TWI685339B - 含有喹高利特(quinagolide)的藥物-元件單元 - Google Patents
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Abstract
本發明係基於識別出一群聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其等特別適用於藥學聚合型藥物-元件單元中及提供增進的藥物釋出控制。尤其,提供一聚合型藥物-元件單元,其包含一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物及其可藉由將聚(環氧烷)、一種雙官能化合物、一種雙官能異氰酸酯及選擇性地一種包含聚(環氧烷)嵌段的嵌段共聚物共同反應而獲得;及包含作為藥學活性劑的喹高利特(quinagolide)。該藥物-元件單元可應用於子宮內膜異位症之治療及/或預防。
Description
本發明係有關於由一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所形成及包含多巴胺促效劑喹高利特(quinagolide)之一種固態控釋聚合型藥物-元件單元,尤其是供緩釋藥物至一病患之一陰道環形式。該聚合型藥物-元件單元係特別供治療子宮內膜異位症之用,但非侷限於此。
子宮內膜異位症係一種雌性激素依賴型慢性婦科疾病,其病理特徵係在子宮以外存在子宮內膜樣組織,及主要位於腹腔的腹膜、卵巢及直腸陰道隔。子宮內膜異位症係骨盆疼痛與生育能力下降之一主要因素。位於子宮以外區域的子宮內膜樣細胞(子宮內膜異位症)係受到荷爾蒙變化之影響,及該子宮內膜樣細胞的反應方式係與子宮內所存在的細胞類似,導致一發炎反應及伴有血管生成、沾黏、纖維化、形成瘢痕、神經元細胞浸潤及解剖學的變異扭曲。子宮內膜異位症係與各種令人苦惱的症狀相關聯,包括痛經、性交疼痛、骨盆疼痛及不孕。子宮內膜異
位症在一患者亞群中可能發展成一種侵略性、致衰弱性疾病。
子宮內膜異位症並無治癒方法,但許多婦女在停經後之病症減輕。生育年齡的病患只能應付子宮內膜異位症,及其涉及重複進行藥物療法、手術療法或二者。其目標係提供疼痛緩解、阻止疾病惡化及在需要時恢復或保存生育能力。子宮內膜異位症的藥物療法包括:黃體酮或黃體脂酮類之治療;荷爾蒙避孕療法;具有雄性激素活性的抑制性類固醇,諸如達潔(danazol)與孕酮;促性腺素釋素促效劑之治療;及阻斷雌性激素形成作用的芳香酶抑制劑。該等藥物療法皆具有抗排卵作用,而對於孕卵數有負面影響。
在專利US2012/0157489、US2010/0113499及US2008/0293693中提出喹高利特用於治療子宮內膜異位症之用途。尤其,US2012/0157489提議藉由陰道投藥作用遞輸喹高利特而治療子宮內膜異位症,例如藉由陰道子宮托或陰道片劑,或藉由陰道環。
喹高利特係用於治療催乳激素水平升高之一種多巴胺受體D2促效劑。其在市面上可用商品名NORPROLAC®購得,及係按鹽酸鹽形式製造與使用。喹高利特具有下列化學式:
及為N,N-二乙基-N’-[(3S,4aS,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-3-基]磺醯胺。喹高利特用於治療高催乳激素血症之用途係揭露於2006年2月1日期刊“Eur.J.Endocrinol”第154期第187-195頁乙文。
從許多先前參考文獻得知使用陰道環進行藥物的緩釋型投藥作用。WO2009/094573揭露使用聚胺甲酸乙酯陰道環來遞輸黃體酮。有其他公開案揭露使用陰道聚胺甲酸乙酯環進行不同藥物的緩釋型遞輸作用,該等公開案包括WO2010/019226、WO2004/096151、US4,235,988及WO2005/004837、WO2013/013172。受控型治療劑的先前專利公開案WO2008/007046揭露親水性熱塑性聚胺甲酸乙酯彈性體聚合物之用途,其係適用於製造供長時間釋出藥學活性劑的控釋型組成物;及尤其揭露其等作為子宮托、栓劑或陰道環之用途。聚醚胺甲酸乙酯彈性體用於遞輸抗HIV藥物之用途亦揭露於M.R.Clark等人於2012年2月期刊“Journal of Pharmaceutical Sciences”第101期第2號乙文及揭露於WO2012/066000中。
本發明係基於識別出一群聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其等特別適用於藥學聚合型藥物-元件單元中及提供增進的藥物釋出控制。具體而言,該等聚合物有助於控制與操縱初釋與緩釋動力學及/或特徵/性質。當加載喹高利特時,發現所識別出的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物對於其初始釋出與長期釋出作用提供更佳的控制。本發明進一步基於一項出人意料的發現,亦即使用由本申請案中所揭露的聚合物所形成(或包含該等聚合物)之一陰道環而依緩釋方式所遞送的喹高利特,係有效治療及/或預防該慢性病況,即子宮內膜異位症。
本發明提供藥學控釋聚合型藥物-元件單元,其包含、加載或具有分散其中的喹高利特。具體而言,本發明的聚合型藥物-元件單元係供控釋及/或緩釋喹高利特之用,及係經形成、設計及適合用於、投藥於或置入陰道內。
本發明的聚合型藥物-元件單元特別適用於治療及/或預防子宮內膜異位症。應當理解“治療”與“預防”等詞係涵蓋罹患子宮內膜異位症的婦女所經歷症狀之任何減輕或消除,以及對於子宮內膜異位症的進行/發生之任何整體抑制及/或減緩作用。例如,“治療”及/或“預防”等詞可涵蓋與骨盆疼痛(例如痛經與非經期性骨盆疼痛(NMPP))相關聯或可歸因於骨盆疼痛之症狀的任何減輕、改善或消除。在不希望受到理論約束之前提下,建議可經由總體骨盆疼痛(包括與痛經相關聯的疼痛及/或NMPP)的數值評定量表
(NRS)之平均每日評分變化之分析,而評估骨盆疼痛程度(及其變化)。該項分析可在等同或對應於1至12個月經週期之期間進行,例如1至10個、1至8個、1至6個、1至4個或甚至例如4至6個月經週期。可在對應或等同於例如約1至12個、1至10個、1至8個、1至6個、1至4個或甚至例如4至6個月經週期之期間,藉由性交疼痛的平均每日NRS評分之分析,而進一步或任擇地評估用於子宮內膜異位症的任何藥物-元件單元式治療及/或預防作用之有效性或療效。附加地或任擇地,例如可藉由畢伯洛格魯(Biberoglu)與貝爾曼(Behrman)量表(B&B)之個別與複合總體症狀及徵象嚴重程度評分之平均、生活品質問卷調查(諸如EHP-5)或病患改善總體分類問卷調查(PGIC)及減少使用(就頻率與數量而言)止痛藥物之分析或測定,在約2個、3個、4個、5個及/或6個月經週期之後或在該期間,評估用於子宮內膜異位症的任何藥物-元件單元式治療及/或預防作用之有效性或療效。
嫻熟技術人員將理解,當參照一些疼痛狀態(如上述)進行藥物-元件單元的有效性及/或療效之評估時,經投予或置放本發明的一藥物-元件單元之一個體所經歷的疼痛量之減少,可能表明成功地治療及/或預防子宮內膜異位症。
依據第一方面,提供一聚合型藥物-元件單元,其包含:(i)一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其可藉由將下列各者共同反應而獲得:
(a)一種聚(環氧烷);(b)一種雙官能化合物;(c)一種雙官能異氰酸酯;及(d)選擇性地一種嵌段共聚物,其包含聚(環氧烷)嵌段;及(ii)作為藥學活性劑的喹高利特。
本發明的一聚合型藥物-元件單元可稱作一聚合型藥物-元件組合單元,應當理解該二詞係同義。
鑑於上文所述,本發明的一聚合型藥物-元件單元可包含一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物及一種活性劑(例如喹高利特),該活性劑係包含於或分散於聚合物內。因而,本發明的藥物-元件單元應被詮釋為含有藥物或有效成分/活性劑之元件。進而,本發明的藥物-元件單元係積極作為控釋型藥物載體或元件。“藥物-元件單元”一詞係意指藥物與元件/載體的一組合產物(其中該元件或載體之作用可為主動式或被動式),憑藉其設計、物理特徵及/或調配物性質,而容許以受控方式釋出藥物。本發明的一藥物-元件單元係一集成單元,其可包括一種加載藥物(活性劑)的聚合系統或一種加載藥物(活性劑)的聚合型元件,其在使用中能夠分配及/或溶析一活性劑。本發明的藥物-元件單元可供控釋及/或緩釋一活性劑之用。應注意的是雖然本發明之說明係參照一聚合型藥物-元件單元,仍可設想其他形式的藥物-元件單元(各自包含喹高利特),例如包括浸漬或含有喹高利特的透皮貼劑(及類似物)。
如下列更詳細的說明,本發明的藥物-元件單元
可為供陰道內使用之加載藥物(活性劑)的聚合環及/或子宮托形式。在不希望受到理論約束之前提下,本發明的藥物-元件單元除了與任何藥物初釋與緩釋作用之控制相關聯的優點之外,尚提供優於口服調配物之一些改善之處。例如,使用如本申請案中所述的陰道內藥物-元件單元有助於活性劑(例如喹高利特)有利地分佈於從陰道至骨盆腔內的子宮內膜異位病灶,而無任何首渡效應。附加地,本案發明者已顯示本發明的藥物-元件單元具有安全性並且使用者的耐受度良好(如臨床研究000155中所示;臨床研究000155係一項安慰劑對照、雙盲、平行、隨機之研究;進一步的說明請見第51頁)。而且,該藥物-元件單元之形成與調整係使其等得以長期留置在陰道內。而且,該藥物-元件單元係自固定式。喹高利特(C20H33N3O3S)係一種選擇性D2受體促效劑,其分子質量約為395克/莫耳。本發明係有關於藥物-元件單元,其加載喹高利特或者具有分散於其中的喹高利特。喹高利特係以商品名Norprolac®購得,如本申請案中所用的“喹高利特”一詞係包括市售的所有形式以及其功能性衍生物及變異體。“喹高利特”一詞亦涵蓋藥學上可接受的(及活性的)鹽類與酯類,例如包括喹高利特鹽酸鹽。喹高利特鹽酸鹽係一種高熔點(分解時之熔點為231-237℃)的白色晶體粉末,其微溶於水。
“喹高利特”一詞亦涵蓋所識別出的任何活性鏡像異構物(例如(-)鏡像異構物(見下列化學式1)。如下列化學式1與化學式2所示,喹高利特鹽酸鹽(C20H33N3O3S,HCl)係
一種外消旋物,其按1:1之比例含有絕對構型分別為(3S,4aS,10aR)與(3R,4aR,10aS)的二種鏡像異構物。
喹高利特的二種主要代謝物為N-去乙基(亦稱作M1或SDZ 214-368)與N,N-二去乙基N-去乙基(亦稱作M1或SDZ 214-368)及N,N-二去乙基(亦稱為M2或SDZ 214-992),其等的D2s結合親和力與效力可能與喹高利特相近;因此,如本申請案中所用的“喹高利特”一詞,可延伸涵蓋喹高利特的代謝物,例如包括M1與M2代謝物。該詞可延伸涵蓋在活體內代謝成為M1及/或M2代謝物中任一者或二者之任何喹高利特類似物或衍生物。
鑑於喹高利特(M1/M2)代謝物具有活性(及該等代謝物適用於子宮內膜異位症之治療及/或預防),本發明可擴及供用於治療及/或預防子宮內膜異位症之喹高利特(M1/M2)代謝物(或本申請案中所述之實際上其他任何的活性喹高利特鹽、衍生物及/或鏡像異構物)。而且,本發明可擴及喹高利特(M1/M2)代謝物(或本申請案中所述之實際上其他任何的活性喹高利特鹽、衍生物及/或鏡像異構物)在製造用於治療及/或預防子宮內膜異位症的藥物之用途。本發明可進一步涵蓋治療或預防子宮內膜異位症之方法,該方法包括對於有需要的一個體投予一治療有效量的一種喹高利特(M1/M2)代謝物(或本申請案中所述之實際上其他任何的活性喹高利特鹽、衍生物及/或鏡像異構物)之步驟。
因此,本發明的一聚合型藥物-元件單元可包括如上述之一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物及加載或分散於其中之一量的喹高利特鹽酸鹽。
在本說明書中,應注意“包含”一詞係用於表示本發明的實施例“包含”所提及的特徵,及因此亦可能包括其他特徵。然而,在本發明的上下文中,“包含”一詞亦可能涵蓋本發明“實質上由相關特徵所組成”或“由相關特徵所組成”之實施例。
組分(a)可包括一或多種聚(環氧烷)。聚(環氧烷)含有重複的醚鍵結-R-O-R-,及可具有二或多個羥基終端官能基。其等可在陰離子性開環聚合反應中,藉由催化型加成作用,將環狀醚類加成至一引發劑上而製造之。例如,
環狀醚類諸如環氧乙烷與環氧丙烷係與活性含氫化合物(引發劑)諸如水、乙二醇類、多元醇類及胺類反應。在一些情況下,可使用一催化劑。例如,通常使用氫氧化鉀或氫氧化鈉作為鹼性催化劑。在達到所欲的聚合程度之後,可將催化劑中和,藉由過濾作用移除,及可添加諸如抗氧化劑之添加劑。
可製造具有不同結構、鏈長及子量之種類繁多之適用的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物。例如,藉由選擇該氧化物或多種氧化物、引發劑及反應條件與催化劑,可能聚合從低分子量聚(環氧烷)類至高分子量聚合物之一系列的聚醚多元醇類。該等聚合物亦稱作聚烷二醇類或聚乙二醇類。
在本發明所用的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中,該聚(環氧烷)可為一種聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(氧化伸丁基)(PTMO)或聚(氧化伸己基)(PHMO)。該聚(環氧烷)可為聚丙二醇。
聚乙二醇類含有重複單元(CH2CH2O)及可具有HO(CH2CH2O)nH之結構,其中n係取決於聚乙二醇分子量之不同大小的一整數。用於本發明中的聚乙二醇類一般為線性聚乙二醇類及/或其分子量一般為200至35,000克/莫耳,尤其1,000至10,000克/莫耳及特別是1,500至5,000克/莫耳。例如,該聚乙二醇的分子量可約為2,000克/莫耳。
聚丙二醇類含有重複單元(CH2CH(CH3)O)及可具有結構HO(CH2CH(CH3)O)nH;其中n係一整數,其大小係取決於聚丙二醇的分子量。用於本發明中的聚丙二醇類
一般為線性聚丙二醇類及/或其分子量一般為200至35,000克/莫耳,尤其1,000至10,000克/莫耳及特別是1,500至5,000克/莫耳。例如,該聚丙二醇的分子量可約為2,000克/莫耳。
聚丙二醇具有獨特的物理與化學性質,這是歸因於在聚合期間同時出現一級與二級羥基,及歸因於聚合物上的多重甲基側鏈。習用的丙二醇聚合作用產生一雜排聚合物。同排聚合物主要存在於實驗室中。亦可能出現雜排與同排聚合物的混合物。聚丙烯的許多性質與聚乙二醇相同。不論分子量為何,聚丙二醇通常為具有低傾點的透明、黏稠液體,並且顯示溫度與溶解度呈反比的關係,以及其水溶性隨著分子量之增加而快速降低。終端羥基係進行一級與二級醇類的典型反應。聚丙二醇類之二級羥基的反應性不如聚乙二醇類中的一級羥基。
亦可藉由將包含一聚(環氧烷)嵌段的一種嵌段共聚物與組分(a)、(b)及(c)共同反應,而製得用於本發明中的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物。包含一聚(環氧烷)嵌段的嵌段共聚物可為一種聚(環氧烷)嵌段共聚物。該嵌段共聚物可包含聚乙二醇、聚丙二醇、聚(氧化伸丁基)(PTMO)、聚(氧化伸己基)(PHMO)及/或聚矽氧烷類諸如聚二甲基矽氧烷(PDMS)之嵌段。該嵌段共聚物可包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段。
可用乙二醇、甘油、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、新戊四醇、山梨糖醇、蔗糖及數種其他化合物,起始以環氧丙烷與環氧乙烷為主的嵌段共聚物之生產作用。亦
可產生混合型與交替型嵌段共聚物。當PPG的二級羥基係以環氧乙烷類封端時,則產生PEG與PPG的嵌段共聚物及其具有終端一級羥基。該一級羥基與異氰酸酯的反應性係高於二級羥基。用於本發明中的PEG-PPG-PEG及PPG-PEG-PPG共聚物一般為線性及其分子量係位於200至14,000克/莫耳之範圍。例如,用於本發明中的PEG-PPG-PEG及PPG-PEG-PPG嵌段共聚物所具有的分子量可約為2,000克/莫耳。
將理解嵌段共聚物中的PEG含量可有所變化。例如,可使用包含約10重量%的PEG之一種PEG-PPG-PEG共聚物。在其他實例中,可使用包含約50重量%的PEG之一種PPG-PEG-PPG共聚物。該等例示性嵌段共聚物通常是市售的。然而,應理解可使用具有任擇組成範圍的嵌段共聚物,來提供如本發明的藥學遞輸元件。
在本說明書中,所用的“當量”一詞係指數量平均分子量除以該化合物的官能度。
組分(b)可包括一或多種雙官能化合物。雙官能化合物係與雙官能異氰酸酯反應。適宜的雙官能化合物例如包括二醇類、二胺類及胺醇類。
一般係使用短鏈二醇作為雙官能化合物。例如,可使用C3至C20範圍內之二醇類,尤其C4至C10及特別是C4至C6範圍內之二醇類。該二醇可為飽和或不飽和二醇。可使用分支或直鏈二醇類。適宜的二醇類之代表性實例係包括(但不限於)1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇及1,16-十六烷二醇。在一些情況
下,使用熔點較低的雙官能化合物諸如戊二醇(如1,5-戊二醇),可能使聚合物的製造作用更加容易。例如,當經由一種反應性擠製法製造聚合物時,尤其適合使用戊二醇。
組分(c)可包括一或多種雙官能異氰酸酯。該雙官能異氰酸酯可為一種芳香族二異氰酸酯,諸如二苯基甲烷-4,4’-二異氰酸酯。該雙官能異氰酸酯可為一種脂族二異氰酸酯,諸如二環己基甲烷-4,4’-二異氰酸酯(DMDI)、六亞甲基二異氰酸酯(HMDI)等。在一實施例中,該雙官能異氰酸酯係DMDI。
一般而言,起始組分(a)、(b)及(d)的總莫耳比率應等於起始組分(c)的莫耳比率。秉承這一基本原則可確保化學計量之平衡,及促進所有的起始聚合物組分完全(或實質上完全)反應。在起始組分的反應期間,可監測一或多項反應參數,以評估起始組分的反應/消耗作用之化學計量及/或進展。組分(a)比(b)比(c)的莫耳比率一般係位於0.05-0.75比1比1.00-2.00之範圍內。在組分(d)亦存在之該等情況下,組分(a)比(b)比(c)比(d)的比率一般係位於0.05-0.75比1比1.00-2.00比0.01-0.50之範圍內。在一些情況下,該莫耳比率可位於0.05-0.25比1比1.05-1.5比0.025-0.30之範圍內。在其他情況下,該等組分的莫耳比率可位於0.05-0.20比1比1.1-1.4比0.03-0.25之範圍內。例如,該等組分的莫耳比率可約為0.16比1比1.21比0.06。
如嫻熟技藝者所理解,上述的組分莫耳比率係基於組分(a)與(d)具有理想的分子量。舉例而言,當組分(a)
為PPG及/或組分(b)為一種PPG-PEG-PPG嵌段共聚物時,上述莫耳比率係適用於該等組分各具有理想分子量2000之情況。因此,當使用不同原料時,為確保聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中之組分(a)、(b)、(c)及選擇性地(d)的重量百分比仍維持一致,嫻熟技藝者可酌情調整莫耳比率(如在確定組分(a)與(d)的確切平均分子量之後)。
通常在一催化劑存在下,藉由將組分(例如上述的組分(a)、(b)及(c))中的一或多者共同反應,而產生本發明的聚合物。例如,適宜的催化劑可包括以金屬羧酸鹽類為基礎之不含錫的催化劑,如烷酸鉍或烷酸鋅催化劑。該等催化劑可能以鉍或鋅與包括2至12個碳原子之可為分支或直鏈的有機酸之錯合作用為基礎,如新癸酸鉍。代表性實例可包括但不限於以商標名BiCat®或Borchi® Kat銷售之催化劑。可使用的其他催化劑例如包括氯化鐵、氯化鉍、氯化鋅及氯化鋁。任擇地,可使用錫基催化劑(諸如辛酸亞錫)及/或胺式催化劑(如三伸乙二胺(TEDA)或1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO))。
催化劑可按其供應形式或純的形式添加至一或多種組分中。任擇地,催化劑可按溶液或分散液的形式添加至一或多種組分中。例如,在使用前,催化劑可在一溶劑中或在該反應的多元醇組分中稀釋。適宜的溶劑可包括但不限於醇類(諸如乙醇)、芳香族溶劑(諸如二甲苯)或其他有機溶劑(諸如乙酸丁酯或乙酸甲基丙酯)。
“起始聚合物組成物”一詞係涵蓋例如在反應性擠製方法及/或其他聚合方法中用於製備本發明的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物之該等組分及/或組成物。而且,當該詞涵蓋表1中所示的該等起始組成物時,可依待製造的聚合物而使用其他起始組成物及/或量。
聚合型藥物-元件單元可包括本申請案中所述的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中之一或多者。該聚合型藥物-元件單元可包含一單體型或單矩陣型結構,其中包含所述聚合物中之一或多者。任擇地,該聚合型藥物-元件單元可包括一儲庫型結構。例如,該聚合型藥物-元件單元可包括一分層結構,各層係包含本申請案中所述的聚合物中之一或多者。在該等實施例中,可在一內層加載一活性劑,諸如喹高利特。一儲庫型聚合型藥物-元件單元可包括一內部核心結構或層,其包含本申請案中所述的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中之一或多者(或實質上由其所組成或由其所組
成)。該聚合型藥物-元件單元可進一步包含一外層作為一護套或塗層,其完全地、實質上或至少部分地覆蓋或包封內部核心結構或層。該外層可包含本申請案中所述的聚合型嵌段共聚物中之一或多者,或者實質上由其所組成或由其所組成。該內部核心結構或層可包含活性劑(例如喹高利特)。活性劑可能不存在於外層、護套或塗層中。在不希望受到理論約束之前提下,據信該儲庫型結構的一優點係在於其可顯著增進對於該元件的初始釋出與長期釋出特徵之控制。
該內部核心可包含一可擠製性基質,或者實質上由其所組成或由其所組成。可擠製性基質可為漿料或凝膠的形式,並可包含聚合材料、藥品級聚合物、賦形劑、稀釋劑等之一混合物。該等可擠製性基質可與活性劑(例如喹高利特)複合,及送入、插入或裝入一個中空管中,該管包含本申請案中所述的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中之一或多者。
可經由一種共擠製法或共射出成型法,形成上述類型的分層結構。任擇地,可經由管狀擠製法與管充填法之組合,形成儲庫型聚合型藥物-元件單元。
本案發明者已發現本申請案中所述的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物不僅有利於藥學活性劑諸如喹高利特之持續且連續遞送作用,其等所提供的聚合型藥物-元件單元對於所加載活性劑的初釋作用之控制亦更佳。例如,本發明的聚合物及/或聚合型藥物-元件單元可限制或減少藥學活
性劑的任何“突釋”。
“突釋”一詞係指一藥學活性劑在相對較短的時間內從一聚合型藥物-元件單元急速及/或未受控地釋出。一藥學活性劑從一聚合型藥物-元件單元之突釋可能在使用的初始階段及/或置於一釋放介質之後特別明顯。雖然任何“突釋”的效果可能是暫時及/或為期不長的,然而對於控釋聚合型藥物-元件單元而言,其尤其構成問題,因初始的高(突發)劑量可能具有不利的藥理效應,及可能縮短控釋聚合型藥物-元件單元的有效壽命。
本發明係部分基於下列觀察,亦即包含本發明的聚合物之藥學聚合型藥物-元件單元對於分散或包含於其中的藥學活性劑之釋出展現了更佳的控制。例如,包含本申請案中所揭露的任何聚合物之聚合型藥物-元件單元,在使用中(例如在有需要的一個體之陰道內投藥後)展現出分散或包含於其中的任何藥劑之突釋減少。這對於在其中含有或分散有喹高利特之聚合型藥物-元件單元尤其屬實;在該等元件中,喹高利特的釋出作用獲得較佳控制而較少經歷上述的突釋現象。
本發明的聚合型藥物-元件單元可包含聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其限制或遏制一藥學活性劑的任何突釋作用。對於任何突釋之控制可使得所治療的個體不暴露於毒性或有害的“突發”劑量。
本發明的聚合型藥物-元件單元可包含聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其限制或遏制相對於一活性劑的穩態釋
出作用之該藥劑的初始突釋作用。將初始24小時期間之釋出百分比除以在後續一期間(如等同於投藥後7至14天之一期間)之釋出百分比所計算得到之一商數,可提供關於突釋的相對幅度之一指標。例如,較低的釋出商數可能表示相對於穩態釋出之突釋作用減少。本申請案中所述的聚合物可提供介於0.05與10之間之一商數。在一些實例中,聚合物組成物可提供介於約0.1與0.5之間或介於約0.2與0.4之間之商數。一些儲庫類型的聚合型藥物-元件單元可提供特別低的釋出商數。
本申請案中所述的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所具有的分子量可介於約45,000道耳頓與150,000道耳頓之間之範圍內,或介於約50,000道耳頓與100,000道耳頓之間。例如,聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所具有的分子量可為約60,000道耳頓、約70,000道耳頓或80,000道耳頓。嫻熟技術人員將理解,聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物的分子量可取決於聚合物製造方法。
多分散性指數(PDI)(有時稱作分散性或異質性指數)係一聚合物試樣中的分子量分布之一量度。可使用下列公式計算PDI:PDI=Mw/Mn其中Mw為質量平均分子量,而Mn為數量平均分子量。
聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所具有的PDI可位於約1至5的範圍內。在許多情況下,聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所具有的PDI可介於約1與2之間。例如,聚胺甲酸乙酯嵌段
共聚物所具有的PDI可為約1.5或1.6。
如下列更詳細之說明,供用於本發明中的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係有彈性、可變形/撓性及/或軟質的。聚合物的彈性性質係歸因於兩項主要因素:硬質與軟質嵌段的微相分離;及聚合物的半晶質性質,其非晶相具有低的玻璃轉換溫度。硬質嵌段通常由雙官能化合物與二異氰酸酯所形成。軟質嵌段通常由聚(環氧烷)與選擇性地聚(環氧烷)嵌段共聚物部分所形成。彈性可取決於硬質嵌段相對於軟質嵌段之比例,及可藉由蕭氏(Shore)硬度測量來表示。任擇地或附加地,可藉由拉伸測量而測定聚合物的彈性。
在一些實施例中,硬質嵌段可構成聚合物總重之介於30與70重量%之間,尤其介於40與60重量%之間。反之,軟質嵌段可構成聚合物總重之介於30與70重量%之間,尤其介於40與60重量%之間。在較佳實施例中,基於聚合物總重,該聚合物可包含50重量%的硬質嵌段及約50重量%的軟質嵌段。
聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所具有的玻璃轉換溫度(Tg)可介於約-60與-20℃之間。例如,聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物所具有的玻璃轉換溫度可為約-40℃。聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物的結晶熔融溫度(Tm)可隨著聚合物中所存在之硬質嵌段的量之增加而升高。聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物的結晶熔融溫度可介於約10與50℃之間。例如,結晶熔融溫度可為約20℃、約25℃或約30℃。
本發明的聚合型藥物-元件單元可包含聚胺甲酸
乙酯嵌段共聚物,其不僅有利於所欲的藥物溶析廓型(亦即實質上連續、持續的遞輸作用而無顯著的突釋),亦可展現適合、有助於或容許在陰道腔內使用及/或放置之機械性質。例如,供用於本發明中的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物聚合型藥物-元件單元可為有彈性、可變形、軟質及/或撓性的。聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物可展現一定程度的記憶,使其可變形而能擬合與插入,然後經釋放而實質上回復當其在原處時的原來形狀。聚合型藥物-元件單元可調整及/或順應陰道腔的內部廓型及/或輪廓。供使用的聚合物之軟質、撓性、可變形及彈性之性質,不僅確保含有該等聚合物的聚合型藥物-元件單元之佩戴舒適性,同時確保當使用者/病患移動時仍保持在原處。
為提供適合使用、放置及/或留置於陰道腔內之一聚合型藥物-元件單元,用一市售產品(默克(Merck)公司的NuvaRing®)的機械性質進行比較(如下表2中所示)。
在不受限於任何特定的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物之情況下,供用於本發明中的聚合物可具有與NuvaRing®相近的彈性模量及/或拉伸值。
聚合型藥物-元件單元所具有的彈性模量可介於約5與100MPa之間。例如,聚合型藥物-元件單元所具有的
彈性模量可介於約5與30MPa之間。聚合型藥物-元件單元所具有的彈性模量可介於約10與20MPa之間。在一些情況下,當聚合型藥物-元件單元處於一水合狀態時,其具有的彈性模量可介於約10與20MPa之間。
可輕易地將供用於本發明中的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物(射出)成形、擠製或以其他方式形成管,及其橫截面直徑係介於約1毫米與約10毫米之間。例如,聚合物管的橫截面直徑可為約2毫米、3毫米、4毫米、5毫米、6毫米、7毫米、8毫米或9毫米。
藉著其等的聚合物組成物之性質係軟質、撓性、有彈性及/或可變形的,本發明的聚合型藥物-元件單元可為環狀形式。該等環可由聚合物的接合管段製成。該等環所具有之如上述的橫截面直徑可為固定的或為變化的。本發明的陰道環之形狀可為環形。環狀形式的陰道內聚合型藥物-元件單元所具有的外徑(大徑)可自約40毫米至80毫米(如自約50毫米至70毫米,或約50毫米或60毫米)。
例如,供用於治療及/或預防子宮內膜異位症之環可包含如本申請案中所述之加載喹高利特的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,加載喹高利特的該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係為一軟質的撓性環及其橫截面直徑(小徑)約為4毫米。
雖然本發明的聚合型藥物-元件單元通常為供陰道(內)用之環,在其他實施例中,本發明的聚合型藥物-元件單元可包括栓劑、供陰道用的子宮托、供口服用的口含劑、供透皮投藥用的貼劑等。
本發明的聚合型藥物-元件單元所包含的喹高利特(或其一藥學上可接受的鹽類及例如喹高利特鹽酸鹽)之量或劑量可為約25至約15000微克(微克),或約200至5000微克。例如,聚合型藥物-元件單元所包含的喹高利特劑量可為約400至3000微克。通常,在本發明的一聚合型藥物-元件單元內含有(或分散有)約200微克、約400微克、約800微克、約1200微克、約1500微克約2400微克及約3000微克的喹高利特。
本發明的聚合型藥物-元件單元在使用中可展現或達成連續釋出喹高利特至陰道組織之作用。嫻熟技術人員將理解從本發明的一聚合型藥物-元件單元所連續釋出之喹高利特的幅度或量,將依加載於及/或分散於該聚合型藥物-元件單元內的量而異。通常,在一特定/預定時間的釋出作用可能達到穩定與恆定。本發明的一聚合型藥物-元件單元可連續釋出介於每日約1與約100微克、150微克或350微克之間的喹高利特;例如介於每日1與約50微克之間的喹高利特/天。依調配物(及其他可能因素)而定,該聚合型藥物-元件單元可連續釋出每日約5、約10、約15、約20或約30微克的喹高利特。該聚合型藥物-元件單元可連續釋出每日至少約5、至少約10、至少約15、至少約20或至少約30微克的喹高利特。在另一實例中,該藥物-元件單元可連續釋出每日約45、約40、約35、約30或約25微克的喹高利特。
可使用方法或操作程序來評估、監測或測定從本發明的一藥物-元件單元的喹高利特釋出作用,該等方法或
操作程序係在預定的一或多種溫度,例如在約37℃(±0.5℃),測定喹高利特在一溶解介質(一緩衝液諸如水)中的釋出作用。一適宜的操作程序可使用一適當體積的水,以確保供分析物(在本情況下為“喹高利特”)釋出的沉浸條件。可將一試樣(例如一試樣或本發明的試驗藥物-元件單元)裝於一密閉容器例如杜蘭(Duran)瓶之類中一段預定的期間(例如約35天,然而確切時間可依條件與操作程序而異)。在整個操作程序期間,可攪動及/或搖動/攪拌該密閉容器一段固定或延長的時間。
任擇地或附加地,可使用本發明的聚合型藥物-元件單元,在一病患中達到喹高利特之治療上有效的血漿濃度,且無不良及/或毒性效應。例如,可調配本發明的藥物-元件單元,使得喹高利特的血漿濃度係位於或低於某預定的安全(無毒性)水平。例如(及在不希望受到理論或實例約束之前提下),該聚合型藥物-元件單元可提供之血漿中的喹高利特濃度係低於或等於約50皮克/毫升。該聚合型藥物-元件單元可在一段長時間(如超過21天、超過28天或超過35天)提供血漿中之實質上恆定的喹高利特水平,其係介於約1與100皮克/毫升之間或介於約1與50皮克/毫升之間,如介於約1與20皮克/毫升之間。可在投藥後1至48小時內(例如在約36至約46小時以前)達到該實質上恆定的喹高利特血漿濃度(或更高(按原始的病患數值))。
因此,在不受到理論約束之前提下,本發明的聚合型藥物-元件單元可提供對於一病患投予喹高利特之一
種較安全的方法。本申請案中所揭露的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物在聚合型藥物-元件單元的初始投藥後之約12至36小時內(如在約24小時內),調控喹高利特之初始突釋及穩態釋出作用。而且,使用本發明的聚合型藥物-元件單元,可在一段長時間(如超過21天、超過28天或超過35天)達到血漿中之一實質上恆定的喹高利特水平。
喹高利特可按粒化調配物形式,如一種濕式粒化調配物,加載至聚合型藥物-元件單元中。該等喹高利特調配物可發揮作用而與喹高利特結合,及進一步阻礙喹高利特從使用中的聚合型藥物-元件單元中釋出。因而,喹高利特調配物可協助控制(如減少)喹高利特從該聚合型藥物-元件單元中的初始及/或長期釋出作用。
嫻熟技術人員將理解,為了提供一活性劑的濕式粒化調配物,可在粉末狀藥劑中加入一粒化或潤濕液體。攪拌該液體/粉末混合物而導致產生濕式顆粒,然後可將其乾燥供使用。該粒化或潤濕液體可包括一溶劑,例如一揮發性溶劑。該溶劑可包括水、醇類(如異丙醇(IPA))或其混合物。一旦濕潤後,待粒化的材料可通過一網孔,以形成顆粒。
供使用的喹高利特可與一或多種賦形劑混合、組合及/或調配。該等賦形劑可選自天然聚合物、纖維素(諸如微晶纖維素)及其衍生物(諸如乙基纖維素、(羥基丙基)甲基纖維素(HPMC)及羥基丙基纖維素(HPC))。可供使用的其他賦形劑包括多醣類(諸如預糊化澱粉與普魯蘭糖
(pullulan))、玉米蛋白)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。例如,喹高利特可與微晶纖維素(諸如Avicil®)及乙基纖維素一起調配。
該粒化調配物可包含介於約1與99重量%之間的賦形劑。例如,該粒化調配物可包含介於約50與99重量%之間的賦形劑。在一些情況下,該粒化調配物可包含介於約5與15重量%之間的乙基纖維素(如7重量%)及/或約50與95重量%之間的微晶纖維素。
為進一步協助將喹高利特加載至聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中,可使用一種抗靜電添加劑。當使用一種熱熔擠製方法來加載喹高利特時,該添加劑係特別適用。在該方法中,該活性劑(通常為顆粒或粉末形式)係通常經由計重進料器分注到聚合物進料中。使用一抗靜電添加劑可增進來自重力式計量進料器的活性劑之流動。因而,該添加劑可有助於提高該活性劑(喹高利特)在聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中的均勻性。
抗靜電劑可為燻矽石(如氣相二氧化矽(Aerosil))。粒化喹高利特調配物可包含介於約0.5與5重量%之間的抗靜電劑。例如,抗靜電劑的存在量可為該粒化調配物的約1.5重量%。應注意到可使用任一適宜的抗靜電劑,而本技術領域的嫻熟技術人員知悉多種適宜的抗靜電劑。
該藥物組分(喹高利特)與任何賦形劑/潤濕劑(例如微晶纖維素、乙基纖維素及2-丙醇)可進行一粒狀藥物配製過程,以製備如本發明的藥物-元件單元。例如,可將該等組分摻合,以起始一濕式粒化團塊之形成作用,及該團塊可進行過篩。然後可將該等顆粒乾燥,及與一抗靜電劑(例如親水性燻矽石)摻合。該混合物可再次進行過篩。
本發明亦提供一種製造聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物之方法。該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物可經由一反應性擠製法或經由一批式方法製造。
該方法可包括在反應之前熔化與乾燥聚(環氧烷)、雙官能化合物及選擇性地嵌段聚(環氧烷)共聚物。例如,可在真空中及在85℃至100℃之溫度乾燥該等組分。該等組分一般係分別進行乾燥。
方法可包括按任何適宜的順序混合起始組分
(a)、(b)、(c)及(d)。例如,可先將組分(a)、(b)及(d)組合在一起,再添加(c)。任擇地,該方法可包括先混合組分(a)、(c)及(d),再添加雙官能化合物(組分(b))。
本發明進一步提供一種用於製造聚合型藥物-元件單元之方法。該方法可包括將喹高利特加載至一聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中。可經由一熱熔複合法,將喹高利特加載至聚合物中。例如,該熱熔複合法可為一種熱熔擠製法。在加載步驟之前,可將喹高利特配製成如本申請案中所揭露的顆粒。
如所述,本發明的藥物-元件單元可為供陰道內使用之環形式。可藉由一擠製法形成該等環,其中藉由任一適宜方法,例如包括藉由黏合(例如使用一醫療級黏合劑)、焊接、雷射焊接及扣接作用,將一小段擠製聚合物的終端連接,而形成環。任擇地,可藉由包括射出成型作用之一方法,形成環式藥物-元件單元。
除了上述之外,本發明的第二方面係提供用於治療及/或預防子宮內膜異位症之本發明的一聚合型藥物-元件單元。
就第三方面而言,本發明可進一步提供本發明的一聚合型藥物-元件單元在製造用於治療及/或預防子宮內膜異位症的一藥物之用途。
而且,就第四方面而言,本發明提供一種治療及/或預防子宮內膜異位症之方法,該方法包括對於有需要的一個體投予本發明的一聚合型藥物-元件單元。該方法可包
括將該藥物-元件單元置入一個體(例如一病患)的陰道內,將該元件留在該處一段預定或規定的時間,及之後移除該單元。該個體可再投予另一個藥物-元件單元。
有需要的一個體或實際上待投予本發明的一聚合型藥物-元件單元、組成物或藥物之一個體,可為罹患子宮內膜異位症或展現其症狀之任一個體。該等易罹患或傾向於發生子宮內膜異位症者亦可投予本發明的一元件或組成物/藥物。
應注意本發明的藥物-元件單元可自我投藥。換言之,該藥物-元件單元可由待治療的該個體投藥。需要本發明的一藥物-元件單元或被開予處方之該個體,例如可從任何包裝中取出該元件,及將該藥物-元件單元(其為環狀)壓縮或變形(用手),使其可置入陰道腔內。一旦放手後,該藥物-元件單元(可回復其環狀)可抓住及順應陰道腔的內部廓型/輪廓。依照這種方式,該藥物-元件單元可留在原處一段所需的時間及/或直到被移除(可能由該個體/配戴者移除)及更換另一個為止。
待投予本發明的一藥物-元件單元之一個體可在每個月經週期投予一藥物-元件單元。嫻熟技術人員將理解不同女性個體甚至同一名女性的月經週期持續時間可能有所不同。將該變化納入考量之下,任一特定個體每21至35天可置入或投予一藥物-元件單元一次,確切的時間點將依週期長度而定;一環留存在原處的期間可為一完整月經週期的整個期間或其至少一部份。如所述,每一週期完成(即
月經結束)時投予一次。
可在月經初期或在月經開始時(或在其他時間及取決於該個體及/或其他因素諸如該週期的持續時間及/或待治療疾病的嚴重性),投予本發明的一藥物-元件單元(亦即置入陰道內)。例如,本發明的一藥物-元件單元可在月經週期的約第1天至約第7天投予,例如在第2、3、4、5或6天。該藥物-元件單元在月經週期期間可留在原處,及可在該週期的任何時點移除,及選擇性地更換另一藥物-元件單元。不可移除使用中的藥物-元件單元,而需等到週期已經結束或等到週期剛結束為止。在第二或隨後的月經週期之約第1天至約第7天,可移除一藥物-元件單元及更換一個新的藥物元件單元。可視需要經常重複該投藥方案,在月經初期及/或在任一特定月經週期的約第1天至約第7天置入及/或移除本發明的藥物-元件單元。亦應注意在性行為期間或因為性行為之故,可將本發明的一藥物-元件單元移除或讓其留在原處。若將該環移除及在數小時之後更換,這對於該藥物-元件單元的總體療效應無影響。
就第五方面而言,本發明進一步提供包含如本申請案中所述的一或多種聚合型藥物-元件單元及一或多個施用器之一套組。例如,該套組可包含單一(選擇性地經包裹/包裝)之本發明的藥物-元件單元及因此包含一個施用器,或者包含多個藥物-元件單元及對應數目的施用器。該套組可包含足以提供一個療程之藥物-元件單元(與施用器)。例如,該套組可含有足以供1、2、3、4、5、6個或更
多個月經週期使用及/或供在1至12、1至4、1至6、1至8、1至10個月期間/跨過該期間使用之藥物-元件單元,例如供在2至10個月、3至8個月或4至6個月或跨過該期間使用。可包裝與密封該藥物-元件單元。例如,該藥物-元件單元可包裝與密封於鋁箔袋中。可單獨包裝該藥物-元件單元及/或任何施用器。該等藥物-元件單元可能並非無菌的。
施用器係協助將聚合型藥物-元件單元置入一病患體內。例如,該施用器可協助將聚合型藥物元件單元(諸如一陰道環)置入陰道腔中。
在該套組中,可預先將聚合型藥物-元件單元加載至施用器之中或之上。
該套組可包含在無菌包裝中。
應理解在本發明的第一方面所詳述之該等特徵可同樣適用於本發明的第二、第三、第四及第五方面。
100‧‧‧框
105‧‧‧框
110‧‧‧框
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詳細說明
現在將參照下列圖式詳細說明本發明,該等圖式顯示:圖1:用於如本發明的一實施例之一聚合型藥物-元件單元之一製造方法實例的總體概述。
圖2:試管內溶解廓型,其顯示在28天期間從加載藥物的各種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物(1.0%重量/重量及4x4毫米之嵌段)之喹高利特釋出作用。
圖3:試管內溶解廓型,其顯示從加載藥物的聚合物
RLST0183與RLST0157之喹高利特釋出作用。
圖4:試管內溶解廓型,其顯示在28天期間從加載藥物的聚合物RLST0072與RLST0154(0.5%重量/重量及4x4毫米之嵌段)之喹高利特釋出作用。
圖5:試管內溶解廓型,其顯示在10天期間從加載藥物的其他聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物之喹高利特釋出作用及與RLST0072與RLST0154相比較。
圖6:批次QH12019、QH12020及QH12022之試管內溶解廓型,其顯示在20天期間的喹高利特釋出作用。
圖7:第一次綿羊研究在28天期間從批次QH12020與QH12022之喹高利特的活體內釋出作用。
圖8:第二次綿羊研究在28天期間從批次QH13005與QH13006之喹高利特的活體內釋出作用。
圖9:從批次QH12020、QH12022、QH13005及QH13006之喹高利特的活體內平均每日釋出速率,如第一與第二次綿羊研究在28天期間所發現。
圖10:在第一與第二次綿羊研究的28天期間之喹高利特(Q)及活性代謝物(M1與M2)的血漿濃度。
圖11:共擠製型批次QH13017-QH13024的溶解廓型,其顯示在28天期間的喹高利特釋出作用。
圖12:陰道環在綿羊中的活體內釋出廓型。在35天期間之喹高利特(Q:400微克(A圖):800微克(B圖):1100微克(C圖))及活性代謝物(M1與M2)的血漿濃度。
圖13:喹高利特代謝物M1與M2。
圖14:在投予陰道環的綿羊中之喹高利特的時間歷程。在28天期間之經喹高利特陰道環治療的綿羊之中位數喹高利特血漿濃度。釋出速率為5微克/天(藍色)、10微克/天(紅色)及15微克/天(黑色)。
圖15:人類數據,其顯示加載400、800或1200微克的延長釋出型陰道環之平均喹高利特濃度。
圖16:圖中顯示一實例/在三個月經週期期間之可能的藥物-元件單元式治療。在該圖中,如本發明的第一藥物-元件單元係在週期1(其在該實例中持續28天)的初期置入,及讓其留置在原處直到週期2的初期,那時將第一元件移除及置入如本發明的第二藥物-元件單元。然後,在為期28天的第二週期之剩餘期間,該第二藥物-元件單元係留置在原處。在週期3(其亦持續28天)的初期,將第二藥物-元件單元移除及置入本發明的第三藥物-元件單元。可在跨越隨後週期的整個期間或在隨後週期當中,重複該方法。在該實例中之週期係持續28天,然而應注意到週期長度可依個體而異。
用於製造如本發明的一聚合型藥物-元件單元之一方法實例的總體概述係示於圖1。
該製造方法的五個主要階段係示於框100、105、110、115及120。
第一階段係涉及原料與催化劑的製備作用(框
100)。
可使用反應性擠製作用、批式加工處理或任何其他適宜的方法,製造聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物(框105)。
按分開及選擇性地並行之方式,可將活性劑可製備成一粒狀調配物形式(框110)。
下一階段係包括將活性劑加載至聚合物(框115)。將粒狀藥物均勻納入或與聚合物複合。
該方法的第五階段係包括形成環狀產品。該等環可藉由任何數量的適宜方法形成,例如包括使用一醫療級黏合劑或焊接作用,例如熱焊接或雷射焊接作用,將所擠製的圓柱形聚合物管的終端接合在一起。任擇地,該環可經由一射出成型方法形成。
然後包裝該環狀產品,使得以存放。例如,可將該環狀產品放置在防潮及/或防氣體進入的包裝中。
在下列實例中將進一步說明該製造方法的各個階段。
藉由在真空中加熱,將起始的聚合物組成物(聚(環氧烷)、雙官能化合物及(若存在的)聚(環氧烷)嵌段共聚物)乾燥以除去水分。
在使用前,在氮氣下攪拌與加熱雙官能異氰酸酯。
可製備催化劑,以供按分散液或溶液的形式使用或按純的形式使用。可使用本申請案所述催化劑中的任一者。
例如,將一種鉍催化劑(BiCat)(如新癸酸鉍)(10克)溶於乙醇中。在該溶液中添加1,5-戊二醇(100克),然後使用旋轉蒸發器除去乙醇,而得BiCat於1,5-戊二醇中的一分散液(10重量%)。
使用一液體進料系統,將反應物(聚(環氧烷)、雙官能化合物、雙官能異氰酸酯及(若存在的)聚(環氧烷)嵌段共聚物)注入一擠製機中。使用一注射泵,從體積校準的注射器將催化劑或催化劑分散液同時注入擠製機中。
使用本技術領域的嫻熟技術人員所知之方法,將個別液體流入擠製機的各流速固定,以確保最終聚合物中所含有的各起始組成物質之比例適當。
從擠製機排出一股狀物形式的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物。將該股狀物輸送通過一水浴與冷卻盤管及進入一製粒機中。在粒化作用後,聚合物粒料儲存於室溫中直至使用。可藉由一射出成型方法,將粒料形成本發明的一藥物-元件單元(例如一陰道環)。
一典型的批式反應器係包括一容器與一攪拌器,其可用一加熱/冷卻系統為套層。一旦達到一初始溫度,則在反應器中加入反應物與催化劑。任擇地或附加
地,當在反應器容器中加入反應物之後,調整該溫度。在聚合期間監測反應溫度與扭矩。當扭矩水平達到平衡時,則視為聚合作用完成。然後將聚合物從反應器中排出,並進行粒化。
可使用如下文所述之一種濕式粒化方法,將喹高利特鹽酸鹽製備成一粒狀藥物調配物。
將喹高利特鹽酸鹽(QH)直接與微晶纖維素(如艾維素(Avicel)PH101)摻合。在需要較低劑量的喹高利特鹽酸鹽之該等情況下,喹高利特鹽酸鹽係以位於異丙醇(IPA)中的一溶液形式添加至微晶纖維素。然後在喹高利特鹽酸鹽/微晶纖維素摻合物中,添加位於異丙醇中的乙基纖維素混合物。
讓濕式混合物通過一粒化器篩,而形成顆粒。在烘箱中乾燥該等顆粒。
一旦乾燥後,將顆粒與親水性燻矽(如Aerosil 200VV)混合,然後使用更細的粒化器篩,以進一步縮小尺寸。
然後用手過篩最終的材料。
測試各批顆粒,以確保含量均一性及監測殘餘的水與異丙醇之水平。
用於形成聚合物主鏈、PPG-2000及PPG-PEG2000之長鏈二醇類可用DMDI進行終端封端,及使用
1,5-戊二醇進行鏈伸長作用。可使用新癸酸鉍催化該反應。在進行該反應之前,可將二醇類的含水量減少(例如藉由乾燥作用)至低於1.0%。可將起始原料注入一擠製機中,讓其等在一反應性擠製製程中反應而形成一聚合物(上述)。該聚合物然後可進行擠製、粒化及收集。在後續步驟中,可將一粒狀藥物調配物與聚合物粒料加載至分開的進料器中。可使用該等進料器,以將其等的原料正確地投入一擠製機中,及在其中進行顆粒與聚合物的熱熔擠製作用。可將所擠製的股狀物切成一定長度,及例如使用醫療級黏合劑形成適宜的藥物-元件單元(即“環”)。在該方法的所有階段,具有一系列的製程中控制。
如將理解地,在顆粒製備期間所用的喹高利特鹽與其他組分之確切量,將依最終藥物-元件單元中的所欲劑量而定。為在最終藥物-元件單元中獲得所欲的活性劑劑量,嫻熟技藝者需要考量在後續藥物加載步驟中之擠製法的目標通量率、顆粒中的活性劑濃度以及藥物-元件單元的目標重量。
採用下列參數,其等僅作為示例:
-陰道環的目標重量:2.4克
-聚合物中的喹高利特鹽酸鹽顆粒之目標濃度:2%
-擠製期間之藥物進料器的目標通量率:40克/小時
-擠製期間之聚合物進料器的目標通量率:1960克/小時
-所製備之喹高利特鹽酸鹽顆粒的批量:300克
-陰道環中的喹高利特鹽酸鹽之目標劑量:400微克、800微克及1200微克
存在於顆粒批量實例中之其他賦形劑的濃度與量係示於表5、6及7。
使用一熱熔擠製法,將包含喹高利特鹽酸鹽的顆粒與預先製備的聚合物粒料複合。在製藥業中,熱熔擠製作用係廣泛用於將活性劑加載至聚合物中之一種方法。
將粒狀藥物調配物與聚合物粒料加入至重力式計量進料器中,及按著提供最終環產品中的所欲活性劑劑量之一速率注入擠製機中。亦可選擇複合螺桿、螺桿速度及溫度廓型之一適當組合。如將理解地,所選擇的確切參數可依聚合物組成物的性質、顆粒及最終產品中的目標劑
量而定。適當選擇該等參數係嫻熟技藝者之能力所能勝任的。
在擠製作用後,讓加載藥物的聚合物股通過切割單元,並切割成所需的長度。股狀物的長度決定最終環狀產品的圓周。因此,所需的長度將依最終環狀產品的目標尺寸而定。
然後將所切割各段股狀物密封於鋁箔袋中,及在後續成環製程之前置於一冷凍庫中。
用一加壓噴霧分配器將底漆投注於該聚合物股的圓柱形終端,然後使用一蠕動泵分配器將一醫療級黏合劑施用至該股的第一終端。該股的第一終端然後與該股的第二終端接合,而形成陰道環產品。
如將理解地,可使用其他方法將該股的終端接合,而形成陰道環產品。例如,可黏合(使用一醫療級黏合劑)終端,或藉由一熱焊接或雷射焊接方法將終端焊接在一起。任擇地,可經由射出成型作用形成該環。在該等情況下,在轉移至一射出成型機之前,可將所擠製的聚合物股粒化。在該等情況下,該聚合物係直接形成一環狀。
在形成之後,將環狀產品個別包裝在一鋁箔袋中。
可藉由將下列組分共同反應,而獲得聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物:
(a)一種聚(環氧烷);(b)一種雙官能化合物;(c)一種雙官能異氰酸酯;及(d)選擇性地一種包含聚(環氧烷)嵌段的嵌段共聚物。
已使用表8中所示的起始聚合物組成物來製備聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,隨後研究其等在包含喹高利特的藥物-元件單元中之用途。
表8中所示的該等組分之相對量與性質。
用於該組成物實例中的嵌段共聚物係如下:PPG-PEG-PPG2000係包含約50重量%的PEG。例如,一嵌段共聚物的組成嵌段之百分比重量比例約為25:50:25。
PEG-PPG-PEG2000係包含約10重量%的PEG。例如,一嵌段共聚物的組成嵌段之百分比重量比例約為5:90:5。
當一劑型置入含有液態介質的一容器中時,將依該調配物所定的一既定方式釋出藥物。該過程稱為溶解作用,及可作為體內釋出機制之一試管內標記。進行定期取樣,及藉由光譜儀或HPLC分析試樣中的藥物量。數據通常以經標記的含量之釋出相對於時間之方式呈現。
在定做的熱壓機上,使用一個2毫米的模具製備各聚合物的薄膜。熱壓機上的溫度設定將依聚合物組成而定,以確保線性熔化作用及獲得一適宜的薄膜。將2毫米的聚合物薄膜從其等的模具中移出,及用雷然(Ray-Ran)手操作式裁切機衝切,而製作出具有如ISO標準(國際標準組織(International Organization Standardization))37:2005(E)所概述之第2型維度的狗骨頭形狀或一圓柱形長度的試樣。
使用英斯特朗(Instron)3343型機械測試器,按200毫米/分鐘的速率測試該試樣直至斷裂,及記錄應力-應
變曲線。用於該測試的荷重元之容量為1000牛頓。
亦在乾燥、水合、空白及加載藥物的狀態,在所形成的環上進行拉伸試驗。
使用動力學分析儀記錄儲存模量與耗損模量(分別為G’與G”)及作為溫度的函數之損耗正切(G’/G”)。將試樣冷卻至低於玻璃轉換溫度,然後依2℃/分鐘的速率加熱。依據上文在“拉伸試驗”)標題下所概述之方法,製備試樣(1毫米)。
藉由凝膠層析法(GPC),進行聚合物的分子量分析(Mw、Mn及多分散性指數(PDI))。將各試樣溶於四氫呋喃(THF)中。在試樣運行之至少24小時前,將系統沖提液轉換為四氫呋喃。使用聚苯乙烯狹窄與廣泛標準品,校正該設備,及在使用前,以一個2 x PL凝膠混合型-C、5微米、300x7.5毫米管柱(包括一保護管柱)設置妥當。該等試樣係按1毫升/分鐘的流速運行。
為提供關於聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物用於遞輸喹高利特的適宜性之一初始分析,在不同的聚合物中加載喹高利特及評估其等的釋出廓型。
藉由與喹高利特複合,而製備加載藥物的例示性聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物;及在批式混料機中,將聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物粒化。將所產生之1.0%重量/重量的
加載藥物型聚合物加工處理成為嵌段試樣(4x4毫米),及進行溶解試驗。
結果係示於表9與圖2。
該商數(24小時釋出/第7至14天釋出之商數)係提供一活性劑的“突釋”相對於穩態釋出之測量。在表9中,藉由將初始24小時期間所釋出的藥物百分比除以在第7天與第14天之間(代表1個月型產品的穩定狀態)所釋出的藥物百分比,而計算該商數。
聚合物RLST0072與RLST0044的商數數值較低,表明該等聚合物將適用於具有最低突釋作用之釋出廓型。其他聚合物即RLST0027、RLST0047、RLST1015及RLST0098的商數數值較高,即因此將適用於需要較高的初始喹高利特遞輸速率之情況。
聚合物RIST0183與RLST0157的喹高利特釋出
作用亦示於圖3。
結果,研發出聚合物批次RLST0154,及將其釋出廓型與RLST0072相比較。該二種聚合物均在一批式混料機中與喹高利特複合,而產生0.5%重量/重量之加載藥物的聚合物,其等經加工處理成為嵌段及測試其等的溶解作用(如表10與圖4中所示)。
結果顯示,當相較於聚合物RLST0072時,聚合物RLST0154提供略微降低的比較突釋(較低的商數數值)及相近的釋出廓型。
聚合物中之活性劑的劑量亦影響相對突釋,相對突釋係相較於該活性劑從聚合物的穩態釋出而言。其係由在加載1.0%重量/重量與0.5%重量/重量的喹高利特之聚合物RLST0072中所觀察到的不同商數數值(分別為0.9與3.5)所例示。
為開發出釋出速率低於RLST0154與RLST0072之一聚合物,藉由調整用於製備聚合物RLST0154的起始聚合物組成物,製造了數種聚合物。評估該等新聚合物批次相對於RLST0072與RLST0154之相對性能,及結果示於
表11與圖5中。
在聚合物批次中加載喹高利特,及製成環以供綿羊研究之用。
表12提供所製造的聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物之細節,及表13提供機械性質的細節。應注意之處在於採用熱熔擠製作用來複合該藥物與聚合物,及因此將喹高利特與艾維素(Avicel)乾燥摻合,使粉末進料器得以將該藥物分注至擠製機中,以符合所設定的低劑量目標及具有良好
的含量均勻性。使用熱封製程,將經熱熔擠製的物質製成環。
QH12019、QH12020及QH12022的溶解廓型係示於圖6。
將陰道內環置於綿羊體內,及在28天期間監測在活體內所釋出之喹高利特的量。該第一研究的結果係示於下表14及示於圖7。
為了比較之用,亦將QH12020與QH12022的試管內喹高利特釋出作用示於圖7。
使用以RLST0157為基礎的聚合物批次,進行第二綿羊研究。已顯示該聚合物的釋出廓型係低於RLST0072。下表15與16係顯示所試驗的聚合物之調配細節與機械數據。
將陰道內環置於綿羊體內,及在28天期間監測在活體內所釋出之喹高利特的量。該綿羊研究的結果係示於下表17及示於圖8。
為了比較之用,亦將QH13005與QH13006的試管內喹高利特釋出作用示於圖8。
見於第一與第二次綿羊研究中之批次QH12020、QH12022、QH13005及QH13006之喹高利特鹽
酸鹽的平均每日釋出速率,係進一步說明於圖9中(喹高利特劑量請參見表14與17)。
在第一與第二綿羊試驗期間,在28天期間監測喹高利特的血漿濃度(Q)。亦監測綿羊中之活性代謝物(M1與M2:見圖13)的血漿濃度。結果係示於圖10(喹高利特劑量請參見表14與17)。
發現由批次QH12022、QH12020及QH13006製成的陰道內環係在28天期間在血漿中提供實質上恆定的喹高利特水平。而且,血漿中的喹高利特濃度並未在研究期間的任一時點超過50皮克/毫升。存在於血漿中的活性代謝物M1與M2之水平係比喹高利特的莫耳濃度低約10倍。
在綿羊中進一步進行一項研究,以測定聚合物環在35天期間之活體內釋出作用,該等聚合物環的喹高利特加載量係供所設定之遞輸5、10及15微克/天的目標之用。下表18顯示所達到的實際釋出速率幾乎與目標相同,及第1天的初始釋出作用已經降低。
藉由與表18中的數據比較,表19(如下)顯示在臨床研究000155(一項安慰劑對照、雙盲、平行、隨機研究)中之陰道環的活體內釋出廓型。在該研究中,在下列期間投用預期釋出速率為5、10及15微克/天之400、800及1200微克之三種劑量強度的喹高利特及安慰劑陰道環:7天:12名個體(活性劑)達14天:12名個體(活性劑)達28天:32名個體(24名活性劑+8名安慰劑)達35天:12名個體(活性劑);68名健康婦女,年齡為18至40歲,身體質量指數為18至30公斤/平方公尺,及有規律的月經週期)
儲庫型喹高利特陰道環之製造係使用喹高利特鹽酸鹽與艾維素(Avicel)之一賦形劑摻合物及以3.5%的藥物濃度與RLST072複合作為一核心,及與RLST072或RLST0047或RLST0046共擠製作為環繞核心之一護套或罩(其不含有喹高利特鹽酸鹽)而形成共擠製管,將該管切成段及形成環。
儲庫型環的溶解數據係示於圖11與下表20。
根據觀察,該等儲庫型陰道環能提供實質上零階釋出作用,具有很少或全無突釋,及具有低的穩態釋出。儲庫型環之24小時釋出%除以在第7天與第14天之間的釋出藥物%之商數皆非常低(0.09至0.35)。
在陰道內投藥後,喹高利特的血漿濃度增加及在大約37至39小時達到最高值,之後緩慢下降直到該環被移除為止(見圖15)。所有三個劑量組達到最高血清濃度所需的平均時間相近,但有明顯的個體間差異。Cmax係隨著劑量之遞增而增加,而平均末相半衰期估計值在所有三個劑量中皆妥適地相同(如上述的表21)。
進一步的開發工作係著重於聚合物機械性質之調控。已發現RLST0157(其楊氏(Young)模量大約為52MPa)提供較為僵硬的環狀聚合型藥物-元件。進一步開發僵硬程度較低的組成物是有益的,其可提高終端使用者的舒適度。
下表22係提供所製造的其他聚合物之細節。
試驗該等聚合物的機械性質,下表23顯示該等結果及與RLST0157相比較。
如上表中可見,所試驗的所有聚合物之彈性模量數值皆比RLST0157低。基於機械數據,在進一步的調查研究中選擇RLST0210作為供臨床試驗製造用之先導聚合物。
在拉伸模式中進行試樣的動態熱機械分析(表24)。
在所有實例聚合物中觀察到玻璃轉換(Tg)及低的熔點(Tm1、Tm2)。所有聚合物皆顯示-40℃左右的Tg,其係對應於非晶質的軟質段。觀察到Tm1係隨著硬質段量的增加而逐漸增加。
根據觀察,聚合物RLST0208(46%硬質段)的熔融峰特別寬廣。聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物鮮少完全相分離,而是發生液相-液相反混合作用。該現象使得難以清楚地指派熔融峰,只有將該等熔融峰歸於遙螯二醇類的晶
體段與含胺甲酸酯段(硬質段)。
藉由GPC進行實例聚合物的分子量分析(見表25)。
在實例聚合物的多分散性指數(PDI)之間並無顯著的差異,而所觀察到的變異係在20%誤差幅度之內。因試樣的量不足,未進行彈性體RLST0212-001之凝膠層析法(GPC)。
為提高線性聚合物中的喹高利特含量之均勻性及有助於進一步控制初始突釋,開發出一種濕式粒化調配物(使用RLST0210作為基礎聚合物)。該調配物所用的賦形劑係與藥物結合及阻礙其釋出。最初,曾測試不同黏合劑諸如玉米蛋白、PVP K10及乙基纖維素之適宜性。玉米蛋白與PVP K 10係因其等的水溶性而被捨棄不用。然而,發現一種以乙基纖維素為基礎的濕式粒化調配物可有效減少突釋。測試不同的乙基纖維素濃度,及選擇7%重量/重量的最佳水平以供後續批次之用。
雖然濕式粒化作用顯著提高含量之均勻性,卻發現由於粉末的靜電荷,該等調配物的粉末流動不穩定。為了矯正這個問題,納入1.5%重量/重量的燻矽石(商品名為Aerosil®)。這改善了最終產品的流動性以及含量均勻性。
所試驗的所有RLST0210研發批次之調配物細節與機械數據係示於下表26,而其等的釋出性質可見於表27。發現該聚合物與喹高利特濕式粒化調配物之組合,顯著地降低該等調配物之24小時釋出%除以在第7天與第14天之間所釋出的藥物%之商數(0.24至0.33)。
為提供關於該等環在活體內的機械性質之指標,亦在批次QH13067R、QH13068R及QH13069R水合48小時後進行評估。結果係示於下表28。
根據觀察,在水合後,RLST0210的彈性模量降至13至16MPa左右。因此,在水合後,該聚合物所具有的彈性模量係與市售的Nuvaring®產品所具有的彈性模量可相比。
Claims (40)
- 一種聚合型藥物-元件單元,其包含:(i)一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其可藉由將下列各者共同反應而獲得:(a)一聚(環氧烷);(b)一雙官能化合物;(c)一雙官能異氰酸酯;及(ii)一藥學活性劑,其中該藥學活性劑是選自於下列所組成之群組:喹高利特(quinagolide)或其一藥學上可接受的鹽類、喹高利特(quinagolide)或其藥學上可接受鹽類之一活性鏡像異構物、喹高利特的N-去乙基代謝物,以及喹高利特的N,N-二去乙基代謝物。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係可藉由將下列各者共同反應而獲得:(a)一聚(環氧烷);(b)一雙官能化合物;(c)一雙官能異氰酸酯;及(d)一包含聚(環氧烷)嵌段之嵌段共聚物。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚(環氧烷)係聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。
- 如請求項3之聚合型藥物-元件單元,其中該聚丙二醇具有一為200至35,000克/莫耳或約2,000克/莫耳的分子量。
- 如請求項3之聚合型藥物-元件單元,其中該聚乙二醇具 有一為200至35,000克/莫耳之分子量,或具有約2,000克/莫耳之分子量。
- 如請求項2之聚合型藥物-元件單元,其中該聚(環氧烷)嵌段共聚物係包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該雙官能化合物係選自由二醇類、二胺類及胺醇類所組成之群組。
- 如請求項7之聚合型藥物-元件單元,其中該二醇係一種C3至C20二醇,或該雙官能化合物係選自由1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇及1,16-十六烷二醇所組成之群組。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該雙官能異氰酸酯係一芳香族二異氰酸酯或一脂族二異氰酸酯。
- 如請求項9之聚合型藥物-元件單元,其中該雙官能異氰酸酯係二苯基甲烷-4,4’-二異氰酸酯、二環己基甲烷-4,4’-二異氰酸酯(DMDI)或六亞甲基二異氰酸酯(HMDI)。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中組分(a)比(b)比(c)的莫耳比率係在0.05-0.75比1比1.00-2.00之範圍內。
- 如請求項2之聚合型藥物-元件單元,其中組分(a)比(b)比(c)比(d)的比率係在0.05-0.75比1比1.00-2.00比0.01-0.50之範圍內。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係在一氯化鐵及/或鉍基催化劑存在下, 可藉由將組分(a)、(b)、(c)共同反應而獲得。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元包含多於一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物,其中各聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係可藉由將下列各者共同反應而獲得:(a)一聚(環氧烷);(b)一雙官能化合物;(c)一雙官能異氰酸酯。
- 如請求項14之聚合型藥物-元件單元,其中各聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係可藉由將下列各者共同反應而獲得:(a)一聚(環氧烷);(b)一雙官能化合物;(c)一雙官能異氰酸酯;及(d)一包含聚(環氧烷)嵌段的嵌段共聚物。
- 如請求項14之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元包括一單體型或單矩陣型聚合物結構;一儲庫結構;一分層結構,其中各層包含該等聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中之一或多者;或者一內部核心結構或層及一外層、罩、護套或塗層。
- 如請求項16之聚合型藥物-元件單元,其中該內部核心結構或層係加載有該藥學活性劑。
- 如請求項16之聚合型藥物-元件單元,其中該藥學活性劑係不存在於外層或塗層。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中在使用中,該 藥學活性劑的初始釋出係符合介於0.05與10之間之釋出商數,該釋出商數之計算係將在初始24小時期間的釋出百分比除以該藥學活性劑在投藥後7至14天之期間的釋出百分比。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元包含一有彈性、可變形/撓性及/或軟質的聚合物。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元係一環之形式,以供置入及/或放置在陰道腔內。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元具有一彈性模量介於約5與100MPa之間、介於約5與30MPa之間、介於10與20MPa之間,或當處於一水合狀態時介於約10與20MPa之間。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元包含該藥學活性劑呈一劑量為約25至約15000微克(μg)、約200至5000微克、約400至1500微克、約200微克、約400微克、約800微克、約1200微克、約2400微克或約3000微克。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該聚合型藥物-元件單元對於陰道組織提供連續的該藥學活性劑釋出;其中該聚合型藥物-元件單元係在約21天、28天或35天之期間連續釋出該藥學活性劑。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中在使用中,該 聚合型藥物-元件單元每日釋出介於約1與約150微克或300微克之間或者介於約1與約50微克之間的該藥學活性劑;其中該聚合型藥物-元件單元每日釋出約5、約10、約15、約20或約30微克的該藥學活性劑。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該藥學活性劑係以一粒化調配物之形式加載至該聚合型藥物-元件單元中。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該藥學活性劑係用一或多種選自下列所組成之群組的賦形劑調配:纖維素、微晶纖維素、纖維素衍生物、乙基纖維素、(羥基丙基)甲基纖維素(HPMC)與羥基丙基纖維素(HPC))、多醣類、預糊化澱粉與普魯蘭糖(pullulan)、玉米蛋白及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中該藥學活性劑係選自由下列所組成之群組:喹高利特、一藥學上可接受的喹高利特鹽、喹高利特鹽酸鹽、具絕對構型3S、4aS、10aR之喹高利特鏡像異構物,及具絕對構型3S、4aS、10aR之喹高利特鹽酸鹽鏡像異構物。
- 如請求項1之聚合型藥物-元件單元,其中使用一抗靜電添加劑將該藥學活性劑加載至該元件中;其中該抗靜電添加劑係燻矽石。
- 一種製造適用於在陰道內投予一藥學活性劑之一聚合型藥物-元件單元之方法,該方法包括將下列各者共同反應以提供一種聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物: (a)一聚(環氧烷);(b)一雙官能化合物;(c)一雙官能異氰酸酯;及將該藥學活性劑加載至該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中,其中該藥學活性劑是選自於下列所組成之群組:喹高利特或其一藥學上可接受的鹽類、喹高利特或其藥學上可接受鹽類之一活性鏡像異構物、喹高利特的N-去乙基代謝物,以及喹高利特的N,N-二去乙基代謝物。
- 如請求項30之方法,其中該方法包括將下列各者共同反應以提供該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物:(a)一聚(環氧烷);(b)一雙官能化合物;(c)一雙官能異氰酸酯;及(d)一包含聚(環氧烷)嵌段的嵌段共聚物。
- 如請求項30之方法,其中該聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物係藉由一種反應性擠製法或一種批式方法製備。
- 如請求項30之方法,其中該藥學活性劑係經由一熱熔擠製法來加載至聚胺甲酸乙酯嵌段共聚物中。
- 如請求項30之方法,其中在加載之前將該藥學活性劑配製成為顆粒。
- 一種聚合型藥物-元件單元,其係如請求項1至29中任一項所述者或藉由如請求項30至34中任一項的方法所製備者,其係用於治療及/或預防子宮內膜異位症。
- 一種如請求項1至29中任一項或藉由如請求項30至34中 任一項的方法所製備之聚合型藥物-元件單元在製造供用於治療及/或預防子宮內膜異位症的一藥物之用途。
- 如請求項36之用途,其中子宮內膜異位症之治療及/或預防係包括一種方法,其中該藥物-元件單元在整個或部分月經週期被陰道內地使用。
- 如請求項36之用途,其中子宮內膜異位症之治療及/或預防係包括一種方法,其中在各次新月經週期開始時投予一個新的藥物-元件單元。
- 一種套組,其包含(i)一或多種如請求項1至29中任一項或藉由如請求項30至34中任一項的方法所製備之聚合型藥物-元件單元;以及(ii)一或多個施用器及/或使用說明。
- 如請求項39之套組,其中該施用器有助於將聚合型藥物-元件單元置入陰道腔中。
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