KR20170080671A - 퀴나골라이드를 포함하는 약물-디바이스 유닛 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 약제학적 폴리머성 약물-디바이스 유닛에 특히 사용하기 적절하며 개선된 약물 방출 제어력을 제공하는, 폴리우레탄 블록 코폴리머 집단의 동정을 기초로 한다. 특히, 폴리(알킬렌 옥사이드); 이관능성 화합물; 이관능성 이소시아네이트; 및 선택적으로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머를 함께 반응시켜 수득가능한 폴리우레탄 블록 코폴리머; 및 약제학적 활성 물질로서 퀴나골라이드를 포함하는 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 제공한다. 이 약물-디바이스 유닛은 자궁내막증을 치료 및/또는 예방하는데 활용성을 가질 수 있다.
Description
본 발명은, 도파민-작용제인 퀴나골라이드를 포함하는, 특히 환자에 대한 약물 지속 방출 (sustained release)용으로 고안된 질내 링 형태의, 폴리우레탄 블록 코폴리머로 형성된 고상의 제어 방출형 폴리머성 약물-디바이스 유닛에 관한 것이다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 특히 자궁내막증의 치료용으로 고안된 것이지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
자궁내막증은 병리학적으로 복강, 난소 및 직장질중격을 둘러싸고 있는 복막 상에 원칙적으로 자궁 밖에 자궁내막-유사 조직이 존재하는 것으로 특정되는, 에스트로겐-의존적인 부인과 만성 질환이다. 자궁내막증은 골반 통증과 출산력 저하의 주된 요인이다. 자궁 외부 영역에 위치한 자궁내막-유사 세포 (자궁내막증)는 호르몬 변화에 영향을 받으며, 자궁 내부에서 발견되는 세포와 유사한 방식으로 반응하여, 혈관신생, 유착, 섬유증, 반흔 형성, 신경 침윤 및 해부학적 구조의 변형을 동반한 염증성 반응을 일으킨다. 자궁내막증은 월경통, 성교통, 골반 통증 및 불임 등의 다양한 통증성 증상들을 수반한다. 환자들 중 일부 집단에서는 자궁내막증이 공격적인 쇠약성 질환으로 발전할 수도 있다.
자궁내막증에 대한 치유법은 없지만, 다수의 여성들의 경우 월경 후 약화된다. 가임기 환자의 경우, 자궁내막증은 대부분 관리받으며, 의학적 치료, 외과적 치료 또는 이 둘다로 구성된 과정을 반복적으로 시술받는다. 목표는 통증 완화를 제공하고, 질환의 진행을 제한하고, 필요한 경우 출산력을 복원 또는 유지하는 것이다. 자궁내막증에 대한 의학적인 치료법으로는, 프로게스테론 또는 프로게스틴을 이용한 치료, 호르몬을 이용한 피임 요법, 안드로겐 활성을 가진 억제성 스테로이드, 예를 들어 다나졸 및 게스테론, 고나도트로핀 방출 호르몬에 대한 작용제 치료 및 에스트로겐의 형성을 차단하는 아로마타제 저해제 등이 있다. 이러한 의학적 치료법들은 모두 생식력에 부정적인 영향을 미치는 배란 억제 효과 (anti-ovulatory)를 가지고 있다.
퀴나골라이드의 자궁내막증 치료 용도는 특허 US2012/0157489, US2010/0113499 및 US2008/0293693에 시사되어 있다. 특히, US2012/0157489는 퀴나골라이드를 질 투여에 의해, 예를 들어, 질 페서리 또는 정제에 의해, 또는 질 링에 의해 전달하는 자궁내막증 치료 방법을 제안하였다.
퀴나골라이드는 상승된 프로락틴 수준을 치료하기 위해 사용되는 도파민 수용체 D2 작용제이다. 이는, 상품명 NORPROLAC®로 구입가능하며, 염산염의 형태로 사용된다. 퀴나골라이드는 하기 식을 가지며,
N,N-다이에틸-N'-[(3S,4aS,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-3-일]설파미드이다. 퀴나골라이드의 고프로락틴혈증 (hyperprolactinaemia) 치료 용도는 Eur. J. Endocrinol February 1, 2006 154 page 187-195에 언급되어 있다.
약물을 지속 방출 (sustained release) 방식으로 투여하기 위한 질 링의 사용은 다수의 선행 문헌들에 공지되어 있다. WO2009/094573은 프로게스테론을 전달하기 위한 폴리우레탄 질 링의 사용을 언급하고 있다. WO2010/019226, WO2004/096151, US4,235,988, WO2005/004837 및 WO2013/013172 등의 그외 간행물들에도 다양한 약물을 지속적으로 전달하기 위한 폴리우레탄 질 링의 사용이 언급되어 있다. 선행 특허 공개공보 WO2008/007046의 제어형 치료제는 약제학적 활성 물질을 장기간 방출하기 위한 제어 방출형 조성물을 제조하는데 적합한 친수성 열가소성 폴리우레탄 탄성 폴리머의 사용; 구체적으로, 페서리, 좌제 또는 질 링으로의 사용을 언급하고 있다. 항-HIV 약물을 전달하기 위한 폴리에테르 우레탄 탄성체의 사용은 또한 M.R. Clark et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 101, No. 2, February 2012 및 WO2012/066000에도 언급되어 있다.
본 발명은 특히 약제학적 폴리머성 약물-디바이스 유닛에 사용하기 적절하며 개선된 약물 방출 제어를 제공하는 폴리우레탄 블록 코폴리머 집단의 동정을 기초로 한다. 구체적으로, 본 폴리머는 초기 및 지속 방출 카이네틱스 및/또는 특징/특성을 모두 제어 및 조작할 수 있다. 동정된 폴리우레탄 블록 코폴리머는, 퀴나골라이드 탑재시, 초기 방출 및 장기간 방출에 양호한 제어력을 제공하는 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 폴리머로 된 (또는 구성된) 형성된 질 링을 이용한 지속 방출 방식으로 전달되는 퀴나골라이드가 만성 병태, 자궁내막증을 치료 및/또는 예방하는데 효과적이라는 놀라운 발견 사실을 토대로 한다.
본 발명은, 퀴나골라이드가 탑재 또는 분산된, 약제학적 제어 방출형 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드를 제어 전달 및/또는 지속 전달하기 위한 것이며, 질내 사용, 투여 또는 용해되도록 형성, 설계 및 개조된다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에서 특별한 유용성을 가진다. "치료" 및 "예방"이라는 용어들은 자궁내막증을 앓고 있는 여성이 경험하는 증상의 임의 경감 또는 저하 뿐 아니라 자궁내막증의 진행/진척의 임의의 전반적인 저해 및/또는 서행을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "치료" 및/또는 "예방"이라는 용어는 골반 통증 (예, 월경통 및 비-월경성 골반 통증 (NMPP))과 관련있는 또는 원인성 증상의 임의의 감소, 개선 또는 저하를 포괄할 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 골반 통증의 정도 (및 이의 변화)는 전체적인 골반 통증 (월경통 및/또는 NMPP와 관련된 통증 등)에 대한 평균 1일 점수식 평가 척도 (numerical rating scale, NRS) 스코어 변화를 분석함으로써 평가할 수 있는 것으로 시사된다. 이러한 분석은 1-12, 예를 들어, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 또는 심지어, 예를 들어, 4-6번의 월경 주기에 해당되거나 또는 이에 부합되는 기간 동안에 이루어질 수 있다. 임의의 약물-디바이스 유닛을 이용한 자궁내막증 치료 및/또는 예방의 효과 또는 효능은, 추가적으로 또는 다른 예로, 약, 예를 들어, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 또는 심지어, 예를 들어, 4-6번의 월경 주기에 부합되거나 또는 이에 해당되는 기간 동안 성교통에 대한 평균 1일 NRS 점수를 분석함으로써 평가할 수도 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, 임의의 약물-디바이스 유닛을 이용한 자궁내막증 치료 및/또는 예방의 효능 또는 효과는, 예를 들어, Biberoglu and Behrman Scale (B&B)의 개별 및 종합 증상 및 신호 중증도의 분석 또는 측정, 삶의 질 설문 (예, EHP-5) 또는 환자의 전체 카테고리 개선 설문 (PGIC) 및 진통성 약물의 사용 (빈도 및 양) 감소에 의해, 약 2, 3, 4, 5 및/또는 6번의 월경 주기 이후에 또는 주기 동안에 평가할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 약물-디바이스 유닛의 효능 및/또는 효과 평가가 (전술한) 일부 통증 상태에 대해 평가되는 경우, 본 발명의 약물-디바이스 유닛을 투여받은 또는 장착받은 개체가 경험하는 통증 저하가 자궁내막증의 성공적인 치료 및/또는 예방을 나타내는 것일 수 있음을 알 것이다.
제1 측면은 하기 성분을 포함하는 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 제공한다:
(i)
(a)
폴리(알킬렌 옥사이드);
(b)
이관능성 화합물;
(c)
이관능성 이소시아네이트; 및
(d)
선택적으로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머를 함께 반응시켜 수득가능한 폴리우레탄 블록 코폴리머; 및
(ii)
약제학적 활성 성분으로서 퀴나골라이드.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 폴리머성 약물-디바이스 조합 유닛 (polymeric drug-device combination unit)으로 언급될 수 있으며, 이들 2가지 용어는 동의어로 이해되어야 한다.
전술한 바에 비추어, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 폴리우레탄 블록 코폴리머 및 활성 성분 (예, 퀴나골라이드)을 포함할 수 있으며, 활성 성분은 폴리머내에 포함 또는 분산되어 있다. 즉, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 약물 또는 활성 성분/물질을 포함하는 디바이스로서 해석되어야 한다. 오히려, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 제어 방출성 약물-담체 또는 디바이스로서 능동적으로 기능한다. 용어 "약물-디바이스 유닛"은 이의 디자인, 물리적 특징 및/또는 제형 특성으로 인해 약물 및 디바이스/담체 (디바이스 또는 담체가 능동 또는 수동적으로 작동할 수 있는 경우)의 조합 산물을 의미하며, 제어된 방식으로 약물의 방출을 허용하는 것으로 의도된다. 본 발명의 약물-디바이스 유닛은, 사용시 활성 물질을 분배 및/또는 용출할 수 있는, 폴리머 시스템 또는 폴리머 디바이스에 탑재된 약물 (활성 물질)을 포함할 수 있는, 일체형 유닛 (integrated unit)이다. 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 활성 물질의 제어 전달 및/또는 지속 전달을 위한 것일 수 있다. 본 발명이 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 참조하여 기술되어 있지만, (각각 퀴나골라이드를 포함하는) 약물 디바이스 유닛의 다른 형태, 예를 들어 퀴나골라이드가 함침 또는 퀴나골라이드가 함유된 경피 패치 (등)도 예상할 수 있다.
아래에서 보다 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 질내 사용을 위한 약물 (활성 물질) 탑재된 폴리머성 링 및/또는 페서리 형태를 취할 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 임의의 초기 및 지속적인 약물 방출에 대한 제어와 관련된 이점 외에도, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 경구 투여용 제형에 비해 일부 개선을 제공하는 것으로 언급된다. 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, 질내 약물-디바이스 유닛의 사용은 1차 통과 효과없이 활성 물질 (예, 퀴나골라이드)이 질에서 자궁내막증 병변으로 우호적으로 분배되도록 촉진한다. 또한, 본 발명자들은, 본 발명의 약물-디바이스 유닛이 사용자에게 안전하며 충분히 허용된다는 것을 확인하였다 (임상 실험 000155에서 입증됨; 위약-대조군, 이중 맹검, 병렬, 무작위 실험; 추가적인 내용은 38쪽 참조). 또한, 약물-디바이스 유닛은, 이것이 장기간 질 안에 유지되도록, 형성 및 적응된다. 나아가, 약물-디바이스 유닛은 자가-체류성 (self-retaining)이다. 퀴나골라이드 (C20H33N3O3S)는 분자량 약 395 g/mol의 선택적인 D2 수용체 작용제이다. 본 발명은 퀴나골라이드가 탑재된 또는 퀴나골라이드가 내부에 분산된 약물-디바이스 유닛에 관한 것이다. 퀴나골라이드는 상품명 Norprolac®로 구입가능하며, 본원에서, 용어 "퀴나골라이드"는 모든 시판 형태 뿐 아니라 이의 기능성 유도체 및 변형체를 포함한다. 용어 "퀴나골라이드"는 또한, 예를 들어 퀴나골라이드 염산염 등의, 모든 약제학적으로 허용가능한 (및 활성) 염 및 에스테르를 포괄한다. 퀴나골라이드 염산염은 용융점이 높은 백색 결정질 분말로서 (231 - 237℃에서 분해), 물에 난용성이다.
용어 "퀴나골라이드"는 또한 임의의 동정된 활성 거울상 이성질체 (예, (-) 거울상 이성질체, 아래 식 1 참조)를 포괄한다. 아래 식 1 및 2로 나타낸 바와 같이, 퀴나골라이드 염산염 (C20H33N3O3S, HCl)은 절대 배위 (3S, 4aS, 10aR) 및 (3R, 4aR, 10aS)인 2종의 거울상 이성질체를 각각 1:1 비율로 포함하는 라세메이트이다.
퀴나골라이드의 주요 대사산물 2종, 즉, N-데세틸 (M1 또는 SDZ 214-368이라고도 함) 및 N,N-다이데세틸 N-데세틸 (M1 또는 SDZ 214-368이라고도 함) 및 N,N-다이데세틸 (M2 또는 SDZ 214-992이라고도 함)은 퀴나골라이드와 유사한 D2s 결합 친화성과 효능을 가질 수 있으며; 이로써, 본원에서 용어 "퀴나골라이드"는 예를 들어 M1 대사산물 및 M2 대사산물 등의 퀴나골라이드 대사산물로 확장될 수 있다. 이 용어는 M1 대사산물 및/또는 M2 대사산물 중 어느 하나 또는 둘다로 생체내에서 대사되는, 임의의 퀴나골라이드 유도사 또는 유사체로까지 확장될 수 있다.
퀴나골라이드 (M1/M2) 대사산물이 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 활성을 나타낸다는 (그리고 유용하다는) 점을 감안하면, 본 발명은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 퀴나골라이드 (M1/M2) 대사산물 (또는 실제 본원에 언급된 임의의 기타 활성형의 퀴나골라이드 염, 유도체 및/또는 거울상 이성질체)에까지 확장될 수 있다. 또한, 본 발명은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어 퀴나골라이드 (M1/M2) 대사산물 (또는 실제 본원에 언급된 임의의 기타 활성형의 퀴나골라이드 염, 유도체 및/또는 거울상 이성질체)의 용도로까지 확장될 수 있다. 본 발명은 추가적으로 퀴나골라이드 (M1/M2) 대사산물 (또는 실제 본원에 언급된 임의의 기타 활성형의 퀴나골라이드 염, 유도체 및/또는 거울상 이성질체)을 치료학적인 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법을 포괄할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 전술한 폴리우레탄 블록 코폴리머와 이에 탑재 또는 분산된 다량의 퀴나골라이드 염산염을 포함할 수 있다.
본 명세서 전체에서 용어 "포함하는"은 본 발명의 구현예들이 언급된 특징들을 포함하는 것을 나타내기 위해 사용되며, 그 자체적으로 다른 특징들도 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 맥락에서, 용어 "포함하는"은 또한 본 발명이 해당 특징들로 "필수적으로 구성되"거나 또는 해당 특징들로 "구성된" 구현예들도 포괄할 수 있다.
구성 성분 (a)는 하나 이상의 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함할 수 있다. 폴리(알킬렌 옥사이드)는 반복적인 에테르 연결 -R-O-R-을 포함하며, 말단 관능기로서 2개 이상의 하이드록시 기를 가질 수 있다. 이 화합물은 사이클릭 에테르를 개시제에 촉매 부가함으로써 음이온성 개환 중합 반응으로 제조할 수 있는데, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드와 같은 사이클릭 에테르를 물, 글리콜, 폴리올 및 아민 등의 활성 수소-함유 화합물 (개시제)와 반응시킨다. 일부 경우, 촉매가 사용될 수 있다. 예를 들어, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 흔히 염기성 촉매로서 사용된다. 원하는 수준의 중합이 달성된 후, 촉매는 중화 및 여과 제거할 수 있으며, 항산화제와 같은 첨가제를 첨가할 수 있다.
구조, 체인 길이 및 분자량이 다양한 매우 광범위한 유용한 폴리우레탄 블록 코폴리머들은, 예를 들어, 옥사이드 또는 옥사이드들, 개시제 및 반응 조건과 촉매를 선택함으로써 제조할 수 있으며, 저분자량의 폴리(알킬렌 옥사이드)에서 고분자량의 폴리머에 이르는 폴리에테르 폴리올 시리즈를 중합할 수 있다. 이들 폴리머를 폴리알킬렌 글리콜 또는 폴리글리콜이라고도 한다.
본 발명에 사용되는 폴리우레탄 블록 코폴리머에서, 폴리(알킬렌 옥사이드)는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) (PTMO) 또는 폴리(헥사메틸렌 옥사이드) (PHMO)일 수 있다. 폴리(알킬렌 옥사이드)는 폴리프로필렌 글리콜일 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜은 반복 유닛 (CH2CH2O)을 포함하며, 구조 HO(CH2CH2O)nH를 가질 수 있으며, 이때 n은 폴리에틸렌 글리콜의 분자량에 따라 다양한 크기의 정수이다. 본 발명에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 일반적으로 선형 폴리에틸렌 글리콜이거나 및/또는 일반적으로 200 - 35,000 g/mol의 분자량, 구체적으로 1,000 - 10,000 g/mol, 특히 1,500 - 5,000 g/mol의 분자량을 가진다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 약 2,000 g/mol의 분자량을 가질 수 있다.
폴리프로필렌 글리콜은 반복 유닛 (CH2CH(CH3)O)을 포함하며, 구조 HO(CH2CH(CH3)O)nH를 가질 수 있는데, 이때 n은 폴리프로필렌 글리콜의 분자량에 따라 다양한 크기의 정수이다. 본 발명에 사용되는 폴리프로필렌 글리콜은 일반적으로 선형 폴리프로필렌 글리콜이거나 및/또는 일반적으로 200 - 35,000 g/mol, 구체적으로 1,000 - 10,000 g/mol, 특히 1,500 - 5,000 g/mol의 분자량을 가진다. 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜은 약 2,000 g/mol의 분자량을 가질 수 있다.
폴리프로필렌 글리콜은, 중합 공정 중에 1차 하이드록시 기와 2차 하이드록시가 동시-형성되고 폴리머 상에 메틸 측쇄의 다중도 (multiplicity)로 인해, 독특한 물성 및 화학적 특성을 가진다. 프로필렌 글리콜을 통례적으로 중합하면 혼성 배열 폴리머 (atactic polymer)가 제조된다. 동일 배열 폴리머 (isotactic polymer)은 대부분 실험실에서 존재한다. 혼성 배열 폴리머와 동일 배열 폴리머의 혼합물도 생길 수 있다. 폴리프로필렌은 폴리에틸렌 글리콜과 공통적인 다수 특성들을 가진다. 폴리프로필렌 글리콜은 모든 분자량에서 대체적으로 투명한 점성의 액체로서 유동점 (pour point)이 낮으며, 역 온도-용해 관계 (inverse temperature-solubility relationship)를 나타내며, 분자량 증가에 따라 수용성이 빠르게 증가한다. 말단 하이드록시 기는 전형적인 1차 알코올 반응 및 2차 알코올 반응을 이행하게 된다. 폴리프로필렌 글리콜의 2차 하이드록시 기는 폴리에틸렌 글리콜의 1차 하이드록시 기만큼 반응성이진 않다.
본 발명에 사용되는 폴리우레탄 블록 코폴리머는 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머를 또한 구성 성분 (a), (b) 및 (c)와 반응시킴으로써 수득가능할 수 있다. 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머는 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록 코폴리머일 수 있다. 블록 코폴리머는 폴리에틸렌 글리콜의 블록, 폴리프로필렌 글리콜의 블록, 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) (PTMO)의 블록, 폴리(헥사메틸렌 옥사이드) (PHMO)의 블록 및/또는 폴리실록산의 블록, 예를 들어 폴리다이메틸실록산 (PDMS)의 블록을 포함할 수 있다. 블록 코폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 블록과 폴리프로필렌 글리콜 블록을 포함할 수 있다.
프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드에 기초한 블록 코폴리머의 제조는 에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리메틸롤에탄, 트리메틸롤프로판, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 슈크로스 및 수종의 기타 화합물을 사용해 개시할 수 있다. 또한, 혼성 및 교대 (alternating) 블록 코폴리머도 제조할 수 있다. PPG의 2차 하이드록시 기를 에틸렌 옥사이드로 캡핑하면, 말단 1차 하이드록시 기를 가진 PEG와 PPG의 블록 코폴리머가 만들어진다. 1차 하이드록시 기는 2차 하이드록시 기 보다 이소시아네이트에 대한 반응성이 더 높다. 본 발명에 사용되는 PEG-PPG-PEG 및 PPG-PEG-PPG 코폴리머는 일반적으로 선형이며, 분자량이 200 - 14,000 g/mol 범위이다. 예를 들어, 본 발명에 이용되는 PEG-PPG-PEG와 PPG-PEG-PPG 블록 코폴리머는 약 2,000 g/mol의 분자량을 가질 수 있다.
인지하고 있는 바와 같이, 블록 코폴리머내 PEG 함량은 다양할 수 있다. 예를 들어, PEG를 약 10 중량%로 포함하는 PEG-PPG-PEG 코폴리머가 이용될 수 있다. 다른 예로, PEG를 약 50 중량%로 포함하는 PPG-PEG-PPG 코폴리머가 이용될 수 있다. 이들 예시적인 블록 코폴리머들은 전형적으로 상업적으로 구입가능하다. 그러나, 얼터너티브 조성 범위 (alternative compositional range)를 가진 블록 코폴리머를 사용해 본 발명에 따른 약제학적 전달 디바이스를 제공할 수 있다는 것도 알 것이다.
본 명세서에서, 용어 "당량 (equivalent weight)"은 화합물의 수 평균 분자량을 작용성 (functionality)으로 나눈 의미로 사용된다.
구성 성분 (b)는 하나 이상의 이관능성 화합물(들)을 포함할 수 있다. 이관능성 화합물은 이관능성 이소시아네이트와 반응한다. 적절한 이관능성 화합물로는, 예를 들어, 다이올, 다이아민 및 아미노 알코올 등이 있다.
일반적으로, 단쇄 다이올이 이관능성 화합물로 사용된다. 예를 들어, C3 - C20, 구체적으로 C4 - C10, 특히 C4 - C6 범위의 다이올이 사용될 수 있다. 다이올은 포화 또는 불포화 다이올일 수 있다. 분지쇄 또는 직쇄 다이올이 사용될 수 있다. 적합한 다이올에 대한 대표적인 예로는 (비제한적으로) 1,4-부탄다이올, 1,5-펜탄다이올, 1,6-헥산다이올, 1,10-데칸다이올, 1,12-도데칸다이올 및 1,16-헥사데칸다이올 등이 있다. 일부 경우, 펜탄다이올 (예, 1,5-펜탄다이올)과 같은 저융점 이관능성 화합물을 사용하는 것이 폴리머의 제조 용이성을 높일 수 있다. 예를 들어, 펜탄다이올의 사용은 특히 폴리머를 반응 압출 공정을 통해 제조하는 경우에 특히 유용할 수 있다.
구성 성분 (c)는 하나 이상의 이관능성 이소시아네이트(들)를 포함할 수 있다. 이관능성 이소시아네이트는 다이페닐메탄-4,4'-다이이소시아네이트와 같이 방향족 다이이소시아네이트일 수 있다. 이관능성 이소시아네이트는 다이사이클로헥실메탄-4,4'-다이이소시아네이트 (DMDI), 헥사메틸렌 다이이소시아네이트 (HMDI) 등의 지방족 다이이소시아네이트일 수 있다. 일 구현예에서, 이관능성 이소시아네이트는 DMDI이다.
일반적으로, 출발 구성 성분 (a), (b) 및 (d)를 합한 몰 비는 출발 구성 성분 (c)의 몰 비와 등가여야 한다. 이 일반 원칙에 따르면, 균형적인 화학량론 (balanced stoichiometry)을 확보할 수 있으며, 출발 폴리머 구성 성분들 전체의 완전 (또는 실질적인 완전) 반응을 촉진할 수 있다. 출발 구성 성분들의 반응 공정 중에, 한가지 이상의 반응 파라미터를 모니터링하여 화학량 및 출발 구성 성분들의 반응/소모 진행 상황을 평가할 수 있다. 구성 성분 (a) : (b) : (c)의 몰 비는 일반적으로 0.05-0.75 : 1 : 1.00-2.00의 범위이다. 구성 성분 (d)가 또한 존재하는 경우에는, 구성 성분 (a) : (b) : (c) : (d)의 몰 비는 일반적으로 0.05-0.75 : 1 : 1.00-2.00 : 0.01-0.50의 범위이다. 일부 경우에, 몰 비는 0.05-0.25 : 1 : 1.05-1.5 : 0.025-0.30의 범위일 수 있다. 다른 경우에, 구성 성분들의 몰 비는 0.05-0.20 : 1 : 1.1-1.4 : 0.03-0.25의 범위일 수 있다. 예를 들어, 구성 성분들의 몰 비는 약 0.16 : 1 : 1.21 : 0.06일 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자가 인지하는 바와 같이, 구성 성분들에 대한 전술한 몰 비는 이상적인 분자량을 가진 구성 성분 (a)와 (d)를 기초로 한 것이다. 예를 들어, 구성 성분 (a)가 PPG이고 및/또는 구성 성분 (b)가 PPG-PEG-PPG 블록 코폴리머일 경우, 상기 몰 비는 이상적인 분자량 2000을 가진 구성 성분들 각각에 적용된다. 여러가지 원료를 사용하는 경우, 구성 성분 (a), (b), (c) 및 선택적으로 (d)의 중량%가 폴리우레탄 블록 코폴리머에서 일정하게 유지되도록 하기 위해, 당업자라면 (예, 구성 성분 (a)와 (d)의 실제 평균 분자량을 파악한 후) 몰 비를 적절하게 적정할 수 있다.
본 발명의 폴리머는 일반적으로 하나 이상의 구성 성분 (예, 상기 구성 성분 (a), (b) 및 (c))을 촉매의 존재 하에 반응시켜 제조된다. 적절한 촉매로는, 예를 들어, 금속 카르복실레이트 기반의 주석-비함유 촉매, 예로, 비스무트 또는 아연 알카노에이트 촉매 등이 있을 수 있다. 이들 촉매는 탄소 원자를 2 - 12개 포함하며 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 유기 산과 비스무트 또는 아연의 착화 (complexation)에 기초한 것일 수 있으며, 예를 들어 비스무트 네오데카노에이트일 수 있다. 대표적인 예로는, 비제한적으로, 상품명 BiCat® 또는 Borchi® Kat로 시판되는 촉매 등이 있다. 사용가능한 그외 촉매로는, 예를 들어, 염화제2철, 염화비스무트, 염화아연 및 염화알루미늄 등이 있다. 다른 예로, 주석계 촉매 (tin-based catalyst) (예, 스태너스 옥토에이트 (stannous octoate)), 및/또는 아민계 촉매 (예, 트리에틸렌다이아민 (TEDA) 또는 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO))가 사용될 수도 있다.
촉매는, 공급받은 형태 또는 순수한 (neat) 형태로 하나 이상의 구성 성분에 첨가될 수 있다. 다른 예로, 촉매는 용액 또는 분산물로서 하나 이상의 구성 성분에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 촉매는 사용 전에 용매 또는 반응 폴리올 구성 성분에 희석될 수 있다. 적절한 용매로는 비제한적으로, 알코올 (예, 에탄올), 방향족 용매 (예, 자일렌) 또는 기타 유기 용매 (예, 부틸 아세테이트 또는 메톡시프로필아세테이트) 등이 있다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 아래 표 1에 나타낸 출발 폴리머 조성물로부터 제조된 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함할 (또는 이로 필수적으로 구성 또는 구성될) 수 있다:
| 폴리프로필렌 글리콜 2000 | 폴리머 백본 | 868.6 mg |
| 폴리에틸렌 글리콜 - 폴리프로필렌 글리콜 2000 | 폴리머 백본 | 306.0 mg |
| 다이사이클로헥실메탄 4,4'-다이이소시아네이트 | 폴리머 체인 링커 | 884.8 mg |
| 1,5-펜탄다이올 | 폴리머 체인 연장제 | 290.3 mg |
| 비스무트 네오데카노에이트 | 촉매 | 2.4 mg |
표 1: 질 링에 사용되는 폴리우레탄 블록 코폴리머 제조용 출발 폴리머 조성물에 대한 일 예.
용어 "출발 폴리머 조성물"은, 본 발명의 폴리우레탄 블록 코폴리머를 제조하기 위해, 예를 들어, 반응 압출 및/또는 기타 중합 공정에 사용되는 구성 성분 및/또는 조성물을 포괄하는 것이다. 아울러, 이 용어는 표 1에 나타낸 출발 조성물을 포괄하지만, 제조할 폴리머에 따라서는 다른 출발 조성물 및/또는 양이 이용될 수도 있다.
폴리머성 약물-디바이스 유닛은 본원에 언급된 폴리우레탄 블록 코폴리머를 하나 이상 포함할 수 있다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 언급된 폴리머 하나 이상을 포함하는 모놀리식 (monolithic-type) 또는 단일한 매트릭스-타입의 구조 (single matrix-type structure)를 포함할 수 있다. 다른 예로, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 저장체 타입의 구조 (reservoir type structure)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 각각의 층이 본원에 언급된 하나 이상의 폴리머를 포함하는 층상 구조 (layered structure)를 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 내층에는 퀴나골라이드와 같은 활성 물질이 탑재될 수 있다. 저장체 타입의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 본원에 언급된 하나 이상의 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함하 (또는 이로 필수적으로 구성되거나 또는 구성되)는 내부의 코어 구조 또는 층을 포함할 수 있다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 내부의 코어 구조 또는 층을 완전히, 실질적으로 또는 적어도 부분적으로 덮거나 또는 밀봉 (envelope)하는, 외피 (sheath) 또는 코팅으로서 외층을 추가로 포함할 수 있다. 외층은 본원에 언급된 하나 이상의 폴리머성 블록 코폴리머를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성될 수 있다. 내부 코어 구조 또는 층은 활성 물질 (예, 퀴나골라이드)을 포함할 수 있다. 활성 물질에는 외층, 외피 또는 코팅이 없을 수 있다. 이론으로 결부하고자 하는 것은 아니나, 이러한 저장체 타입의 구조가 가진 이점은, 디바이스의 초기 및 장기간의 방출 특징에 대한 제어를 현저하게 개선할 수 있는 것으로 여겨진다.
내부 코어는 압출 기질 (extrudable substrate)을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 이로 구성될 수 있다. 압출 기질은 페이스트 (paste) 또는 겔 형태를 취할 수 있으며, 폴리머 물질, 약제 등급의 폴리머, 부형제, 희석제 등으로 된 혼합물을 포함할 수 있다. 이 압출 기질은 활성 물질 (예, 퀴나골라이드)와 컴파운딩하여, 본원에 언급된 하나 이상의 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함하는 중공관 (hollow tube)에 공급, 삽입 또는 패킹될 수 있다.
전술한 타입의 층상 구조는 공동-압출 공정 또는 공동-사출 성형 공정을 통해 형성될 수 있다. 다른 예로, 저장체 타입의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 관 압출 및 관 충진 공정의 조합을 통해 형성될 수 있다.
본 발명자들은, 본원에 언급된 폴리우레탄 블록 코폴리머가 퀴나골라이드와 같은 약제학적 활성 물질을 지속적이고 계속적으로 전달할 수 있게 해줄 뿐만 아니라 탑재된 활성 물질의 초기 방출을 양호하게 제어하는 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 제공할 수 있다는 것을, 확인하였다. 예를 들어, 본 발명의 폴리머 및/또는 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약제학적 활성 물질의 임의의 "버스트 방출 (burst release)"을 제한 또는 줄일 수 있다.
용어 "버스트 방출"은 폴리머성 약물-디바이스 유닛으로부터 약제학적 활성 물질이 비교적 짧은 기간 동안 빠르고 및/또는 제어되지 않은 방식으로 방출되는 것을 의미한다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛에서 약제학적 활성 물질의 버스트 방출은 특히 사용 초기 단계 및/또는 방출 매질내 배치 후에 현저할 수 있다. 임의의 "버스트 방출" 효과는 일시적이거나 및/또는 단기간일 수 있지만, 초기 높은 (버스트) 용량이 유해한 약리학적 효과를 나타낼 수 있고 제어 방출형 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 유효 수명을 단축시킬 수 있기 때문에, 제어 방출형 폴리머성 약물-디바이스 유닛에는 특히 문제가 된다.
본 발명은, 부분적으로는, 본 발명의 폴리머를 포함하는 약제학적 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 이에 분산 또는 함유된 약제학적 활성 물질을 방출하는데 우수한 제어성을 나타낸다는 관찰 결과를 토대로 한다. 예를 들어, 본원에 언급된 임의의 폴리머를 포함하는 폴리머성 약물-디바이스 유닛은, 사용시 (예, 필요한 개체에게 질내 투여 후), 이에 분산 또는 함유된 임의의 약제학적 물질의 버스트 방출을 감소시킨다. 이는 퀴나골라이드가 함유 또는 분산된 폴리머성 약물-디바이스 유닛에 특히 해당되며; 이 디바이스에서는 퀴나골라이드의 방출이 양호하게 제어되며, 전술한 바와 같은 임의의 버스트 방출 현상을 거의 나타내지 않는다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약제학적 활성 물질의 임의의 버스트 방출을 제한하거나 또는 억제하는 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 임의의 버스트 방출은, 치료 중인 개체가 독성 또는 유해한 "버스트" 용량에 노출되지 않도록, 제어될 수 있다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 활성 물질의 정상 상태 방출 (steady state release)에 비해 활성 물질의 초기 버스트 방출을 제한 또는 억제하는 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 최초 24시간 동안의 방출율을 24시간 이후의 기간 동안 (예, 투여 후 7-14일에 해당되는 기간)의 방출율로 나눈 계산값인 방출 지수 (quotient)는 버스트 방출의 상대적인 크기에 대한 지표를 제공할 수 있다. 예를 들어, 낮은 방출 지수는 정상 상태 방출 대비 버스트 방출의 감소를 의미할 수 있다. 본원에 언근됩 폴리머는 0.05 - 10의 지수를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 폴리머 조성물은 약 0.1 - 0.5 또는 0.2 - 0.4의 지수를 제공할 수 있다. 일부 저장체 타입의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 특히 낮은 방출 지수를 제공할 수 있다.
본원에 언급된 폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 45,000 Da - 150,000 Da 또는 약 50,000 Da - 100,000 Da 범위의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 60,000 Da, 약 70,000 Da 또는 80,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 당업자라면 폴리우레탄 블록 코폴리머의 분자량이 폴리머 제조 방법에 좌우될 수 있다는 것을 알 것이다.
다분산 지수 (PDI) (분산도 또는 불균질성 지수 (heterogeneity index))는 폴리머 샘플의 분자량 분산 척도이다. PDI는 아래 식을 이용해 계산할 수 있다:
PDI = Mw/Mn
Mw는 중량 평균 분자량이고, Mn은 수 평균 분자량이다.
폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 1 - 5 범위의 PDI를 가질 수 있다. 다수 경우에, 폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 1 - 2의 PDI를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 1.5 또는 1.6의 PDI를 가질 수 있다.
아래에 보다 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명에 사용되는 폴리우레탄 블록 코폴리머는 탄성 (resilient), 변형가능한 (deformable)/가요성 (flexible) 및/또는 연성 (soft) 폴리머이다. 폴리머의 탄성체 특성 (elastomeric property)은 2가지 주요 인자, 즉 경질 (hard) 및 연질 블록 (soft block)의 마이크로상 분리 (microphase separation) 및 폴리머의 반결정질 (semicrystalline) 특성으로 인한 것으로서, 이의 비정질 상은 낮은 유리 전이 온도를 가진다. 경질 블록은 전형적으로 이관능성 화합물 및 다이이소시아네이트로부터 형성된다. 연질 블록은 전형적으로 폴리(알킬렌 옥사이드) 및 선택적으로 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록 코폴리머 모이어티로부터 형성된다. 탄성은 경질 블록 : 연질 블록의 비율에 따라 결정될 수 있으며, 쇼어 경도 측정법에 의해 표시될 수 있다. 다른 예로 또는 아울러, 폴리머의 탄성은 인장 측정법에 의해 측정할 수 있다.
일부 구현예에서, 경질 블록은 폴리머의 총 중량을 기준으로 30 내지 70 중량%, 특히 40 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 반대로, 연질 블록은 폴리머의 총 중량을 기준으로 30 내지 70 중량%, 특히 40 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 폴리머는 폴리머의 총 중량을 기준으로 경질 블록 약 50 중량% 및 연질 블록 약 50%를 구성할 수 있다.
폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 -60 내지 -20℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리우레탄 블록 코폴리머는 약 -40℃의 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 폴리우레탄 블록 코폴리머의 결정 용융 온도 (Tm)는 폴리머에 존재하는 경질 블록의 양에 따라 높아질 수 있다. 폴리우레탄 블록 코폴리머의 결정 용융 온도는 약 10 내지 50℃일 수 있다. 예를 들어, 결정 용융 온도는 약 20℃, 약 25℃ 또는 약 30℃일 수 있다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 바람직한 약물 용출 프로파일 (즉, 유의한 버스트 방출없이 실질적으로, 계속적인, 연장된 전달)을 도모할 뿐만 아니라 질관내 사용 및/또는 장착에 편리하거나, 용이하게 하거나 또는 허용하는 기계적인 특성을 발휘할 수 있는, 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛에 사용하기 위한 폴리우레탄 블록 코폴리머는 탄성, 변형가능성, 연성 및/또는 가요성일 수 있다. 폴리우레탄 블록 코폴리머는, 피팅 (fitting) 및 삽입하기 위해 변형될 수 있으며, 이후 인 시추에서 방출하여 본래의 형태로 실질적으로 되돌아갈 수 있는, 수준의 기억 작용을 발휘할 수 있다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 질관의 내부 프로파일 (internal profile) 및/또는 윤곽선에 맞게 적응하거나 및/또는 맞출 수 있다. 사용 폴리머의 연성, 가요성, 변형성 및 탄성 특성은, 이를 포함하는 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 장착하기 편안할 뿐만 아니라 사용자/환자가 움직이는 동안 그리고 움직임에도 불구하고 그대로 유지되게 해준다.
질내 사용, 장착 (location) 및/또는 체류 (retention)에 적합한 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 제공하기 위해, 상업적으로 구입가능한 제품 (NuvaRing®, Merck)의 기계적 특성들을 비교로서 이용하였다 (아래 표 2 참조).
| 제품 | 탄성 계수 (MPa) | 500% 포인트(MPa)에서 인장 응력 | 최고 부하 | 최고 부하시 응력 | 최고 부하시 변형 (%) |
| Nuvaring® | 13.63 | 4.72 | 76.02 | 6.67 | 893.35 |
표 2: 상업적으로 구입가능한 질내 링의 기계적 특성들.
임의의 특정 폴리우레탄 블록 코폴리머로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 사용되는 폴리머는 NuvaRing®와 유사한 탄성 계수 및/또는 인장 수치를 가질 수 있다.
폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약 5 - 100 MPa의 탄성 계수를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약 5 - 30 MPa의 탄성 계수를 가질 수 있다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약 10 - 20 MPa의 탄성 계수를 가질 수 있다. 일부 경우에, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 수화된 상태일 경우 약 10 - 20 MPa의 탄성 계수를 가질 수 있다.
본 발명에 사용되는 폴리우레탄 블록 코폴리머는 어느 위치에서든 약 1 mm 내지 약 10 mm의 횡단면 직경을 가진 관으로 쉽게 (사출) 성형, 압출 또는 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 폴리머 관의 횡단면 직경은 약 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm 또는 9 mm일 수 있다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은, 폴리머 조성물로 인해 연성, 가요성, 탄성 및/또는 변형성 성질의 링 형태를 취할 수 있다. 링은 폴리머의 관형 가닥을 연결 (joining)하여 만들 수 있다. 링은 전술한 바와 같이 일정한 또는 가변적인 횡단면 직경을 가질 수 있다. 본 발명의 질 링은 토로이드 (toroid) 형태일 수 있다. 링 형태인 질내 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약 40 mm 내지 80 mm (예, 약 50 mm 내지 70 mm, 또는 약 50 mm 또는 60 mm) 범위의 외 (대, major) 직경을 가질 수 있다.
예를 들어, 자궁 내막증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 링은 본원에 기술된 바와 같이 퀴나골라이드 탑재된 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함하며, 퀴나골라이드 탑재된 폴리우레판 블록 코폴리머는 횡단면 (소) 직경이 약 4 mm인 연질의 가요성 링 형태를 취한다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 일반적으로 질(내) 사용되는 링이며, 다른 구현예에서, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 좌제, 질용 페서리, 경구 투여용 볼 인서트, 경피 투여용 패치 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 예, 퀴나골라이드 염산염)를 약 25 내지 약 15000 마이크로그람 (㎍), 또는 약 200 내지 5000 ㎍의 함량 또는 용량으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드를 400-3000 ㎍의 용량으로 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛내에 약 200 ㎍, 약 400 ㎍, 약 800 ㎍, 약 1200 ㎍, 약 1500 ㎍, 약 2400 ㎍ 및 약 3000 ㎍의 퀴나골라이드가 함유 (또는 분산)된다.
사용시, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 질 조직으로의 퀴나골라이드의 계속적인 방출을 나타내거나 또는 달성할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛으로부터 계속적으로 방출되는 퀴나골라이드의 양 또는 규모가 폴리머성 약물-디바이스 유닛내 탑재 및/또는 분산된 양에 따라 달라질 것임을 알 것이다. 전형적으로, 방출은 특정/미리 정해진 시간 동안 꾸준하고 일정할 수 있다. 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 임의 위치에서 퀴나콜라이드를 약 1 내지 약 100 ㎍, 150 ㎍ 또는 350 ㎍ 퀴나골라이드/day; 예를 들어 1 내지 약 50 ㎍ 퀴나골라이드/day로 계속 방출할 수 있다. 제형 (및 아마 기타 요인)에 따라, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드를 약 5, 약 10, 약 15, 약 20 또는 약 30 ㎍ 퀴나골라이드/day로 계속적으로 방출할 수 있다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드를 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20 또는 적어도 약 30 ㎍ 퀴나골라이드/day로 연속 방출할 수 있다. 다른 예로, 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드를 약 45, 약 40, 약 35, 약 30 또는 약 25 ㎍ 퀴나골라이드/day로 연속 방출할 수 있다.
본 발명의 약물-디바이스 유닛으로부터의 퀴나골라이드의 방출은, 어떤 미리 정해진 온도 또는 온도들 - 예를 들어, 약 37℃ (± 0.5℃)에서 용해 매질 (완충제, 예로, 물) 중에 퀴나골라이드의 방출을 측정하는 방법 또는 프로토콜을 이용해, 평가, 모니터링 또는 측정할 수 있다. 적절한 프로토콜은 분석물 (이 경우, "퀴나골라이드")을 방출하기 위한 싱크 조건 (sink condition)을 보장하기에 적절한 부피의 물을 이용할 수 있다. 샘플 (예, 본 발명의 샘플 또는 테스트 약물-디바이스 유닛)을 닫힌 용기, 예를 들어 duran 플라스크 등에 미리 정해진 시간 (예, 약 35일, 그러나 정확한 시간은 조건 및 프로토콜에 따라 달라질 수 있음) 동안 넣어 둘 수 있다. 닫힌 용기를 프로토콜 동안 세트 또는 연장된 시간 동안 뒤섞기 및/또는 셰이킹/교반할 수 있다.
다른 예로 또는 부가적으로, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 사용해, 환자에서 치료학적으로 유효한 퀴나골라이드의 혈장내 농도를 유해 및/또는 유독한 효과없이 달성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은, 퀴나골라이드의 혈장내 농도가 소정의 미리 결정된 안전한 수준 (무독성 수준)이거나 또는 그 미만이도록, 제형화될 수 있다. 예를 들어, (이론 또는 예로 결부되고자 하는 것은 아니지만) 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 혈장내 약 50 pg/ml 이하의 퀴나골라이드 농도를 제공할 수 있다. 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 연장된 기간 동안 (예, 21일 동안, 28일 동안 또는 35일 동안) 혈장내에서 퀴나골라이드를 약 1 내지 100 pg/ml 또는 약 1 내지 50 pg/ml, 예컨대 약 1 내지 20 pg/ml의 실질적으로 일정한 수준으로 공급할 수 있다. 퀴나골라이드의 실질적으로 일정한 혈장내 농도는 투여 후 1 - 48시간내 (예, 약 36 내지 약 46시간까지 (또는 그 이상까지) (오리지날 환자 수치에서))에 달성될 수 있다.
따라서, 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 환자에게 퀴나골라이드를 투여하는 안전한 방법을 제공할 수 있다. 본원에 언급된 폴리우레탄 블록 코폴리머는 폴리머성 약물-디바이스 유닛 첫 투여 후 12-36시간내 (예, 약 24시간내)에 퀴나골라이드의 초기 버스트 방출과 정상 상태 방출을 조절한다. 또한, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 이용해, 실질적으로 일정한 퀴나골라이드 수준을 혈장에서 연장된 기간 동안 (예, 21일, 28일 또는 35일간) 달성할 수 있다.
퀴나골라이드는 과립형 제형으로서, 예를 들어 습식 과립형 제형으로서 폴리머성 약물-디바이스 유닛내에 탑재될 수 있다. 이런 퀴나골라이드 제형은 퀴나골라이드에 결합하여, 사용시 폴리머성 약물-디바이스 유닛으로부터 퀴나골라이드의 방출을 추가로 지연하도록 작용할 수 있다. 따라서, 이 퀴나골라이드 제형은 폴리머성 약물-디바이스 유닛으로부터 퀴나골라이드의 초기 및/또는 장기간의 방출 둘다를 제어 (예, 최소화)하는데 일조할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 활성 물질의 습식 과립형 제형을 제공하기 위해, 과립화 또는 습윤성 액체 (wetting liquid)를 분말화된 물질에 첨가할 수 있음을 알 것이다. 액체/분말 믹스의 교반으로 습식 과립제를 제조하고, 이후 이를 사용하기 위해 건조시킬 수 있다. 과립화 또는 습윤성 액체는 용매, 예를 들어, 휘발성 용매를 포함할 수 있다. 용매는 물, 알코올 (예, 이소프로필 알코올 (IPA)) 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 과립할 물질을, 적신 후, 메쉬를 통과시켜 과립제를 제조할 수 있다.
사용할 퀴나골라이드는 한가지 이상의 부형제와 혼합, 조합 및/또는 제형화할 수 있다. 부형제는 천연 폴리머, 셀룰로스 (예, 미세결정 셀룰로스) 및 이의 유도체 (예, 에틸 셀룰로스, (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 (HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC))로부터 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 그외 부형제로는 다당류 (예, 전호화 전분 및 풀룰란), 제인 (zein)) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등이 있다. 예를 들어, 퀴나골라이드는 미세결정 셀룰로스 (예, Avicil®) 및 에틸 셀룰로스와 함께 제형화될 수 있다.
과립형 제형은 부형제를 약 1 내지 99 중량%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 과립형 제형은 부형제를 약 50 내지 약 99 중량%로 포함할 수 있다. 일부 경우, 과립형 제형은 에틸 셀룰로스 약 5 - 15 중량% (예, 7 중량%) 및/또는 미세결정 셀룰로스 약 50 - 95 중량%를 포함할 수 있다.
폴리우레탄 블록 코폴리머내에 퀴나골라이드의 탑재를 추가로 보조하기 위해, 대전방지용 첨가제 (antistatic additive)가 사용될 수 있다. 이들 첨가제는, 고온 용융 압출 (hot melt extrusion) 방법을 이용해 퀴나골라이드를 탑재할 때에, 특별한 용도를 가질 수 있다. 이 공정에서, 활성 물질 (통상, 과립 또는 분말 형태)은 일반적으로 정량 공급 장치 (gravimetric feeder)를 통해 폴리머 피드에 분산된다. 대전방지용 첨가제의 사용은 정량 공급 장치로부터의 활성 물질의 흐름을 개선시킬 수 있다. 즉, 이 첨가제는 폴리우레탄 블록 코폴리머내 활성 물질 (퀴나골라이드)의 균일성을 증가시키는데 일조할 수 있다.
이 대전방지제는 흄드 실리카 (예, Aerosil)일 수 있다. 퀴나골라이드의 과립형 제형은 대전방지제를 약 0.5 - 5 중량%로 포함할 수 있다. 예를 들어, 대전방지제는 과립형 제형에 약 1.5 중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 임의의 적절한 대전방지제가 사용될 수 있음에 유념하여야 하며, 적절한 물질들 다수가 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
전술한 바에 비추어, 추가적인 예로, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 아래 조성을 가진 퀴나골라이드 과립형 제형을 포함할 수 있다 (예를 들어, 습식 과립화에 의해 형성되는 퀴나골라이드 과립형 제형):
| 구성 성분 | 함량/질 링 | ||
| 퀴나골라이드 염산염 | 400 ㎍* | 800 ㎍* | 1200 ㎍* |
| 미세결정 셀룰로스 | 43.52 mg | 43.12 mg | 42.72 mg |
| 에틸 셀룰로스 | 3.36 mg | 3.36 mg | 3.36 mg |
| 친수성 흄드 실리카 | 0.72 mg | 0.72 mg | 0.72 mg |
*퀴나골라이드 염산염 용량 400 ㎍, 800 ㎍ 및 1200 ㎍ 각각에서의 퀴나골라이드 당량은 366.2 ㎍, 732.5 ㎍ 및 1098.7 ㎍임.
표 3: 퀴나골라이드 과립형 제형의 예.
본 발명에 따른 약물-디바이스 유닛을 제조하기 위해, 약물 구성 성분 (퀴나골라이드) 및 임의의 부형제/습윤제 (예, 미세결정 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 2-프로판올)에 대해 과립형 약물 제형화 공정을 수행할 수 있다. 예를 들어, 구성 성분들을 블렌딩하여, 습식 과립 덩어리 (wet granulation mass) 형성을 개시할 수 있으며, 상기 습식 과립 덩어리는 체질할 수 있다. 그런 후, 과립을 건조하고, 대전방지제 (예, 친수성 흄드 실리카)와 블렌딩할 수 있다. 다시, 혼합물을 체질할 수 있다.
또한, 본 발명은 폴리우레탄 블록 코폴리머 제조 방법을 제공한다. 폴리우레탄 블록 코폴리머는 반응 압출 공정 또는 배치식 공정을 통해 제조할 수 있다.
본 방법은 폴리(알킬렌 옥사이드), 이관능성 화합물 및 선택적으로 블록 폴리(알킬렌 옥사이드) 코폴리머를 반응 전에 용융 및 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이들 구성 성분은 85℃ 내지 100℃의 온도에서 진공 하에 건조할 수 있다. 이들 구성 성분은 일반적으로 각각 건조한다.
본 방법은, 임의의 적절한 순서로, 출발 구성 성분 (a), (b), (c) 및 (d)를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 구성 성분 (a), (b) 및 (d)를 (c) 첨가하기 전에 함께 조합할 수 있다. 다른 예로, 본 방법은 이관능성 화합물 (구성 성분 (b))을 첨가하기 전에 구성 성분 (a), (c) 및 (d)를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
본 방법은 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 제조 방법을 추가로 제공한다. 본 방법은 폴리우레탄 블록 코폴리머에 퀴나골라이드를 탑재하는 단계를 포함할 수 있다. 퀴나골라이드는 고온 용융 컴파운딩 공정을 통해 폴리머에 탑재될 수 있다. 예를 들어, 고온 용융 컴파운딩 공정은 고온 용융 압출 공정일 수 있다. 탑재 단계 전에, 퀴나골라이드를 본원에 언급된 바와 같이 과립으로 제형화할 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 질내 사용되는 링 형태를 취할 수 있다. 링은, 압출된 짧은 길이의 폴리머를 예를 들어 접착 (gluing) (예를 들어, 의료 등급의 접착제 이용), 용접 (welding), 레이저 용접 및 체결 (fastening) 등의 임의의 적정 방법에 의해 양 말단을 연결한 링으로 제조하는, 압출 공정을 통해 형성시킬 수 있다. 다른 예로, 링 타입의 약물-디바이스 유닛은 사출 성형을 포함하는 공정에 의해 형성시킬 수도 있다.
전술한 바와 더불어, 본 발명의 제2 측면은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 용도를 추가로 제공할 수 있다.
아울러, 제4 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자궁내막증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본 방법은, 개체 (예, 환자)의 질 안에 약물-디바이스 유닛을 삽입하고, 미리 정해진 또는 처방된 기간 동안 장치를 인 시추로 둔 다음 이 유닛을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 개체는 추가적인 약물-디바이스 유닛을 투여받을 수 있다.
필요로 하는 개체 또는 실제 본 발명의 폴리머성 약물-디바이스 유닛, 조성물 또는 약제를 투여받을 개체는 자궁내막증의 증상을 앓고 있거나 또는 증상을 나타내는 임의의 개체일 수 있다. 자궁내막증에 취약하거나 또는 자궁내막증 발병 성향을 가진 개체는 또한 본 발명의 디바이스 또는 조성물/약제를 투여받을 수 있다.
본 발명의 약물-디바이스 유닛은 자가-투여할 수 있음에 주목하여야 한다. 즉, 본 약물-디바이스 유닛은 치료받을 개체가 투여할 수 있다. 본 발명의 약물-디바이스 유닛이 필요한 또는 처방받은 개체는, 예를 들어, 디바이스를 임의의 패킹에서 꺼내고, 이를 질관내에 삽입할 수 있도록 (링 형상인) 약물-디바이스 유닛을 (손으로) 압축 또는 변형시킬 수 있다. 약물-디바이스 유닛은, 개봉 후, (토로이드 형상을 회복할 수 있으며) 질관의 내부 프로파일/윤곽선에 맞게 밀착하여 일치할 수 있다. 이런 방식으로, 약물-디바이스 유닛은 필수 기간 동안 및/또는 이를 (아마 개체/장착자가) 제거 및 다른 것으로 교체할 때까지 인 시추로 유지될 수 있다.
본 발명의 약물-디바이스 유닛을 투여받을 개체는 월경 주기 당 약물-디바이스 유닛 1개를 투여받을 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 여성 개체들 간에, 그리고 심지어 임의의 소정의 여성에서도 월경 주기 기간이 다를 수 있음을 알 것이다. 이런 편차를 고려하여, 임의의 소정의 개체는 21-35일에 1번으로 약물-디바이스 유닛을 삽입하거나 또는 투여받을 수 있으며, 정확한 시기는 주기에 따라 결정되며; 링은 전체 월경 주기내내 또는 적어도 일정 기간 이상 동안 인 시추로 존재할 수 있다. 언급한 바와 같이, 한번의 주기가 완료된다 (즉, 월경이 끝난다).
본 발명의 약물-디바이스 유닛은 월경 초기 또는 월경 개시시에 (또는 개체 및/또는 주기 기간 및/또는 치료할 질병의 중증도와 같은 다른 인자들에 따른 다른 시기에) 투여 (즉, 질내 삽입)할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 월경 주기의 약 1일째에서 약 7일째, 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일째에 투여할 수 있다. 약물-디바이스 유닛은 월경 주기 동안 인 시추로 방치될 수 있으며, 선택적으로 다른 약물-디바이스 유닛을 교체하기 위해 주기 중의 임의 시점에 제거될 수 있다. 약물-디바이스 유닛은, 사용시, 주기가 완료될 때까지 제거되지 않거나, 또는 주기가 완료된 직후까지 제거되지 않을 수 있다. 약물-디바이스 유닛은, 2번째 또는 그 다음 월경 주기의 약 1일째 내지 약 7일째에 제거하여, 새로운 약물-디바이스 유닛으로 교체될 수 있다. 이런 투여 용법은 본 발명의 약물-디바이스를 필요할때 자주 반복하여, 월경시 초기 및/또는 임의의 해당 월경 주기의 약 1일째에서 약 7일째에 삽입 및/또는 제거할 수 있다. 또한, 본 발명의 약물-디바이스 유닛은 성교 중 (또는 동안)에 제거하거나 또는 인 시추로 둘 수 있다. 몇시간 후 링을 제거 및 교체하는 경우, 약물-디바이스 유닛의 전체 효능에는 영향이 없어야 한다.
제5 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 폴리머성 약물-디바이스 유닛(들)과 하나 이상의 어플리케이터(들)를 포함하는 키트를 추가로 제공한다. 예를 들어, 키트는 (선택적으로, 포장/패킹된) 본 발명의 약물-디바이스 유닛 하나와 어플리케이터를 포함하거나 또는 여러 개의 약물-디바이스 유닛과 이에 대응되는 갯수의 어플리케이터를 포함할 수 있다. 본 키트는 일련의 치료를 제공할만큼 충분한 약물-디바이스 유닛들 (및 어플리케이트(들))을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상의 월경 주기 동안 및/또는 1-12, 1-4, 1-6, 1-8, 1-10달 기간에 걸쳐, 예를 들어 2-10, 3-8달 또는 4-6달에 걸쳐 사용하기 위한, 충분한 약물-디바이스 유닛들을 포함할 수 있다. 약물-디바이스 유닛은 패킹 및 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 약물-디바이스 유닛은 호일 백 안에 패킹 및 밀봉될 수 있다. 약물-디바이스 유닛 및/또는 임의의 어플리케이터는 각각 패킹될 수도 있다. 약물-디바이스 유닛은 무균성이 아닐 수도 있다.
어플리케이터는 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 환자로의 삽입을 쉽게 해줄 수 있다. 예를 들어, 어플리케이터는 질관내 폴리머성 약물-디바이스 유닛 (예, 질 링)의 삽입을 용이하게 할 수도 있다.
키트에서, 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 어플리케이터 내에 또는 어플리케이터 상에 사전-탑재될 수 있다.
키트는 무균 패키징 안에 함유될 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 대해 상세히 언급된 특징들은 본 발명의 제2, 제3, 제4 및 제5 측면에도 동일하게 적용가능할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
이제 본 발명은 아래 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이다:
도 1: 본 발명의 일 구현예에 따른 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 제조 방법의 일예에 대한 전체 개괄도.
도 2: 다양한 약물이 탑재된 폴리우레탄 블록 코폴리머 (1.0% w/w, 4x4mm 블록)로부터 28일 기간 동안의 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 3: 약물 탑재된 폴리머 RLST0183 및 RLST0157로부터 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 4: 약물 탑재된 폴리머 RLST0072 및 RLST0154 (0.5% w/w, 4x4mm 블록)로부터 28일 동안의 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 5: RLST0072 및 RLST0154 대비, 약물 탑재된 폴리우레탄 블록 코폴리머로부터 10일 동안의 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 6: 20일 동안의 퀴나골라이드 방출을 나타낸 QH12019, QH12020 및 QH12022 배치들의 시험관내 용해 프로파일.
도 7: 1차 양 실험에서 QH12020 및 QH12022 배치들의 28일 간의 생체내 퀴나골라이드 방출.
도 8: 2차 양 실험에서 QH13005 및 QH13006 배치들의 28일 간의 생체내 퀴나골라이드 방출.
도 9: 28일간의 1차 및 2차 양 실험에서 확인된 QH12020, QH12022, QH13005 및 QH13006 배치들의 생체내 퀴나골라이드 염산염의 평균 1일 방출율.
도 10: 1차 및 2차 양 실험에서 28일 동안의 퀴나골라이드 (Q) 및 활성 대사산물 (M1 및 M2)의 혈장내 농도.
도 11: 28일 동안의 퀴나골라이드 (Q) 방출을 보여주는 공동-압출된 배치 QH13017 - QH13024의 용해 프로파일.
도 12: 양에서의 질 링의 생체내 방출 프로파일. 35일 동안의 퀴나골라이드 (Q: 400 ㎍ (패널 A): 800 ㎍ (패널 B): 1100 ㎍ (패널 C)) 및 활성 대사산물 (M1 및 M2)의 혈장내 농도.
도 13: 퀴나골라이드 대사산물 M1 및 M2.
도 14: 질 링 투여에 따른 양에서의 퀴나골라이드 시간 코스. 28일간 퀴나골라이드 질 링을 시술한 양에서 퀴나골라이드의 혈장 농도 중앙값. 방출율은 5 ㎍/day (청색), 10 ㎍/day (적색) 및 15 ㎍/day (흑색)이었다.
도 15: 400, 800 또는 1200 ㎍이 탑재된 연장-방출형 질 링을 이용한 경우의 평균 퀴나골라이드 농도를 보여주는 인간 데이타.
도 16: 3번의 월경 주기 동안의 예시적인/가능한 약물-디바이스 유닛을 이용한 치료를 도시한 다이아그램. 도에서, 본 발명에 따른 제1 약물-디바이스 유닛은 (본 예에서 28일간 지속되는) 사이클 1의 초기에 삽입되며, 제1 디바이스를 제거하고 본 발명에 따른 제2 약물-디바이스 유닛을 제거하는 사이클 2의 초기까지는 인 시추로 유지된다. 그런 후, 제2 약물-디바이스 유닛은 2번째 사이클인 28일 중 남아있는 기간 동안 인 시추로 유지된다. (28일간 지속되는) 사이클 3의 초기에 제2 약물-디바이스 유닛이 제거되고, 본 발명에 따른 제3 약물-디방스 유닛이 삽입된다. 이 과정은 후속 사이클 동안에 또는 사이클에 걸쳐 반복될 수 있다. 본 예에서 사이클은 28일이지만, 사이클의 기간은 개체에 따라 달라질 수 있다는 것에 유념하여야 한다.
도 1: 본 발명의 일 구현예에 따른 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 제조 방법의 일예에 대한 전체 개괄도.
도 2: 다양한 약물이 탑재된 폴리우레탄 블록 코폴리머 (1.0% w/w, 4x4mm 블록)로부터 28일 기간 동안의 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 3: 약물 탑재된 폴리머 RLST0183 및 RLST0157로부터 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 4: 약물 탑재된 폴리머 RLST0072 및 RLST0154 (0.5% w/w, 4x4mm 블록)로부터 28일 동안의 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 5: RLST0072 및 RLST0154 대비, 약물 탑재된 폴리우레탄 블록 코폴리머로부터 10일 동안의 퀴나골라이드 방출을 보여주는 시험관내 용해 프로파일.
도 6: 20일 동안의 퀴나골라이드 방출을 나타낸 QH12019, QH12020 및 QH12022 배치들의 시험관내 용해 프로파일.
도 7: 1차 양 실험에서 QH12020 및 QH12022 배치들의 28일 간의 생체내 퀴나골라이드 방출.
도 8: 2차 양 실험에서 QH13005 및 QH13006 배치들의 28일 간의 생체내 퀴나골라이드 방출.
도 9: 28일간의 1차 및 2차 양 실험에서 확인된 QH12020, QH12022, QH13005 및 QH13006 배치들의 생체내 퀴나골라이드 염산염의 평균 1일 방출율.
도 10: 1차 및 2차 양 실험에서 28일 동안의 퀴나골라이드 (Q) 및 활성 대사산물 (M1 및 M2)의 혈장내 농도.
도 11: 28일 동안의 퀴나골라이드 (Q) 방출을 보여주는 공동-압출된 배치 QH13017 - QH13024의 용해 프로파일.
도 12: 양에서의 질 링의 생체내 방출 프로파일. 35일 동안의 퀴나골라이드 (Q: 400 ㎍ (패널 A): 800 ㎍ (패널 B): 1100 ㎍ (패널 C)) 및 활성 대사산물 (M1 및 M2)의 혈장내 농도.
도 13: 퀴나골라이드 대사산물 M1 및 M2.
도 14: 질 링 투여에 따른 양에서의 퀴나골라이드 시간 코스. 28일간 퀴나골라이드 질 링을 시술한 양에서 퀴나골라이드의 혈장 농도 중앙값. 방출율은 5 ㎍/day (청색), 10 ㎍/day (적색) 및 15 ㎍/day (흑색)이었다.
도 15: 400, 800 또는 1200 ㎍이 탑재된 연장-방출형 질 링을 이용한 경우의 평균 퀴나골라이드 농도를 보여주는 인간 데이타.
도 16: 3번의 월경 주기 동안의 예시적인/가능한 약물-디바이스 유닛을 이용한 치료를 도시한 다이아그램. 도에서, 본 발명에 따른 제1 약물-디바이스 유닛은 (본 예에서 28일간 지속되는) 사이클 1의 초기에 삽입되며, 제1 디바이스를 제거하고 본 발명에 따른 제2 약물-디바이스 유닛을 제거하는 사이클 2의 초기까지는 인 시추로 유지된다. 그런 후, 제2 약물-디바이스 유닛은 2번째 사이클인 28일 중 남아있는 기간 동안 인 시추로 유지된다. (28일간 지속되는) 사이클 3의 초기에 제2 약물-디바이스 유닛이 제거되고, 본 발명에 따른 제3 약물-디방스 유닛이 삽입된다. 이 과정은 후속 사이클 동안에 또는 사이클에 걸쳐 반복될 수 있다. 본 예에서 사이클은 28일이지만, 사이클의 기간은 개체에 따라 달라질 수 있다는 것에 유념하여야 한다.
제조 과정에 대한 개괄
본 발명에 다른 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 제조 방법의 일 예에 대한 전체적인 내용을 도 1에 나타낸다.
제조 방법의 기본적인 5 단계를 박스 100, 105, 110, 115 및 120에 나타낸다.
제1 단계는 원료와 촉매를 준비하는 단계이다 (박스 100).
폴리우레탄 블록 코폴리머는 반응 압출, 배치식 공정 또는 임의의 기타 적절한 방법을 이용해 제조될 수 있다 (박스 105).
분리하여, 선택적으로 병행하여, 활성 물질을 과립형 제형으로서 제조할 수 있다 (박스 110).
다음 단계는 활성 물질을 폴리머에 탑재하는 것을 포함한다 (박스 115). 과립형 약제는 폴리머와 균일하게 통합되거나 또는 컴파운딩된다.
본 방법의 제5 단계는 링 제품의 제조를 포함한다. 링은 예를 들어 의료 등급의 접착제를 사용해 압출된 실린더형 폴리머 관의 말단을 결합시키거나 또는 용접, 예를 들어 가열 용접 또는 레이저 용접하는 등의 임의의 여러가지 적절한 방법을 통해 형성시킬 수 있다. 다른 예로, 링은 사출 성형 공정을 통해 제조할 수 있다.
이후, 링 제품을 보관하기 위해 패킹한다. 예를 들어, 링 제품은 수분 및/또는 가스 유입을 방지하는 포장재 안에 넣을 수 있다.
제조 방법의 각 단계들은 아래 실시예들에서 추가로 설명될 것이다.
폴리머 합성
폴리머 제조 원료의 준비
출발 폴리머 조성물 (폴리(알킬렌 옥사이드), 이관능성 화합물 및 (존재한다면) 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록 코폴리머)를 진공 하에 가열에 의해 건조하여 수분을 제거하였다.
이관능성 이소시아네이트는 사용하기 전에 질소 하에 교반 및 가열하였다.
촉매 제조
촉매는 분산물 또는 용액으로서 사용하기 위해 준비되거나 또는 순수한 형태 (neat)로 사용될 수 있다. 본원에 언급된 임의의 촉매가 사용될 수 있다.
예를 들어, 비스무트 촉매 (BiCat)(예, 비스무트 네오데카노에이트)(10 g) 을 에탄올에 용해하였다. 1,5-펜탄다이올 (100 g)을 이 용액에 첨가한 다음 회전식 증발기를 사용해 에탄올을 제거하여 1,5-펜탄다이올 중의 BiCat 분산물 (10 wt%)을 제조하였다.
반응 압출 공정에 의한 폴리머 제조
반응제 (폴리(알킬렌 옥사이드), 이관능성 화합물, 이관능성 이소시아네이트 및 (존재하는 경우) 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록 코폴리머)를 액체 공급 시스템을 사용해 압출기에 넣었다. 촉매 또는 촉매 분산물을 동시내 시린지 펌프를 사용해 부피 표시된 시린지를 통해 압출기에 넣었다.
당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 이용해, 각각의 개별 액체 스트림의 압출기내 유입 속도는 각 출발 조성물 물질이 적절한 비율로 함유된 최종 폴리머를 확보하도록 고정하였다.
폴리우레탄 블록 코폴리머를 압출기에서 가닥 (strand)으로서 배출시켰다. 이 가닥을 수조 및 냉각 코일을 통과하여 펠릿 제조기 (pelletiser)로 전달하였다. 펠릿화한 이후에, 폴리머 펠릿을 필요할 때까지 실온에서 보관하였다. 펠릿을 사출 성형 공정을 적용하여 본 발명의 약물-디바이스 유닛 (예, 질 링)으로 제조할 수 있다.
배치식 공정에 의한 폴리머의 제조
전형적인 배치 반응조는 용기 (vessel) 및 교반기를 포함하며, 가열/냉각 시스템이 자켓형으로 장착될 수 있다. 초기 온도에 도달하면, 반응조에 반응제와 촉매를 충진하였다. 다른 예로 또는 아울러, 반응제가 반응조 용기에 공급된 후 온도를 조정하였다. 반응 온도와 토크를 중합 반응 기간 동안 모니터링하였다. 토크 수준이 평형에 도달하면 중합이 완료된 것으로 간주하였다. 이후 폴리머를 반응조에서 배출하여, 펠릿으로 제조하였다.
과립형 약물 제형의 제조
후술한 바와 같이, 예를 들어, 습식 과립화 공정을 이용해 퀴나골라이드 염산염을 과립형 약물 제형으로 제조할 수 있다.
퀴나골라이드 염산염 (QH)을 미세결정 셀룰로스 (예, Avicel PH101)와 직접 블렌딩하였다. 퀴나골라이드 염산염이 소량 필요한 경우에는, 퀴나골라이드 염산염은 이소프로판올 (IPA) 중의 용액으로서 미세결정 셀룰로스에 첨가하였다. 그런 후, IPA 중의 에틸 셀룰로스 혼합물을 퀴나골라이드 염산염/미세결정 셀룰로스 블렌드에 첨가하였다.
젖신 혼합물을 조립기 체에 통과시켜 과립을 수득하였다. 이 과립을 오븐에서 건조하였다.
과립을, 건조 후, 친수성 흄드 실리카 (예, Aerosil 200VV)와 혼합한 다음 더 미세한 조립기 체를 사용해 추가로 크기를 줄였다.
최종 물질을 수동으로 체질하였다.
각 과립 배치를 테스트하여, 함량 균일성을 확인하고, 물과 IPA의 잔류 수준을 모니터링하였다.
약물-디바이스의 제조예
폴리머 백본을 형성하는 장쇄 다이올, PPG-2000 및 PPG-PEG2000의 말단을 DMDI로 캡핑하고, 1,5-펜탄다이올로 체인을 연장하였다. 이 반응은 비스무트 네오데카노에이트를 사용해 촉매할 수 있다. 반응을 수행하기 전에, 다이올 화합물의 수분 함량을 (예, 건조에 의해) 1.0 % 미만으로 낮출 수 있다. 출발 물질을 반응 압출 공정으로 반응이 진행되는 압출기로 투입하여 (전술한) 폴리머를 제조할 수 있다. 그런 후, 폴리머를 압출, 펠릿화 및 수집할 수 있다. 후속 단계들에서는, 과립형 약물 제형 및 폴리머 펠릿을 개별 공급기에 로딩할 수 있다. 이들 공급기를 사용해, 과립과 폴리머의 고온 용융 압출이 진행되는 압출기에 투입할 수 있다. 압출된 가닥을 길이 절단하고, 예를 들어 의료 등급의 접착제를 사용해 적절한 약물-디바이스 유닛 (즉 "링")을 제조할 수 있다. 제조 공정의 모든 단계에는 일련의 공정 제어가 존재한다.
과립 조성의 계산
인식하는 바와 같이, 과립제 제조 과정에 사용되는 퀴나골라이드 염과 기타 구성 성분들의 실제 양은 최종 약물-디바이스 유닛의 바람직한 용량에 따라 결정될 것이다. 최종 약물-디바이스 유닛에서 활성 물질을 바람직한 용량으로 수득하기 위해, 당해 기술 분야의 당업자는 후속적인 약물 로딩 단계에서의 압출 공정의 타겟 처리 속도 (throughput rate), 과립제내 활성 물질의 농도 및 타겟 약물-디바이스 유닛 무게를 참작하여야 할 것이다.
예로서, 아래 파라미터들을 채택하였다:
-
타겟 질 링 무게: 2.4 g
-
폴리머내 퀴나골라이드 HCl 과립의 타겟 농도: 2%
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압출시 약물 공급기의 타겟 처리 속도: 40 g/hour
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압출시 폴리머 공급기의 타겟 처리 속도: 1960 g/hour
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제조되는 퀴나골라이드 HCl 과립의 배치 크기: 300 g
-
질 링내 퀴나골라이드 HCl의 타겟 용량: 400 mcg, 800 mcg 및 1200 mcg.
구체적인 배치 크기, 링 무게 및 타겟 용량에 필요한 퀴나골라이드 염산염 농도를 아래 표 4에 나타낸 바와 같이 계산할 수 있다:
| 링의 QH 용량 (mcg) | 링 무게 (g) | 링의 QH %w/w | 폴리머내 과립제의 농도 (%) | 과립제의 QH %w/w | 배치 크기 (g) | 과립 배치내 QH 양 (g) |
| A | B | C = A / (B x 10000) | D | E = (C x 100) / D | F | G= (F x E)/100 |
| 400 | 2.4 | 0.01667 | 2 | 0.8334 | 300 | 2.500 |
| 800 | 2.4 | 0.03333 | 2 | 1.6665 | 300 | 5.000 |
| 1200 | 2.4 | 0.05000 | 2 | 2.5000 | 300 | 7.500 |
표 4: 테스트 용량 400 mcg, 800 mcg 및 1200 mcg에 대한 퀴나골라이드 염산염의 농도 계산.
본 예의 과립제 배치에 존재하는 기타 부형제들의 농도와 양을 도 5, 6 및 7에 나타낸다.
| 재료 | 과립내 %w/w | 필요량 (g) |
| 퀴나골라이드 HCl | 0.8334 | 2.500 |
| Avicel PH101 | 90.667 | 272.00 |
| 에틸 셀룰로스 | 7.000 | 21.00 |
| Aerosil 200VV | 1.500 | 4.500 |
| 고형물 합 | 100.00 | 300.00 |
| 이소프로필 알코올 | 고형물 양의 53% | 159.00 |
표 5: 질 링내 퀴나골라이드 염산염 타겟 용량 400 mcg
| 재료 | 과립내 %w/w | 필요량 (g) |
| 퀴나골라이드 HCl | 1.6665 | 5.000 |
| Avicel PH102 | 89.833 | 269.50 |
| 에틸 셀룰로스 | 7.000 | 21.00 |
| Aerosil 200VV | 1.500 | 4.500 |
| 고형물 합 | 100.00 | 300.00 |
| 이소프로필 알코올 | 고형물 양의 53% | 159.00 |
표 6: 질 링내 퀴나골라이드 염산염 타겟 용량 800 mcg
| 재료 | 과립내 %w/w | 필요량 (g) |
| 퀴나골라이드 HCl | 2.500 | 7.500 |
| Avicel PH102 | 89.000 | 267.00 |
| 에틸 셀룰로스 | 7.000 | 21.00 |
| Aerosil 200VV | 1.500 | 4.500 |
| 고형물 합 | 100.00 | 300.00 |
| 이소프로필 알코올 | 고형물 양의 53% | 159.00 |
표 7: 질 링내 퀴나골라이드 염산염 타겟 용량 1200 mcg
고온 용융 압출을 이용한 폴리머내 활성 물질의 탑재
퀴나골라이드 염산염을 포함하는 과립제를 미리 제조된 폴리머 펠릿과 고온 용융 압출 공정으로 컴파운딩하였다. 고온 용융 압출은 제약 산업에서 활성 물질을 폴리머에 탑재하는 광범위하게 사용되는 방법이다.
과립형 약제 제형 및 폴리머 펠릿을 정량 공급 장치에 충진하여, 최종 링 제품에 활성 물질을 바람직한 용량으로 제공하기 위한 속도로 압출기에 투입하였다. 적절한 컴파운딩 스크류, 스크류 속도 및 온도 프로파일 세트를 선택하였다. 인지하는 바와 같이, 실제 선택 파라미터들은 폴리머 조성물의 특성, 과립제 및 최종 제품에서의 타겟 용량에 따라 결정될 수 있다. 이들 파라미터에 대한 적절한 선택은 당해 기술 분야의 당업자의 능력내에서 충분할 것이다.
약제 탑재된 폴리머 가닥은, 압출 후, 절단 유닛을 통과시켜 원하는 길이로 잘랐다. 가닥의 길이는 최종 링 제품의 원주를 결정한다. 따라서, 원하는 길이는 최종 링 제품의 타겟 크기에 따라 결정될 것이다.
절단된 가닥들을 호일 백에 넣어 밀봉하고, 이후 링 형성 공정을 수행하기 전까지 냉동고에 보관하였다.
링 형성
가압 스프레이 디스펜서를 사용해 프라이머를 폴리머 가닥의 원통형 단부 위로 분배한 다음, 의료 등급의 접착제를 연동 펌프 디스펜서를 사용해 가득의 제1 단부에 적용하였다. 가닥의 제1 단부를 가닥의 제2 단부와 접합하여 질 링 제품을 제조하였다.
인지하는 바와 같이, 가닥의 단부를 연결하는 다른 방법들을 적용하여 질 링 제품을 제조할 수도 있다. 예를 들어, 단부를 (의료 등급의 접착제를 사용해) 접착하거나 또는 열 또는 레이저 용접 공정으로 용접할 수 있다. 다른 예로, 사출 성형을 통해 링을 제조할 수도 있다. 이 경우, 압출된 폴리머 가닥을 펠릿화한 다음 사출 성형기로 이동시킬 수 있다. 이 경우, 폴리머는 링 형태로 직접 제조된다.
링 제품은, 제조 후, 각 호일 백으로 포장하였다.
폴리머 조성물
폴리우레탄 블록 코폴리머는 아래 구성 성분들을 반응시켜 수득가능하다:
(a)
폴리(알킬렌 옥사이드);
(b)
이관능성 화합물;
(c)
이관능성 이소시아네이트; 및
(d)
선택적으로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머.
표 8에 나타낸 출발 폴리머 조성물을 이용해 폴리우레탄 블록 코폴리머를 제조한 다음, 퀴나골라이드를 포함하는 약물-디바이스 유닛으로의 사용을 조사하였다.
이들 구성 성분들의 상대적인 양 및 특성을 표 8에 나타낸다.
| 폴리머 배치 | 출발 폴리머 조성물 (wt % ) | 화학량 (a) : (b) : (c) : (d) |
| RLST0027 | PPG2000 26.9%; 데칸다이올 15.6%; DMDI 30.6%; PPG-PEG-PPG2000 26.9%. | 0.15 : 1 : 1.3 : 0.15 |
| RLST0047 | PPG2000 24.5%; 데칸다이올 17.8%; DMDI 33.2%; PPG-PEG-PPG2000 24.5%. | 0.12: 1 : 1.24 : 0.12 |
| RLST0072 | PPG2000 22.5%; 데칸다이올 19.6%; DMDI 35.4%; PPG-PEG-PPG2000 22.5%. | 0.1 : 1 : 1.2 : 0.1 |
| RLST0098 | PPG2000 27.3%; 펜탄다이올 10.9%; DMDI 34.5%; PPG-PEG-PPG2000 27.3%. | 0.135 : 1: 1.3 : 0.135 |
| RLST0044 | PEG2000 10.8%; 데칸다이올 15.6%; DMDI 30.6%; PEG-PPG-PEG2000 43.0%. | 0.06 : 1 : 1.3 : 0.24 |
| RLST1015 | PPG2000 35.0%; 데칸다이올 12.2%; HMDI 17.7%; PPG-PEG-PPG2000 35.0%. | 0.25 : 1 : 1.5 : 0.25 |
| RLST0154 | PPG2000 33.1%; 펜탄다이올 11.1%; DMDI 35.1%; PPG-PEG-PPG2000 20.7%. | 0.155 : 1 : 1.252 : 0.097 |
| RLST0155 | PPG2000 28.0%; 펜탄다이올 13.9%; DMDI 41.0%; PPG-PEG-PPG2000 17.1%. | 0.1048 : 1 : 1.169 : 0.0643 |
| RLST0156 | PPG2000 34.7%; 펜탄다이올 11.7%; DMDI 36.3%; PPG-PEG-PPG2000 17.4%. | 0.1549 : 1 : 1.232 : 0.0774 |
| RLST0157 | PPG2000 30.7%; 펜탄다이올 13.9%; DMDI 41.0%; PPG-PEG-PPG2000 14.4%. | 0.1151: 1 : 1.169: 0.0539 |
| RLST1040 | PPG2000 51.9%; 데칸다이올 12.2%; HMDI 17.7%; PPG-PEG-PPG2000 18.2%. | 0.37 : 1 : 1.5 : 0.13 |
| RLST1041 | PPG2000 55.9%; 데칸다이올 9.4%; HMDI 15.4%; PPG-PEG-PPG2000 19.4%. | 0.52 : 1 : 1.7 : 0.18 |
| RLST0183 | PPG2000 45.1%; 펜탄다이올 13.9%; DMDI 41.0% |
0.169 : 1 : 1.169 |
| RLST0208 | PPG2000 41.5%; 펜탄다이올 10.9%; DMDI 34.5%; PPG-PEG-PPG2000 13.1%. | 0.199: 1 : 1.262: 0.0631 |
| RLST0207 | PPG2000 43.7%; 펜탄다이올 10.2%; DMDI 33.1%; PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 0.2237 : 1 : 1.290 : 0.0667 |
| RLST0209 | PPG2000 47.0%; 펜탄다이올 9.2%; DMDI 31.0%; PPG-PEG-PPG2000 12.9%. | 0.2667 : 1 : 1.340 : 0.0730 |
| RLST0210 | PPG2000 37.0%; 펜탄다이올 12.3%; DMDI 37.7%; PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 0.156 : 1 : 1.211 : 0.056 |
| RLST0211 | PPG2000 35.0%; 펜탄다이올 13.0%; DMDI 39.0%; PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 0.1404: 1 : 1.193 : 0.0523 |
| RLST0212 | PPG2000 36.0%; 펜탄다이올 12.7%; DMDI 38.3%; PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 0.148 : 1 : 1.201 : 0.054 |
| RLST0213 | PPG2000 38.0%; 펜탄다이올 12.0%; DMDI 37.0%; PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 0.1646 : 1 : 1.221 : 0.0564 |
표 8: 퀴나골라이드를 포함하는 약물-디바이스 유닛으로서 사용하기 위한 폴리우레탄 블록 코폴리머의 제조에 사용되는 출발 폴리머 조성물의 예.
이 조성물 예에 사용된 블록 코폴리머는 다음과 같다:
PEG를 약 50 중량%로 포함하는 PPG-PEG-PPG2000. 예를 들어, 블록 구성 성분들을 약 25:50:25의 중량비로 포함하는 블록 코폴리머.
PEG를 약 10 중량%로 포함하는 PEG-PPG-PEG2000. 예를 들어, 블록 구성 성분들을 약 5:90:5의 중량비로 포함하는 블록 코폴리머.
폴리우레탄
블록
코폴리머에 대한 평가
용해 검사
투약 형태는 액체 매질이 든 용기에 넣으면 제형 (formulation)에 의해 좌우되는 정해진 방식으로 약물을 방출할 것이다. 용해라고 하는 이 과정은 체내 방출 기전의 시험관내 마커로서 사용할 수 있다. 정해진 간격으로 샘플링하여, 분광광도계 또는 HPLC에 의해 샘플내 약물의 양을 분석한다. 데이타는 통상 시간에 따른 표지된 내용물의 방출로서 표시된다.
인장 검사
각 폴리머에 대한 필름을 주문 제작한 핫-프레스에서 2 mm로 몰드를 사용해 제조하였다. 핫-프레스에 설정된 온도는 선형적인 용융 (linear melt)을 보장하기 위해 폴리머 조성물에 따라 달라지며, 적절한 필름을 수득하였다. 2 mm 폴리머 필름을 몰드에서 꺼내, Ray-Ran 수동식 절단 프레스로 펀칭하여 ISO 표준 (국제 표준화 기구) 37:2005(E)에 언급된 타입 2 크기의 개-뼈 형태 또는 실린더형 긴 샘플 (cylindrical length sample)을 제조하였다.
Instron 3343 메카니컬 테스터 (mechanical tester)를 사용하였고, 샘플을 200 mm/분의 속도에서 파괴를 검사하였으며, 응력-변형 곡선을 기록하였다. 이 검사에 사용된 로드 셀 (load cell) 용량은 1000 N이었다.
인장 검사는 또한 건조, 수화, 블랭크 및 약물 탑재된 상태로 제조된 링에 대해서도 수행하였다.
동적 기계 분석 (Dynamic Mechanical Analysis, DMA)
동적 기계 분석기를 사용하여 저장 탄성률 및 손실 탄성률 (각각 G' 및 G'')과 손실 탄젠트 (G'/G'')를 온도에 대한 함수로서 기록하였다. 샘플을 유리 전이 온도 보다 저온으로 냉각시킨 후, 2 ℃/분의 속도로 승온시켰다. 샘플 (1 mm)을 "인장 검사"에 언급된 방법에 따라 준비하였다.
겔 여과 크로마토그래피 (
GPC
)
폴리머의 분자량 분석 (Mw, Mn 및 다분산 지수 (PDI))을 겔 여과 크로마토그래피 (GPC)로 수행하였다. 각 샘플을 테트라하이드로푸란 (THF)에 용해하였다. 용리 시스템을, 샘플 운영하기 전 적어도 24시간 동안 THF로 바꾸었다. 장치를 좁은 범위 및 넓은 범위의 폴리스티렌 표준물질을 사용해 보정하고, 사용하기 전에 2 x PLgel MIXED-C, 5 ㎛, 300 x 7.5 mm 컬럼 (가이드 컬럼 포함)을 장착하여 준비하였다. 샘플을 유속 1 ml min-1으로 흘려주었다.
퀴나골라이드 방출
폴리우레탄 블록 코폴리머의 퀴나골라이드 전달 적합성을 평가하는 일차 분석을 제공하기 위해, 다양한 폴리머들에 퀴나골라이드를 탑재하여 이들의 방출 프로파일을 평가하였다.
퀴나골라이드와 펠릿형 폴리우레탄 블록 코폴리머를 배치 컴파운더에서 컴파운딩하여, 약제 탑재된 폴리우레탄 블록 코폴리머의 예를 제조하였다. 제조된 1.0% w/w 약제 탑재된 폴리머를 샘플 블록 (4x4 mm)으로 가공하여, 용해 검사를 수행하였다.
그 결과를 표 9 및 도 2에 나타낸다.
| 폴리머 배치 | 최초 24시간 동안 방출된 약물 (%) | 7일 - 14일 동안 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24 h 방출/7-14일 방출 | |
| QH12001 | RLST0027 | 28.2 | 11.6 | 2.4 |
| QH12002 | RLST0047 | 20.4 | 15.2 | 1.3 |
| QH12003 | RLST0072 | 8.6 | 9.9 | 0.9 |
| QH12004 | RLST1015 | 50.0 | 5.7 | 8.8 |
| QH12005 | RLST0098 | 41.8 | 8.9 | 4.7 |
| QH12006 | RLST0044 | 13.6 | 20.7 | 0.7 |
표 9: 28일 동안의 다양한 약제 탑재된 폴리머 조성물 (1.0% w/w, 4x4 mm 블록)의 퀴나콜라이드 방출.
방출 지수 (quotient) (24h 방출/7-14일 방출)는 활성 물질의 정상 상태 방출에 대한 "버스트 방출"의 척도를 제공해준다. 표 9에서, 방출 지수는 첫 24시간 동안 방출된 약물%를 (1개월용 제품에 대한 정상 상태에 해당되는) 7일-14일 동안 방출된 약물%로 나누어 계산된다.
폴리머 RLST0072 및 RLST0044는 방출 지수가 낮았으며, 이는 이들 폴리머가 버스트 방출이 최소화된 방출 프로파일에 적합할 것이라는 것을 의미한다. 그외 폴리머들 RLST0027, RLST0047, RLST1015 및 RLST0098은 방출 지수가 보다 높았으며, 그래서 퀴나골라이드를 초기에 빨리 전달하여야하는 경우에 유용할 것이다.
폴리머 RLST0183 및 RLST0157로부터 퀴나골라이드 방출은 도 3에 나타낸다.
이에, 폴리머 배치 RLST0154를 개발하였고, 이의 방출 프로파일을 RLST0072의 방출 프로파일과 비교하였다. 양 폴리머를 배치 컴파운더에서 퀴나골라이드와 컴파운딩하여 0.5% w/w 약물 탑재된 폴리머를 제조하고, 이를 블록 가공하여 용해 검사를 수행하였다 (표 10 및 도 4 참조).
| 폴리머 배치 | 최초 24시간 동안 방출된 약물(%) | 7일 - 14일 동안 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24 h 방출/7-14일 방출 |
|
| QH12012 | RLST0072 | 18.6 | 5.4 | 3.5 |
| QH12013 | RLST0154 | 22.5 | 10.8 | 2.1 |
표 10: 28일 동안의 약제 탑재된 2종의 폴리머 (0.5% w/w, 4x4 mm 블록)의 퀴나콜라이드 방출.
그 결과, 폴리머 RLST0154는 폴리머 RLST0072와 비교해 약간 감소된 비교되는 버스트 방출 (낮은 방출 지수)과 유사한 방출 프로파일을 제공하는 것으로 확인되었다.
폴리머내 활성 물질의 용량 역시 폴리머로부터 물질을 정상 상태에서 방출하는 것과 비교해 상대적인 버스트 방출에 영향을 미친다. 이는, 퀴나골라이드를 1.0% w/w 및 0.5% w/w 탑재하였을 때, 폴리머 RLST0072에서 관찰되는 방출 지수 차이 (각각 각각 0.9 및 3.5)에서 예시된다.
RLST0154 및 RLST0072 보다 더 느린 방출 속도를 제공하는 폴리머를 개발하기 위해, 폴리머 RLST0154를 제조하는데 사용되는 출발 폴리머 조성물을 조절하여 여러가지 폴리머를 제작하였다. RLST0072 및 RLST0154 대비 이들 새로운 폴리머 배치들의 상대적인 성능을 평가하였고, 그 결과를 표 11 및 도 5에 나타낸다.
|
|
폴리머 배치 | 투약 형태 & 탑재에 대한 상세 내용 | 최초 24시간 동안 방출된 약물 (%) | 7일 경과 후 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24h 방출/7일 방출3 |
| QH12013 | RLST0154 |
용융 믹스 블록 0.05% w/w 48㎍/unit |
22.5 | 48.2 | 0.47 |
| QH12024 | RLST0156 | 용융 믹스 블록 0.05% w/w 51㎍/unit |
13.3 | 32.6 | 0.41 |
| QH12025 | RLST01551 | 용융 믹스 블록 0.05% w/w 60㎍/unit |
12.9 | 29.5 | 0.44 |
| QH13003 | RLST01572 | 압출 막대형 0.05% w/w 1824㎍/unit |
5.8 | 15.6 | 0.37 |
1,2 반응 압출 공정에 의해 제조됨. 3QU12023, 024 & 025의 경우 용해는 7일 후 중단하였다. 따라서, 마지막 최종 열은 24시간 방출을 7일 방출로 나눈 방출 지수를 나타낸다.
표 11: 투약 형태 및 탑재에 대한 상세 내용 등의, RLST0072 및 RLST0154 대비 추가의 약제 탑재된 폴리머로부터 퀴나골라이드의 방출.
임상 양 실험
폴리머 배치에 퀴나골라이드를 탑재하여, 양 실험용 링으로 제조하였다.
표 12는 제조된 폴리우레탄 블록 코폴리머의 상세 내용을 제시하며, 표 13은 상세한 기계적 특성을 나타낸다. 고온 용융 압출을 적용하여 약물을 폴리머와 컴파운딩하였으며, 즉 분말 공급기가 약물을 압출기로 분배하여 저용량 목표와 함량 균일성을 충족시키기 위해 퀴나골라이드를 Avicel과 드라이 블렌딩하였다. 고온 용융 압출된 물질을 열 봉합 (heat sealing) 공정을 사용하여 링으로 제조하였다.
| 폴리머 배치 | 링 크기 & 탑재에 대한 상세 내용 | 최초 24시간 동안 방출된 약물(%) | 7일 - 14일 동안 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24h 방출/7-14일 방출 |
|
| QH12019 | RLST0044 | 5mm 링 유닛 0.05% w/w 1840㎍/unit |
10.1 | 10.3 | 1.0 |
| QH12020 | RLST0072 |
4mm 링 유닛 0.05% w/w 2223㎍/unit |
6.9 | 7.3 | 0.9 |
| QH12022 | RLST0072 |
5mm 링 유닛 0.1% w/w 3430㎍/unit |
6.7 | 7.6 | 0.9 |
표 12: 1차 양 실험에 사용된 폴리머 배치.
| 배치 번호 | 제형의 상세 내용 (드라이 블렌드) | 기계적 특성 | |||
| 탄성 계수 (MPa) | 파단 하중 (N) | 최고 하중에서의 인장 응력 (MPa) | 500%에서의 인장 응력 (%) | ||
| RLST0072 | N/A | 10.91 | 334.35 | 17.90 | 786.17 |
| QH12020 | 퀴나골라이드 HCl 3.5% w/w Avicel PH101 96.5% w/w |
10.23 | 272.64 | 13.67 | 707.45 |
| QH12022 | 퀴나골라이드 HCl 3.5% w/w Avicel PH101 96.5% w/w |
12.72 | 293.84 | 13.86 | 760.43 |
표 13: 1차 양 실험에 사용된 제형들의 드라이 블렌드 제형에 대한 상세 내용과 기계적 특성.
QH12019, QH12020 및 QH12022의 용해 프로파일은 도 6에 나타낸다.
질내 링을 양에 장착하고, 28일간 퀴나골라이드의 생체내 방출량을 모니터링하였다. 1차 양 실험의 결과는 아래 표 14에 나타내며, 도 7에 예시한다.
| 배치 번호 | 용량 (mcg) | 퀴나골라이드 방출량 (mcg) | 28일간 1일 평균 방출량 (mcg) |
| QH12020 | 2000 | 1065.5 | 38.1 |
| QH12022 | 3100 | 1461.6 | 52.2 |
표 14: 1차 양 실험에서 28일간 퀴나골라이드 생체내 방출.
비교 목적으로, QH12020 및 QH12022로부터 퀴나골라이드 시험관내 방출도 도 7에 나타낸다.
RLST0157에 기초한 폴리머 배치를 사용해 2차 양 실험을 수행하였다. 이 폴리머는 RLST0072 보다 느린 방출 프로파일을 가지는 것으로 확인된 바 있다. 아래 표 15 및 16은 검사한 폴리머의 제형에 대한 상세 내용과 기계적 데이타를 나타낸다.
| 폴리머 배치 |
링 크기 & 탑재에 대한 상세 내용 | 최초 24시간 동안 방출된 약물(%) | 7일 - 14일 동안 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24 h 방출/7-14일 방출 |
|
| QH13005 | RLST0157 | 6mm 링 유닛 0.03% w/w 1500㎍/unit |
5.8 | 5.2 | 1.1 |
| QH13006 | RLST0157 | 5mm 링 유닛 0.03% w/w 1200㎍/unit |
6.4 | 5.9 | 1.1 |
표 15: 2차 양 실험에 사용된 폴리머 배치.
| 배치 번호 | 제형 설명 (드라이 블렌드) | 기계적 특성 | |||
| 탄성 계수 (MPa) | 파단 하중 (N) | 최고 하중에서 인장 응력 (MPa) | 500%에서 인장 응력 (%) | ||
| RLST0157 | N/A | 32.32 | 337.41 | 16.51 | 1115.92 |
| QH13005 | 퀴나골라이드 HCl 2.4% w/w Avicel PH101 97.6% w/w |
32.94 | 411.44 |
14.69 | 1143.55 |
| QH13006 | 퀴나골라이드 HCl 2.4% w/w Avicel PH101 97.6% w/w |
34.37 | 306.08 | 15.10 | 1065.77 |
표 16: 2차 양 실험에 사용되는 드라이 블렌드 제형의 상세 내용 및 제형의 기계적 특성.
질내 링을 양에 장착하고, 28일간 퀴나골라이드의 생체내 방출량을 모니터링하였다. 양 실험의 결과는 아래 표 17에 나타내며, 도 8에 예시한다.
| 배치 번호 | 용량 (mcg) | 퀴나골라이드 방출량 (mcg) | 28일간 1일 평균 방출량 (mcg) |
| QH13005 | 1500 | 580.8 | 20.7 |
| QH13006 | 1100 | 464.9 | 16.6 |
표 17: 2차 양 실험에서 28일간 퀴나골라이드 생체내 방출.
비교 목적으로, QH13005 및 QH13006로부터 퀴나골라이드 시험관내 방출도 도 8에 나타낸다.
1차 및 2차 양 실험들에서 확인된 바와 같이 배치 QH12020, QH12022, QH13005 및 QH13006로부터 방출되는 퀴나골라이드 염산염의 평균 1일 방출량을 추가로 도 9에 나타낸다 (퀴나골라이드 용량은 표 14 및 17 참조).
1차 및 2차 양 실험시에, 퀴나골라이드 (Q)의 혈장내 농도를 28일간 모니터링하였다. 활성 대사산물 (M1 및 M2: 도 13 참조)의 혈장내 농도도 양에서 모니터링하였다. 그 결과를 도 10에 나타낸다 (퀴나골라이드 용량은 표 14 및 17 참조).
배치 QH12022, QH12020 및 QH13006로 제조된 질내 링의 사용시, 28일간 혈장내 퀴나골라이드 농도가 실질적으로 일정하게 제공되는 것으로 확인되었다. 아울러, 혈장내 퀴나골라이드 농도는 실험시 어떤 시기에도 50 pg/ml을 초과하지 않았다. 활성 대사산물 M1 및 M2의 혈장내 수준은 퀴나골라이드 보다 약 10배 낮은 몰 농도로 존재하였다.
5, 10 및 15 ㎍/day로 전달하고자 목표한 퀴나골라이드 탑재된 폴리머 링에서 35일간 생체내 방출을 측정하기 위해 양에서 추가적인 실험을 수행하였다. 아래 표 18은 달성된 실제 방출율이 목표와 거의 동일하며, 1일째의 초기 방출이 감소되었음을 보여준다.
| 용량 (㎍) | 목표 방출율 (㎍/day) | 1일째 방출량 (㎍) | 2일째 부터 28일째까지의 평균 방출량 (㎍/day) | 2일 - 35일까지 평균 방출량 35 (㎍/day) |
| 400 (QH13067) | 5 | 15 | 4.1 | 5.4 |
| 800 (QH13068) |
10 | 29 | 10.9 | 10.4 |
| 1100 (QH13069) |
15 | 35 | 14.8 | 13.9 |
표 18: 양에서의 질 링의 생체내 방출 프로파일.
표 18에 나타낸 데이타와 비교 목적으로, (아래) 표 19는 임상 실험 000155 (위약-대조, 이중 맹검, 병렬, 무작위 실험)에서 질 링의 생체내 방출 프로파일을 나타낸다. 본 실험에서, 방출율 5, 10 및 15 ㎍/day을 고려하여, 퀴나골라이드 3가지 용량 400, 800 및 1200 ㎍과 위약 질 링을 다음과 같은 기간 동안 투여하였다: 7일: 개체 12명 (활성) 14일: 12명 (활성) 28일: 32명 (24 활성 + 8 위약) 35일: 12명 (활성); 건강한 여성 68명, 18-40살, BMI 18-30 kg/m2, 규칙적인 월경 주기를 가짐)
| 부하 용량 (㎍) |
타겟 방출 (㎍/day) |
7일 평균 방출 (㎍/day) |
28일 평균 방출 (㎍/day) |
35일 평균 방출 (㎍/day) |
| 400 | 5 | 10.4 | 8.8 | 9.4 |
| 800 | 10 | 24.1 | 12.6 | 16.8 |
| 1200 | 15 | 43.4 | 29.7 | 21.3 |
표 19
저장체 타입의 약물-디바이스 유닛
저장체 타입의 퀴나골라이드 질 링은, 퀴나골라이드 HCl과 Avicel의 부형제 블렌드를 코어로서 약물 농도 3.5%로 RLST072와 컴파운딩하고, 코어를 둘러싼 (퀴나골라이드 HCl을 함유하지 않은) 외피 또는 캡으로서 RLST072 또는 RLST0047 또는 RLST0046과 공동-압출하여 공동-압출된 관을 제조하고 이를 길이로 잘라 링으로 형성함으로써, 제조하였다.
저장체 타입의 링의 용해 데이타를 도 11 및 아래 표 20에 나타낸다.
| 폴리머 배치 조성물 |
링 크기 & 탑재에 대한 상세 내용 | 최초 24시간 동안 방출된 약물(%) | 7일 - 14일 동안 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24 h 방출/7-14일 방출 |
|
| QH13017 | RLST0072 코어/RLST0072 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 2817㎍/unit |
1.9 | 11.4 | 0.35 |
| QH13018 | RLST0072 코어/RLST0047 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 2616㎍/unit |
2.5 | 8.6 | 0.20 |
| QH13019 | RLST0072 코어/RLST0046 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 2641㎍/unit |
2.6 | 7.5 | 0.22 |
| QH13020 | RLST0072 코어/RLST0046 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 2269㎍/unit |
1.2 | 6.9 | 0.16 |
| QH13021 | RLST0072 코어/RLST0046 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 3822㎍/unit |
0.2 | 3.8 | 0.09 |
| QH13022 | RLST0072 코어/RLST0047 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 3664㎍/unit |
0.7 | 6.1 | 0.13 |
| QH13023 | RLST0072 코어/RLST0072 캡 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 3115㎍/unit |
1.2 | 7.3 | 0.14 |
| QH13024 | RLST0072 코어/ 캡 없음, 대조군 | 3.5mm ring 0.1%w/w/ 4546㎍/unit |
5.6 | 8.2 | 0.31 |
표 20: 저장체 타입의 링에 대한 조성물 및 방출에 대한 상세 설명.
이들 저장체 타입의 질 링은 버스트 방출이 거의 또는 전혀없고 낮은 정상 상태 방출을 가진 실질적으로 0차 (zero order) 방출을 제공할 수 있는 것으로 관찰되었다. 24시간 방출%을 7일-14일 방출%로 나눈 방출 지수는 저장체 타입의 링의 경우 모두 매우 낮았다 (0.09 - 0.35).
| 평균 (SD) | CMAX (pg/mL) | TMAX (day)^ | AUC Day 0-28 (Hpg/mL) | T1/2 (h) |
| 400 ㎍ | 3.4 (1.8) | 2 | 738 (236) | 14 (5) |
| 800 ㎍ | 5.3 (2.4) | 2 | 1497 (379) | |
| 1200 ㎍ | 10.9 (4.5) | 1.5 | 3297 (1040) |
^중앙값
주석: 괄호 밖 숫자는 평균 값이며; 괄호 안 숫자는 표준 편차이다.
표 21: 임상 실험 000155에서 질내 링에 의해 투여되는 퀴나골라이드에 대한 PK 변수들에 대한 요약.
질내 투여 후, 혈장내 퀴나골라이드 농도는 증가하여 약 37-39시간째에 최고에 도달하였으며, 링 제거시까지 서서히 감소하였다 (도 15). 혈청내 최고 농도에 도달하기 위한 평균 시간은 3가지 용량 그룹 모두에서 비슷하였지만, 실질적인 차이는 있었다. Cmax는 용량 증가에 따라 증가하였고, 최종 반감기 평균 추정치는 3가지 용량 모두에서 대략적으로 동일하였다 (상기 표 21).
기계적 특성 조절
추가적인 개발 작업은 폴리머의 기계적 특성 조절 중심으로 진행하였다. RLST0157 (영률 약 52 MPa)은 비교적 딱딱한 링 폴리머성 약물-디바이스를 제공하는 것으로 확인되었다. 최종 사용자에게 보다 편한함으로 제공할 수 있는 딱딱함이 감소된 추가의 조성물 개발에 관심을 두게 되었다.
아래 표 22는 제조된 추가적인 폴리머들에 대한 상세 내용을 제시한다.
| 폴리머 배치 | 출발 폴리머 조성물 (wt %) | 경질 세그먼트 함량 (wt%)1 |
| RLST0157 | DMDI 41.0% - 펜탄다이올 13.9% - PPG2000 30.7% - PPG-PEG-PPG2000 14.4%. | 55 |
| RLST0208 | DMDI 34.5% - 펜탄다이올 10.9% - PPG2000 41.5% - PPG-PEG-PPG2000 13.1%. | 45 |
| RLST 0210 | DMDI 37.7% - 펜탄다이올 12.3% - PPG2000 37.0% - PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 50 |
| RLST0211 | DMDI 39.0% - 펜탄다이올 13.0% - PPG2000 35.0% - PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 52 |
| RLST0212 | DMDI 38.3% - 펜탄다이올 12.7% - PPG2000 36.0% - PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 51 |
| RLST0213 | DMDI 37.0% - 펜탄다이올 12.0% - PPG2000 38.0% - PPG-PEG-PPG2000 13.0%. | 49 |
1 경질 세그먼트 함량은 다이올과 다이이소시아네이트 성분들을 합한 값 중량%이다.
표 22: 기계적 특성 조사시 제조된 폴리머들.
이들 폴리머들의 기계적 특성을 검사하였으며, 아래 표 23에 나타낸 바와 같이 그 결과를 RLST0157과 비교하였다.
| 탄성체 | 경질 세그먼트 (%) | 탄성 계수 (MPa) | 500%에서 인장 응력 변형 (MPa) | max에서 인장 변형 ( % ) |
| RLST0157 | 57 | 52 | N/A | 844 |
| RLST0211 | 52 | 25.6 | 9.3 | 1267 |
| RLST0213 | 51 | 10.8 | 5.7 | 1523 |
| RLST0210 | 50 | 13.6 | 6.0 | 1831 |
| RLST0208 | 46 | 7.8 | 4.7 | 1880 |
표 23: 다양한 폴리머들의 기계적 특성.
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 테스트한 폴리머들 모두 RLST0157 보다 낮은 탄성 계수를 나타내었다. 기계적 데이타를 기초로, RLST0210을 임상 실험 제조용 리드 폴리머로서 추가적인 조사 대상으로 선택하였다.
동적 기계 분석 (Dynamic Mechanical Analysis)
샘플에 대한 동적 기계 분석을 긴장 모드 (tension mode)에서 수행하였다 (표 24).
| 폴리머 배치 | 경질 세그먼드 함량 ( % ) | Tg (℃) | Tm1 (℃) |
| RLST0208 | 46 | -41 | 21 |
| RLST0213 | 49 | -43 | 28 |
| RLST0210 | 50 | -43 | 26 |
| RLST0212 | 51 | -41 | 32 |
| RLST0211 | 52 | -42 | 33 |
| RLST0157 | 57 | -40 | 40 |
표 24. DMA에 의해 측정된 폴리머 예들에 대한 열 전이.
폴리머 예들 모두에서 유리 전이 (Tg) 및 낮은 용융 (Tm1 , Tm2)이 관찰되었다. 폴리머들 모두 약 -40 ℃의 Tg를 나타내는데, 이는 비정질 연질 세그먼트에 해당되는 값이다. 경질 세그먼트의 함량 증가에 따라 Tm1의 점차적인 증가가 관찰되었다.
폴리머 RLST0208 (경질 세그먼트 46%)의 경우 용융 피크가 특히 넓은 것으로 관찰되었다. 폴리우레탄 블록 코폴리머는 거의 완전히 상 분리되지 않고, 오히려 액체-액체 분리 (demixing)된다. 이 현상은, 텔레켈릭 다이올 및 카바메이트 함유 세그먼트 (경질 세그먼트)의 결정질 세그먼트에 기여하기 보다는 용융 피크들로 명확하게 할당되게 어렵게 만들 수 있다.
겔 여과 크로마토그래피 (GPC) 분석
폴리머 예들에 대한 분자량 분석을 GPC로 수행하였다 (표 25).
| 샘플 | Mw (Da) | Mn (Da) | PDI |
| RLST0208-003 REX A | 57000 | 35400 | 1.60 |
| RLST0208-003 REX B | 57400 | 35600 | 1.61 |
| 평균 | 57232 | 35537 | 1.61 |
| 샘플 | Mw (Da) | Mn (Da) | PDI |
| RLST0210-001 REX A | 78200 | 48900 | 1.60 |
| RLST0210-001 REX B | 77900 | 48100 | 1.62 |
| 평균 | 78000 | 48000 | 1.61 |
| 샘플 | Mw (Da) | Mn (Da) | PDI |
| RLST211-001 A | 60500 | 41000 | 1.45 |
| RLST211-001 B | 62000 | 41900 | 1.48 |
| 평균 | 61300 | 41800 | 1.47 |
| 샘플 | Mw (Da | Mn (Da) | PDI |
| RLST212-001 A | N/A | N/A | N/A |
| RLST212-001 B | N/A | N/A | N/A |
| 샘플 | Mw (Da) | Mn (Da) | PDI |
| RLST0213-001 REX A | 67300 | 42600 | 1.58 |
| RLST0213-001 REX B | 66500 | 42200 | 1.60 |
| 평균 | 66900 | 42400 | 1.58 |
표 25: GPC로 측정된 분자량
폴리머 예들은 다분산 지수 (PDI)에 현저한 차이가 없었으며, 관찰된 편차는 예상된 20% 오차 범위내였다. 탄성체 RLST0212-001의 GPC는 샘플의 양이 충분하지 못해 수행하지 못하였다.
습식 과립 제형
선형 폴리머내 퀴나골라이드의 함량 균일성을 개선시키고 초기 버스트 방출에 대해 추가적인 제어를 쉽게하기 위해, (기본 폴리머로서 RLST0210을 이용해) 습식 과립 제형을 개발하였다. 제형에는 약물에 결합하여 이의 방출을 방해하는 부형제를 사용하였다. 먼저, 제인, PVP K10 및 에틸 셀룰로스와 같은 여러가지 결합제에 대해 적합성에 대해 검사하였다. 이들 물질의 수용성 특성으로 인해, 제인과 PVP K10은 제외시켰다. 그러나, 에틸 셀룰로스를 이용한 습식 과립형 제형은 버스트 방출을 최소화하는데 효과적인 것으로 확인되었다. 에틸 셀룰로스를 여러가지 농도로 검사하였으며, 추가적인 배치용으로 최적화된 농도 7% w/w를 선정하였다.
습식 과립화는 함량 균일성을 현저하게 개선시키지만, 분말의 정전기 전하로 인해 이들 제형으로부터의 분말 흐름이 불규칙하다는 것을 확인하였다. 이 문제를 바로잡기 위해, 흄드 실리카 (상품명 Aerosil®)를 1.5% w/w로 첨가하였다. 이는 유동성 뿐만 아니라 최종 제품의 함량 균일성을 개선하였다.
테스트한 RLST0210 개발 배치 전체에 대한 제형 상세 내용과 기계적 데이타를 아래 표 26에 제시하며, 이들의 방출 특성은 표 27에서 볼 수 있다. 그 결과, 폴리머와 퀴나골라이드 조합물의 습식 과립 제형화가 이들 3종의 제형들에서 최초 24시간 방출%을 7일-14일 동안의 방출%로 나눈 방출 지수를 현저하게 감소시키는 것으로 확인되었다 (0.24 -0.33).
| 배치 번호 | 제형 내용 (습식 과립 조성물) | 기계적 특성 | |||
| 탄성 계수 (MPa) | 파단 하중 (N) | 최고 하중에서 인장 응력 (MPa) | 500%에서 인장 응력 (%) | ||
| QH13058 | *퀴나골라이드 HCl 0.05% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 92.95% w/w | 29.77 | 148.68 | 14.59 | 7.46 |
| QH13059 | *퀴나골라이드 HCl 0.12% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 92.88% w/w | 27.33 | 171.54 | 15.02 | 7.32 |
| QH13060 | *퀴나골라이드 HCl 0.5% w/w, 에틸셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 92.50% w/w | 31.06 | 153.56 | 13.33 | 6.96 |
| QH13061 | *퀴나골라이드 HCl 0.66% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 92.34% w/w | 28.31 | 182.53 | 15.67 | 7.68 |
| QH13062 | *퀴나골라이드 HCl 6.0% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 87% w/w | 27.54 | 170.43 | 15.03 | 7.71 |
| QH13063 | *퀴나골라이드 HCl 33.33% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 59.67% w/w | 25.01 | 164.54 | 14.78 | 7.54 |
| QH13067R | *퀴나골라이드 HCl 1.65% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 91.35% w/w | 27.00 | 168.70 | 16.72 | 8.26 |
| QH13068R | *퀴나골라이드 HCl 3.3% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 89.70% w/w | 23.10 | 192.18 | 14.82 | 7.29 |
| QH13069R | *퀴나골라이드 HCl 6.6% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Avicel 86.40% w/w | 27.90 | 202.31 | 14.84 | 7.29 |
| QH14021R | *퀴나골라이드 HCl 0.9% w/w, 에틸셀룰로스 (EC) 7% w/w, Aerosil 1.5% w/w, Avicel 90.60% w/w | 24.01 | 193.21 | 14.72 | 6.08 |
| QH14022R | *퀴나골라이드 HCl 1.8% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Aerosil 1.5% w/w, Avicel 89.70% w/w | 25.03 | 209.41 | 15.74 | 5.97 |
| QH14023R | *퀴나골라이드 HCl 2.7% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Aerosil 1.5% w/w, Avicel 88.80% w/w | 23.34 | 192.09 | 13.98 | 6.27 |
| QH14024R | *퀴나골라이드 HCl 0.833% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Aerosil 1.5% w/w , Avicel 90.667% w/w | 24.92 | 179.37 | 15.65 | 5.93 |
| QH14025R | *퀴나골라이드 HCl 1.667% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Aerosil 1.5% w/w, Avicel 89.833% w/w | 24.46 | 180.78 | 15.80 | 6.18 |
| QH14028R | *퀴나골라이드 HCl 2.5% w/w, 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w, Aerosil 1.5% w/w, Avicel 89.00% w/w | 24.65 | 237.28 | 17.95 | 5.97 |
*전체 배치에서, 과립화 용매로서 IPA가 사용되며, 이는 제조 공정 중에 증발되었다.
표 26: RLST0210 개발 배치들에 대한 상세 제형과 기계적 데이타.
| 제형 & 탑재에 대한 상세 내용 | 최초 24시간 동안 방출된 약물(%) | 7일 - 14일 동안 방출된 약물 (%) | 방출 지수: 24h 방출/7-14일 방출 |
|
| QH13058 | 4mm 링 유닛 0.02%w/w, 137㎍/unit |
15.9 | * | * |
| QH13059 | 4mm 링 유닛 0.10%w/w, 1008㎍/unit |
3.6 | * | * |
| QH13060 | 4mm 링 유닛 0.50%w/w, 4197㎍/unit |
2.3 | * | * |
| QH13061 | 4mm 링 유닛 (미니피그) 0.02%w/w, 218㎍/unit |
27.4 | 19.5 | 0.33 |
| QH13062 | 4mm 링 유닛 (미니피그) 0.18%w/w, 1689㎍/unit |
6.2 | 10.9 | 0.28 |
| QH13063 | 4mm 링 유닛 (미니피그) 1.00%w/w, 11362㎍/unit |
1.5 | 2.6 | 0.28 |
| QH13067R | 4mm 링 유닛 (양) 0.02%w/w, 400㎍/unit |
14.3 | 25.0 | 0.24 |
| QH13068R | 4mm 링 유닛 (양) 0.03%w/w, 800㎍/unit |
14.4 | 27.1 | 0.24 |
| QH13069R | 4mm 링 유닛 (양) 0.05%w/w, 1200㎍/unit |
15.6 | 27.1 | 0.26 |
| QH13070R | 4mm 링 유닛 0.07%w/w, 1550㎍/unit |
12.1 | 18.7 | 0.29 |
| QH13071R | 4mm 링 유닛 0.10% w/w, 2450㎍/unit |
5.3 | 10.3 | 0.26 |
| QH13072R | 4mm 링 유닛 0.10%w/w, 2500㎍/unit |
4.9 | 8.9 | 0.27 |
| QH13073X | Extruded Rods (REX) 0.01%w/w, 200㎍/unit |
8.5 | * | * |
| QH13074M | Melt Mix 블록 0.03%w/w, 400㎍/unit |
3.6 | 3.0 | 0.33 |
| QH14021R | 4mm 링 유닛 (CTA) 0.02%w/w, 400㎍/unit |
5.8 | 9.1 | 0.29 |
| QH14022R | 4mm 링 유닛 (CTA) 0.03%w/w, 800㎍/unit |
4.5 | 7.4 | 0.24 |
| QH14023R | 4mm 링 유닛 (CTA) 0.04%w/w, 1200㎍/unit |
4.3 | 8.6 | 0.26 |
| QH14024R | 4mm 링 유닛 (Phase I) 0.02%w/w, 400㎍/unit |
5.3 | 7.5 | 0.29 |
| QH14025R | 4mm 링 유닛 (Phase I) 0.03%w/w, 800㎍/unit |
4.4 | 8.7 | 0.25 |
| QH14028R | 4mm 링 유닛 (Phase I) 0.04%w/w, 1200㎍/unit |
4.6 | 8.5 | 0.26 |
표 27: 표 24에 언급된 다양한 RLST02010 제형들에 대한 방출 데이타.
링의 생체내 기계적 특성에 대한 지표를 제공하기 위해, 배치 QH13067R, QH13068R 및 QH13069R을 48시간 동안 수화 후 평가하였다. 그 결과는 아래 표 28에 예시된다.
| 배치 번호 | 제형 내역 (습식 과립 조성물) | 기계적 특성 | |||
| 탄성 계수 (MPa) | 파단 하중 (N) | 최고 하중에서 인장 응력 (MPa) | 500%에서 인장 응력 (%) | ||
| QH13067R | *퀴나골라이드 HCl 1.65% w/w 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w Avicel 91.35% w/w |
13.73 | 143.37 | 11.99 | 5.57 |
| QH13068R | *퀴나골라이드 HCl 3.3% w/w 에틸셀룰로스 (EC) 7% w/w Avicel 89.70% w/w | 14.26 | 118.03 | 11.43 | 5.49 |
| QH13069R | *퀴나골라이드 HCl 6.6% w/w 에틸 셀룰로스 (EC) 7% w/w Avicel 86.40% w/w | 16.29 | 136.91 | 11.09 | 5.46 |
표 28: 48시간 수화 후 기계적 특성.
수화 후, RLST0210의 탄성 계수는 약 13-16 MPa로 감소되는 것으로 관찰되었다. 따라서, 이 폴리머는, 수화 후, 시판되는 Nuvaring® 제품의 탄성 계수와 비슷한 탄성 계수를 가진다.
Claims (41)
- 폴리머성 약물-디바이스 유닛 (polymeric drug-device unit)으로서,
(i) 및 (ii)를 포함하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛:
(i) (a) - (c) 및 선택적으로 (d)를 반응시켜 수득가능한 폴리우레탄 블록 코폴리머:
(a) 폴리(알킬렌 옥사이드);
(b) 이관능성 화합물 (difunctional compound);
(c) 이관능성 이소시아네이트; 및
(d) 선택적으로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머,
(ii) 약제학적 활성 물질로서, 퀴나골라이드 (quinagolide) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 폴리(알킬렌 옥사이드)가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제2항에 있어서,
상기 폴리프로필렌 글리콜이 200 내지 35,000 g/mol 또는 약 2,000 g/mol의 분자량을 가지는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제2항에 있어서,
상기 폴리에틸렌 글리콜이 200 내지 35,000 g/mol 또는 약 2,000 g/mol의 분자량을 가지는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리(알킬렌 옥사이드) 블록 코폴리머가 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록을 포함하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이관능성 화합물이 다이올; 다이아민; 및 아미노 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되며, 선택적으로, 상기 다이올은 C3 - C20 다이올이거나, 또는
상기 이관능성 화합물이 1,4-부탄다이올; 1,5-펜탄다이올; 1,6-헥산다이올; 1,10-데칸다이올; 1,12-도데칸다이올; 및 1,16-헥사데칸다이올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이관능성 이소시아네이트가 방향족 다이이소시아네이트 또는 지방족 다이이소시아네이트이고;
선택적으로, 상기 이관능성 이소시아네이트가 다이페닐메탄-4,4'-다이이소시아네이트, 다이사이클로헥실메탄-4,4'-다이이소시아네이트 (DMDI) 또는 헥사메틸렌 다이이소시아네이트 (HMDI)인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구성 성분 (a) : (b) : (c)의 비율이 0.05-0.75 : 1 : 1.00-2.00의 범위인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 구성 성분 (a) : (b) : (c) : (d)의 비율이 0.05-0.75 : 1 : 1.00-2.00 : 0.01-0.50의 범위인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 디바이스는 구성 성분 (a), (b), (c) 및 선택적으로 (d)를 촉매의 존재 하에 반응시켜 수득가능하며,
상기 촉매가 염화제2철 및/또는 비스무트계 촉매 (bismuth based catalyst)인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 하나 이상의 폴리우레탄 블록 코폴리머를 포함하며,
상기 폴리우레탄 블록 코폴리머 또는 각각의 폴리우레탄 블록 코폴리머가
(a) 폴리(알킬렌 옥사이드);
(b) 이관능성 화합물;
(c) 이관능성 이소시아네이트; 및
(d) 선택적으로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머를 반응시켜 수득가능한, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제11항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 모놀리식 (monolithic-type) 또는 단일한 매트릭스-타입의 폴리머 구조; 저장체 구조; 각각의 층이 하나 이상의 폴리유레탄 블록 코폴리머를 포함하는 층상 구조; 또는 내부 코어 구조 (inner core) 또는 층 및 외부 층, 캡 (cap), 외피 (sheath) 또는 코팅을 포함하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제12항에 있어서,
상기 내부 코어 구조 또는 층에 퀴나골라이드가 탑재 (loading)되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제12항에 있어서,
상기 퀴나골라이드가 상기 외부 층 또는 코팅에는 존재하지 않는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
사용시, 초기 퀴나골라이드 방출은, 최초 24시간 동안의 방출%을 24시간 이후의 기간 동안의 퀴나골라이드 방출%로 나눈 계산값인 방출 지수 (release quotient) 0.05 내지 10로 진행되고;
선택적으로, 상기 24시간 이후의 기간 동안의 퀴나골라이드 방출%가 투여 후 7일 - 14일 기간 동안의 퀴나골라이드 방출%인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 탄성 (resilient), 변형가능한 (deformable)/가요성 (flexible) 및/또는 연성 (soft) 폴리머를 포함하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 질관 (vaginal cavity)내로의 삽입 및/또는 장착 (location)을 위한 링 형태를 취하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 약 5 - 100 MPa의 탄성 계수 (elastic modulus)를 가지며;
선택적으로, 수화된 상태 (hydrated state)일 경우에는 상기 탄성 계수가 약 5 - 30 MPa, 10 - 20 MPa 또는 약 10 - 20 MPa인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 25 - 약 15000 ㎍의 용량으로 포함하며;
선택적으로, 상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 200 - 약 50000 ㎍, 약 400 - 1500 ㎍, 약 800 ㎍, 약 1200 ㎍, 약 2400 ㎍ 또는 약 3000 ㎍의 용량으로 포함하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 질 조직으로의 지속적인 퀴나골라이드 방출을 제공하며;
선택적으로, 상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 약 21일, 28일 또는 35일 동안 지속적으로 퀴나골라이드를 방출하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛은, 사용시, 퀴나골라이드를 약 1 - 약 150 ㎍ 또는 300 ㎍, 또는 약 1 - 약 50 ㎍/일(day)로 방출하며; 선택적으로, 상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛은 퀴나골라이드를 약 5, 약 10, 약 15, 약 20 또는 약 30 ㎍/일로 방출하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 폴리머성 약물-디바이스 유닛에 과립형 제형으로서, 예를 들어, 습식 과립형 제형 (wet granulated formulation)으로서 탑재 (loading)되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 하나 이상의 부형제와 함께 제형화되며;
선택적으로, 상기 부형제가 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 에틸 셀룰로스, (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 (HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)), 다당류, 호화 전분 (pre-gelatinised starch) 및 풀룰란 (pullulan), 제인 (Zein) 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 퀴나골라이드가 퀴나골라이드, 약제학적으로 허용가능한 퀴나골라이드 염, 퀴나골라이드 염산염, 활성 거울상 이성질체, 절대 배위 3S, 4aS, 10aR을 가지는 퀴나골라이드 염산염의 거울상 이성질체, 퀴나골라이드 대사산물 N-데세틸 및 퀴나골라이드 대사산물 N,N-다이데세틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 대전방지용 첨가제를 사용하여 디바이스에 탑재되며; 선택적으로, 상기 대전방지용 첨가제가 흄드 실리카 (fumed silica)인, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 질내 투여하기 위한 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 제조 방법으로서,
상기 방법이,
(a) 폴리(알킬렌 옥사이드);
(b) 이관능성 화합물;
(c) 이관능성 이소시아네이트; 및
(d) 선택적으로, 폴리(알킬렌 옥사이드) 블록을 포함하는 블록 코폴리머를 함께 반응시켜, 폴리우레탄 블록 코폴리머를 제조하는 단계; 및
상기 폴리우레탄 블록 코폴리머에 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탑재하는 단계를 포함하는, 제조 방법. - 제26항에 있어서,
상기 폴리우레탄 블록 코폴리머가 반응 압출 공정 (reactive extrusion process) 또는 배치식 공정 (batch process)에 의해 제조되는, 제조 방법. - 제26항 또는 제27항에 있어서,
상기 퀴나골라이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 고온 용융 압출 공정 (hot melt extrusion process)을 통해 상기 폴리우레탄 블록 코폴리머에 탑재되는, 제조 방법. - 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 퀴나골라이드가 탑재되기 전 과립으로 제형화되는, 제조 방법. - 자궁내막증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른, 또는 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛.
- 자궁내막증의 치료 및/또는 예방 방법으로서,
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른, 또는 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자궁내막증의 치료 및/또는 예방 방법. - 자궁내막증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른, 또는 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 용도.
- 제30항에 있어서,
상기 자궁내막증의 치료 및/또는 예방이, 월경 주기 전체 기간 동안 또는 그 중 일부 기간 동안 질내에서 약물 디바이스 유닛을 용해시키는 방법을 포함하는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛. - 제30항 또는 제31항에 있어서,
새로운 약물-디바이스 유닛이 각각의 새로운 월경 주기 개시시에 투여되는, 폴리머성 약물-디바이스 유닛 또는 자궁내막증의 치료 및/또는 예방 방법. - 제34항에 있어서,
상기 약물-디바이스 유닛이 월경 주기 전체 기간 또는 그 중 일부 기간 동안 질내에서 용해되는, 자궁내막증의 치료 및/또는 예방 방법. - 제31항 또는 제34항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
새로운 약물-디바이스 유닛이 각각의 새로운 월경 주기 개시시에 투여되는, 자궁내막증의 치료 및/또는 예방 방법. - 키트로서,
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른, 또는 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 폴리머성 약물-디바이스 유닛을 포함하며,
선택적으로, 상기 키트가 하나 이상의 어플리케이터(들) 및/또는 사용 설명서를 더 포함하는, 키트. - 제37항에 있어서,
상기 어플리케이터가 상기 폴리머성 약물-디바이스 유닛의 질관내 삽입을 보조하며;
선택적으로, 상기 키트의 폴리머성 약물-디바이스 유닛이 상기 어플리케이터 내에 또는 상기 어플리케이터 상에 미리-탑재된, 키트. - 자궁내막증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 퀴나골라이드 대사산물 N-데세틸 및/또는 N,N-다이데세틸.
- 자궁내막증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 퀴나골라이드 대사산물 N-데세틸 및/또는 N,N-다이데세틸의 용도.
- 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법으로서,
퀴나골라이드 대사산물 N-데세틸 및/또는 N,N-다이데세틸을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법.
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