CN113365634A - 超低剂量雌激素组合的药物递送系统及其方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于避孕的药物递送系统，该系统包括用于受试者的避孕目的的类固醇雌激素化合物、类固醇孕激素化合物或其组合，并提供了类固醇雌激素化合物的超低剂量递送。本发明还涉及一种使用该药物递送系统的避孕方法和制造该药物递送系统的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本PCT国际申请要求2018年12月11日提交的美国临时申请第62/778,090号的优先权，该申请的全部内容在此通过引用纳入本文中。
技术领域
本发明涉及生殖医学，例如，涉及女性避孕。本发明还涉及一种用于释放甾体雌激素化合物、甾体孕激素化合物或其组合的药物递送系统；一种制造该药物递送系统的方法；以及一种使用该药物递送系统在诸如哺乳动物(包括但不限于人类)之类的动物中进行避孕治疗的方法。
本PCT国际申请中引用的所有参考文献和产品及其公开的全部内容通过引用纳入本文中。
背景技术
控制生育力和防止怀孕的各种化学和机械方法是已知的。目前可用于避孕的方法有：绝育、使用避孕套、宫内避孕器、杀精膏和凝胶剂、泡沫片和口服避孕药。这些方法虽然在不同程度上有效，但也有局限性。大多数设备都需要使用者不断的激励，有些方法(如绝育和宫内避孕器)需要专门的医疗护理。口服避孕药是一种流行的避孕方法，但口服避孕药有许多不良的副作用，而且需要每天摄入一片。使用阴道环作为通过阴道途径施用有效的避孕类固醇的手段，是克服其中一些缺点的一种手段。对于阴道环，由于与高浓度避孕剂相关的不良副作用，阴道环中包含的避孕剂的浓度可能会给患者带来问题。
雌激素和孕激素是两种女性性激素的分子类，其用于避孕目的。雌激素和孕激素的复合通过建立避孕效果发挥作用，例如，防止受试者排卵(卵子从卵巢释放)；改变受试者的子宫(胞宫)内膜，以防止怀孕；改变受试者在子宫颈(子宫口)的粘液，以防止精子(男性生殖细胞)进入；和/或防止受试者怀孕的任何其他医疗条件。
雌激素-孕激素复合口服避孕药提供可靠的避孕措施以及一些非避孕的好处。然而，基于雌激素和孕激素的避孕药具有若干众所周知的副作用。不良副作用包括乳房胀痛、恶心、腹胀、不定期出血、体重增加、心血管风险(例如，心肌梗塞、高血压、中风)增加以及静脉血栓栓塞事件风险增加。
已经有很多人尝试使用炔雌醇(一种强效雌激素)开发低剂量和超低剂量的雌激素复合口服避孕药，来减少雌激素的副作用，但是由于不良副作用和需要定期(通常是每天)摄入避孕药，口服避孕药有局限性。目前的低剂量复合口服避孕药被定义为含有35微克或更少的炔雌醇的口服药物产品，应每天服用一次。已获批准并上市的炔雌醇复合产品的例子包括拜耳(Bayer)公司销售的
(屈螺酮/炔雌醇片)、Mayne Pharma公司销售的
(左炔诺孕酮/炔雌醇片)以及Janssen公司销售的Ortho-Tri-
Lo(诺孕酮/炔雌醇片)。
目前其他超低剂量复合口服避孕药被定义为含有20微克或更少的炔雌醇的口服药物产品，应每天服用一次。已获批准并上市的复合口服避孕药的例子包括拜耳(Bayer)公司销售的
(屈螺酮/炔雌醇片)和Allergan公司销售的Lo 
Fe(醋酸炔诺酮/炔雌醇)。
口服避孕药的另选是阴道药物递送系统。例如，美国专利号3,995,633和3,995,634中描述了这种系统，其中含有不同活性物质的独立的、优选球形或圆柱形的储器组装在特殊构造的保持器中。美国专利第4,237,885号中也描述了一种阴道药物递送系统，其中聚合材料的管或线圈由设置在管内的多个“间隔件”分成若干部分。每个独立的管部分均填充有硅油中的不同活性物质，管的两端随后相互连接。然而，在这种阴道药物递送系统中，活性材料穿过管壁从一个储器运输(扩散)到另一个储器，特别是在长期储存的情况下，使得有关活性物质之间预先设定的固定释放比例在一段时间内发生变化或波动。这种扩散会对患者的健康产生意想不到的后果，并产生疗效下降且储存期短的不可预测的系统。
欧洲专利公布号0050867中描述了一种两层的阴道环系统。在该系统中，该环包括药学上可接受的支撑环，该支撑环由两层优选的硅树脂弹性体覆盖，其中内层是装载有活性物质的硅树脂弹性体。美国专利号4,292,965中描述了类似的环形阴道药物递送系统。
在美国专利4,596,576号中，公开了一种两隔室的阴道环，其中每隔隔室均包含不同的活性物质。然而，为了实现各种活性物质之间具有恒定释放比例的合适的环，必须用惰性塞(优选玻璃塞)连结各隔室的端部，这在向受试者施用环的过程中以及在环保持在受试者的阴道腔内的情况下会造成问题。
PCT国际专利公开号WO 97/02015公开了一种两隔室装置，该装置包括：由芯体、药物中间层和非药物外层组成的第一隔室；以由药物芯体和非药物外层组成的第二隔室。然而，这种结构复杂，并且难以制造。
目前在美国获批准并上市的另一种阴道内避孕环是
含有11.7毫克的依托孕烯和2.7毫克的炔雌醇。施用后，
在3周(或21天)内似乎每天释放约120微克的依托孕烯和约15微克的炔雌醇。美国专利号5,989,581公开了孕激素化合物(如炔诺酮)和雌激素化合物(如炔雌醇)的固定剂量组合。
1994年的一篇期刊文章中公开了一种释放醋酸炔诺酮和炔雌醇的阴道避孕环，其中包括一种芯体设计的阴道避孕环，每天释放650微克的醋酸炔诺酮和10、20、30或65微克的炔雌醇(Ballagh等人，"释放醋酸炔诺酮和炔雌醇的避孕环"，《避孕》，50(6)：517-533(1994))。这种环在99名妇女中开发和测试。在三个诊所地点测试了两种组合式避孕阴道环，每种避孕阴道环均在24小时内释放大约1毫克醋酸炔诺酮和20微克或15微克的炔雌醇(Wiseberg等人，"两种释放醋酸炔诺酮和不同剂量炔雌醇的避孕阴道环的比较研究"，《避孕》，59(5)：305-310(1999))。
美国食品和药物管理局(FDA)最近批准了一种避孕阴道环产品，即
是一种硅树脂弹性体阴道系统，含有103毫克醋酸塞孕酮和17.4毫克炔雌醇。
平均每天释放0.15毫克的醋酸塞孕酮和0.013毫克的炔雌醇。
一种含有雌二醇(作为半水合物)的口服复合避孕药获批准并在欧盟作为
上市。然而，由于首过代谢，雌二醇的口服生物利用度较低(2％至10％)。
含有2.5毫克醋酸诺美孕酮和1.5毫克雌二醇(作为半水合物)的固定剂量组合。
的避孕效果是在血清雌二醇平均浓度为50皮克/毫升(pg/ml)时实现的(见Zoely:EPAR--产品信息--附件1欧盟档案的产品特征摘要)。
市场上另一种含有雌二醇的产品是
是一种阴道内环，含有2毫克雌二醇，指示用于治疗更年期引起的外阴和阴道萎缩的中度至重度症状。施用后，
在90天内每天释放约7.5微克的雌二醇。施用
后的平均稳态血清雌二醇浓度在第12、24、36和48周分别估计为7.8、7.0、7.0和8.1皮克/毫升。
因此，在医学和制药领域仍存在一个悬而未决的需求，即开发一种阴道内环形式的药物递送系统，该系统递送超低剂量的至少一种雌激素化合物，以减少女性的副作用而不影响其疗效。此外，在复合避孕产品中使用生物相同的雌激素可导致较少的不良副作用。
本发明旨在克服现有技术中的这些和其他不足之处。
发明内容
考虑到上述确定的问题，本发明的一个方面涉及一种用于避孕的药物递送系统。该药物递送系统被施用于受试者的阴道腔以实现避孕，该系统包括芯体，该芯体包括类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物。该系统的芯体可选地由膜或外皮覆盖。该药物递送系统使得当它被置于受试者的阴道腔内时，它将治疗有效剂量的类固醇雌激素化合物和治疗有效剂量的类固醇孕激素化合物递送给受试者(可选地，以受控的速度)，持续一段时间(或总时间段)，以在受试者中产生避孕效果。在一个实施方式中，类固醇雌激素化合物的治疗有效剂量是超低剂量。
本发明的另一个方面与一种避孕的方法有关。该方法包括以下步骤：将药物递送系统可保持地定位在受试者的阴道腔内；将该系统保持在受试者的阴道腔内一段时间；以及在所述一段时间后将该系统从受试者移除。在另一个实施方式中，一种在总时间段内避孕的方法，其包括：(a)将本申请中公开的药物递送系统可保持地定位在受试者的阴道腔内，并且将该系统保持在受试者的阴道腔内，持续第一时间段；(b)在第一时间段后将该系统从受试者的阴道腔移除；(c)在第二时间段后将该系统重新插入受试者的阴道腔中，并将该系统保持在受试者的阴道腔中，持续第三时间段；(d)在第三段时间后从受试者的阴道腔中移除该系统；(e)在第三段时间后可选择地将该系统重新插入受试者的阴道腔中，将该系统在受试者阴道腔内保持第四时间段，并在第四段时间后从受试者的阴道腔移除该系统；以及(f)可选地重复步骤(e)，直到所述总时间段结束。在另一个实施方式中，第一时间段和第三时间段是相同的时间量或不同的时间量。在另一个实施方式中，第二时间段和第四时间段是相同的时间量或不同的时间量。
本发明的再一个方面，一种制造本申请中公开的药物递送系统的方法，该制造的方法包括：(a)生产包括类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物组合的芯体；以及(b)用膜覆盖芯体的一部分或全部芯体，以形成药物递送系统。在本发明的另一个方面，芯体与膜共挤，以形成药物递送系统。
然而，本发明的再一个方面涉及本申请中公开的药物递送系统的制作方法。该方法包括：生产包含类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物组合的芯体的步骤；以及随后用膜覆盖芯体的一部分或全部芯体以形成药物递送系统的步骤。
在本发明的一个方面中，一种药物递送系统，通过将该系统施用于受试者的阴道腔而用于避孕，所述系统包括：a)芯体，其包括由类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物；b)膜，其覆盖所述芯体的一部分或全部所述芯体；其中，当所述系统在所述受试者的阴道腔内时，所述系统在一段时间内向所述受试者递送治疗有效剂量的所述类固醇雌激素化合物和治疗有效剂量的所述类固醇孕激素化合物，以在所述受试者体内产生避孕效果，并且所述系统每天向所述受试者的阴道腔递送少于0.013毫克的所述类固醇雌激素化合物。
在本发明的另一方面中，所述一段时间为施用于所述受试者阴道腔后的约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统在所述一段时间内以受控的速率向所述受试者递送所述治疗有效剂量的所述类固醇雌激素化合物和所述治疗有效剂量的所述类固醇孕激素化合物，所述一段时间为在施用于所述受试者的阴道腔后的约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇或雌二醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统在施用于所述受试者的阴道腔后，每天向所述受试者递送约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物选自由屈螺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、依托孕烯和诺孕酯组成的组。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物是依托孕烯，并且所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为11.7毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8毫克，或所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为35.1毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为5.4毫克。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010mg的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为100毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8毫克，或者所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为300毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为5.4毫克。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该系统平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该系统平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物是依托孕烯，所述类固醇雌激素化合物是雌二醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为11.7mg，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为27mg，或所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为35.1mg，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为81mg。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该药物递送系统平均每天释放约0.12mg的依托孕烯，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该药物递送系统平均每天释放约0.15mg的雌二醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是雌二醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为100毫克，并且所述药物递送系统中雌二醇的量约为27毫克，或者所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为300毫克，并且药物递送系统中的雌二醇的量约为81毫克。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该药物递送系统平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，所述药物递送系统平均每天释放约0.15mg雌二醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物是左炔诺孕酮或屈螺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为49mg，并且药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8mg，或者所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为56mg，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.1毫克，或所述药物递送系统中的所述左炔诺孕酮的量约为60毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.2毫克，或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为146毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为5.4毫克。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述系统后，该系统平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月内。
在本发明的另一方面中，向所述受试者的阴道腔施用所述系统后，所述系统平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为300毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8毫克，或所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为343毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.1毫克，或所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为371毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.2毫克。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克屈螺酮，持续约21天或约24天；或所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克屈螺酮，持续约26天。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天或约26天。
在本发明的另一方面中，所述类固醇孕激素化合物是左炔诺孕酮或屈螺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是雌二醇。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为49毫克，并且药物递送系统中的雌二醇的量约为27毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为56毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为31毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为60毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为33毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为146毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为81毫克。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.5毫克的左炔诺孕酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后，平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
在本发明的另一方面中，所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为300毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为27毫克；或者所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为343毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为31毫克；或者所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为371毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为33毫克。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克屈螺酮，持续约21天或约24天；或所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克屈螺酮，持续约26天。
在本发明的另一方面中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克雌二醇，持续约21天、约24天或约26天。
在本发明的另一方面中，所述芯体由热塑性聚合物或弹性体制成。
在本发明的另一方面中，所述芯体由选自由低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、热塑性聚氨酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物及其组合组成的组的材料制成。
在本发明的另一方面中，所述膜由选自由烯烃、乙烯基聚合物、橡胶聚合物、硅聚合物、微孔聚合物、扩散聚合物、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、热塑性聚氨酯、聚醚-酯聚合物、纤维素及其组合组成的组的材料制成。
在本发明的另一方面中，所述递送系统适于施用于所述受试者的阴道腔中。
在本发明的另一方面中，所述递送系统基本上呈环、球形、圆柱形、植入体、宫内系统、螺旋线圈、环形线圈、弹簧或其组合的形式。
在本发明的另一方面中，所述系统基本上呈环状。在本发明的另一方面中，所述环的外径为约50毫米至约60毫米，或外径为约52毫米至约56毫米。在本发明的另一方面中，所述环的横截面直径为约2.5毫米至约5毫米。
在本发明的另一方面中，所述类固醇雌激素化合物和所述类固醇孕激素化合物被封闭在所述芯体的单独部分中，或被封闭在所述芯体的相同部分中。在本发明的另一方面中，所述类固醇雌激素化合物和所述类固醇孕激素化合物被封闭在所述芯体内的相同或单独的隔室中。在本发明的另一方面中，所述芯体包括所述类固醇雌激素化合物与所述类固醇孕激素化合物的固定比例。
在本发明的另一方面中，所述受试者是哺乳动物或人类。
附图说明
理应与附图一起阅读本示例性实施方式的描述，附图将被视为整个书面描述的一部分。下面的详细描述中将更充分公开本文描述的实施方式的特征，该详细描述将与附图一起被考虑，其中类似的附图标记指的是类似的部件和进一步的部件。图示不一定按比例绘制，为了清晰和简洁，某些特征可能会被放大比例或以某种示意图的形式示出。
图1示出了一种药物递送系统(1)的平面图，该系统呈环形阴道环的形式，具有环状芯体(12)，该芯体各侧都被膜或外皮(11和13)包围，其中膜可渗透到芯体中包括的活性剂(例如避孕剂)，并控制芯体中包括的至少一种活性剂的释放率。一种或多种药物或活性剂可以均匀或不均匀地溶解、扩散、分布或包括在环的芯体内。阴道环由柔软的、有弹性的、柔韧的材料制成，使得其可以被施用并保持在受试者的阴道腔内。
图2是药物递送系统(2)的平面图，该系统呈环形阴道环的形式，具有环状芯体(23)，该芯体各侧都被膜或外皮(21和24)包围，其中膜控制芯体中包括的至少一种药物或活性剂(22)的释放率。一种或多种活性剂或药物(22)以颗粒、晶体、小球或其他类似结构的形式被包括在环的芯体中。药物或活性剂可以均匀地或不均匀地分布在环的芯体内。阴道环可选地由柔软的、有弹性的、柔韧的材料制成，使得其可以被施用并保持在受试者的阴道腔内。
图3是呈多个环形环的形式的药物递送系统(3)，其中每个环均具有芯体(31，32，33)，并且芯体可选地被膜或外皮包围。每个环均可以包括相同的活性剂、活性剂的组合，或者每个环均可以包括不同的活性剂。环可以连结在一起、包裹在一起、或联结在一起，以便于向受试者递送。可选地，每个环均可以包括膜或外皮，其中膜控制包括在环的芯体内包含的至少一种活性剂的释放率。在一个实施方式中，至少一个环由柔软的、有弹性的、柔韧的材料制成，使得其可以被施用并保持在受试者的阴道腔中。
图4是呈阴道环形式的药物递送系统(4)，其中该环包括附接到多个容器(41)的保持环(42)。例如，这些容器可以包括药物或活性剂，这些药物或活性剂均匀或不均匀地分布在容器内。在一个示例中，容器可以包括溶解在适当溶剂中的一种或多种药物或活性剂。该环可以可选地各侧都被膜包围，其中膜控制包括在一个或多个容器内的至少一种药物或活性剂的释放率。
图5是呈环形阴道环形式的药物递送系统(5)，该药物递送系统包括芯体(51)，其中芯体包括嵌入芯体内的两个隔室(52，53)。每个隔室均包括药物或活性剂或药物和活性剂的组合。该环可以可选各侧都被膜包围，其中膜控制包括在隔室内的至少一种药物或活性剂的释放率。
具体实施方式
本发明不限于所描述的特定药物递送系统、工艺、化合物或方法，因为这些可以变更。说明书中使用的术语仅用于描述特定的版本或实施方式之目的，而不意图限制本发明的范围。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员普遍理解的含义相同。任何与本文描述的方法和材料相似或等效的方法和材料都可以用于本发明实施方式、本文描述的优选方法、装置和材料的实践或测试。
本发明的活性剂、药物或治疗剂包括抗生育或避孕的类固醇。这些类固醇包括具有抗生育特性的孕激素类固醇和也具有抗生育特性的雌激素类固醇。这些活性剂可以是自然产生的或合成的。
如本文所述，术语"类固醇雌激素化合物"包括但不限于雌激素和在人类或动物受试者中模仿/仿效雌激素作用的化合物。它们既可以是合成的，也可以是天然的化学化合物。雌激素是妇女体内最主要的性激素，影响女性生殖系统(包括子宫内膜、子宫和乳腺)的发育和功能。雌激素通常被用作避孕药，并且是更年期激素治疗的一个主要成分。雌激素还用于绝经后妇女，以治疗张力性尿失禁、头晕、疲劳、易怒，并预防骨质疏松症。内源性天然雌激素是C18类固醇，包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)和雌酮(E4)。可用于本发明的类固醇雌激素化合物的一些实施例是α-雌二醇；α-雌二醇-3-苯甲酸酯；17α-环戊烷丙酸雌二醇；1,3,5，(10)-雌三烯-3,17α-二醇二丙酸酯；雌二醇-1,3,5(10)-三烯-3,17α-二醇戊酸酯(estra-1,3,5(10)-triene-3,17α-diol valerate)；雌酮；乙炔基雌二醇；17-乙炔基雌二醇-3-甲醚；炔雌醇甲醚，17-乙炔基雌二醇-3-环戊醚酯雌三醇(17-ethinylestradiol-3-cyclopentoether estroil)；雌二醇(E2)；雌三醇(E3)；以及雌四醇(E4)及其混合物等。
如本文所述，术语"类固醇孕激素化合物"包括但不限于孕激素、孕酮和在人类或动物受试者中模仿孕激素效果的化合物。孕激素一般描述拥有孕激素活性的类固醇，而术语"孕激素"则用于描述具有孕激素作用的合成类固醇。孕酮是一种内源性类固醇和孕激素性激素，参与人类和其他物种的月经周期、怀孕和胚胎发生。它属于一组被称为孕激素的类固醇激素，是体内的主要孕激素。孕酮在体内有多种重要功能。它也是产生其他内源性类固醇(包括性激素和皮质类固醇)的重要代谢中间体，并作为一种神经类固醇在大脑功能中发挥重要作用。
如本文所使用的，单数形式“一”、“一个”包括复数称谓，上下另有文明确规定除外。
如本文所所用的，术语"约"旨在限定它所修饰的数值，表示这样的数值在误差范围内是可变的。当没有提到特定的误差范围(例如平均值的标准偏差)时，术语"约"意味着所使用数字的正负10％的数值。因此，例如，约50％意味着在45％-55％的范围内。
如本文所使用的，术语"患者"和"受试者"是可以互换的，并且可以被认为是指可以用本发明的药物递送系统、化合物或组合物治疗的任何生物体。因此，术语"患者"和"受试者"可以包括但不限于任何非人类哺乳动物、灵长类动物或人类。在一些实施方式中，"患者"或"受试者"是成年人、儿童、婴儿或胎儿。在一些实施方式中，术语"患者"或"受试者"是人类。在一些实施方式中，术语"患者"或"受试者"是哺乳动物，如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物或人类。
在本文公开的每个实施方式中，活性剂、治疗剂、药物组合物和方法可与需要这种治疗(这也可称为"正需要")的受试者一起使用或在其身上使用。如本文所使用的，短语"正需要"是指受试者已被认定为对特定方法或治疗有需要，或为了特定目的而给予受试者的治疗。
术语"治疗"是指包括减轻或废止怀孕、后代受孕的机会、疾病/失调或与疾病/失调相关的一个或多个症状，或减轻或根除疾病/失调本身的原因。术语"治疗"也包括预防，例如，防止怀孕。术语"防止"、“预防”是指延迟或排除疾病/失调的发病；和/或其伴随症状的方法，禁止受试者获得疾病/失调或减少受试者获得疾病/失调的风险；禁止受试者孕育后代和/或防止怀孕。
如本文所使用的，当与药物递送系统一起使用时，术语"施用"是指将递送系统直接或间接地施用到目标组织或患者身上，从而使递送系统中的药物或治疗剂局部或系统地影响该组织或患者。"施用"药物递送系统或组合物可以通过阴道施用、口服施用、注射、输液、吸入、植入、吸收或通过与其他已知技术相结合的任何方法完成。"施用"可以包括自我施用或由另一个人(如保健提供者)施用的行为。
如本文所使用的，术语"药物组合物"是指包括本发明所述的至少一种或多种活性剂或化合物的组合物。该药物组合物可用于调查在哺乳动物(例如，不限于人类)中的特定、有效结果。本领域的普通技术人员将了解并理解适合于根据工匠的需要确定药物组合物的活性剂是否具有所需疗效的技术。
术语"药学上可接受的载体"、"药学上可接受的赋形剂"、"生理上可接受的载体"或"生理上可接受的赋形剂"是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种成分均在与药物制剂的其他成分相容的意义上必须是"药学上可接受的"。它还必须适合于与人类和动物的组织或器官接触使用，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见，例如，雷明顿，药性科学与实践,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第五版；Rowe等人Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives,第三版；Ash and Ash Eds.,GowerPublishing Company:2007年；《药品预制和配方》，Gibson Ed.，CRC Press LLC.BocaRaton,Fla.,2004)。在相关情况下，本发明的所有实施方式(包括本文公开的药物、活性剂或化合物)都可以配制成使得其包括"药学上可接受的载体"、"药学上可接受的赋形剂"、"生理上可接受的载体"或"生理上可接受的赋形剂"。
术语"治疗有效量"或"治疗剂量"可互换使用，是指在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床专业人员正在寻求的临床、生物或医学反应的活性剂、药物化合物或组合物的量。临床、生物或医学反应可以包括例如以下一项或多项内容：(1)预防个体的怀孕、疾病、病情或失调；(2)抑制个体的怀孕、疾病、病情或失调；以及(3)改善正在经历或表现出疾病、病情或失调的病理或症状的个体的疾病、病情或失调，或者逆转该个体经历或表现出的病理和/或症状。
就本发明而言，术语"药学上可接受的盐"是指不受任何限制地表示那些在健全的医学判断范围内的盐，适合用于与患者的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称。适用于本发明的药学上可接受的盐在本领域是众所周知的，并在例如Berge等人，《药盐》，医药科学杂志，66(1):1-19(1977)中有描述。
如本文使用的短语"递送系统"是指以递送装置的形式制造的系统，其提供预先编程的、无人看管的药剂递送(可选地，以受控的速率)，并在为满足特定需求而确定的时间段(或总时间段)内递送。
当在本文描述的药物递送系统的上下文中使用时，短语"超低剂量"被认为是那些每天释放少于0.013毫克类固醇雌激素化合物的药物递送系统。例如，超低剂量可以是每天约0.010毫克的炔雌醇，或平均每天约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天，或约3个月。
本发明的一个方面涉及一种用于避孕的药物递送系统。该药物递送系统被施用于受试者的阴道腔以实现避孕，该系统包括芯体，该芯体包括类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物。该系统的芯体可选地由膜或外皮覆盖。该药物递送系统使得当它被置于受试者的阴道腔中时，它以受控的速率在一段时间内向受试者递送治疗有效剂量的类固醇孕激素化合物和治疗有效剂量的类固醇雌激素化合物，以在受试者身上产生避孕效果。在一个实施方式中，治疗有效剂量的类固醇雌激素化合物是超低剂量的。
在一个实施方式中，本发明的药物递送系统导致两种或更多活性剂的同时释放，其中活性剂可以是例如类固醇雌激素化合物或类固醇孕激素化合物。在一个实施方式中，该药物递送系统在一段时间(或总时间段)内以基本恒定的比例释放活性剂。在另一个实施方式中，药物递送系统或药物递送系统的芯体包括在一段时间内(或总时间内)类固醇雌激素化合物与类固醇孕激素化合物的固定/恒定比例。上述基本恒定的比例和固定/恒定的比例是控制速率的实施例。该系统在一段时间内(或总时间内)可以具有一个或多个控制速率。
用于本发明目的之类固醇雌激素化合物可以选自各种众所周知的合成和自然发生的雌激素化合物。例如，类固醇雌激素化合物可选自包括以下物质的组：炔雌醇；雌二醇；α-雌二醇；α-雌二醇-3-苯甲酸酯；17α-环戊烷丙酸酯雌二醇；1,3,5,(10)-雌三烯-3，17α-二醇二丙酸酯；雌二醇-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇戊酸酯；17-乙炔基雌二醇-3-甲醚；炔雌醇甲醚，17-乙炔基雌二醇-3-环戊醚酯雌三醇；雌酮(E1)；雌二醇(E2)；雌三醇(E3)；或雌二醇(E4)或其混合物等。在一个优选的实施方式中，本发明的药物递送系统包括一种或多种生物相同的雌激素，例如雌酮(E1)、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)或雌四醇(E4)。
在一个优选实施方式中，类固醇雌激素化合物是炔雌醇。在另一个优选实施方式中，类固醇雌激素化合物是雌二醇。
用于本发明目的之类固醇孕激素化合物可以从各种众所周知的合成和自然发生的孕激素化合物中选择。例如，类固醇孕激素化合物可以选自包括以下物质的组：屈螺酮，炔诺酮，醋酸炔诺酮，左炔诺孕酮，依托孕烯和诺孕酯。
在一个实施方式中，本发明包括具有用于避孕的孕激素和超低剂量雌激素组合的药物递送系统。在另一个实施方式中，该药物递送系统使得类固醇孕激素化合物是依托孕烯，并且类固醇雌激素化合物是炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统使得类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，并且类固醇雌激素化合物是炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统使得类固醇孕激素化合物是左炔诺孕酮，并且类固醇雌激素化合物是炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统使得类固醇孕激素化合物是屈螺酮，并且类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
在一个实施方式中，药物递送系统包括炔雌醇，并且该系统在施用后约21天内每天向受试者递送约0.010mg的炔雌醇。在一个实施方式中，该药物递送系统包括炔雌醇，并且该系统在施用后约24天内每天向受试者递送约0.010毫克的炔雌醇。在一个实施方式中，该药物递送系统包括炔雌醇，并且该系统在施用后约26天内每天向受试者递送约0.010毫克的炔雌醇。在另一个实施方式中，药物递送系统包括炔雌醇，并且该系统在施用后约3个月内每天向受试者递送约0.010毫克的炔雌醇。
本文所述的药物递送系统在一定时间内向受试者释放类固醇孕激素化合物、类固醇雌激素化合物或其组合。在一个实施方式中，该药物递送系统在一段时间内向受试者递送治疗有效剂量的类固醇孕激素化合物，其中该时间是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约15天、约20天、约21天、约24天、约25天、约26天、约30天、约35天、约40天、约45天、约50天、约55天、约60天、约65天、约70天、约75天、约80天、约85天或约90天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在一段时间内向受试者递送治疗有效剂量的类固醇雌激素化合物，其中时间为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约15天、约20天、约21天、约24天、约25天、约26天、约30天、约35天、约40天、约45天、约50天、约55天、约60天、约65天、约70天、约75天、约80天、约85天或约90天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在一段时间内向受试者递送治疗有效剂量的类固醇雌激素化合物和治疗有效剂量的类固醇孕激素化合物，其中时间为约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约15天、约20天、约21天、约24天、约25天、约26天、约30天、约35天、约40天、约45天、约50天、约55天、约60天、约65天、约70天、约75天、约80天、约85天或约90天。在一个优选实施方式中，该药物递送系统在约为或至少21天或长达3个月的时段向受试者的阴道腔递送治疗有效剂量的类固醇孕激素化合物和类固醇雌激素化合物。
在一个实施方式中，药物递送系统包括约1mg依托孕烯至约75mg依托孕烯。在一个实施方式中，药物递送系统包括约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75mg的依托孕烯。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约0.1毫克至约7.5毫克炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5毫克的炔雌醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约11.7毫克的依托孕烯和约1.8毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约13.4毫克的依托孕烯和约2.1毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约14.5毫克的依托孕烯和约2.2毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约35.1毫克的依托孕烯和约5.4毫克的炔雌醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后，平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克依托孕烯，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克的依托孕烯，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克的依托孕烯，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克依托孕烯，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约3个月。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个优选的实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约3个月。
在一个实施方式中，药物递送系统中的类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，药物递送系统中的类固醇雌激素化合物是炔雌醇。这种药物递送系统包括约50毫克至约750毫克的醋酸炔诺酮。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740或750毫克的醋酸炔诺酮。该药物递送系统包括约0.1毫克至约7.5毫克炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5毫克的炔雌醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约100毫克醋酸炔诺酮和约1.8毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，药物递送系统包括约114毫克的醋酸炔诺酮和约2.1毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，药物递送系统包括约124毫克的醋酸炔诺酮和约2.2毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，药物递送系统包括约300毫克的醋酸炔诺酮和约5.4毫克的炔雌醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克醋酸炔诺酮，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克醋酸炔诺酮，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克醋酸炔诺酮，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克的醋酸炔诺酮，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的醋酸炔诺酮，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约3个月。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克炔雌醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个优选的实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约3个月。
在一个实施方式中，所述药物递送系统包括约4mg左炔诺孕酮至约300mg左炔诺孕酮。在一个实施方式中，药物递送系统包括约4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克的左炔诺孕酮。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约0.1毫克至约7.5毫克炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5毫克的炔雌醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约49毫克的左炔诺孕酮和约1.8毫克的炔雌醇。在另一个优选的实施方式中，该药物递送系统包括约56毫克的左炔诺孕酮和约2.1毫克的炔雌醇。在另一个优选的实施方式中，该药物递送系统包括约60毫克的左炔诺孕酮和约2.2毫克的炔雌醇。在另一个优选的实施方式中，药物递送系统包括约146毫克的左炔诺孕酮和约5.4毫克的炔雌醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约24天。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约3个月。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克炔雌醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约3个月。
在一个实施方式中，药物递送系统中的类固醇孕激素化合物是屈螺酮，药物递送系统中的类固醇雌激素化合物是炔雌醇。这种药物递送系统包括约150毫克至约190毫克的屈螺酮。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约150、160、170、180或190毫克的屈螺酮。这种药物递送系统包括约0.1毫克至约2.5毫克炔雌醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5毫克的炔雌醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约300毫克的屈螺酮和约1.8毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约343毫克的屈螺酮和约2.1毫克的炔雌醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约371毫克的屈螺酮和约2.2毫克的炔雌醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约4毫克的屈螺酮，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约4毫克的屈螺酮，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约4毫克的屈螺酮，持续约26天。在另一个实施方式中，药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4毫克屈螺酮，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4毫克屈螺酮，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4毫克屈螺酮，持续约26天。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克的屈螺酮，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克的屈螺酮，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的屈螺酮，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约21天。在一个实施方式中，药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001至约0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.010、0.012和0.013毫克的炔雌醇，持续约26天。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约26天。
在一个实施方式中，药物递送系统中的类固醇孕激素化合物是依托孕烯，药物递送系统中的类固醇雌激素化合物是雌二醇。这种药物递送系统包括从约1毫克到约75毫克的依托孕烯。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75毫克的依托孕烯。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约10毫克至约105毫克的雌二醇。在另一个实施方式中，药物递送系统包括约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或105毫克的雌二醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约11.7毫克的依托孕烯和约27毫克的雌二醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约35.1毫克的依托孕烯和约81毫克的雌二醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约0.2毫克的依托孕烯，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克依托孕烯，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克的依托孕烯，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克的依托孕烯，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20毫克的依托孕烯，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约24天。在另一个优选的实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约3个月。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克的雌二醇，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约3个月。
在一个实施方式中，药物递送系统中的类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，药物递送系统中的类固醇雌激素化合物是雌二醇。这种药物递送系统包括约50毫克至约750毫克的醋酸炔诺酮。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740或750毫克的醋酸炔诺酮。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约10毫克至约105毫克的雌二醇。在另一个实施方式中，药物递送系统包括约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或105毫克的雌二醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约100毫克的醋酸炔诺酮和约27毫克的雌二醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约300毫克的醋酸炔诺酮和约81毫克的雌二醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克醋酸炔诺酮，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约2毫克的醋酸炔诺酮，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克的醋酸炔诺酮，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克的醋酸炔诺酮，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克的醋酸炔诺酮，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫克的醋酸炔诺酮，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的醋酸炔诺酮，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的醋酸炔诺酮，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在向受试者的阴道道给药后约26天内平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮。在另一个优选的实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约3个月。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克的雌二醇，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约3个月。
在一个实施方式中，药物递送系统包括从约4mg左炔诺孕酮到约300mg左炔诺孕酮。在一个实施方式中，药物递送系统包括约4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克的左炔诺孕酮。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约10毫克至约105毫克的雌二醇。在另一个实施方式中，药物递送系统包括约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或105毫克的雌二醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约49毫克的左炔诺孕酮和约27毫克的雌二醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约56毫克的左炔诺孕酮和约31毫克的雌二醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约60毫克的左炔诺孕酮和约33毫克的雌二醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约146毫克的左炔诺孕酮和约81毫克的雌二醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.45毫克至约0.55毫克的左炔诺孕酮，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50、0.51、0.52、0.53、0.54或0.55毫克左炔诺孕酮，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约3个月。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约3个月。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克的雌二醇，持续约3个月。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约26天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约3个月。
在一个实施方式中，药物递送系统中的类固醇孕激素化合物是屈螺酮，药物递送系统中的类固醇雌激素化合物是雌二醇。这种药物递送系统包括约150毫克至约190毫克的屈螺酮。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约150、160、170、180或190毫克的屈螺酮。在一个实施方式中，该药物递送系统包括约10毫克至约35毫克的雌二醇。在另一个实施方式中，该药物递送系统包括约10、15、20、25、30或35毫克的雌二醇。在一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约300毫克的屈螺酮和约27毫克的雌二醇。在另一个优选的实施方式中，该药物递送系统包括约343毫克的屈螺酮和约31毫克的雌二醇。在另一个优选实施方式中，该药物递送系统包括约371毫克的屈螺酮和约33毫克的雌二醇。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约4毫克的屈螺酮，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约4毫克的屈螺酮，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统平均每天释放约0.1毫克至约4毫克的屈螺酮，持续约26天。在另一个实施方式中，药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4毫克的屈螺酮，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4毫克屈螺酮，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均释放约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4毫克屈螺酮，持续约26天。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克的屈螺酮，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克的屈螺酮，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的屈螺酮，持续约26天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约21天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克雌二醇，持续约24天。在一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05至约0.25毫克的雌二醇，持续约26天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约21天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约24天。在另一个实施方式中，该药物递送系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.05、0.1、0.15、0.2或0.25毫克雌二醇，持续约26天。在一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约24天。在另一个优选实施方式中，该系统在施用于受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约26天。
本文公开的药物递送系统可以具有不同的形状或形式，例如，植入体、球体、圆柱体、宫内系统、螺旋线圈、环形线圈、弹簧或环状阴道药物递送系统。当药物递送系统用于阴道内使用时，它可用于女性医疗指征，例如，用于避孕。
在一个实施方式中，药物递送系统(例如，阴道环)具有多个部分，本发明的活性剂存在于环内的不同部分中。例如，在一个实施方式中，类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物被封闭在芯体的临时或永久的独立部分中。在另一个实施方式中，类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物被封闭在芯体的同一个部分中。在另一个实施方式中，类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物被封闭在芯体的相同和/或临时或永久的独立隔室中。
例如，如图1所示，药物递送系统可以呈阴道环的形式。本发明的阴道环具有以下优点：在所需生物效应(例如抑制排卵)所需的剂量范围内，在较长时间段(或总时间段)内定期和均匀地从其释放活性剂。此外，这些阴道环具有的优点是，必须结合到单个此类避孕药中的活性剂的量可以比传统阴道环的情况下低得多。
在一个实施方式中，阴道环可以是一个环形环，其包括芯体(12)和外皮(也称为膜)(11和13)，如图1中的示例性药物递送系统(1)所示。本发明所述的活性剂包括在环的芯体(12)中，其形式是在向受试者的阴道腔施用环时可以从环的芯体(12)释放到受试者的阴道腔。例如，当图1所示的环施用于受试者时，该环释放或递送活性成分到受试者的阴道腔。外皮(11和13)可以做成使得其可以控制包括在环的芯体(12)内的活性剂的释放率。在一个实施方式中，包括在阴道环中的活性剂从药物递送系统(1)的芯体(12)释放，从而使它们被受试者的阴道粘膜吸收。
在一个实施方式中，药物递送系统呈环状的形式，如图2中的示例性药物递送系统(2)所示，其中芯体(23)包括呈颗粒、珠子、球体、晶体等(22)形式的活性剂。活性剂的颗粒使得它们在向受试者的阴道腔施用该环时能够将活性剂递送给受试者。环的芯体(23)可以可选地由膜(21和24)覆盖。在示例性的药物递送系统(2)中，该膜控制包括在环的芯体(23)内的活性剂的释放率。
在另一个实施方式中，药物递送系统呈多个环形环的形式，这些环可以彼此附接、联结或彼此连接，如图3中的示例性药物递送系统(3)所示。一个或多个环(31、32和33)可以包括分散在一个或多个环(分别为31、32和33)内的独立活性剂。一个或多个环(31、32和33)可以可选地包括一个或多个环(31、32和33)的中央芯体部分的表面上的膜，其中膜控制包括在一个或多个环(31、32和33)内的活性剂的释放率。
在另一个实施方式中，阴道环包括位于中央的保持环形环(42)和附接到保持环形环(42)的外部的多个口袋或隔室(41)，如图4中的示例性药物递送系统(4)所示。每个口袋或隔室(41)以及保持环形环(42)可以包括活性成分，并且使得活性成分可以在将阴道环施用于受试者的阴道腔时被递送给受试者。
在另一个实施方式中，阴道环包括保持环形环(51)和保持环形环(51)内的多个口袋或隔室(52，53)，如图5中的示例性药物递送系统(5)所示。每个口袋或隔室(52，53)可以包括活性成分，并且使得活性成分可以在阴道环施用于受试者的阴道腔时被递送给受试者。
此外，在某些情况下，本发明的阴道环可以呈美国专利号3,995,633；3,995,634；4,292,965；4,596,576；和5,989,581中公开的阴道环的形状或形式，所有这些专利的全部内容都通过引用被纳入本文中。
根据本发明的药物递送系统可以以本领域已知的任何合适的方式制造，例如，像在例如美国专利号3,995,633；3,995,634；4,292,965；4,596,576；和5,989,581中公开的那些，所有这些专利的全部内容通过引用被纳入本文中。阴道环的优选制造方法包括共挤装载药的芯体和不含药的外层。这样获得的纤维被切割成所需长度的片，每一个片均以任何合适的方式组装成环状装置。然后将环例如包装在合适的小袋中，可选地，在被消毒或灭菌之后。
本发明的阴道环提供了本发明的类固醇化合物和活性剂的可靠和可预测的释放。在一个实施方式中，阴道环包括热塑性聚合物芯体或弹性体芯体，可选地，芯体含有至少一种类固醇孕激素化合物和一种类固醇雌激素化合物。
聚合物芯体允许以生理需要的量直接释放孕激素化合物和雌激素化合物。在一个实施方式中，孕激素化合物以相对较低的过饱和度溶解在芯体聚合物中，优选在25℃时获得所述孕激素类固醇在所述芯体聚合物中的饱和浓度所需重量的量的约1至约6倍。在另一个实施方式中，所述雌激素化合物以低于所述孕激素化合物的浓度溶解在芯体聚合物中。在一个实施方式中，该阴道环具有热塑性外皮或膜(外层)，该外皮或膜可渗透到孕激素化合物和雌激素化合物。
可用于实施本发明的热塑性聚合物原则上可以是任何适用于制药的热塑性聚合物或弹性体材料，如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、低密度聚乙烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、热塑性聚氨酯或其组合。由于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(poly-EVA)具有优良的机械和物理性能(例如，类固醇在材料中的溶解度)，因此是高度优选的。Poly-EVA材料可以优选用于芯体也可用于膜/外皮，并且可以是任何商业上可获得的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，如商品名下的产品：
MovritonTM、
和
阴道环的膜/外皮例如也可以由烯烃、乙烯基聚合物、橡胶聚合物、硅聚合物、微孔聚合物、扩散聚合物、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚醚-酯聚合物、纤维素或其组合制成。
如本发明所公开的膜或外皮具有优良的溶解性和类固醇弥散特性，允许释放类固醇雌激素化合物、类固醇孕激素化合物或其组合。在一个优选实施方式中，外皮/膜允许在一段时间(或总时间段)内，以适当比例的类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物在阴道环中以中等浓度的类固醇联合释放。
根据本发明的药物递送系统可以具有任何尺寸、形状和形式，如其功能、用途和作为药物递送系统接受者的受试者的解剖学所要求的。在一个优选实施方式中，药物递送系统具有适合于在受试者的阴道腔中容易放置、滞留和容易移除的尺寸、形状和形式。
在另一个优选实施方式中，根据本发明的阴道环可以根据需要制造成任何尺寸。然而，在实践中，该环的外径在约50至约60毫米之间，更优选在约52至约56毫米之间；阴道环的横截面直径优选在约2.5至5毫米之间。
阴道环优选具有圆形的横截面。然而，该横截面也可以是正方形、长方形、椭圆形、八字形、三角形或其组合的形状。在一个实施方式中，阴道环的尺寸被选择为使得在施用于受试者的阴道腔时与阴道粘膜或受试者的阴道腔中存在的液体维持接触点。
阴道环的尺寸取决于利用该环的物种，例如，对于较小的哺乳动物(例如狗)，环的尺寸将比大型哺乳动物(如马和牛)的情况小。在用于妇女的阴道环中，外径大约在50至60毫米之间，对于恒河猴来说，例如大约在20至30毫米之间。这种环状横截面的直径一般在约2.5至约5毫米之间。
本发明的另一个方面与一种避孕方法有关。该方法包括以下步骤：将药物递送系统(例如阴道环)可保持地定位在受试者的阴道腔内；将该系统保持在受试者的阴道腔内一段时间；以及在该时间段(或总时间段)后将该系统从受试者移除。在一个实施方式中，该时间段(或总时间段)约为21天。在一个实施方式中，该时间段(或总时间段)约为24天。在一个实施方式中，时间段(或总时间段)约为26天。在一个实施方式中，该时间段(或总时间段)约为3个月。在另一个实施方式中，该方法可以包括在规定的时间内以规定的间隔间歇性地移除和重新插入药物递送系统。
本发明的阴道环在一种情况下是为了在无需医疗协助的情况下以简单的方式引入受试者的阴道腔中。阴道环配合在阴道后壁和耻骨的上边缘之间。本发明的阴道环主要用于抑制生育能力，也就是避孕目的，但在某些情况下也可用于治疗和药物治疗其他疾病。阴道环的设计使其可以在阴道内保持约21天至约一年的时间段。在一个实施方式中，该环在阴道内插入3周，取出1周，并按3周进1周出的时间表重新插入，持续时间为1个月至1年、2个月至6个月、或者更优选3个月。
阴道环含有药物或活性剂，例如，有效量的避孕类固醇(如类固醇雌激素化合物或类固醇孕激素化合物)，它们通过阴道环弥散，并通过阴道粘膜被周围体液吸收或由阴道粘膜吸收。只要阴道环保持在体内、或者阴道环或受试者体内的药物供应足以达到其指示的目的，阴道环就会发挥其药效或避孕效果。使用阴道环作为通过阴道粘膜吸收而施用有效避孕类固醇的手段来达到避孕目的的概念是由Mishell和同事在1970年测试的(Mishell,D.R.Jr.,et al.Am.J.Obstet.Gynecol.107:100,197)，其全部内容通过引用纳入本文中。
然而，本发明的另一个方面与制作药物递送系统的方法有关。该方法包括：生产包含类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物组合的芯体的步骤；以及随后用膜或外皮覆盖部分或全部(整个)芯体以形成药物递送系统的步骤。在一个实施方式中，药物递送系统的芯体与膜或外皮共挤以形成药物递送系统。
根据本发明的阴道环可以以任何合适的方式制造，例如，如美国专利号5,989,581；4,012,496；和4,292,965中公开的那样。一种优选的制造方法包括共挤的装载药物的芯体和不含药的外层。这样得到的纤维被切割成所需长度的片，每一个片均以任何合适的方式组装成环状装置。然后将环例如包装在合适的小袋中，可选地在被消毒或灭菌后。
根据本发明的阴道环主要设计用于避孕，但是如上所述也可以在某些条件下使用。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表达成分数量、诸如分子量的性质、反应条件等的所有数字都应理解为在所有情况下被术语"约"所修饰。因此，除非有相反的说明，否则说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值，可根据本发明寻求获得的理想特性而变更。至少，而且不是为了限制权利要求书范围内等价物理论的应用，每个数字参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的四舍五入技术来解释。尽管阐述本发明广泛范围的数字范围和参数是近似值，但具体实施例中阐述的数值是尽可能精确的报告。然而，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差必然来自于在其各自的测试测量中发现的标准偏差。
本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的速记方法。除非在本文中另有说明，否则每个单独的数值都被并入说明书中，就好像它在本文中被单独引用一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以任何合适的顺序进行。在此提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，"诸如")的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对另外要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对本发明的实践必不可少的任何未要求保护的要素。
本文公开的本发明的替代要素或实施方式的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独或与组的其他成员或本文中发现的其他要素的任何组合被提及和要求保护。出于方便和/或可专利性的原因，预计一个组的一个或多个成员可能被包含在一个组中或从一个组中删除。当发生任何此类包含或删除时，本说明书被视为包含修改后的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
对于本领域普通技术人员而言，在阅读上述描述后，某些描述的实施方式的变更将变得显而易见。发明人希望熟练的技工能够酌情采用此类变更，并且发明人打算在本文具体描述之外实施本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的对本发明所附权利要求书中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则上述要素在其所有可能的变化中的任何组合都包含在本发明中。
最后，应当理解的是，本文公开的本发明的实施方式是对本发明的原理的说明。可以采用的其他修改都在本发明的范围内。因此，通过举例，但不是限制，本发明的替代配置可以根据本文的教导加以利用。因此，本发明并不限于如图所示和描述的那样。
Claims (55)
1.一种药物递送系统，通过将所述系统施用于受试者的阴道腔而用于避孕，所述系统包括：
a)芯体，所述芯体包括类固醇雌激素化合物和类固醇孕激素化合物；
b)膜，所述膜覆盖所述芯体的一部分或全部所述芯体；
其中，当所述系统在所述受试者的阴道腔内时，所述系统在一段时间内向所述受试者递送治疗有效剂量的所述类固醇雌激素化合物和治疗有效剂量的所述类固醇孕激素化合物，以在所述受试者体内产生避孕效果，并且所述系统每天向所述受试者的阴道腔递送少于0.013毫克的所述类固醇雌激素化合物。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述一段时间为施用于所述受试者的阴道腔后的约21天、约24天、约26天或约3个月。
3.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述系统在所述一段时间内以受控的速率向所述受试者递送所述治疗有效剂量的所述类固醇雌激素化合物和所述治疗有效剂量的所述类固醇孕激素化合物，所述一段时间为在施用于所述受试者的阴道腔后的约21天、约24天、约26天或约3个月。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物递送系统，其中，所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇或雌二醇。
5.根据权利要求4所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后，每天向所述受试者递送约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物选自由屈螺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、依托孕烯和诺孕酯组成的组。
7.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物是依托孕烯，并且所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
8.根据权利要求7所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为11.7毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8毫克；或所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为35.1毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为5.4毫克。
9.根据权利要求7或8所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.12毫克的依托孕烯，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010mg的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
11.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
12.根据权利要求11所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为100毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8毫克；或者所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为300毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为5.4毫克。
13.根据权利要求11或12所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该系统平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该系统平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
15.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物是依托孕烯，所述类固醇雌激素化合物是雌二醇。
16.根据权利要求15所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为11.7mg，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为27mg；或所述药物递送系统中的依托孕烯的量约为35.1mg，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为81mg。
17.根据权利要求15或16所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该药物递送系统平均每天释放约0.12mg的依托孕烯，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该药物递送系统平均每天释放约0.15mg的雌二醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
19.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物是醋酸炔诺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是雌二醇。
20.根据权利要求19所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为100毫克，并且所述药物递送系统中雌二醇的量约为27毫克；或者所述药物递送系统中的醋酸炔诺酮的量约为300毫克，并且药物递送系统中的雌二醇的量约为81毫克。
21.根据权利要求19或20所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，该药物递送系统平均每天释放约1毫克醋酸炔诺酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述药物递送系统后，所述药物递送系统平均每天释放约0.15mg雌二醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
23.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物是左炔诺孕酮或屈螺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是炔雌醇。
24.根据权利要求23所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为49mg，并且药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8mg；或者所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为56mg，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.1毫克；或所述药物递送系统中的所述左炔诺孕酮的量约为60毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.2毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为146毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为5.4毫克。
25.根据权利要求23或24所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述系统后，该系统平均每天释放约0.50毫克的左炔诺孕酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的药物递送系统，其中，向所述受试者的阴道腔施用所述系统后，所述系统平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
27.根据权利要求23所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为300毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为1.8毫克；或所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为343毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.1毫克；或所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为371毫克，并且所述药物递送系统中的炔雌醇的量约为2.2毫克。
28.根据权利要求23或27所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克的屈螺酮，持续约21天或约24天；或所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的屈螺酮，持续约26天。
29.根据权利要求23、27和28中任一项所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.010毫克的炔雌醇，持续约21天、约24天或约26天。
30.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中，所述类固醇孕激素化合物是左炔诺孕酮或屈螺酮，并且所述类固醇雌激素化合物是雌二醇。
31.根据权利要求30所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为49毫克，并且药物递送系统中的雌二醇的量约为27毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为56毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为31毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为60毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为33毫克；或所述药物递送系统中的左炔诺孕酮的量约为146毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为81毫克。
32.根据权利要求30或31所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.5毫克的左炔诺孕酮，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天、约24天、约26天或约3个月。
34.根据权利要求30所述的药物递送系统，其中，所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为300毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为27毫克；或者所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为343毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为31毫克；或者所述药物递送系统中的屈螺酮的量约为371毫克，并且所述药物递送系统中的雌二醇的量约为33毫克。
35.根据权利要求30或34所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约3毫克的屈螺酮，持续约21天或约24天；或所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约1毫克的屈螺酮，持续约26天。
36.根据权利要求30、34或35中任何一项所述的药物递送系统，其中，所述系统在施用于所述受试者的阴道腔后平均每天释放约0.15毫克的雌二醇，持续约21天、约24天或约26天。
37.根据权利要求1至36中的任何一项所述的药物递送系统，其中，所述芯体由热塑性聚合物或弹性体制成。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的药物递送系统，其中，所述芯体由选自由低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、热塑性聚氨酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物及其组合组成的组的材料制成。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的药物递送系统，其中，所述膜由选自由烯烃、乙烯基聚合物、橡胶聚合物、硅聚合物、微孔聚合物、扩散聚合物、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、热塑性聚氨酯、聚醚-酯聚合物、纤维素及其组合组成的组的材料制成。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的药物递送系统，其中，所述递送系统适于施用于所述受试者的阴道腔中。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的药物递送系统，其中，所述递送系统基本上呈环、球形、圆柱形、植入体、宫内系统、螺旋线圈、环形线圈、弹簧或其组合的形式。
42.根据权利要求41所述的药物递送系统，其中，所述系统基本上是环的形状。
43.根据权利要求41或42所述的药物递送系统，其中，所述环的外径为约50毫米至约60毫米，或外径为约52毫米至约56毫米。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的药物递送系统，其中，所述环的横截面直径为约2.5毫米至约5毫米。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的药物递送系统，其中，所述类固醇雌激素化合物和所述类固醇孕激素化合物被封闭在所述芯体的单独部分中、或被封闭在所述芯体的相同部分中。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的药物递送系统，其中，所述类固醇雌激素化合物和所述类固醇孕激素化合物被封闭在所述芯体内的相同或单独的隔室中。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的药物递送系统，其中，所述芯体包括所述类固醇雌激素化合物与所述类固醇孕激素化合物的固定比例。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的药物递送系统，其中，所述受试者是人类。
49.一种避孕的方法，包括：
a)将权利要求1至48中任一项所述的药物递送系统可保持地定位在受试者的阴道腔内；
b)将所述系统保持在所述受试者的阴道腔内一段时间；
c)在所述一段时间后将所述系统从所述受试者移除。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述一段时间为约21天、约24天、约26天或约3个月。
51.一种在总时间段内避孕的方法，包括：
(a)将权利要求1至50中任一项所述的药物递送系统可保持地定位在所述受试者的阴道腔内，并且将所述系统保持在所述受试者的阴道腔内持续第一时间段；
(b)在所述第一时间段后将所述系统从所述受试者的阴道腔移除；
(c)在所述第二时间段后将所述系统重新插入所述受试者的阴道腔内，并在第三时间段内将所述系统保持在所述受试者的阴道腔内；
(d)在所述第三时间段后从所述受试者的阴道腔移除所述系统；
(e)可选地在所述第三时间段后将所述系统重新插入所述受试者的阴道腔内，在第四时间段内将所述系统保持在所述受试者的阴道腔内，并在所述第四时间段后将所述系统从所述受试者的阴道腔移除；以及
(f)可选地重复步骤(e)，直到所述总时间段结束。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述第一时间段和所述第三时间段是相同的时间量或不同的时间量。
53.根据权利要求51或52的方法，其中，所述第二时间段和所述第四时间段是相同的时间量或不同的时间量。
54.一种制造权利要求1至53中任一项所述药物递送系统的方法，包括：
a)生产包括所述类固醇雌激素化合物和所述类固醇孕激素化合物组合的所述芯体；和
b)用所述膜覆盖所述芯体的一部分或全部所述芯体，以形成所述药物递送系统。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中，所述芯体与所述膜共挤以形成所述药物递送系统。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210907 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |