CN103796708A

CN103796708A - 用于递送药物的阴道内装置

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Publication number: CN103796708A
Application number: CN201280040764.2A
Authority: CN
Inventors: 帕特里克.F.凯瑟; T.J.约翰逊; J.T.克拉克; N.谢尔克; R.拉斯托吉
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2014-05-14
Also published as: MX357598B; JP2014520896A; AU2012283837A1; ZA201401269B; MX2014000765A; WO2013013172A1; RU2607179C2; RU2014106067A; AU2012283837B2; KR20140074281A; EP2734262B1; CA2842550A1; EP2734262A4; BR112014001450A2; JP6170044B2; EP2734262A1; US20140209100A1; CA2842550C

Abstract

本文提供了阴道内药物递送装置，包括阴道环。所述装置包括至少一种可经阴道施用的药物的贮器，其中所述贮器至少部分被亲水性弹性体围绕。所述装置能够展现药物在延长的时段内基本上零级的释放曲线。还公开了制造所述装置的方法和使用所述装置预防或治疗生物病况的方法。

Description

用于递送药物的阴道内装置

技术领域

本技术总体上涉及阴道内药物递送装置。更明确地说，公开了阴道内装置如阴道环，其能够提供装载药物(包括亲水性药物)在延长的时段内的零级释放。还公开了制造和使用所述装置的方法，包括预防和/或治疗疾病、病症以及性传播感染。

发明背景

阴道内药物递送装置，包括阴道环(IVR)，典型地由生物相容性聚合物形成并且包含通过穿过聚合物基质扩散而释放的药物。所述装置可被插入阴道腔中并且所述药物可被周围的体液吸收穿过阴道组织。在一些IVR设计中，药物被均匀地分散或溶解在整个聚合物基质中(整体系统(monolithic system))。在其他的设计中，药物可被限制于环内的内部核心(贮器系统(reservoir system))。整体系统预期显示出受菲克扩散(Fickian diffusion)控制的药物释放，由此释放速率随时间而降低。贮器系统可展现出装载药物的零级释放。

迄今为止，聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)或pEVA(例如，在

中)和聚(二甲基硅氧烷)或硅酮(例如，在

中以及在人口理事会(Population Council)的孕酮释放环中)是目前仅有的在商业上开发用于IVR的聚合物。与热塑性塑料相比，Sn催化的缩合固化的硅酮受到较低的机械挺度的限制。因此，制造具有较大的横截面直径的硅酮IVR以获得保留在阴道腔中所需的回缩力，这可影响环使用者的接受度。因此，与这些IVR相关的制造费用是可观的。此外，由于高水溶性药物和大分子(例如，蛋白质)的亲水性和/或宏观尺寸，pEVA和硅酮不适于递送此类药物。

发明概要

本技术提供了包括阴道环(IVR)在内的阴道内药物递送装置、制造所述装置的方法以及使用所述装置的方法。每个装置包括一种或多种可经阴道施用的药物的贮器，其中该贮器至少部分被亲水性弹性体或不可溶胀的弹性体围绕。所述装置适于递送多种物质，包括但不限于亲水性药物、疏水性药物以及大分子。因为在装置制造期间核心不需要被加热，所以本装置可以递送通常易于热降解的生物剂。本技术因此提供广泛范围的阴道内装置，包括阴道环、棒、片剂、棉塞以及子宫托。

附图简要说明

图1A显示单区段贮器IVR的说明性实施方案。图1B显示双区段贮器IVR的说明性实施方案。

图2A显示替诺福韦(tenofovir)从本技术的贮器IVR中的体外释放。图2B显示压缩本技术的示例性IVR的25%的外径所需的力，如实施例1中所述。

图3显示对于不同的LNG核心装载量和聚合物，LNG从IVR中的每日释放速率，如实施例2中所述。

图4显示对于不同的LNG管道壁装载量，LNG从IVR中的每日释放速率，如实施例3中所述。

图5显示由HPLC得出的TFV从实施例11中所述的IVR中的每日释放速率。

图6示出在包含两种聚合物的管道中的

HP-93A-100与

HP-60D-60的不同比例对于溶胀百分比的影响。

图7显示药物/活性药物成分(API)从具有干式填充的管状装置中的30天平均释放，如实施例32中所述。

图8A是显示在亲水性管道贮器IVR(

HP-60D-35)的核心中，在存在和不存在渗透剂甘油(33重量%)的情况下，TFV释放速率(毫克/天)随时间的差异的图，如实施例33中所述。图8B是显示TFV从

管道贮器IVR中的稳态(从第5天至第14天的平均值)释放速率(毫克/天)随着40℃下的热处理时间而变化的图，如实施例37中所述。图8C显示对于不同的聚合物和聚合物掺合物，TFV的平衡(从第5天至第14天的平均值)释放速率(毫克/天)随着聚合物平衡溶胀率的变化(参见实施例37)。

图9是显示疏水性小分子药物IQP-0528从本技术的IVR中的随时间释放曲线的图，如实施例26中所述。

图10是显示富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)从由20重量%可溶胀的亲水性聚醚聚氨酯管道(HydroThane^TM)构成的IVR中的随时间释放曲线的图，其中贮器包含药物和氯化钠混合物，如实施例33中所述。

图11是显示在高温(65℃)下储存后，TDF从与图10中相同的IVR中的随时间释放速率的图，如实施例36中所述。

图12A是显示埃替拉韦(elvitegravir，EVG)从亲水性聚氨酯环的贮器中的释放速率的图。该EVG是TFV/EVG/甘油-水的63/5/32重量%混合物的一部分。该聚氨酯是具有5.5mm横截面直径和0.7mm壁厚的35重量%溶胀率亲水性聚氨酯单区段管道。图12B显示达匹韦林(dapivirine，DPV)从具有TFV/DPV/甘油-水的63/5/32重量%混合物的相同环中的释放曲线。(参见实施例38。)

图13A是显示TFV从双区段IVR的亲水性聚氨酯管道贮器区段中的释放速率随时间变化的图。该区段包括具有5.5mm横截面直径和0.7mm壁厚的35重量%溶胀率亲水性聚氨酯管状物。图13B是显示LNG从同一双区段IVR的具有5.5mm横截面直径和0.1mm壁厚的疏水性固体核心聚氨酯贮器区段中的释放速率的图。该核心包含与Tecoflex EG-85A类似的聚(醚氨酯)，其中LNG以1.3重量%的量在分子水平上溶解。外膜包含与Tecoflex EG-65D和Tecoflex EG-60D类似的聚(醚氨酯)。(参见实施例29。)

实施方式

在下列实施方式中，参考随附图示，其构成实施方式的一部分。在实施方式、图示以及权利要求书中所述的说明性实施方案不欲具限制性。在不偏离此处呈现的主题的精神或范围的情况下，可利用其他实施方案，并且可作出其他变化。

本文提供了阴道内药物递送装置，包括阴道环。还提供了制造所述装置的方法和使用所述装置来预防或治疗生物病况的方法。所述装置包括一种或多种可经阴道施用的药物的贮器，其中该贮器至少部分被亲水性弹性体围绕。由于API/大分子在疏水性聚合物中的溶解性不足以及因此亲水性API和大分子穿过聚合物的扩散有限，因此本装置尤其适于但不限于递送不与当前阴道环中广泛使用的疏水性聚合物相容的大分子和小的亲水性分子。本装置因此提供一种可提供药物的持续递送的具成本效益、使用者支持/患者顺应的手段，所述药物迄今为止经阴道内递送仍具挑战性，包括预防HIV或其他病毒的传播的药物。

本技术的阴道内装置包括至少部分围绕药物贮器(例如，含药物的核心)的亲水性弹性体。本技术的亲水性弹性体可渗透水和贮器中所含的药物，包括亲水性药物。所述装置中可使用可被水溶胀的亲水性弹性体。在一些实施方案中，亲水性弹性体按重量计溶胀约20%至约100%。亲水性弹性体可能经历的溶胀量的例子包括约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约100%，以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围。

可用于本技术的阴道内装置中的亲水性弹性体包括但不限于亲水性聚氨酯，例如，多嵌段聚(醚氨酯)或硅酮聚(醚氨酯)。本装置中所用的聚氨酯通过调节其成分和比例来提供对加工温度、机械特性以及药物释放的控制。产生硬区域和软区域的微相分离的存在赋予聚合物以挠性和强度。此外，由通过二异氰酸酯由氨酯键连接的聚合二醇和短链二醇构成的聚(醚氨酯)实际上长达三年仍不可降解。亲水性硅酮聚(醚氨酯)具有以下优点：硅酮样表面特性、被证实的生物相容性、较低的过程流温度、增强的光和水分稳定性以及可避免氧化性降解。

本装置中可使用多种医学级聚(醚氨酯)。此类聚(醚氨酯)可以是聚合二醇、短链二醇与二异氰酸酯的反应产物。二异氰酸酯包括但不限于对称分子如亚甲基-双环己基二异氰酸酯、二异氰酸1,4环己酯以及二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)。短链二醇包括但不限于1,4丁二醇或类似的对称二醇或不对称二醇如1,2丙二醇。聚合二醇包括但不限于聚(四亚甲基醚二醇)(PTMEG)和聚(乙二醇)(PEG)。在一些实施方案中，PTMEG的分子量范围为约500至约10,000(例如，500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、7,500、10,000以及任意两个此类数值之间和/或包括所述数值的范围)。在其他实施方案中，PEG的分子量范围为约100至约10,000(例如，100、250、500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、7,500、10,000以及任意两个此类数值之间和/或包括所述数值的范围)。因此，在一些实施方案中，聚(醚氨酯)为水可溶胀的并且包括聚(乙二醇)。在一些实施方案中，聚(醚氨酯)包括二环己基甲烷二异氰酸酯、具有约500与约10,000之间的分子量的PTMEG以及1,4丁二醇的反应产物。在其他实施方案中，PTMEG具有约1,000至约2,000的分子量。在一些实施方案中，二环己基甲烷二异氰酸酯的摩尔数与PTMEG的摩尔数和1,4丁二醇的摩尔数的总和相等，并且1,4丁二醇与PTMEG的摩尔比在约1比1与约1.5比0.5之间。在一些实施方案中，聚氨酯具有约60,000至约180,000(例如，60,000、80,000、100,000、120,000、140,000、150,000、160,000、180,000以及任意两个此类数值之间和/或包括所述数值的范围)的平均分子量和约120,000至约335,000(例如，120,000、160,000、200,000、240,000、285,000、290,000、295,000、300,000、310,000、320,000、330,000以及任意两个此类数值之间和/或包括所述数值的范围)的重均分子量。这些聚氨酯及其合成详细描述于美国专利No.4,523,005中，该专利特此以全文引用的方式并入。这些聚氨酯还可以Lubrizol AdvancedMaterials(Wickliffe,OH)制造的不可溶胀的聚氨酯(家族)形式商购获得。

是以若干种等级制造的以脂族聚醚为基础的聚氨酯家族，包括但不限于EG-80A、EG-85A、EG-93A、EG-100A、EG-60D、EG-65D、EG-68D、EG-72D。所述EG-80A和EG-85A聚氨酯使用PTMEG-2000分子量多元醇成分，而EG-93A、EG-100A、EG-60D、EG-65D、EG-68D和EG-72D聚氨酯使用PTMEG-1000分子量多元醇成分。另外，短链二醇与聚合二醇的比例不同，以改变每一等级的聚氨酯的硬度。因此，在一些实施方案中，所述装置包括选自

EG-80A、

EG-85A或

EG-93A的聚(醚氨酯)。可使用的其他疏水性聚合物包括例如ChronoThane^TM(以脂族醚为基础的聚氨酯弹性体，来自AdvanSource Biomaterials,Wilmington,MA)T75A、T75B、T75C和T75D，以及

(Biomerics,Salt Lake City,UT)ALE-75A、80A、85A、90A、93A、95A、55D和72D。

其他聚(醚氨酯)包括但不限于由Lubrizol Advanced Materials制造的

和

家族的聚氨酯。

是以脂族聚醚为基础的聚氨酯家族，包括由Lubrizol制造的亲水性水可溶胀的聚(醚氨酯)。

聚(醚氨酯)具有与

类似的组成，其中添加有聚乙二醇以赋予水可溶胀特征，并且可以

HP-60D-20、HP-60D-35、HP-60D-60或HP-93A-100获得。

是以若干种等级制造的以芳族聚醚为基础的聚氨酯家族，包括TT-1074A、TT-1085A、TT-1095A、TT-1055D、TT-1065D以及TT-1075D-M。可使用的其他可商购获得的聚氨酯包括由DSM Biomedical(Berkeley,CA)制造的那些，例如

和

由Biomerics(Salt Lake City,UT)制造的那些，例如Quadraphilic^TMALC-和ALE-90A-20、90A-70、90A-120、55D-25、55D-60、55D-100、65D-25和65D-60；以及由AdvanSource Biomaterials(Wilmington,MA)制造的那些，例如HydroThane^TMAL、80A或93A。上文描述的任何聚氨酯可单独或组合使用以形成本文公开的阴道内装置。

本技术的阴道内装置可进一步包含另外的组分，包括但不限于其他聚合物或药学上相容的试剂。在一些实施方案中，所述装置进一步包含PEG。在此类实施方案中，PEG可以不同的量存在，包括但不限于约5%w/w至约35%w/w的量，其中w/w是指PEG与亲水性弹性体(例如但不限于聚(醚氨酯))的总重量的重量比。这包括用量范围为约5%w/w至约15%w/w、约7%w/w至约13%w/w以及约9%w/w至约11%w/w的实施方案。在一些实施方案中，亲水性聚(醚氨酯)为HP-60D-35、

HP-60D-60、

HP-93A-100或具有不同比例的其掺合物。可使用多种药学上相容的试剂，包括但不限于美国专利No.6,951,654中公开的那些。

在另一方面，本技术提供包括一种或多种可经阴道施用的药物的贮器的阴道内装置，其中该贮器至少部分被不可溶胀的弹性体(例如，疏水性弹性体)围绕。该不可溶胀的弹性体可为本文公开的多嵌段聚(醚氨酯)或硅酮聚(醚氨酯)不可溶胀的弹性体中的任一者。因此，例如，不可溶胀的弹性体可为选自

EG-80A、

EG-85A或

EG-93A或ChronoThane^TMT75A、T75B、T75C或T75D聚氨酯的聚(醚氨酯)。此外，该装置可具有本文所述的任何结构或配置(例如，单区段、双区段、多区段)并且可递送任何本文所述的相容性的可经阴道施用的药物。

本技术的阴道内装置还包括贮器。该贮器可容纳(或包含)包括一种或多种可阴道内施用的药物的液体、固体或半固体组合物。这些组合物可以但无需包括药学上可接受的载体或赋形剂。此类载体和赋形剂的非限制性例子包括甘油、纤维素(包括但不限于羟乙基纤维素)、蓖麻油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、硅油、矿物油以及泊洛沙姆(poloxamer)。在一些实施方案中，该贮器容纳选自粉末或球粒或其组合的固体。该固体可包括一种或多种稀释剂、稠化剂、膨胀剂、润滑剂或助流剂、或渗透剂。例如，该固体包括选自纤维素、淀粉、糖、钠盐、钾盐、钙盐以及镁盐的一者或多者。在一些实施方案中，用例如呈球粒或单一核心形式的含固体药物的聚合物填充贮器。在一些实施方案中，含药物的贮器可包括重量比例范围为30%至95%w/w(例如，30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围)的不可溶胀的弹性体如

或者亲水性弹性体(包括但不限于亲水性聚(醚氨酯)如

-HP-60D-60)，以辅助机械增强和/或加工性。在一些实施方案中，在挤出期间将水溶性致孔剂如盐晶体并入管道壁中。此类致孔剂在与阴道液接触时溶解，因此阴道液渗透装置并产生穿透管道壁的孔，从而允许更快的药物释放。在一些实施方案中，药物组合物包括大分子和致孔剂。在一些实施方案中，至少部分围绕贮器的弹性体也包括药物。在有利的情形下，可在制造期间将药物与弹性体混合。可选地，在装载贮器后的装置的热调节期间，药物迁移至弹性体中。

亲水性聚合物的混合物或一种或多种亲水性聚合物与一种或多种疏水性聚合物的混合物可被掺合并用于制造本技术的IVD的单个区段或多个区段。此类混合物允许控制总体聚合物溶胀百分比、聚合物弹性模量、聚合物相分离以及药物通量。因此，装置可包括具有不同肖氏硬度和溶胀指数的两种或更多种亲水性聚合物的混合物以制造具有中间特性的管道。可使用本文所述的任何亲水性和疏水性聚(醚氨酯)，包括但不限于HP-60D-20、HP-60D-35和HP-60D-60、HP-93A-100、和TG-500和TG-2000、和HydroThane^TM80A和93A(5重量%至25重量%溶胀率)，以及

EG-80A、85A、93A、60D、65D、68D和72D、和ChronoThane^TMT75A至75D。例如，可使用

HP60D-35树脂(35重量%溶胀率)与

EG-85A树脂的1:1混合物来制造具有21重量%溶胀率的管道。在另一个例子中，可使用

HP60D-35树脂(35重量%溶胀率)与

EG-85A树脂的3:1混合物来制造具有27重量%溶胀率的管道。在另一个例子中，可使用

HP-60D-60树脂(60重量%溶胀率)与HP-93A-100树脂(100重量%溶胀率)的3:1混合物来制造具有中间溶胀率的管道。

本装置可进一步包括可阴道内施用的药物的一部分被分散在围绕贮器的亲水性弹性体中。此类实施方案避免了在装置被放置在阴道中之后以及药物可以从贮器核心中扩散出来进入阴道中之前的滞后期。在一些实施方案中，分散在弹性体中的药物量为弹性体的约0.05重量%至约10重量%。分散在弹性体中的药物量的例子包括约0.05重量%、约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.5重量%、约0.75重量%、约1重量%、约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%、约10重量%，以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围。

许多不同的物质如药物和其他生物活性分子可单独或与本装置组合经阴道内递送以用于治疗和/或预防疾病、病症或病况。本装置能够经阴道内递送大分子和亲水性小分子，但它们并不限于此类物质。“大分子”意指分子量大于2,000的分子。大分子的例子包括但不限于合成聚合物、蛋白质、多糖以及某些肽。“亲水性小分子”意指分子量为2,000或低于2,000并且具有约0.1mg/mL或更大的水溶解度的分子。亲水性小分子还包括更小的肽和许多药物。可阴道内施用的药物的非限制性例子包括杀微生物剂、避孕药、激素、雌激素受体调节剂、绝经后激素、抗病毒剂、抗癌剂以及用于预防子宫内膜异位或子宫肌瘤的药剂。

在一些实施方案中，杀微生物剂是抗病毒剂，例如抗HIV剂、抗HSV剂、抗HBV剂或抗HPV剂。例如，杀微生物剂可为选自非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、HIV蛋白酶抑制剂、NCP7抑制剂、HIV整合酶抑制剂以及HIV进入抑制剂的抗HIV剂。在一些实施方案中，NNRTI是选自替诺福韦(({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧基}甲基)膦酸)和/或阿德福韦(adefovir)。在一些实施方案中，NRTI是选自齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦和/或阿立他滨。在一些实施方案中，NNRTI是选自依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、依曲韦林、利匹韦林、达匹韦林和/或来司韦林。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂是选自沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦和/或地瑞那韦。在一些实施方案中，整合酶抑制剂是选自埃替拉韦、拉替拉韦、GSK-572和/或MK-2048。在一些实施方案中，进入抑制剂是马拉韦罗和/或恩夫韦地。可使用其他抗HIV剂，包括但不限于AMD-3100、BMS-806、BMS-793、C31G、角叉菜胶、CD4-IgG2、邻苯二甲酸醋酸纤维素、硫酸纤维素、环糊精、糊精-2-硫酸酯、依法韦仑、依曲韦林(TMC-125)、mAb2G12、mAb b12、Merck167、壬苯醇醚-9、植物凝集素、聚萘硫酸酯、聚磺基苯乙烯、PRO2000、PSC-Rantes、利匹韦林(TMC-278)、达匹韦林(TMC-120)、SCH-C、SCH-D、T-20、TMC-125、UC-781、UK-427、UK-857以及韦拉姆尼。

杀微生物剂也可以是抗HSV剂，包括但不限于阿昔洛韦、甘昔洛韦、伐昔洛韦、以及泛昔洛韦、喷昔洛韦、咪喹莫特和/或瑞喹莫德。杀微生物剂可以是抗HPV剂，包括但不限于吡咯聚酰胺和洛匹那韦。本装置中可使用的其他代表性杀微生物剂包括但不限于美国专利No.6,951,654中所公开的那些。

可利用本装置递送避孕药、激素以及雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，避孕药、激素或雌激素受体调节剂被装载到装置中与其他药物隔开的区段中。该隔开的区段可由任何合适的聚合物(包括疏水性弹性体)形成。可用本装置递送的避孕药包括但不限于17a-乙炔基-左炔诺孕酮-17b-羟基-雌-4,9,11-三烯-3-酮、雌二醇、依托黄体酮(etono-progestin)、阿仑孕酮(alonegestrel)、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸烯诺孕酮(nestorone)、炔诺酮、诺孕烯酮、孕酮、RU-486、依托孕烯(etonogestril)(3-酮-去氧孕烯)、黄体酮、甲地孕酮、17-乙酰氧基-16-亚甲基-19-去甲孕酮以及醋酸烯诺孕酮。可递送的代表性激素包括但不限于促性腺激素释放素激动剂和醋酸亮丙瑞林。代表性雌激素受体调节剂包括但不限于阿非昔芬(4-羟基他莫昔芬)、阿佐昔芬、巴多昔芬、氯米芬、芙婷宝(DT56a)、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、米非司酮(RU486)、VA2914、乌利司他、普鲁克司(Proellex)、阿索尼尔(Asoprisnil)以及CDB-4124。

其他可经阴道施用的药物包括抗癌药物，例如，氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、醋酸亮丙瑞林以及紫杉醇；利多卡因，一种子宫颈麻醉剂；特布他林，用于痛经和子宫内膜异位；西地那非，用于在准备胚胎植入时增加子宫的血流量；米索前列醇，用于引产、促宫颈成熟以及终止妊娠；奥昔布宁，用于膀胱过度活动症；吲哚美辛，用于治疗早产；溴隐亭，用于治疗不能容忍恶心/呕吐副作用的那些人中的泌乳素瘤。其他可经阴道施用的药物包括治疗真菌感染、细菌性阴道病的药剂、抗细菌剂。这些包括甲硝唑、克霉唑、咪康唑、特康唑、替硝唑以及克林霉素。

在其他实施方案中，一种或多种药物是选自：1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(4-苯甲酰基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮、或19-炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、诺孕曲明(norelgestromin)、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、屈螺酮、诺美孕酮、普美孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、氯地孕酮、环丙氯地孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、薯蓣皂苷元、乙炔雌二醇、雌二醇17β-环戊丙酸酯、聚雌二醇磷酸酯、雌酮、雌三醇、普罗雌烯、马萘雌甾酮、马烯雌甾酮、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、替诺福韦、阿德福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、依曲韦林、利匹韦林、来司韦林、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦、地瑞那韦、埃替拉韦、拉替拉韦、GSK-572、MK-2048、马拉韦罗、恩夫韦地、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、咪喹莫特、瑞喹莫德、氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素以及紫杉醇。

本技术的装置包括一种或多种可经阴道施用的药物。所述装置适于递送药学上有效量的此类药物。“药学上有效”意指足以在受试者中实现所需生理学或药理学变化的量。此量将根据诸如特定药物的效能、所需生理学或药理学作用以及预期治疗的时间跨度之类的因素而变化。制药领域的技术人员应能够根据标准程序来确定任何给定药物的药学上有效量。因此，在一些实施方案中，药物以每个装置约1mg至约2,000mg药物的量存在于所述装置中。装载至装置中的药物量的例子包括约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约8mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约500mg、约1,000mg、约1,500mg、约2,000mg，以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围。在其他实施方案中，药物以约0.01%w/w至约50%w/w的量存在，其中w/w是指药物与装置总重量的重量比。这些量的例子包括约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.5%、约1%、约2%、约5%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%w/w，以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围。在一些实施方案中，药物为替诺福韦并且以每个装置约500mg至约2000mg的量存在。在其他实施方案中，药物为左炔诺孕酮并且以每个装置约1mg至约10mg的量存在。

本技术的阴道内装置能够提供一种或多种可经阴道施用的药物以基本上零级释放曲线的持续递送。基本上零级意指在给定的一段时间内释放出基本上恒定量的药物。在一些实施方案中，装置在至少一天内展现出药物的基本上零级释放曲线。在其他实施方案中，装置在至少数天内(例如，在至少2、3、4、5或6天内)、在至少一周内、在至少一个月内或在不止一个月内(例如，在至少45、60或90天内)展现出药物的基本上零级释放曲线。可通过改变聚(醚氨酯)基质与药物的初始装载量或通过调节聚(醚氨酯)的成分或组成以制造疏水性更大或更小的聚合物来调节药物从本技术的装置中的释放速率。另外，改变装置几何结构如表面积和管道厚度或核心赋形剂可用于调节药物释放速率。在一些实施方案中，核心装载量可能不影响释放速率，而是会影响释放持续时间。在一些实施方案中，装置展现出每天约5μg药物至每天约50mg药物的释放速率。预期这种释放速率足以实现药物(包括例如抗HIV剂)在阴道中的所需治疗浓度以预防HIV的性传播。在其他实施方案中，装置展现出每天约5μg、约10μg、约25μg、约50μg、约75μg、约100μg、约150μg、约200μg、约500μg、约750μg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg药物以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围的释放速率。

在一些实施方案中，阴道内装置包括具有构成贮器的内部空间的管道。该管道可为单区段或可包括两个或更多个区段，其中至少一者包括贮器。因此，本技术的装置在需要时可具有独立的区段来递送不同的药物。在一些实施方案中，装置的至少一个区段包括可溶胀的亲水性弹性体。在其他实施方案中，装置的至少一个区段还可能是不可溶胀的疏水性弹性体。在一些实施方案中，装置包括至少一个包括可溶胀的亲水性弹性体的区段和包括不可溶胀的疏水性弹性体的区段。该不可溶胀的疏水性弹性体可选自疏水性聚(醚氨酯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚醚酰胺共聚物、硅酮、硅酮-聚(碳酸酯氨酯)、聚(碳酸酯氨酯)以及硅酮-聚(醚氨酯)。两个或更多个区段可通过基本上不能渗透至少一个区段中的药物的聚合物端盖(即，聚合物的实心块，例如，插塞、棒或圆盘)接合。

多区段装置可包括一个或多个管状区段和/或一个或多个实心聚合物区段。每一区段可包含对于每一区段可不同的一种或多种API。每个区段之间可存在聚合物端盖以防止药物扩散至其他相邻的区段中。这些端盖包括基本上(即，完全或几乎完全)不能渗透小分子扩散的聚合物，包括但不限于ChronoThane^TMT65D和

EG-65D聚醚聚氨酯。可以调节端盖的长度以使得在装置储存期间无显著量的API从一个装载有API的区段移动至另一个区段。所述端盖将使用多种技术连接至区段末端，包括但不限于注塑成型或包覆成型、感应焊接、溶剂焊接或粘合剂。随后或同时，可使用多种技术将其间具有端盖的区段接合在一起，例如注塑成型/包覆成型、感应焊接、溶剂焊接或粘合剂。

在本技术的一些实施方案中，阴道内装置进一步包括一个或多个连接贮器与装置的外表面的孔口。例如，所述孔口可为狭缝或孔隙。所述孔隙可具有任何合适的形状，包括但不限于圆形、椭圆形、正方形或矩形。因此，所述一个或多个孔口可为具有约0.1mm至约2mm的直径或宽度的孔隙。

本技术的阴道内装置可涵盖多种形状和尺寸，只要该装置与受试者的阴道施用相容并且与药物递送动力学所强加的要求相容即可。装置因此可为阴道环、棒、片剂、棉塞或子宫托。片剂、子宫托以及棒可附着至粘膜上皮，如美国专利号6,951,654中所公开。在一些实施方案中，阴道内装置可通过使用丝网、编织物或弹簧来加强。例如，机织或编织的管道常用于医学管道应用如导管中以向壁提供足够的强度和刚性并防止管状物扭曲，如美国专利号5,059,375中所公开。

在一些实施方案中，本技术的装置为阴道环(IVR)。IVR的尺寸可根据受试者的解剖学、有待递送至患者的药物量、药物递送历经的时间、药物的扩散特征以及其他制造考虑因素而变化。IVR应具有足够挠性以使得能够弯曲和插入阴道腔内部以及具有足够刚性以承受阴道肌肉组织的斥力而不造成阴道上皮的擦伤。在一些实施方案中，IVR的外径可在例如约45mm至约65mm的范围内(包括但不限于该范围内的任何直径，例如50mm、55mm、60mm等)。IVR的横截面直径可在例如约1.5mm至约10mm的范围内(例如，约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mm以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围)。贮器核心的横截面直径可在约1mm至约8mm的范围内。因此围绕贮器的亲水性弹性体的厚度可在约0.1mm至约2mm范围内变化(例如，约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.25、约1.5、约1.75或约2mm，以及任意两个此类数值之间并包括所述数值的范围)。阴道环可为单区段或其可包括至少两个区段。任选地，所述区段之一包含不同于第一种可阴道内施用的药物的第二种药物。例如，在具有两个或更多个区段的环中，一个区段可包括任何本文讨论的药物(例如，抗病毒剂)，并且第二药物可为避孕药。

本技术还提供制造本文公开的阴道内装置的方法。所述方法包括向阴道内装置或其前体的贮器装载可阴道内施用的药物，其中该贮器至少部分被亲水性弹性体围绕。任选地，该贮器可装载包含可阴道内施用的药物和药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物。所述方法进一步包括使前体成形为适于阴道内药物递送的形状。例如，前体可为亲水性弹性体的管状物。此种管状物可通过简单密封该管状物的每一端而成形为阴道内(中空)棒或通过将两端彼此接合而成形为阴道环。该装置或其前体可通过任何本文讨论的聚合物(包括但不限于聚(醚氨酯))的同轴挤出或注塑成型而形成。

本装置可被热调节，即加热以允许药物扩散至弹性体中(防止药物释放的滞后时间)和/或向制造后的弹性体提供增加的物理/结构稳定性。在一些实施方案中，装置被加热1至30天，在其他实施方案中，7至28天，在其他实施方案中，7至14天。加热应足够轻微以避免药物降解。在一些实施方案中，装置被加热至约30至约60℃的温度。热调节温度的例子包括约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃，以及任意两个这些数值之间并包括所述数值的范围。

在一些实施方案中，一部分的药物还可以分散在亲水性弹性体自身中(例如，外部管状物中的弹性体总重量的0.05重量%至10重量%或作为核心的药物贮器中的5重量%至70重量%)。可通过使用手动、重力或容量进料器在所需进料速率下将API和聚合物树脂添加至双螺杆挤出机中并且在所需高温下挤出以熔融并混合聚合物与API而将API并入聚合物中。所得混合物以并入聚合物挤出物中的均质药物形式离开挤出机。

在装置为阴道环的一些实施方案中，可通过使用连接至本领域技术人员已知的挤出机的十字头模挤出本技术的亲水性弹性体来形成环。将挤出的管状物切断并且利用包括感应焊接、对接焊接、声波焊接以及溶剂焊接在内的多种焊接技术接合所切割的管状物的两端以形成环。两个或更多个各包含包括不同药物的贮器的区段可以类似方式接合在一起。可选地，另外的区段可为实心的并具有分散在整个聚合物内(例如，均匀地)而非包含在贮器中的药物。可在包括但不限于实施例中所述条件的多种条件下进行这些步骤中的每一者。

本技术进一步提供使用本文公开的阴道内装置的方法。所述方法包括在任何本文公开的阴道内装置位于受试者阴道中的同时从该装置中释放药物。可使用所述装置来治疗或预防多种生物病况。如本文所用，“生物病况”不仅是指疾病和病症，而且是指可能需要医学治疗的状况。因此，所述装置可用于治疗或预防生物病况，包括但不限于性传播疾病、妊娠以及绝经后状况。所述装置还可以用于预防或治疗其他生物病况，例如美国专利No.6,591,654中所公开的细菌、真菌、病毒和/或原生动物感染。在一些实施方案中，生物病况为性传播疾病，包括但不限于HIV、HSV、HBV或HPV。在一些实施方案中，所述方法进一步包括可保持地将阴道内装置定位于受试者的阴道内。在其他实施方案中，所述方法包括将阴道内装置原地保持一段时间，包括但不限于约一天、约数天、约一个月或不止一个月。

实施例

通过以下实施例进一步说明本技术，所述实施例不应理解为以任何方式限制。

实施例1：由聚(醚氨酯)形成阴道环(IVR)

获得

亲水性脂族挤出级热塑性聚氨酯(由LubrizolAdvanced Materials,Wickliffe,OH供应)，特别是具有60、35以及20重量%平衡溶胀率的HP-60D级。这些聚合物具有41至43D的硬度(肖氏硬度)和4000-4300psi的挠曲模量。在二氧化钛浓度约0.75重量%下将不同的聚合物树脂与遮光剂二氧化钛(锐钛矿形式，USP级，Spectrum Chemicals,Gardena,CA，项目编号TI140，CAS编号13463-67-7)混合。然后使用安装在3/4英寸25:1L/D单螺杆挤出机(C.W.Brabender,South Hackensack,NJ)上的管道十字头(Guill Tool,WestWarwick,RI)热熔融挤出不同的混合物。用130至180℃的加热区挤出管道并且向下牵拉以产生具有大约700μm壁厚和5.5mm横截面直径(外径=5.5mm，内径=4.1mm)的产品。然后使用

精密O形环切割与拼接工具(Henkel,Rocky Hill,CT)将挤出物切割至155.5mm长度。

将替诺福韦(TFV，由Gilead制造并由CONRAD,Arlington,VA供应)研磨两次，每次在20,000rpm下的M20水冷却研磨机(IKA,Wilmington,NC)中研磨30秒。然后利用刮刀将经研磨的TFV与增塑/润滑剂甘油(USP级，Spectrum Chemicals,Gardena,CA，项目编号G1016，CAS编号56-81-5)以70/30重量%的比例手动混合。然后通过用3mm直径黄铜棒装入TFV/甘油混合物来向管道核心中手动填充该混合物。在填充之前和之后对IVR区段进行称重，并且向每个IVR中添加约2.9g的TFV/甘油，等于每个IVR核心中约2.0g的TFV。使用与管道相同的材料挤出具有4.1mm横截面直径的固体核心圆柱形插塞并且随后切割至约1cm长以充当管道末端的配套/接合接口。将插塞放置在经过填充的管道区段的两端以使得管道末端与大致位于其间中心处的插塞彼此接触。使用具有气动空气和水冷却的RF晶体管化固态感应加热单元HPS-20来熔融并接合管道末端和插塞以产生密封的IVR(PlasticWeld Systems,Inc.,Newfane,NY)。将有待焊接的环接头放置在外径为5.5mm的6mm长硬化不锈钢拼合模中。该拼合模围绕接头接口封闭并且向拼合模施加55%功率持续10秒，接着为10秒的冷空气冷却。然后打开拼合模并且移出接合的环，产生最终尺寸为55mm外径和5.5mm横截面直径的密封IVR。

在拼合模焊接步骤之后，IVR可采用非圆形构型。为了使IVR退火成圆形构型，将IVR放置在温度控制的12腔铝模具中以将环成形退火为圆形并减轻管状物扭曲。将该模具加热至65℃持续15分钟，接着在10℃下5分钟。

进行体外替诺福韦(TFV)释放和IVR机械研究以评估装置性能。IVR在pH4.2醋酸钠缓冲液中温育并放置在37℃、80rpm摇动器中长达120天。在整个实验中维持水槽条件，并且每天更换释放介质。使用高效液相色谱(HPLC)(在反相C18柱上的水性流动相梯度法，Agilent1200系列HPLC)测定所释放的TFV量的定量。通过使用具有定制加工的铝探头的Instron3342机械测试系统(Norwood,MA)以1毫米/秒的速率将环初始外径压缩25%来测量环随时间的机械特性。TFV释放快速地达到稳态，并且释放取决于聚合物平衡溶胀率。35重量%聚合物能够维持稳态释放直至第105天。此外，即使在所有药物都释放之后，环机械特性随时间的变化很小。(参见图2。)

与上文所述类似地制备含TFV的糊料，其中例外为并有水并且最终组成为65/33/2TFV/甘油/水重量%。水的添加增强了糊料可加工性和操作寿命。

实施例2：形成具有多种药物的IVR

为了从单贮器管道区段递送避孕药左炔诺孕酮(LNG，微粉化，由CONRAD,Arlington,VA供应)和TFV，如实施例1中所述将聚合物管道热熔融挤出。将比例为70/30重量%的TFV/甘油以及少量(毫克)的LNG混合在一起用于核心。然后向管道核心填充TFV/LNG/甘油混合物，等于每个IVR核心中约2.0g的TFV和1-10mg LNG。进行体外LNG释放研究以评估装置性能。IVR在醋酸钠缓冲液(pH4.2)中温育并放置在37℃、80rpm摇动器中长达90天。在整个实验中维持水槽条件，并且每天更换释放介质。使用高效液相色谱(HPLC)(在反相C18柱上的水性/有机流动相梯度法，Agilent1200系列HPLC)测定所释放的LNG量的定量。达到稳态LNG释放，但其耗费约21天才达到。获得与装载量有关的释放并且2种制剂保持稳态释放直至第90天。(参见图3。)

实施例3：形成具有分散于亲水性弹性体中的药物的IVR

为了缩短大概21天的滞后时间以实现如图2中所观察到的稳态LNG释放速率，将LNG以低浓度(0.05-0.2重量%)与亲水性聚氨酯球粒以及遮光剂二氧化钛预混合。然后如实施例1中所述热熔融挤出混合物以产生管道。如实施例2中所述进行体外释放测试，其显示LNG在前两天快速地从管道壁释放，这对于基质型释放是常见的。参见图4。可通过改变以下来调节释放速率和环机械特性：

实施例4：形成具有分散于弹性体中的疏水性药物的IVR

为了递送具有高活性和需要低量/精确给药的疏水性类固醇避孕药和激素替代药物(例如乙炔雌二醇)，如实施例2中所述将低重量%的API与聚合物和二氧化钛预混合并挤出成管道。然后如实施例3中所述填充由低重量%API构成的管道核心，存在或不存在另一种API如TFV或存在赋形填充剂如乙基纤维素。

实施例5：形成具有分散于弹性体中的抗逆转录酶病毒药物的IVR

为了递送需要高递送速率(例如，200微克/天)的疏水性抗逆转录酶病毒小分子(例如，IQP-0528、UC-781、达匹韦林、富马酸替诺福韦酯(TDF)、埃替拉韦或GS-7340)，将高重量%(1重量%或更大)的API与聚合物混合于双螺杆挤出机中并按照实施例1挤压成管道。然后如实施例1中所述将API以高重量%(10重量%或更大)与甘油混合并填充，存在或不存在另一种API如TFV或存在赋形填充剂如乙基纤维素。

实施例6：

如实施例1中一样制备适于递送其他亲水性小分子如TDF、SAMT-10、阿昔洛韦或阿德福韦的IVR。

实施例7：形成用于递送聚合物和蛋白质的IVR

对于聚合物和蛋白质的大分子递送，使用高重量%溶胀率聚合物如Tecophilic HP-93A-100作为管道聚合物。在挤出温度下不熔融并且不溶于聚合物中但展现高水溶性的快速溶解致孔剂被用于一旦放置于水性环境中时就在管道壁中产生孔洞和通道并因此增大API释放速率。一个此种例子为与聚合物球粒以及二氧化钛预混合并且如实施例1中所述热熔融挤出以产生管道的氯化钠。挤出的管道在必要时另外可具有经由激光切割产生的孔洞以允许药物释放增加。孔洞的尺寸、形状以及数目根据所需要的API释放速率而改变。随后将API与增塑/润滑剂混合并填充至管道中以产生如实施例1中所述的环。

实施例8：通过同轴挤出形成IVR

还可以使用替代性同轴挤出方法来制造填充有TFV的管道。从粉末进料器(K-CL-SFS-MT12型pharma双螺杆微型进料器，K-Tron,Pitman,NJ)向12mm双螺杆挤出机(C.W.Brabender)馈送TFV并且从液体进料器蠕动泵(K-Tron)馈送甘油。将管道聚合物馈送至3/4"单螺杆挤出机(C.W.Brabender)中。两个物料流在定制的共挤出十字头(Guill Tool)中会合。该共挤出十字头内部核心为冷却至接近室温的液体以防止TFV/甘油被加热。在十字头的末端附近，两种物料会合交接并离开十字头。如实施例1中所述切割并接合共挤出的产品的部分以产生IVR。

实施例9：改进型IVR制造工艺

在用于实施例1中所述的IVR的改进型制造工艺中，将

HP-60D-60管道切割至171mm长度并且使用具有聚四氟乙烯涂布的不锈钢粘结模的HPS-EM尖端成型感应焊接机(PlasticWeld Systems Inc.,Newfane,NY)将每个管状物的一端热密封闭合以产生插塞。将TFV/甘油/水(65/33/2重量%)糊料装载于具有150mm不锈钢喷嘴的2400型高压填充系统(Dymax,Torrington,CT)中。一端密封的管状物略过喷嘴并且将糊料回填于管状物中，管状物末端留空15mm。可选地，将100%TFV粉末替代65/33/2重量%糊料填充至管状物中。每一方法在每个装置中填充至少1.5g的TFV。随后，对于所有填充的管状物，使用HPS-EM尖端成型机来密封第二管状物末端。然后使用上述HPS-20环粘结感应焊接系统将密封的管状物末端焊接在一起以形成环。根据这个程序制造另外的使用其他类型的

管道的IVR。

实施例10：形成多区段IVR

产生多区段环，其中不同的API是从不同的聚合物区段递送的。首先，如实施例1、8或9中所述制造填充有TFV/甘油的管道区段。使用相同或不同的方法制造另一个区段(例如，另外的区段可为实心聚合物区段)。实心聚合物区段可为基质型(挤出或注塑成型)或贮器型(在装载有API的核心上的同轴挤出速率控制膜)。管状和实心聚合物贮器型区段在其速率控制膜内可能或可能不包含药物，该药物将在热熔融挤出期间或在装置储存期间经由从装载药物的核心扩散至速率控制膜而并入。每个区段将包含一种或多种API。出于各种原因如独立控制每个API的释放速率以及API或相应的赋形剂之间的化学或物理不相容性，将API配制于独立的区段中可为有利的。

可使用包括但不限于感应焊接、溶剂焊接或粘合剂的多种技术将区段接合在一起。例如，将多个区段接合成一块高模量聚合物如EG-65D疏水性聚氨酯(肖氏硬度60D，挠曲模量37,000psi)，因为这种聚合物高度不可渗透并且已显示将API从一个区段至另一个区段的扩散减至最少。然后将

EG-65D区段与其他区段接合以产生IVR。

API的例子包括但不限于抗微生物和抗病毒剂、抗逆转录酶病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、避孕药、激素剂、选择孕酮受体调节剂(SPRM，例如特拉司酮)以及选择性雌激素受体调节剂(SERM，例如雷洛昔芬和他莫昔芬，以及来自植物来源的植物SERM(phytoserm))。关于SPRM，混合的激动剂/拮抗剂活性对于不同组织中的孕酮样作用产生选择性刺激或抑制。SERM在不同的组织中选择性刺激或抑制雌激素样作用。SPRM和SERM可以10μg至100mg之间的剂量局部地经阴道内递送。这些药剂可为用于包括但不限于子宫内膜异位、子宫肌瘤、绝经后症状、激素替代疗法、抗癌益处、血栓症以及骨质疏松益处的有效治疗剂。这些药剂可在短时期(1至数天)或长时期(长达三个月)内经阴道内递送。经阴道内递送这些药剂的益处包括但不限于较低剂量、更具针对性的治疗以及较低的副作用概况。

实施例11：形成具有注入药物的聚合物核心的IVR

为形成核心材料，使用双螺杆挤出机将TFV以约40%(w/w)混合于HPU60(一种定制设计的亲水性聚氨酯，其展现约60%平衡水溶胀率(w/w))中以形成直径约5mm的圆柱形拉条。通过使用双螺杆挤出机将约5%(w/w)的TFV混合于HPU20(一种定制设计的亲水性聚氨酯，其展现约20%平衡水溶胀率(w/w))中以形成直径约2mm的圆柱形拉条，随后于拉条造粒机中碾磨而形成涂层材料。使用双螺杆挤出机和十字头模将HPU20/TFV用于罩住HPU60/TFV。将贮器棒切割至约14cm部分，使用O形环对接焊接夹具和医学级

1-MP快速结晶聚氨酯粘合剂(200-300cp粘度，以聚氨酯为基础的聚合物于甲基乙基酮和二氯甲烷中的溶液)接合其两端，产生具有50-60mm外径和5-6mm外横截面直径的环。为了确保TFV以零级方式释放，然后用5%HPU20(w/w)氯仿溶液涂布每一环接头以确保核心材料被有效地密封进去。这些IVR中的若干者在37℃下以及醋酸钠缓冲液(pH4.2)中温育77天。在整个实验中维持水槽条件。在整个实验中对释放介质的高效液相色谱(HPLC)分析揭示，对于整个实验来说，在初始爆发式释放后，TFV以零级方式释放。(参见图5。)

实施例12：形成具有注入药物的聚合物核心的IVR

使用重力(重量损失)进料和同轴挤出来制造实施例11中所述的环。使用双螺杆挤出机预先制造核心和涂层材料。对于两种材料，使用重力(重量损失)进料器将亲水性聚氨酯或其他水可溶胀聚合物馈送至双螺杆挤出机中，同时使用另一个重力重量损失进料器将TFV馈送(下筒)至同一个双螺杆挤出机中。材料在挤出机筒末端穿过狭窄(1-2mm)的圆形拉条模。调节两个进料器的相对输出以产生挤出物中具有所需质量分率的TFV。核心聚合物与涂层聚合物的平衡水性质量分率的比例(溶胀后)为约1.5至5。将TFV于涂层聚合物中的质量分率优化以产生与零级释放曲线类似的爆发式释放，这由涂层聚合物的溶胀行为和装置的横截面几何形状所指示。使用拉条造粒机将两种挤出物碾磨成球粒形式。使用重力进料器将核心挤出物饥饿(starve)馈送至双螺杆挤出机中，而将涂层挤出物喷涌(flood)馈送至单螺杆挤出机中。使用加热的十字头模连接两个挤出机以产生同轴挤出的拉条。利用两个挤出机的相对螺杆速度来控制挤出物的外径和壁厚。使用与实施例1和9中所述类似的感应焊接方法在末端切割并接合所得贮器拉条，以形成具有所需外径(约50-60mm)的环。

实施例13：形成具有药物与注入药物的聚合物核心的组合的IVR

如实施例12中所述制备环，其中在预先制造核心和涂层挤出物之前将低重量分率的左炔诺孕酮或其他合成黄体酮与TFV混合以产生双重保护避孕药-杀微生物剂IVR。

实施例14：形成包括阿昔洛韦和替诺福韦的IVR

如实施例12中所述制备环，其中在预先制造核心和涂层挤出物之前将所需重量分率的阿昔洛韦(ACV)、亲水性HSV-RT抑制剂与TFV混合以产生用于预防或治疗HIV和HSV感染的杀微生物剂IVR。

实施例15：形成包括阿昔洛韦的IVR

如实施例12中所述制备环，其中将TFV替换为有待研究的ACV以同时避孕和避免HSV感染。

实施例16：形成在环的核心和壁中具有不同药物的IVR

如实施例14中所述制备环，其中将TFV和ACV装载至独立的核心和涂层挤出物中，各自分别同轴挤出为具有相等外横截面直径的圆柱形拉条。每个API的核心质量分率一般大于30%。选择每个拉条的壁厚和相对长度以产生所需的释放速率。经由两次感应焊接将两个同轴挤出的拉条(一个包含TFV以及一个包含ACV)接合以形成具有与实施例11类似的尺寸的环。

实施例17：形成包括替诺福韦和避孕药的IVR

如实施例16中所述制备环，其中将ACV替换为低(<1%)质量分数的左炔诺孕酮或其他合成黄体酮，用于与实施例13中的环相同的适应症。

实施例18：形成包括阿昔洛韦和避孕药的IVR

如实施例16中所述制备环，其中将TFV替换为低(<1%)质量分数的左炔诺孕酮或其他合成黄体酮，用于与实施例14中的环相同的适应症。

实施例19：形成包括NNRTI的IVR

如实施例13中所述制备环，其中将合成黄体酮替换为HIV-1的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)如UC781、MIV-170、MIV-150、达匹韦林、依法韦仑或IQP-0528、或者HIV-1细胞进入抑制剂如马拉韦罗、HIV-1蛋白酶抑制剂如沙奎那韦或利托那韦、或者HIV-1整合酶抑制剂如地瑞那韦或拉替拉韦。

实施例20：形成包括NNRTI的IVR

如实施例16中所述制备环，其中将ACV替换为低质量分数(<10%)的HIV-1的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)如UC781、MIV-170、依法韦仑或IQP-0528、或者HIV-1细胞进入抑制剂如马拉韦罗、HIV-1蛋白酶抑制剂如沙奎那韦或利托那韦、或者HIV-1整合酶抑制剂如地瑞那韦或拉替拉韦。

实施例21：形成包括NRTI的IVR

如实施例13中所述制备环，其中将TFV替换为HIV-1的亲水性核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)如恩曲他滨(FTC)、或者替代性NRTI如富马酸替诺福韦酯(TDF)。

实施例22：形成包括NRTI的IVR

如实施例16中所述制备环，其中将TFV替换为HIV-1的亲水性核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)如恩曲他滨(FTC)、或者替代性NRTI如富马酸替诺福韦酯(TDF)。

实施例23：形成包括NRTI的IVR

如实施例17中所述制备环，其中将TFV替换为HIV-1的亲水性核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)如恩曲他滨(FTC)、或者替代性NNRTI如富马酸替诺福韦酯(TDF)。

实施例24：形成包括NRTI的IVR

如实施例19中所述制备环，其中将TFV替换为HIV-1的亲水性核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)如恩曲他滨(FTC)、或者替代性NRTI如富马酸替诺福韦酯(TDF)。

实施例25：形成包括NRTI的IVR

如实施例20中所述制备环，其中将TFV替换为HIV-1的亲水性核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)如恩曲他滨(FTC)、或者替代性NRTI如富马酸替诺福韦酯(TDF)。

实施例26：形成在环的核心和壁中包括药物的IVR

通过将疏水性小分子API(例如IQP-0528、UC-781或左炔诺孕酮)与不可溶胀的聚合物(例如

)与二氧化钛预混合来制造如实施例1、2、3以及9中所述的IVR。然后如上文所述使用单螺杆挤出机和管道十字头挤出管道。该管道可能或可能不并有增强/编织的管道或金属弹簧以机械支撑壁。然后向管道中填充API和赋形剂混合物并接合以制造如上文所述的环。图9显示用于疏水性小分子、IQP-0528、嘧啶二酮的管状装置。核心由填充于预先装载有4.7重量%药物的疏水性管道(

EG85A)中的48重量%药物和52重量%甘油糊料构成。在这个实施例中，每天释放大约600μg的IQP-0528，持续30天。

实施例27：形成包括阿昔洛韦的IVR

使用

亲水性脂族挤出级热塑性聚氨酯(由LubrizolAdvanced Materials,Wickliffe,OH供应)以持续和接近零级方式递送抗病毒剂阿昔洛韦。特定地，使用具有60重量%、35重量%和20重量%平衡溶胀率的

HP-60D级。这些聚合物具有41至43D的硬度(肖氏硬度)和4000-4300psi的挠曲模量。在二氧化钛浓度约0.75重量%下将不同的聚合物树脂与遮光剂二氧化钛(锐钛矿形式，USP级，Spectrum Chemicals,Gardena,CA，项目编号TI140，CAS编号13463-67-7)混合。然后使用安装在3/4英寸25:1L/D单螺杆挤出机(C.W.Brabender,South Hackensack,NJ)上的管道十字头(Guill Tool,West Warwick,RI)热熔融挤出不同的混合物。用130至180℃的加热区挤出管道并且向下牵拉以产生具有约700μm壁厚和5.5mm横截面直径(外径=5.5mm，内径=4.1mm)的产品。然后使用

利用刮刀将微粉化的ACV与增塑/润滑剂甘油(USP级，SpectrumChemicals,Gardena,CA，项目编号G1016，CAS编号56-81-5)以70/30和50/50重量%的比例手动混合。然后通过用3mm直径黄铜棒手动装入ACV/甘油混合物来向管道核心中填充该混合物。在填充之前和之后对IVR区段进行称重，并且向每个IVR中添加约3g的ACV/甘油混合物。使用与管道相同的材料挤出具有4.1mm横截面直径的固体核心圆柱形插塞并且随后切割至约1cm长以充当管道末端的配套/接合接口。将插塞放置在经过填充的管道区段的两端以使得管道末端与大致位于其间中心处的插塞彼此接触。使用具有气动空气和水冷却的RF晶体管化固态感应加热单元HPS-20来熔融并接合管道末端和插塞以产生密封的IVR(PlasticWeld Systems,Newfane,NY)。将有待焊接的环接头放置在外径为5.5mm的6mm长硬化不锈钢拼合模中。该拼合模围绕接头接口封闭并且向拼合模施加55%功率持续10秒，接着为10秒的冷空气冷却。然后打开拼合模并且移出接合的环，产生最终尺寸为55mm外径和5.5mm横截面直径的密封IVR。

实施例28：形成包括避孕药和抗逆转录酶病毒剂的IVR

使用

亲水性聚氨酯从单一区段递送避孕药左炔诺孕酮和抗病毒剂ACV。LNG以低浓度(0.05-0.2重量%)与亲水性聚氨酯球粒以及遮光剂二氧化钛预混合。然后热熔融挤出混合物以产生如实施例27中所述的管道。将比例为70/30重量%的ACV/甘油以及少量(毫克)的LNG混合在一起用于核心。然后向管道核心填充ACV/LNG/甘油混合物，等于每个IVR核心中约2.0g的ACV和1-10mg LNG。然后使用与实施例27中所述相同的程序来接合填充的管状物末端。

实施例29：由亲水性和疏水性聚合物形成双区段IVR

实施例29A.制造双区段环，其中TFV和/或包括但不限于亲水性抗病毒API(例如，ACV、FTC)是从亲水性管道贮器区段递送的并且左炔诺孕酮和/或其他避孕药API是从同轴挤出的疏水性固体核心贮器区段递送的。首先，如实施例9中所述制造填充TFV/甘油的管道区段。使用本领域技术人员已知的同轴挤出设置来制造另一个区段。简言之，将LNG和疏水性聚氨酯

EG-85A以约1重量%的药物装载量添加至双螺杆挤出机，而将

EG-65D(肖氏硬度60D，挠曲模量37,000psi)添加至单螺杆挤出机。两种熔融的聚合物进料在同轴十字头(Guill Tool)中会合，其中由含LNG的

EG-85A构成的圆柱形核心被

EG-65D涂布，涂层厚度为约100μm，其充当速率控制膜。如实施例10中所述，将两个区段(含TFV和含LNG)接合至注塑成型的由高模量聚合物如

EG-65D构成的插塞，因为这种聚合物高度不可渗透并且已显示将API从一个区段至另一个区段的扩散减至最少。然后将

EG-65D区段与其他区段接合以产生IVR。接合方法包括感应焊接、溶剂焊接或粘合剂。

实施例29B.在另一个实施例中，将TFV/甘油/水(65/33/2重量%)半固体糊料装载至亲水性管道贮器区段中并且将LNG溶解于根据实施例29A(使用类似的聚氨酯管道)制造的双区段IVR的疏水性固体核心贮器区段中。所得IVR在水性缓冲液水槽中进行体外药物释放测试持续90天。观察TFV在短暂(1天)滞后期之后的零级释放(参见图13A)和LNG的接近零级释放(参见图13B)，持续90天。

对于本文所述的双区段TFV/LNG IVR的疏水性固体贮器区段，为了将LNG释放达到稳态(接近零级)所需的滞后时间降至最少(参见图13B)，使含LNG的区段在并入双区段IVR之前在40℃下进行另外的挤出后热调节持续14天。

实施例29C.如实施例29A中制造双区段环，其中将避孕药替换为一种或多种以1重量%至20重量%的量存在的可溶于聚合物的抗病毒API(例如DPV、EVG、IQP-0528、GS-7340)。

实施例30：形成用于递送大分子的IVR

对于用于预防HPV感染的大分子如角叉菜胶的递送，使用高重量%溶胀率聚合物如

HP-93A-100作为管道聚合物。如实施例27中所述挤出该聚合物管道。在挤出温度下不熔融并且不溶于聚合物中但展现高水溶性的快速溶解致孔剂被用于一旦放置于水性环境中时就在管道壁中产生孔洞和通道并因此增大角叉菜胶释放速率。一个此种例子为与聚合物球粒以及二氧化钛预混合并且如实施例27中所述热熔融挤出以产生管道的氯化钠。挤出的管道在必要时另外可具有经由激光切割产生的孔洞以允许药物释放增加。孔洞的尺寸、形状以及数目根据所需要的药物释放速率而改变。将角叉菜胶和赋形剂如甘油以大约70/30重量%的比例混合在一起。可选地，使用药物球粒压制机将角叉菜胶压缩成球粒。随后将角叉菜胶制剂填充至管道中并焊接以产生如实施例27中所述的环。

实施例31：由聚氨酯树脂的混合物产生管道和装置以获得不同的溶胀率

遵循实施例1的程序来制备用于单区段或多区段IVD的管道，不同的是使用具有不同亲水性的聚合物的掺合物。在第一实施例中，将HP60D-35树脂(35重量%溶胀率)和

EG-85A树脂(疏水性)的1:1wt/wt混合物挤出以制造具有21重量%溶胀率的管道。

将

HP60D-35树脂(35重量%溶胀率)和

EG-85A树脂的3:1wt/wt混合物挤出以制造具有27重量%溶胀率的管道。

将不同比例的

HP-93A-100和

HP-60D-60树脂物理混合并挤出以制造管道，其溶胀率与两种聚合物树脂的比例线性相关(参见图6)。

实施例32：具有固体(干式)填充的管状装置

单区段或多区段管状装置中可填充呈粉末或球粒形式的属于相同或不同的化合物种类的一种或多种药物或API。根据每一药物的所需递送速率，装置还可由呈粉末和/或球粒形式的一种药物或API或者呈粉末或单独的球粒形式的两种至三种不同的药物或API构成。药物/API在填充之前可能会或可能不会被微粉化或碾磨或研磨成特定粒度。可选地，药物/API可与赋形剂一起混合或造粒，该赋形剂包括但不限于稀释剂、稠化剂或膨胀剂，例如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素；糖，例如乳糖和甘露糖醇；钙盐和镁盐，例如碳酸钙或碳酸镁、磷酸氢钙或磷酸钙以及氧化镁和淀粉；用于改进粉末流动特性的润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、滑石、淀粉、磷酸钙以及胶态二氧化硅；以及渗透剂，例如盐如氯化钠、醋酸钠，以及糖如蔗糖、甘露糖醇、木糖醇。可利用湿式或干式技术进行造粒并且所述技术包括单罐混合、高剪切混合、喷雾造粒和干燥、流化床工艺、直接压缩、碾压。可制造不同尺寸、形状、硬度、脆性并具有不同密度、溶解和崩解速率的颗粒。装置可具有填充有相同或多种药物/API的立即释放和延迟释放制剂的一个或多个区段，以便获得足够的药物。此外，延迟释放制剂的添加可控制药物/API从管道装置中的释放速率。可通过造粒或者通过熔融挤出接着粒化来制备延迟释放制剂。图7显示药物/API从具有干式填充的管状装置中的30天平均释放。将颗粒状游离药物/API的3:1混合物填充于亲水性管道中用于持续药物释放30天以上。通过将药物与微晶纤维素一起湿式造粒、干燥并以3:1比例与API混合来制备颗粒。

实施例33：具有渗透剂或渗透吸引剂以降低滞后时间的管状装置

单区段或多区段管状装置可在核心中包含渗透剂或渗透吸引剂以及一种或多种API。可选地，在挤出或注塑成型期间可将渗透剂并入管道壁中。向管状装置中添加渗透剂导致水快速进入管道内腔中并且当装置处于生理条件中时产生药物释放。在不存在渗透剂的情况下，水进入取决于聚合物溶胀速率和API的水溶性，产生延迟药物释放。较高水溶胀率的聚合物和呈盐形式的API显示较低滞后时间。渗透剂包括但不限于低分子量聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇以及聚丙烯酸。渗透剂还包括水溶性盐，但不限于钠盐和钾盐，例如氯化钠和氯化钾以及醋酸钠和醋酸钾；糖，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、木糖醇以及山梨糖醇；以及醇，例如甘油、乙二醇、丙二醇以及四乙二醇。

图8A显示由填充有65/33/2重量%TFV/甘油/水糊料或100%TFV粉末的

HP-60D-35构成的亲水性管道贮器IVR的对比性TFV释放速率曲线。核心中具有100%TFV的环直至第28天也没有达到稳态TFV释放速率，而核心中具有渗透剂甘油(33重量%)的环至第3天就达到稳态TFV释放速率。

图10显示TDF从由20重量%可溶胀的亲水性聚醚聚氨酯管道(HydroThane^TM)构成的IVR中的释放曲线，其中核心由药物与氯化钠混合物构成。氯化钠(总药物含量的15重量%)充当渗透吸引剂并且辅助降低平衡溶胀率的滞后时间。

实施例34：用于递送核苷酸类似物逆转录酶抑制剂、替诺福韦和其前药的管状装置

本技术的阴道装置可用于直接向女性生殖道递送预防剂量的核苷酸类似物逆转录酶抑制剂、替诺福韦或其前药、富马酸替诺福韦酯以及GS-7340以预防HIV和HSV(以及HPV)感染。TDF和GS-7340由于其增加的疏水性而充分适于局部递送至阴道组织，并且因此相比于TFV产生相对更高的组织吸收。这也降低了最终保护所需的药物总量，使得有可能通过一次装置插入而递送相关量长达30天。从装置中递送的药物量可包括0.1-20毫克/天。

利用实施例1、9或26的方法制造装置。管道可由亲水性脂族聚醚聚氨酯或其与疏水性聚醚聚氨酯的组合构成。亲水性聚醚聚氨酯可包括但不限于HP-60D-20、HP-60D-35和HP-60D-60、HP-93A-100、和TG-500和TG-2000、以及HydroThane^TM80A和93A(5重量%至25重量%溶胀率)，并且疏水性聚醚聚氨酯可包括但不限于

EG-80A、85A、93A、60D、65D、68D和72D以及ChronoThane^TMT75A至75D。管道尺寸是可变的并且壁厚可在0.6mm至1.2mm范围内并且直径在4mm至5.5mm范围内。

管道可于贮器中填充固体药物或制剂。药物可在填充之前经微粉化或碾磨至所需的粒度。贮器中可填充100%药物或药物与赋形剂的组合。核心中填充的药物量可为1mg至2000mg。核心可包含0至80重量%赋形剂。赋形剂包括但不限于稀释剂或膨胀剂，例如纤维素衍生物、微晶纤维素、甲基纤维素以及乙基纤维素；糖、乳糖、甘露糖醇；钙盐和镁盐、碳酸钙或碳酸镁、磷酸氢钙或磷酸钙、以及氧化镁；淀粉；用于改进粉末流动特性的润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、滑石、淀粉、磷酸钙；胶态二氧化硅；以及用于降低滞后时间的渗透剂，例如盐如氯化钠、醋酸钠，以及糖如蔗糖、甘露糖醇、木糖醇。可选地，管道中可填充呈糊料形式的半固体制剂。糊料可用水、醇如甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇制备。糊料还可以使用高剪切均质器用油例如蓖麻油、或硅酮如二甲基硅油制备，并且可包括渗透剂和赋形剂。因为前药易于水解降解，所以应避免使用水或吸湿剂。

可使用推进加料器或重力填充技术向管道中填充固体或半固体制剂。所填充物质的总重量可为100mg至2000mg。可将管状物密封并且可使用感应焊接、溶剂焊接或通过使用由粘合剂固持、感应或溶剂焊接的插塞来制造装置。

实施例35：用于递送可促进阴道健康和治疗阴道病况的药剂的管状装置

在一个实施方案中，阴道装置是由具有填充药物的贮器的聚合物管道制成。管道可由亲水性脂族聚醚聚氨酯或其与疏水性聚醚聚氨酯的组合构成。亲水性聚醚聚氨酯可包括但不限于

HP-60D-20、HP-60D-35和HP-60D-60、HP-93A-100、和TG-500和TG-2000、以及HydroThane^TM80A和93A(5重量%至25重量%溶胀率)，并且疏水性聚醚聚氨酯可包括但不限于

EG-80A、85A、93A、60D、65D、68D和72D以及ChronoThane^TMT75A至75D。管道尺寸是可变的并且壁厚可在0.06mm至1.2mm范围内并且直径在4mm至5.5mm范围内。

API可包括促进或改善阴道健康状况的药剂。许多因素可以影响阴道健康和病况和阴道微生物群落，包括抗生素、更年期(或雌激素下降)、口服避孕药、杀精剂和/或糖尿病。使用管状装置经阴道内递送诸如益生菌和益生元之类的药剂将促进阴道健康改善并且替换或补充健康的微生物群落。可以使用此类管状阴道内装置来实现益生菌的递送以用于维持健康的阴道菌群，所述益生菌包括但不限于乳酸菌(Lactobacillus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)以及发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株。包括但不限于特定低聚果糖、低聚半乳糖以及乳果糖的益生元在阴道内递送时也可以促进阴道健康。

实施例36：具有在高温或长期储存下并入壁中的API的管道装置

作为降低或消除API释放滞后时间的手段，根据药物稳定性，装置可在40℃至70℃的高温下储存预定时间量以加速API从管道内腔向管道壁的扩散。在预定时间/温度储存后，装置壁中的API装载量达到平衡并且该装置将显示药物释放的滞后时间极小或无滞后时间。这种方法对于在速率控制聚合物中显示一些溶解性的API有效。此外，在某些情况下，这种方法可消除对于渗透剂的需求。图11显示富马酸替诺福韦酯(TDF)从由20重量%可溶胀亲水性聚醚聚氨酯管道、HydroThane25-93A与填充有TDF和氯化钠的贮器(15重量%的TDF)构成的IVR中的释放曲线。IVR在高温(例如65℃)下温育5天。这导致TDF从贮器中扩散至管道壁中以达到5mg/g聚合物的浓度。TDF于管道壁中这种最小量降低了平衡药物释放的滞后时间并且在第1-3天递送了约2-3mg的TDF。

实施例37：制备热力学稳定的IVR制剂

聚氨酯的固有问题是其在热加工后微相分离的趋势。这种物理聚合物重排可以影响API通量和装置机械特性并且产生显著的保存期问题，这是因为相分离动力学可能在数周至数年的时间尺度内发生。对于按照实施例1或实施例9产生的装置，如果所述装置在体外释放测试之前首先在室温下储存数周，则观察到TFV稳态释放速率显著较低。这个实施例确保了聚氨酯相分离在最后制造步骤期间加速，以使得装置其后具热力学稳定性。使用多种亲水性聚(醚)聚氨酯(Tecophilic)管道，包括实施例31中所述的掺合材料，如实施例1或实施例9中所述制备TFV IVR。然后将IVR放置在蒸汽弯曲平板屏蔽袋VF42型PET/FOIL/LLDPE(LPS Industries,Moonachie,NJ)中。使用AIE300A型脉冲封口机对小袋进行热密封。为了热调节聚氨酯以使得装置在两年保存期内稳定，将小袋放置在40℃烘箱中持续不同的时间。然后使用实施例1中所述的方法评估环的TFV释放动力学。

当如实施例1或实施例9中所述制备并测试的环在体外释放测试之前在40℃下热调节时，稳态TFV释放速率的降低(通过对第5-14天所释放的TFV量取平均值而计算)遵循指数衰减动力学，但最终达到制剂的平衡，由此较长的储存时间未进一步削弱稳态(或“平衡”)TFV释放速率(参见图8B)。

平衡时间随聚合物肖氏硬度/模量而增加(肖氏硬度为HP-60D-35>HP-60D-60>HP-93A-100)。水合的75/25重量%HP-60D-60/HP-93A-100环在体外释放测试后的本体溶胀测量和差示扫描量热法将降低的TFV释放速率归因于游离和部分结合的水量随时间减少，其遵循相同的指数衰减动力学并最终平衡。平衡TFV释放速率(来自经过热调节的平衡的IVR)随着聚合物平衡溶胀率非线性地增加(图8C)，这被差示扫描量热法鉴定为是由于具有较高溶胀率的水合聚合物中的部分结合水量的非线性增加。

储存在40℃下的65/33/2重量%TFV/甘油/水制剂比储存相似时间和温度的仅管道情况下更快速地达到平衡，因为甘油在环储存期间扩散穿过聚合物，充当增塑剂以加速相分离过程。

实施例38：以亚毫克/天的高水平递送疏水性抗逆转录酶病毒化合物

本实施例展示疏水性化合物可以亚毫克/天的高水平从亲水性聚氨酯管道贮器中体外递送28天以上。将埃替拉韦(EVG)、TFV以及甘油(63/5/32重量%TFV/EVG/甘油-水，其中甘油是以33/2重量%储备溶液形式预混合)装载于具有5.5mm横截面直径和0.7mm壁厚的35重量%溶胀率亲水性聚氨酯单区段管道的内腔中。在数天滞后时间(图12A，平均值±SD，N=5)之后，EVG以接近零级的方式以超过300微克/天的量从未经储存的环中释放，持续28天。类似地，将达匹韦林(DPV)以63/5/32重量%TFV/DPV/甘油-水配制于不同的平衡溶胀率亲水性聚氨酯管道内腔(都具有5.5mm横截面直径和0.7mm壁厚)中(平均值±SD，N=5)。在大约两周的滞后时间之后，DPV从不同的亲水性聚氨酯环中的释放速率在约300至1000微克/天范围内(取决于所利用的聚氨酯)(图12B)。利用具有最低溶胀率的聚合物达到最高DPV通量，指示DPV主要通过聚氨酯的疏水性嵌段扩散并且因此可调节疏水性API释放速率以达到所需的释放速率。在环制造之后立即测试上述DPV和EVG环的体外释放。从上述实施例以及先前公开的著作已知，两性和亲脂性化合物(包括DPV)通常至多20重量%可溶于聚氨酯中。因此，递送疏水性API(例如EVG或DPV)的环在足够的储存时间之后在释放药物时应显示滞后时间很小或无滞后时间，这是因为API在环储存时应分配至管道壁中。从HTPU35%和60%溶胀环中释放的TFV不受DPV和EVG的存在的显著影响(TFV稳态释放速率分别为大约13毫克/天和22毫克/天)。

实施例39：双区段IVR的热调节

如实施例29A/B中所述制造含有TFV和LNG的双区段IVR(

75/25HP-60D-60/HP-93A-100；涂布有EG-65D的

EG-85A)。为了达到实施例29B(其中使用热调节消除滞后时间以达到稳态LNG释放速率)和实施例37(其中使用热调节以在储存后提供热力学稳定的TFV释放速率)中所述的组合结果的全部/一部分，整个IVR(并非仅仅一个区段)在40℃下热调节14天。

本文说明性地描述的本技术可在缺少本文未特别公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下被适当地实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被扩展地并且无限制地解读。另外，本文所用的术语和表达已经被用作说明性的术语而非限制性的，而且在这些术语和表达的使用中没有排除所显示并描述的特征或其部分的任何等效物的意图，但是认为在权利要求书的范围内不同的修饰是可能的。

因此，应当理解的是尽管本技术已经通过优选的实施方案和任选的特征而被特别地公开，但本文公开的本技术的修饰、改进和变化可被本领域技术人员采用，并且此类修饰、改进和变化被认为是在所主张的发明的范围内。本文提供的材料、方法和实施例是优选的实施方案的代表，是示例性的并且不意图作为对权利要求书的范围的限制。

为了本公开的目的并且除非以其他方式说明，否则“一个/种”意指“一个/种或多个/种”。本文引用的所有专利、申请、参考文献以及出版物通过全文引用的方式并入，其引用程度就如同它们被个别地通过引用的方式并入一样。

如本领域技术人员应当理解的，对于任何和所有目的，特别是就提供书面的说明书而言，本文公开的所有范围也涵盖任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任何列出的范围可以被容易地认为是充分描述的并且能够使相同的范围被分为至少相同的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等等。作为非限制性的例子，本文讨论的每个范围可被容易地分为较低的三分之一、中间的三分之一和较高的三分之一等等。如本领域技术人员还应当理解的，所有的表达如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所述的数目并且是指可被随后分为如上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员应当理解的，范围包括每个单独的成员。

Claims

1.一种阴道内装置，其包括一种或多种可经阴道施用的药物的贮器，其中所述贮器至少部分被亲水性弹性体围绕。

2.根据权利要求1所述的装置，其中所述亲水性弹性体是可溶胀的。

3.根据权利要求2所述的装置，其中所述亲水性弹性体按重量计溶胀约20%至约100%。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述亲水性弹性体是多嵌段聚(醚氨酯)或硅酮聚(醚氨酯)。

5.根据权利要求4所述的装置，其中所述聚(醚氨酯)是水可溶胀的并且包含聚(环氧乙烷)。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的装置，其中所述聚(醚氨酯)是

HP-60D-20、HP-60D-35、HP-60D-60或HP-93A-100或者HydroThane^TM80A或93A。

7.根据权利要求1所述的装置，其进一步包括不可溶胀的弹性体。

8.根据权利要求7所述的装置，其包括选自

EG-80A、

EG-85A或EG-93A、或者ChronoThane^TMT75A、T75B、T75C或T75D聚氨酯的聚(醚氨酯)。

9.根据权利要求4-8中任一项所述的装置，其中所述聚(醚氨酯)包括由二异氰酸酯、聚合二醇与短链二醇的反应形成的聚氨酯。

10.根据权利要求4-9中任一项所述的装置，其中所述聚(醚氨酯)包括由二环己基甲烷二异氰酸酯、分子量为约500与约10,000之间的聚四亚甲基醚多元醇与1,4-丁二醇的反应形成的聚氨酯。

11.根据权利要求4-10中任一项所述的装置，其进一步包括并入所述聚(醚氨酯)中的聚乙二醇。

12.根据权利要求11所述的装置，其中所述聚乙二醇以约5%w/w至约35%w/w的量存在。

13.一种阴道内装置，其包括一种或多种可经阴道施用的药物的贮器，其中所述贮器至少部分被不可溶胀的弹性体围绕。

14.根据权利要求13所述的装置，其中所述亲水性弹性体是多嵌段聚(醚氨酯)或硅酮聚(醚氨酯)。

15.根据权利要求13-14中任一项所述的装置，其包括选自

EG-80A、

EG-85A或

EG-93A、或者ChronoThane^TMT75A、T75B、T75C或T75D聚氨酯的聚(醚氨酯)。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的装置，其中所述贮器容纳包含一种或多种可阴道内施用的药物的液体、固体或半固体组合物。

17.根据权利要求16所述的装置，其中所述组合物包含选自甘油、纤维素、羟乙基纤维素、蓖麻油、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、硅油以及矿物油的药学上可接受的载体或赋形剂。

18.根据权利要求16所述的装置，其中所述贮器容纳选自粉末或球粒或其组合的固体。

19.根据权利要求18所述的装置，其中所述固体包含一种或多种稀释剂、稠化剂、膨胀剂、润滑剂或助流剂、或渗透剂。

20.根据权利要求18所述的装置，其中所述固体包含选自纤维素、淀粉、糖、钠盐、钙盐以及镁盐的一者或多者。

21.根据权利要求16所述的装置，其中所述贮器填充有含固体药物的聚合物。

22.根据权利要求1-20中任一项所述的装置，其中所述药物是大分子或亲水性小分子。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的装置，其中所述药物是肽、蛋白质或多糖。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的装置，其中所述药物是选自杀微生物剂、避孕药、激素、雌激素受体调节剂、绝经后激素、抗病毒剂、以及抗癌剂、用于预防子宫内膜异位或子宫肌瘤的药剂。

25.根据权利要求24所述的装置，其中所述药物是杀微生物剂并且所述杀微生物剂是抗HIV剂、抗HSV剂、抗HBV剂或抗HPV剂。

26.根据权利要求24所述的装置，其中所述药物是选自非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、NCP7抑制剂、HIV整合酶抑制剂以及HIV进入抑制剂的抗HIV剂。

27.根据权利要求26所述的装置，其中所述药物是替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、IQP-0528、达匹韦林或埃替拉韦。

28.根据权利要求24所述的装置，其中所述药物是醋酸亮丙瑞林或角叉菜胶。

29.根据权利要求24所述的装置，其中所述一种或多种药物是选自1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环戊-3-烯基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1-(4-苯甲酰基-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮、或19-炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、诺孕曲明、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、屈螺酮、诺美孕酮、普美孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、氯地孕酮、环丙氯地孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、薯蓣皂苷元、乙炔雌二醇、雌二醇17β-环戊丙酸酯、聚雌二醇磷酸酯、雌酮、雌三醇、普罗雌烯、马萘雌甾酮、马烯雌甾酮、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、替诺福韦、达匹韦林、埃替拉韦、IQP-0528、阿德福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、依曲韦林、利匹韦林、来司韦林、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦、地瑞那韦、埃替拉韦、拉替拉韦、GSK-572、MK-2048、马拉韦罗、恩夫韦地、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦咪喹莫特、瑞喹莫德、氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素以及紫杉醇。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的装置，其中所述药物以每个装置约1mg至约2,000mg药物的量存在。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的装置，其中所述药物以约0.01%w/w至约50%w/w的量存在。

32.根据权利要求1-30中任一项所述的装置，其中所述装置展现所述药物在至少一天、至少两天、至少3天或至少一周的时期内的基本上零级释放曲线。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的装置，其中所述装置展现每天约5μg药物至每天约20mg药物的药物释放速率。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的装置，其中所述装置包括具有包括所述贮器的内部空间的管道。

35.根据权利要求34所述的装置，其中所述管道包括两个或更多个区段，其中至少一者包括所述贮器。

36.根据权利要求35所述的装置，其中所述装置的至少一个区段包含可溶胀的亲水性弹性体。

37.根据权利要求35所述的装置，其中所述装置的至少一个区段包含不可溶胀的疏水性弹性体。

38.根据权利要求37所述的装置，其中所述装置的至少一个区段包含可溶胀的亲水性弹性体。

39.根据权利要求35所述的装置，其中所述两个或更多个区段被基本上不能渗透至少一个所述区段中的所述药物的聚合物端盖接合。

40.根据权利要求37所述的装置，其中所述不可溶胀的疏水性弹性体是选自疏水性聚(醚氨酯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚醚酰胺共聚物、硅酮、硅酮-聚(碳酸酯氨酯)、聚(碳酸酯氨酯)以及硅酮-聚(醚氨酯)。

41.根据权利要求1-40中任一项所述的装置，其进一步包括一个或多个连接所述贮器与所述装置的外表面的孔口。

42.根据权利要求41所述的装置，其中所述一个或多个孔口为狭缝。

43.根据权利要求41所述的装置，其中所述一个或多个孔口为具有约0.1mm至约2mm的直径的孔隙。

44.根据权利要求1-43中任一项所述的装置，其中所述装置是阴道环、棉塞或子宫托。

45.根据权利要求1-44中任一项所述的装置，其中所述装置是包括至少两个区段的阴道环，其中所述区段之一包含不同于第一种可阴道内施用的药物的第二种可阴道内施用的药物。

46.根据权利要求45所述的装置，其中所述第二种药物是避孕药。

47.一种制造阴道内装置的方法，其包括向阴道内装置或其前体的贮器装载可阴道内施用的药物，其中所述贮器至少部分被亲水性弹性体围绕。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述前体是亲水性弹性体的管状物。

49.根据权利要求47-48中任一项所述的方法，其进一步包括使所述前体成形为适用于阴道内药物递送的形状。

50.根据权利要求47-48中任一项所述的方法，其中所述装置是通过同轴挤出或注塑成型而形成的。

51.根据权利要求47-48中任一项所述的方法，其中所述亲水性弹性体是聚(醚氨酯)。

52.根据权利要求47-48中任一项所述的方法，其中所述贮器装载有包含所述可阴道内施用的药物和药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物。

53.根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其进一步包括热调节所述装置。

54.一种包括向有需要的受试者施用根据权利要求1-46中任一项所述的阴道内装置的方法。

55.一种包括从根据权利要求1-46中任一项所述的阴道内装置中释放药物的方法，其中所述装置位于受试者的阴道中。