수 있다. 친수성 폴리에테르 우레탄은, 비제한적으로 Tecophilic^® HP-60D-20, -35 및 -60, HP-93A-100 및 TG-500 및 -2000 및 HydroThane™ 80A 및 93A (5 wt% 내지 25 wt% 팽윤)를 포함할 수 있으며, 소수성 폴리(에테르) 우레탄은, 비제한적으로 Tecoflex^® EG-80A, 85A, 93A, 60D, 65D, 68D 및 72D 및 ChronoThane™ T75A 내지 75D를 포함할 수 있다. 튜우빙 치수는 가변적이고, 벽 두께는 0.06 mm 내지 1.2 mm의 범위이며, 직경은 4 mm 내지 5.5 mm 범위일 수 있다.

API는 질 건강 상태를 촉진시키거나 향상시키는 제제를 포함할 수 있다. 항생제, 폐경기 (또는 에스트로겐 감소), 경구 피임제, 살정제, 및/또는 당뇨병을 포함하는 많은 인자가 질 건강 및 상태 및 질 마이크로플로라에 영향을 줄 수 있다. 생균제 및 프리바이오틱스와 같은 물질을 질내로 전달하는 관형 장치의 사용은 개선된 질 건강을 촉진시킬 것이며, 건강 마이크로플로라를 대체하거나 보충할 것이다. 건강한 질 균무리를 유지하기 위해, 비제한적으로 락토바실러스 (Lactobacillus), 락토바실러스 람노서스 (Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 류테리 (Lactobacillus reuteri), 및 락토바실러스 페르멘텀 (Lactobacillus fermentum)의 균주를 포함하는 생균제의 전달은 그와 같은 관형 질내 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 비제한적으로 특정한 프룩토올리고사카라이드, 갈락토올리고사카라이드, 및 락툴로오스를 포함하는 프리바이오틱스도 또한 질내로 전달될 때 질 건강을 촉진시킬 수 있었다.

실시예 36: 고온 또는 연장된 저장에서 벽에 도입된 API 를 갖는 튜우빙 장치

API 방출 지체 시간을 줄이거나 제거하는 수단으로써, 장치를 약물 안정성에 따라 40℃ 내지 70℃ 범위의 고온에서 소정의 시간 동안 보관하여 튜우빙 내강으로부터 튜우빙 벽으로 API의 확산을 가속화시킬 수 있다. 예정된 시간/온도 저장 후, 장치 벽에 API 로딩은 평형을 유지할 것이며 장치는 약물 방출시 최소 지체 시간을 보여주거나 지체 시간이 없을 것이다. 이 접근법은 속도-조절 폴리머에서 일부 용해도를 보여주는 API를 위해 사용한다. 또한, 어떤 예에서 이 접근법은 삼투 물질에 대한 필요성을 무효화할 수 있다. 도 11은 TDF 및 나트륨 클로라이드 (15 wt%의 TDF)로 채워진 저장소와 함께 20 wt% 팽윤가능 친수성 폴리에테르 우레탄 튜우빙, HydroThane 25-93 A로 이루어진 IVR로부터의 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)에 대한 방출 프로파일을 보여준다. IVR은 고온, 예를 들면 65℃에서 5일 동안 인큐베이션된다. 이것은 5 mg/g 폴리머 농도를 달성하기 위해 상기 저장소로부터 튜우빙 벽으로 TDF의 확산을 야기한다. 튜우빙 벽에서 TDF의 이 최소 양은 평형 약물 방출을 위한 지체 시간을 감소시켰고 약 2-3 mg의 TDF가 1-3일에 전달되었다.

실시예 37: 열역학적으로 안정한 IVR 제형의 생산

폴리우레탄이 갖는 고유의 문제는 열 가공 후에 다중상으로 분리되는 그것의 동향이다. 이 물리적 폴리머 재배열은 API 유동 및 장치 기계적 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 상 분리 동력학이 몇 주-내지-몇 년 (weeks-to-years) 시간 척도로 일어날 수 있기 때문에 유의미한 유통 기한 문제를 야기한다. 실시예 1 또는 실시예 9에 의해 창출된 장치를 사용하여, TFV 정상상태 방출 속도는 장치가 시험관내 방출 시험 전에 우선 실온에서 몇 주 동안 보관되었던 경우 유의미하게 더 낮은 것으로 관찰되었다. 이 예는 마지막 제조 단계 동안 폴리우레탄 상 분리의 가속을 확실하게 하여 장치가 그 후에 열역학적으로 안정하게 된다. TFV IVR은 실시예 31에 기재된 블렌딩된 물질을 포함하여, 다양한 친수성 폴리(에테르) 우레탄 (Tecophilic) 튜우빙을 사용하여 실시예 1 또는 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조된다. 그 다음, IVR을 증기-플렉스 플랫 배리어 백 (vapor-flex flat barrier bag), 타입 VF42 PET/FOIL/LLDPE (LPS Industries (뉴저지주 무나치 소재))에 놓는다. 파우치를 임펄스 밀봉기 모델 AIE 300 A를 사용하여 가열 밀봉한다. 장치가 2년 유통 기한에 걸쳐 안정하도록 폴리우레탄을 열 조절하기 위해, 파우치를 다양한 시간 동안 40℃ 오븐에 놓는다. 그 다음, 링을 실시예 1에 기재된 방법론을 사용하여 TFV 방출 동력학에 대해 평가한다.

실시예 1 또는 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조되고 시험된 링이 시험관내 방출 시험 전에 40℃에서 열 조절되는 경우, 정상상태 TFV 방출 속도 (5-14일에 방출된 TFV의 양을 평균하여 계산됨)의 감소는 지수형 감쇠 동력학을 따르지만, 그러나 결국 상기 제형의 평형이 달성되며, 그것에 의하여 더 긴 저장 시간은 추가로 정상상태 (또는 "평형") TFV 방출 속도를 감쇠시키지 않는다 (도 8b 참고).

평형 시간은 폴리머 쇼어 경도/모듈러스에 따라 증가한다 (HP-60D-35>HP-60D-60>HP-93A-100의 쇼어 경도). 시험관내 방출 시험 후 수화된 75/25 wt% HP-60D-60/HP-93A-100 링의 벌크 팽윤 측정 및 시차주사열량측정은 감소된 TFV 방출 속도가 시간에 따른 자유수 및 부분적 결합수의 감소된 양에 기인하는 것으로 여겨지며, 이것은 동일한 지수형 감쇠 동력학을 따랐으며, 결국 평형화되었다. (열 조절된, 평형화된 IVR로부터의) 평형 TFV 방출 속도는 폴리머 평형 팽윤에 따라 비선형적으로 증가했으며 (도 8C), 이것은 더 높은 팽윤을 갖는 수화된 폴리머에서 부분적 결합수의 양의 비선형 증가 때문인 것으로서 시차주사열량계 확인되었다.

40℃에서 보관된 65/33/2 wt% TFV/글리세롤/물 제형은 유사한 시간 및 온도에서 보관된 튜우빙 단독보다 더 빠르게 평형을 달성했으며, 이것은 링 저장 동안 폴리머에 확산된 글리세롤이 상 분리 공정을 가속화하는 가소제로서 작용하기 때문이다.

실시예 38: 높은 서브-밀리그램/1일 수준의 소수성 항레트로바이러스 화합물의 전달

본 실시예는, 소수성 화합물이 높은 서브-밀리그램/1일 수준에서 시험관내에서 28일 이상 동안 친수성 폴리우레탄 튜우빙 저장소 링으로부터 전달될 수 있음을 실증한다. 엘비테그라비르 (EVG), TFV, 및 글리세롤 (63/5/32 wt% TFV/EVG/글리세롤-물, 여기서 글리세롤은 33/2 wt% 모액 (stock solution)으로서 미리 혼합되었다)을 5.5 mm 단면 직경 및 0.7 mm 벽 두께를 갖는 35 wt% 팽윤 친수성 폴리우레탄 단일-세그먼트 튜우빙의 내강에 로딩했다. EVG는 300 μg/1일 이상에서 보관되지 않은 링으로부터 28일 동안 거의 영차 방식으로 방출되고, 이어서 며칠의 지체 시간이 따랐다 (도 12A, 평균 ± SD, N=5). 마찬가지로, 다피비린 (DPV)은 63/5/32 wt% TFV/DPV/글리세롤-물에서 다양한 평형 팽윤 친수성 폴리우레탄 튜우빙 내강 (모두 5.5 mm 단면 직경 및 0.7 mm 벽 두께를 가짐)으로 제형화되었다 (평균 ± SD, N=5). 다양한 친수성 폴리우레탄 링으로부터의 DPV 방출 속도는 대략 2주의 지체 시간 후 (이용된 폴리우레탄에 따라) 대략 300 내지 1000 μg/1일의 범위였다 (도 12B). 최고 DPV 유동은 최저 팽윤을 갖는 폴리머에 의해 달성되었으며, 이것은 DPV가 폴리우레탄의 소수성 블록에 주로 확산되었으며, 따라서 소수성 API 방출 속도는 원하는 방출 속도를 달성하기 위해 조정될 수 있음을 지시한다. 상기 기재된 DPV 및 EVG 링 둘 모두는 링 제작 직후 시험관내 방출에 대해 시험되었다. DPV를 포함하는 양친매성 및 친지질성 화합물이 종종 최대 20 wt%까지 폴리우레탄에 가용성이라는 것이 상기 실시예 뿐만 아니라 이전에 발행된 출판물로부터 공지된다. 따라서, 소수성 API, 예컨대 EVG 또는 DPV를 전달하는 링은 적절한 저장 시간 후 약물을 방출하는데 지체 시간이 거의 없거나 또는 지체 시간이 없음을 보여줄 것이며, 이는 API가 링 저장시 튜우빙 벽으로 분할하기 때문이다. HTPU 35 및 60% 팽윤 링으로부터의 TFV 방출은 DPV 및 EVG의 존재에 의해 현저히 영향을 받지는 않았다 (TFV 정상상태 방출 속도는 각각 대략 13 및 22 mg/1일이었다).

실시예 39: 이중- 세그먼트 IVR 의 열 조절

TFV 및 LNG 둘 모두를 함유하는 이중-세그먼트 IVR (Tecophilic^® 75/25 HP-60D-60/HP-93A-100; EG-65D로 코팅된 Tecoflex^® EG-85A)을 실시예 29A/B에 기재된 바와 같이 제작했다. 열 조절이 정상상태 LNG 방출 속도를 달성하기 위해 지체 시간을 제거하는데 사용되었던 실시예 29B, 및 열 조절이 저장시 열역학적으로 안정한 TFV 방출 속도를 제공하기 위해 사용된 실시예 37 둘 모두에 기재된 조합된 결과들의 모두/일부를 달성하기 위해, 전체 IVR (오직 상기 세그먼트들 중의 하나가 아님)을 40℃에서 14일 동안 열 조절했다.

본원에 설명적으로 기재된 기술은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에서 적당하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어들 "포함하는 (comprising)", "포함하는 (including)", "함유하는" 등은 포괄적으로 그리고 비제한적으로 판독되어야 한다. 추가로, 본원에 이용된 용어들 및 표현들은 설명하지만 제한되지 않는 용어들로 사용되었으며, 나타내고 기재된 특징 또는 그의 일부의 임의의 등가물을 배제하는 용어들 및 표현들을 사용하는 것으로 의도되지 않지만, 그러나 다양한 변형이 청구항의 범위 내에서 가능함이 인식된다.

따라서, 본 기술이 바람직한 구현예 및 임의의 특징에 의해 구체적으로 개시되더라도, 본원에 개시된 기술의 변형, 개선 및 변화가 당해분야의 숙련가에 의해 의지될 수 있으며, 그와 같은 변형, 개선 및 변화가 청구된 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려됨이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 물질, 방법, 및 예시는 바람직한 구현예를 대표하며, 예시적이지만 청구항의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.

이 개시내용의 목적을 위해 그리고 달리 구체화되지 않으면, 단수형 ("a" 또는 "an")은 "1 이상"을 의미한다. 본원에 인용된 모든 특허, 출원, 참조 및 공보는 그것이 참고로 개별적으로 포함되어 있는 것과 같이 동일한 정도로 그것의 전체가 참고로 포함되어 있다.

특히 서면 설명을 제공하는 측면에서, 임의의 및 모든 목적을 위해, 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 그것의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 충분히 설명하고 동일한 범위가 적어도 동등한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눠질 수 있게 함으로써 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적인 예로써, 본원에 논의된 각각의 범위는 아래 1/3, 중간 1/3 및 상부 1/3 등으로 쉽게 나누어질 수 있다. 당해분야의 숙련가에 의해 또한 이해되는 바와 같이, 모든 언어 예컨대 "최대", "적어도", "초과", "미만" 등은 인용된 수를 포함하며, 상기에서 논의된 바와 같이 차후에 하위범위로 나누어질 수 있는 범위를 나타낸다. 마지막으로, 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별적인 멤버를 포함한다.

Claims

하나 이상의 질로 투여가능한 약물의 저장소를 포함하는 질내 장치로서, 상기 저장소는 친수성 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인 질내 장치.
청구항 1에 있어서, 상기 친수성 엘라스토머는 팽윤가능한 질내 장치.
청구항 2에 있어서, 상기 친수성 엘라스토머는 약 20% 내지 약 100중량 % 팽윤하는 질내 장치.
청구항 1 내지 3 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 친수성 엘라스토머는 다중블록 폴리(에테르 우레탄) 또는 실리콘 폴리(에테르 우레탄)인 질내 장치.
청구항 4에 있어서, 상기 폴리(에테르 우레탄)은 수팽윤성이고 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함하는 질내 장치.
청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 상기 폴리(에테르 우레탄)은 Tecophilic^® HP-60D-20, HP-60D-35, HP-60D-60, 또는 HP-93A-100 또는 HydroThane^TM 80A 또는 93A인 질내 장치.
청구항 1에 있어서, 비-팽윤가능 엘라스토머를 추가로 포함하는 질내 장치.
청구항 7에 있어서, 하기로부터 선택된 폴리(에테르 우레탄)을 포함하는 질내 장치: Tecoflex^® EG-80A, Tecoflex^® EG-85A, 또는 Tecoflex^® EG-93A, 또는 ChronoThane^TM T75A, T75B, T75C 또는 T75D 폴리우레탄.
청구항 4 내지 8 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리(에테르 우레탄)은 디이소시아네이트, 폴리머 디올, 및 단쇄 디올의 반응으로부터 형성된 폴리우레탄을 포함하는 질내 장치.
청구항 4 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 폴리(에테르 우레탄)은 디사이클로헥실 메탄 디이소시아네이트, 약 500 내지 약 10,000의 분자량을 갖는 폴리테트라메틸렌 에테르 폴리올, 및 1,4-부탄 디올의 반응으로부터 형성된 폴리우레탄을 포함하는 질내 장치.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 폴리(에테르 우레탄)에 통합된 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함하는 질내 장치.
청구항 11에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 약 5% w/w 내지 약 35% w/w의 범위의 양으로 존재하는 질내 장치.
하나 이상의 질로 투여가능한 약물의 저장소를 포함하는 질내 장치로서, 상기 저장소는 비-팽윤가능 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인 질내 장치.
청구항 13에 있어서, 상기 친수성 엘라스토머는 다중블록 폴리(에테르 우레탄) 또는 실리콘 폴리(에테르 우레탄)인 질내 장치.
청구항 13 내지 14 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기로부터 선택된 폴리(에테르 우레탄)을 포함하는 질내 장치: Tecoflex^® EG-80A, Tecofiex^® EG-85A, 또는 Tecoflex^® EG-93A, 또는 ChronoThane^TM T75A, T75B, T75C 또는 T75D 폴리우레탄.
청구항 1 내지 15 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저장소는 1 이상의 질내로 투여가능한 약물을 포함하는 액체, 고체 또는 세미-고체 조성물을 보유하는 질내 장치.
청구항 16에 있어서, 상기 조성물은 글리세롤, 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 실리콘 오일, 및 미네랄 오일 폴록소머로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 질내 장치.
청구항 16에 있어서, 상기 저장소는 분말 또는 펠렛, 또는 이들의 조합로부터 선택된 고체를 보유하는 질내 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 고체는 1 이상의 희석제, 치밀화 제제, 팽화제, 윤활제 또는 활제, 또는 삼투 물질을 포함하는 질내 장치.
청구항 18에 있어서, 상기 고체는 셀룰로오스, 전분, 당, 나트륨 염, 칼슘 염, 및 마그네슘 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 질내 장치.
청구항 16에 있어서, 상기 저장소는 고체 약물-함유 폴리머로 채워진 질내 장치.
청구항 1 내지 20 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 거대분자 또는 친수성 소분자인 질내 장치.
청구항 1 내지 22 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 펩타이드, 단백질, 또는 다당류인 질내 장치.
청구항 1 내지 23 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 살균제, 피임제, 호르몬, 에스트로겐 수용체 조절인자, 후-폐경기 호르몬, 항바이러스제, 및 항암제, 자궁내막증 또는 자궁 유섬유종의 예방용 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질내 장치.
청구항 24에 있어서, 상기 약물은 살균제이고 상기 살균제는 항-HIV, 항-HSV, 항-HBV, 또는 항-HPV 제제인 질내 장치.
청구항 24에 있어서, 상기 약물은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, NCP7 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 및 HIV 유입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-HIV 제제인 질내 장치.
청구항 26에 있어서, 상기 약물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, IQP-0528, 다피비린 또는 엘비테그라비르인 질내 장치.
청구항 24에 있어서, 상기 약물은 류프롤라이드 아세테이트 또는 카라기난인 질내 장치.
청구항 24에 있어서, 상기 하나 이상의 약물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질내 장치: 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-에틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜테닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로펜트-3-에닐메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 1-(4-벤조일-2,2-디메틸피페라진-1-일)-2-(3H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에탄-l,2-디온, 또는 19-노르에틴드론, 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 에티노디올 디아세테이트, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노렐게스트로민, 데소게스트렐, 에토노게스트렐, 게스토덴, 노르게스티메이트, 드로스피레논, 노메게스트롤, 프로메게스톤, 트리메게스톤, 디에노게스트, 클로르마디논, 사이프로테론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 디오스게닌, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 17 베타-사이피오이네이트, 폴리에스트라디올 포스페이트, 에스트론, 에스트리올, 프로메스트리엔, 에퀼레닌, 에퀼린, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아프리시타빈, 테노포비르, 다피비린, 엘비테그라비르, IQP-0528, 아데포비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 에트라비린, 릴피비린, 레르시비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 티프라나비르, 다루나비르, 엘비테그라비르, 랄테그라비르, GSK-572, MK-2048, 마라비록, 엔푸비르타이드, 아사이클로비르, 발라시클로비르, 팜사이클로비르, 펜시클로비르 이미퀴모드, 레시퀴모드, 플루오로우라실, 시스플라틴, 독소루비신, 및 파클리탁셀.
청구항 1 내지 29 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 장치 당 약 1 mg 내지 약 2,000 mg의 약물의 범위의 양으로 존재하는 질내 장치.
청구항 1 내지 30 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물은 약 0.01% w/w 내지 약 50% w/w 범위의 양으로 존재하는 질내 장치.
청구항 1 내지 30 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 장치는 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일 또는 적어도 1 주의 기간에 걸쳐 약물의 영차 방출 프로파일을 실질적으로 나타내는 질내 장치.
청구항 1 내지 32 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 장치는 약 5 μg의 약물 / 1일 내지 약 20 mg의 약물 / 1일 범위의 약물의 방출 속도를 나타내는 질내 장치.
청구항 1 내지 33 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 장치는 상기 저장소를 포함하는 내부 공간을 갖는 튜우빙을 포함하는 질내 장치.
청구항 34에 있어서, 상기 튜우빙은 2 개 이상의 세그먼트를 포함하고, 그것 중 적어도 하나는 상기 저장소를 포함하는 질내 장치.
청구항 35에 있어서, 상기 장치의 적어도 하나의 세그먼트는 팽윤가능 친수성 엘라스토머를 포함하는 질내 장치.
청구항 35에 있어서, 상기 장치의 적어도 하나의 세그먼트는 비-팽윤가능 소수성 엘라스토머를 포함하는 질내 장치.
청구항 37에 있어서, 상기 장치의 적어도 하나의 세그먼트는 팽윤가능 친수성 엘라스토머를 포함하는 질내 장치.
청구항 35에 있어서, 상기 2 개 이상의 세그먼트는 세그먼트의 적어도 하나에서 약물에 대해 실질적으로 불투과성인 폴리머 말단-캡에 의해 연결되는 질내 장치.
청구항 37에 있어서, 상기 비-팽윤가능 소수성 엘라스토머는 소수성 폴리(에테르 우레탄), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리에테르 아미드 코폴리머, 실리콘, 실리콘-폴리(카보네이트 우레탄), 폴리(카보네이트 우레탄), 및 실리콘-폴리(에테르 우레탄)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질내 장치.
청구항 1 내지 40 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저장소를 장치의 외표면과 연결하는 하나 이상의 오리피스를 추가로 포함하는 질내 장치.
청구항 41에 있어서, 상기 하나 이상의 오리피스는 슬릿인 질내 장치.
청구항 41에 있어서, 상기 하나 이상의 오리피스는 직경 약 0.1 mm 내지 약 2 mm를 갖는 기공인 질내 장치.
청구항 1 내지 43 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 장치는 질내 링, 탐폰 또는 페서리인 질내 장치.
청구항 1 내지 44 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 장치는 적어도 2 세그먼트를 포함하는 질내 링이고, 여기서 상기 세그먼트의 하나는 제 1과 상이한 제 2의 질내로 투여가능한 약물을 포함하는 질내 장치.
청구항 45에 있어서, 상기 제 2 약물은 피임제인 질내 장치.
질내 장치 또는 전구체의 저장소에 질내로 투여가능한 약물을 로딩하는 것을 포함하는 질내 장치의 제조 방법으로서, 상기 저장소는 친수성 엘라스토머에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 전구체는 친수성 엘라스토머의 튜브인 방법.
청구항 47 또는 48에 있어서, 상기 전구체를 질내 약물 전달에서 사용하기에 적당한 형상으로 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 47 또는 48에 있어서, 상기 장치는 동축 압출 또는 사출 성형에 의해 형성되는 방법.
청구항 47 또는 48에 있어서, 상기 친수성 엘라스토머는 폴리(에테르 우레탄)인 방법.
청구항 47 또는 48에 있어서, 상기 저장소는 질내로 투여가능한 약물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 조성물로 로딩되는 방법.
청구항 47 내지 52 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 장치를 열로 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 1 내지 46 중 어느 하나의 항의 질내 장치를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
청구항 1 내지 46 중 어느 하나의 항의 질내 장치로부터 약물을 방출하는 것을 포함하는 방법으로서, 상기 장치는 대상체의 질에서 거주하는 방법.