RU2461381C2 - Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида - Google Patents

Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида Download PDF

Info

Publication number
RU2461381C2
RU2461381C2 RU2010119291/15A RU2010119291A RU2461381C2 RU 2461381 C2 RU2461381 C2 RU 2461381C2 RU 2010119291/15 A RU2010119291/15 A RU 2010119291/15A RU 2010119291 A RU2010119291 A RU 2010119291A RU 2461381 C2 RU2461381 C2 RU 2461381C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
active substance
tablets
form according
component
Prior art date
Application number
RU2010119291/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010119291A (ru
Inventor
Джуди АШУОРТ (DE)
Джуди АШУОРТ
Элизабет АРКЕНАУ-МАРИЦ (DE)
Элизабет АРКЕНАУ-МАРИЦ
Иоганнес БАРТОЛОМОЙС (DE)
Иоганнес БАРТОЛОМОЙС
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36384542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2461381(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2010119291A publication Critical patent/RU2010119291A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2461381C2 publication Critical patent/RU2461381C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/002—Methods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/02—Making granules by dividing preformed material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
    • B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/001—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations
    • B29C48/0011—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations combined with compression moulding
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/001—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations
    • B29C48/0022—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations combined with cutting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/022—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/14—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the particular extruding conditions, e.g. in a modified atmosphere or by using vibration
    • B29C48/146—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the particular extruding conditions, e.g. in a modified atmosphere or by using vibration in the die
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/16—Articles comprising two or more components, e.g. co-extruded layers
    • B29C48/18—Articles comprising two or more components, e.g. co-extruded layers the components being layers
    • B29C48/21—Articles comprising two or more components, e.g. co-extruded layers the components being layers the layers being joined at their surfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
    • B29C48/435—Sub-screws
    • B29C48/44—Planetary screws
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C2793/00—Shaping techniques involving a cutting or machining operation
    • B29C2793/009—Shaping techniques involving a cutting or machining operation after shaping
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/0261—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using ultrasonic or sonic vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/22—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of indefinite length
    • B29C43/24—Calendering
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/0001—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0044—Stabilisers, e.g. against oxydation, light or heat
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/25—Solid
    • B29K2105/251—Particles, powder or granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0056—Biocompatible, e.g. biopolymers or bioelastomers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/772—Articles characterised by their shape and not otherwise provided for

Abstract

Лекарственная форма содержит оксикодона гидрохлорида в качестве физиологически активного вещества (А), необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б), синтетический или природный полимер (В) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г). Лекарственная форма оксикодона гидрохлорида обладает сопротивлением разрушению от по меньшей мере 400 Н до менее 500 Н и в физиологических условиях по истечении 5 ч высвобождает максимум 99% оксикодона гидрохлорида. 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 17 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для введения в организм в ее составе оксикодона гидрохлорида в качестве физиологически активного вещества (А), которая механически стабилизирована и поэтому не поддается вовсе или поддается лишь с большим трудом измельчению обычными методами, такими как измельчение с помощью молотка или колотушки, размол, растирание в ступке и иные методы. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма характеризуется по меньшей мере частично замедленным профилем высвобождения из нее физиологически активного вещества (А) - оксикодона гидрохлорида, в физиологических условиях.
Многочисленные физиологически активные (действующие) вещества, такие как пищевые добавки, лекарственные вещества и иные аналогичные вещества, выпускают в виде дюрантных препаратов, т.е. препаратов, из которых в отличие от традиционных препаратов (например, так называемых препаратов с немедленным высвобождением из них действующих веществ) физиологически активные вещества выделяются в организм замедленно на протяжении сравнительно длительного промежутка времени, который часто составляет несколько часов. Благодаря подобному замедленному высвобождению физиологически активных веществ из лекарственной формы, с одной стороны, и их постепенному преобразованию в организме в ходе обмена веществ, соответственно постепенному выведению из организма, с другой стороны, концентрация поступающего в организм физиологически активного вещества в плазме крови поддерживается на более или менее постоянном уровне. Вследствие этого в большинстве случаев удается сократить количество принимаемых пациентом за одни сутки дозированных форм применения, которые часто вполне достаточно принимать всего лишь один или два раза в сутки.
Применение дюрантных препаратов в определенных случаях позволяет также уменьшить степень проявления побочных действий физиологически активного вещества. Так, например, для некоторых лекарственных веществ характерно усиление присущих им побочных действий, когда концентрация лекарственного вещества в плазме крови по меньшей мере временно сохраняется выше определенного предельного уровня. Поэтому подобные лекарственные вещества прежде всего в тех случаях, когда их желательно принимать только два или три раза в день, практически не пригодны для их введения в организм в составе препаратов с немедленным высвобождением из них действующих веществ. По указанной причине такие лекарственные вещества обычно вводят в организм в составе дюрантных препаратов, которые обеспечивают непрерывное высвобождение из них действующего вещества на протяжении сравнительно продолжительного периода времени и не допускают кратковременного повышения концентрации действующего вещества в плазме крови до недопустимо высокого уровня.
Дюрантные препараты (дюрантные лекарственные формы) обычно содержат физиологически активное вещество во внедренном в контролирующую или регулирующую его высвобождение матрицу виде и/или снабжены пленочным покрытием, контролирующим или регулирующим высвобождение физиологически активного вещества.
Однако некоторые категории пациентов и прежде всего пациенты пожилого возраста часто испытывают трудности с приемом внутрь твердых форм применения, таких как таблетки, желатиновые капсулы и другие. При глотании подобных твердых лекарственных форм (форм применения) такие пациенты часто могут поперхнуться ими, и в результате у них иногда развивается устойчивый рефлекс отвращения к подобным формам применения.
Для решения этой проблемы были разработаны различные устройства, позволяющие с их помощью дробить или измельчать в порошок твердые лекарственной формы (так называемые "измельчители таблеток"). В домах для престарелых, например, твердые лекарственные формы в таких устройствах измельчает ухаживающий за престарелыми людьми персонал. В этом случае во избежание трудностей с проглатыванием таблеток нуждающиеся в уходе люди принимают лекарственной формы не в виде цельных таблеток или иных твердых форм применения, а в измельченном в порошок виде.
Однако лекарственные формы, представляющие собой дюрантные препараты, нежелательно подвергать измельчению с помощью таких устройств. Связано это с тем, что измельчение дюрантной лекарственной формы обычно приводит к разрушению ее внутренней структуры, ответственной за замедленное высвобождение действующего вещества, и, как следствие, к исчезновению замедляющего высвобождение действующего вещества эффекта. Измельчение дюрантных форм применения сопровождается укорачиванием путей диффузии содержащихся в них физиологически активных веществ и/или устранением диффузионных барьеров. Так, например, после измельчения дюрантного препарата, у которого замедленное высвобождение из него физиологически активного вещества должно обеспечивать пленочное покрытие, оно присутствует не на всех, а только на части полученных в результате твердых частиц и занимает лишь небольшую в процентном выражении площадь их поверхности. По этой причине после приема такой измельченной лекарственной формы все исходно содержащееся в ней физиологически активное вещество часто высвобождается из нее за относительно короткое время, из-за чего концентрация физиологически активного вещества в плазме крови за сравнительно короткий промежуток времени скачкообразно повышается и достигает относительно высокого уровня. Тем самым дюрантные препараты, которые исходно были рассчитаны на пролонгированное действие, превращаются в препараты с немедленным высвобождением из них физиологически активных веществ.
Однако в зависимости от физиологической активности действующего вещества подобное слишком быстрое его высвобождение и соответственно слишком быстрое нарастание его концентрации в плазме крови до недопустимо высокого уровня может вызвать серьезные побочные действия, а в некоторых случаях может даже привести к смерти пациента. В качестве примера действующих веществ, поступление которых в организм в избыточных количествах потенциально связано с подобным риском нанесения вреда здоровью пациента или даже его смерти, можно назвать противопаркинсонические средства, противоэпилептические средства, противодиабетические средства, гипотензивные средства, противоаритмические средства и другие.
Обычно люди, измельчающие дюрантные лекарственные формы для самих себя или для других людей, не осознают подобные риски. На практике известны случаи смерти пациентов, предположительно вызванной приемом ими дюрантных препаратов, измельченных в порошок медсестрами, соответственно ухаживающим персоналом. Более подробную информацию по этой проблеме можно найти, например, у J.E. Mitchell. Oral Dosage Forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, изд-во Hospital Pharmacy, 2000, у H. Miller и др. То Crush or Not to Crush, изд-во Nursing, 2000, у R. Grittith и др. Tablet Crushing and the law: the implications for nursing, Prof. Nurse, 2003, у J.G. Schier и др. Fatality from administration of labetalol and crushed extended-release nifedipine, Ann. Pharmacotherapy, 2003, у A. James. The legal and clinical implications of crushing tablet medication. Nurse Times, 100(50), 2005, с. 28-29 и у Р. Cornish. Avoid the Crush: hazards of medication administration in patients with dysphagia or a feeding tube, CMAJ, 172(7), 2005, с. 871-872.
Дюрантные препараты могут таить в себе опасность и для детей младшего возраста. Так, в частности, дети часто не могут отличить твердые лекарственные формы от сладостей. При обнаружении детьми таких форм применения, например, по недосмотру оставленных их родителями в квартире в легкодоступном месте, существует опасность того, что дети примут такие лекарственные формы за конфеты, возьмут их в рот и разжуют. Если речь при этом идет о дюрантных препаратах, содержащих лекарственное вещество в дозировке, рассчитанной на взрослого человека, то в подобном случае уже одно только повышенное содержание лекарственного вещества в дюрантном препарате связано для ребенка с опасностью передозировки. Однако эта опасность многократно возрастает при разжевывании лекарственной формы, эффект замедленного высвобождения лекарственного вещества из которой в результате пропадает, поскольку в этом случае лекарственное вещество, которое помимо того, что оно уже содержится в дюрантной форме применения в высокой дозировке, еще и в слишком большом количестве попадет в организм за существенно укороченный интервал времени, что и для взрослого-то человека могло бы быть связано со значительной угрозой его здоровью, а для ребенка вообще может иметь гораздо более серьезные последствия.
Разжевывание дюрантных препаратов может привести к передозировке содержащихся в них физиологически активных веществ и у взрослого человека. Так, в частности, иногда взрослые люди вполне сознательно разжевывают лекарственные формы, поскольку они, часто не зная тип и назначение дюрантного препарата, ожидают от него ускоренного наступления действия.
Одна из известных возможностей, направленных на снижение рисков, связанных с измельчением дюрантных препаратов, состоит в добавлении к форме применения антагонистов, т.е. противодействующих средств, или соединений, вызывающих физиологические защитные реакции, причем физиологическое действие таких добавок по возможности должно проявляться только при приеме предварительно измельченной лекарственной формы. Однако недостаток подобного подхода состоит в том, что высвобождение физиологически активного вещества тем не менее носит не замедленный характер, а еще одно содержащееся в форме применения физиологически активное вещество, например, противодействующее средство, создает дополнительную нагрузку на организм или вызывает его защитную реакцию, как, например, рвота.
Исходя из вышеизложенного, в фармацевтике сохраняется потребность в формах применения с замедленным высвобождением из них действующих веществ, которые (лекарственные формы) позволяли бы уменьшить риск передозировки и тем самым позволяли бы отказаться от применения в их составе противодействующих средств или иных аналогичных средств.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить лекарственную форму, которая обладала бы преимуществами перед известными из уровня техники формами применения. Такая лекарственная форма должна обеспечивать замедленное высвобождение из нее физиологически активного вещества, но при этом должна также уменьшать риск передозировки, прежде всего вследствие неправильного обращения с ней и ненадлежащего ее применения, в частности разжевывания, размола, растирания в ступке и т.д.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную задачу позволяет решить лекарственная форма, которая содержит физиологически активное вещество (А) (компонент (А)), необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б) (компонент (Б)), синтетический или природный полимер (В) (компонент (В)) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) (компонент (Г)) и обладает сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н, и которая в физиологических условиях по меньшей мере частично замедленно высвобождает физиологически активное вещество (А). В соответствии с этим предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит физиологически активное вещество (А) с по меньшей мере частично замедленным его высвобождением.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма в широком интервале температур обладает механической прочностью, т.е. наряду со сравнительно высоким сопротивлением разрушению при определенных условиях обладает достаточной твердостью и ударной вязкостью, и поэтому практически не поддается дроблению или измельчению в порошок путем разжевывания, растирания в ступке, измельчения молотком и т.д., а также измельчению с помощью имеющихся в продаже устройств для измельчения в порошок традиционных форм применения. При этом подобный эффект необязательно обусловлен твердостью лекарственной формы. Так, в частности, наличие у предлагаемой в изобретении лекарственной формы и достаточно высокой ударной вязкости хотя и позволяет деформировать предлагаемую в изобретении лекарственную форму при приложении к ней внешнего механического воздействия, например, молотком, однако не допускает при этом ее дробления на несколько отдельных мелких фрагментов. Предлагаемую в изобретении лекарственную форму не удается измельчить даже при ее предварительном охлаждении, цель которого состоит в повышения ее хрупкости, например, при охлаждении до температур ниже -25°С или ниже -40°С либо при охлаждении в жидком азоте.
В результате этого сохраняется эффект замедленного высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы и эффективно предотвращается возможность передозировки вследствие неправильного обращения с лекарственной формой и ненадлежащего ее применения.
Предпочтительные свойства предлагаемых в изобретении форм применения, в том числе, в частности, и их механические свойства, невозможно получить автоматически путем переработки компонентов (А), (В), необязательно (Б) и необязательно (Г) любыми традиционными способами приготовления форм применения. Более того, для этого при приготовлении форм применения обычно требуется выбирать соответствующее оборудование и при этом настраивать соответствующие параметры, прежде всего давление/усилие, температуру и время. Получать лекарственные формы с требуемыми свойствами можно лишь, подвергая компоненты при приготовлении лекарственной формы воздействию достаточного давления при достаточной температуре в течение достаточного периода времени. Иными словами, даже при использовании традиционного оборудования для соблюдения требуемых критериев обычно необходимо соответствующее согласование технологических параметров.
Под замедленным высвобождением согласно изобретению преимущественно подразумевается профиль высвобождения, когда физиологически активное вещество для обеспечения более длительного его терапевтического действия выделяется из лекарственной формы в течение более продолжительного периода времени при меньшей периодичности приема лекарственной формы. Подобный эффект достигается прежде всего при пероральном приеме. Выражение "с по меньшей мере частично замедленным высвобождением" используется согласно изобретению для обозначения любых форм применения, которые обеспечивают модифицированное выделение содержащихся в них физиологически активных веществ. Под формами применения преимущественно подразумеваются лекарственные формы с покрытием или без покрытия, которые для целенаправленного изменения скорости или места высвобождения из них физиологически активных веществ приготавливают с использованием специальных вспомогательных веществ или особых способов либо с использованием обеих указанных возможностей в их комбинации.
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы с точки зрения протекания процесса высвобождения из них физиологически активных веществ во времени подразделяются на следующие типы: лекарственные формы с отсроченным или задержанным высвобождением (англ. "extended release", "delayed release"), лекарственные формы со ступенчатым или поэтапным высвобождением (англ. "repeat action release"), лекарственные формы с пролонгированным высвобождением (англ. "prolonged release") и лекарственные формы с равномерно пролонгированным высвобождением (англ. "sustained release"). В русскоязычной литературе все такие формы применения называют формами с пролонгированным действием.
В контексте настоящего описания под "отсроченным или задержанным высвобождением" предпочтительно подразумевается высвобождение физиологически активного вещества, начинающееся с задержкой на определенный, конечный промежуток времени (временной лаг), по истечении которого высвобождение физиологически активного вещества происходит беспрепятственно. Под "ступенчатым или поэтапным высвобождением" предпочтительно подразумевается начальное высвобождение первого частичного количества физиологически активного вещества с последующим высвобождением по меньшей мере одного следующего его частичного количества. Под "пролонгированным высвобождением" предпочтительно подразумевается высвобождение физиологически активного вещества с пониженной скоростью в целях поддержания его терапевтической эффективности, уменьшения его токсического действия или в иных терапевтических целях. Под "равномерно пролонгированным высвобождением" предпочтительно подразумевается непрерывное высвобождение физиологически активного вещества в течение сравнительно длительного периода времени с целью уменьшить частоту приема лекарственного средства. Более подробную информацию о формах применения с подобными профилями высвобождения из них действующих веществ можно найти, например, у K.Н.Bauer. Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6-е изд., изд-во WVG Stuttgart, 1999, а также в Европейской фармакопее.
В одном из предпочтительных вариантов по истечении 5 часов из предлагаемой в изобретении лекарственной формы в физиологических условиях высвобождается максимум 99%, предпочтительно максимум 90%, более предпочтительно максимум 75%, особенно предпочтительно максимум 50%, наиболее предпочтительно максимум 40%, прежде всего максимум 30%, вещества (А). При этом в особенно предпочтительном варианте лекарственная форма в этом случае не содержит ни трамадола гидрохлорид, ни оксикодона гидрохлорид, более предпочтительно не содержит опиоид [N02A] (значение кода "N02A" см. ниже). Высвобождение физиологически активного вещества из лекарственной формы предпочтительно при этом определять в соответствии со стандартными методами, описанными в Европейской фармакопее, предпочтительно в указанных в примере 1 условиях.
В предпочтительном варианте физиологически активное вещество (А) высвобождается из предлагаемой в изобретении лекарственной формы в физиологических условиях в количестве от 0,1 до 75 мас.% по истечении 30 мин, в количестве от 0,5 до 95 мас.% по истечении 240 мин, в количестве от 1,0 до 100 мас.% по истечении 480 мин и в количестве от 2,5 до 100 мас.% по истечении 720 мин.
В приведенной ниже таблице представлено 5 других предпочтительных профилей высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы [данные в мас.% высвободившегося компонента (А)]:
Время [ч] №1 №2 №3 №4 №5
1 0-30 0-50 0-50 15-25 20-50
2 0-40 0-75 0-75 25-35 40-75
4 3-55 3-95 10-95 30-45 60-95
8 10-65 10-100 35-100 40-60 80-100
12 20-75 20-100 55-100 55-70 90-100
16 30-88 30-100 70-100 60-75  
24 50-100 50-100 >90    
36 >80 >80      
Характеристики высвобождения физиологически активных веществ из предлагаемых в изобретении форм применения предпочтительно практически не должны зависеть от значения рН среды, в которую высвобождается физиологически активное вещества (среды высвобождения), т.е. профиль высвобождения в искусственном желудочном соке предпочтительно в основном должен соответствовать профилю высвобождения в искусственной среде, имитирующей желудочный сок. Расхождение между обоими профилями высвобождения в любой момент времени измерений предпочтительно не должно превышать 20%, более предпочтительно 15%, преимущественно 10%, особенно предпочтительно 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно должна обладать однородным профилем высвобождения из нее физиологически активного вещества. При этом профиль высвобождения физиологически активного вещества (А) предпочтительно должен быть единообразным у всех отдельных форм применения (т.е. при сравнении между собой форм применения, приготовленных одним и тем же способом) и/или в пределах одной единственной лекарственной формы (т.е. при сравнении между собой отдельных частей одной и той же лекарственной формы). При таком сравнении между собой двух образцов массой предпочтительно по 500 мг расхождение между общими высвободившимися из каждого из них количествами действующего вещества в любой момент времени измерений в предпочтительном варианте не должно превышать 20%, предпочтительно 15%, более предпочтительно 10%, особенно предпочтительно 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.
Профиль высвобождения физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должен оставаться стабильным при ее хранении, предпочтительно при ее хранении в течение 3 месяцев при повышенной температуре, например при 37°С, в герметично закрытых емкостях. В этом отношении выражение "стабильный при хранении" означает, что при сравнении начального профиля высвобождения физиологически активного вещества с профилем его высвобождения после хранения расхождение между обоими профилями высвобождения физиологически активного вещества в любой момент времени измерений не должно превышать 20%, предпочтительно 15%, более предпочтительно 10%, особенно предпочтительно максимум 7,5%, наиболее предпочтительно 5,0%, прежде всего 2,5%.
Применение определенных полимеров в соответствующих количествах и в соответствующих условиях позволяет согласно изобретению придать форме применения сопротивление разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н (сопротивление разрушению измеряют по описанной ниже методике, а предпочтительным согласно изобретению методом определения сопротивления разрушению является модификация метода, описанного в Европейской фармакопее, издание 5.0, с.235, раздел 2.9.8, и озаглавленного "Resistance to Crushing of Tablets" ("Сопротивление таблеток разрушению")). Таким путем удается эффективно воспрепятствовать дроблению, например, измельчению в порошок, лекарственной формы обычными, соответственно подручными средствами.
Под дроблением или измельчением лекарственной формы согласно настоящему изобретению подразумевается ее измельчение до порошкообразного состояния с помощью обычных, имеющихся в распоряжении подручных средств, таких, например, как ступка и пестик, молоток, колотушка или иные обиходные средства, позволяющие с приложением соответствующего усилия измельчать твердые материалы в порошок, и прежде всего также с помощью специально разработанных для этой цели устройств (измельчителей таблеток), при этом доля возможно образующихся при подобном измельчении мелких фракций (частиц с размером 0,3 мм и менее) не должна превышать 5 мас.%.
Тем самым предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для предотвращения передозировки физиологически активных веществ, прежде всего пищевых добавок и лекарственных веществ, выпускаемых в виде дюрантных препаратов. При этом можно отказаться от включения в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы противодействующих средств, раздражающих веществ и иных средств аналогичного назначения. Наряду с предотвращением передозировки физиологически активных веществ и связанных с ней рисков для пациента предлагаемые в изобретении лекарственные формы сохраняют, кроме того, все остальные преимущества дюрантного препарата, в качестве примера которых можно назвать равномерное высвобождение из них физиологически активных веществ на протяжении более максимум на ±7,5%, особенно предпочтительно максимум на ±5,0%, наиболее предпочтительно максимум на ±2,5%, прежде всего максимум на ±1,0%.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма отличается далее сравнительно однородным распределением физиологически активного вещества (А) по ее объему. В предпочтительном варианте количества компонента (А) в двух частях лекарственной формы объемом по 1,0 мм3 различаются между собой максимум на ±10%, более предпочтительно максимум на ±7,5%, особенно предпочтительно максимум на ±5,0%, наиболее предпочтительно максимум на ±2,5%, прежде всего максимум на ±1,0%.
Общая масса предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должна составлять от 0,01 до 1,5 г, более предпочтительно от 0,05 до 1,2 г, особенно предпочтительно от 0,1 до 1,0 г, наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,9 г, прежде всего от 0,25 до 0,8 г.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит по меньшей мере полимер (В), выбранный из группы, включающей полиалкиленоксид, предпочтительно полиметиленоксид, полиэтиленоксид или полипропиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, полимерную жирную гидроксикислоту, такую, например, как сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата (Biopol®), полимерную гидроксивалериановую кислоту, поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэфирамид, полиэтиленсукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, поливинилпирролидон, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды, необязательно с модифицированными боковыми цепями), полилактидгликолид, полилактон, полигликолид, сложный полиортоэфир, полиангидрид, блоксополимер полиэтиленгликоля и полибутилентерефталата (Polyactive®), полиангидрид (полифепросан, Polifeprosan), их сополимеры и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров.
Предпочтительны высокомолекулярные термопластичные полиалкиленоксиды, прежде всего полиэтиленоксид, полипропиленоксид или их (блок-)сополимеры. Особенно предпочтительны высокомолекулярные полиалкиленоксиды, прежде всего полиэтиленоксиды, с молекулярной массой, предпочтительно среднемассовой молекулярной массой (Mw) или средневязкостной молекулярной массой (Мη), по меньшей мере 0,5×106 г/моль, длительного периода времени и которые не столь просто изменить в худшую сторону.
Для придания предлагаемой в изобретении форме применения необходимого сопротивления разрушению используют по меньшей мере один синтетический или природный полимер (В), присутствием которого в основном и обусловлено повышенное сопротивление лекарственной формы разрушению. Сопротивление лекарственной формы разрушению, измеряемое в соответствии с представленной ниже в настоящем описании методикой, составляет по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 420 Н, более предпочтительно по меньшей мере 440 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 460 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 480 Н, прежде всего по меньшей мере 500 Н. В одном из предпочтительных вариантов сопротивление лекарственной формы разрушению составляет по меньшей мере 500 Н, предпочтительно по меньшей мере 600 Н, более предпочтительно по меньшей мере 700 Н, преимущественно по меньшей мере 800 Н, особенно предпочтительно по меньшей мере 900 Н, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1000 Н, прежде всего по меньшей мере 1100 Н.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма наряду со своим повышенным сопротивлением разрушению в предпочтительном варианте отличается также наличием у нее других механических свойств, например, своей твердостью, ударной вязкостью, сопротивлением по отскоку и/или своим модулем упругости, которые при определенных условиях сохраняются даже при низких температурах (например, при температурах ниже -24°С или ниже -40°С либо при охлаждении в жидком азоте).
В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма обладает плотностью по меньшей мере 0,80 или по меньшей мере 0,85 г/см3, предпочтительно по меньшей мере 0,90 или по меньшей мере 0,95 г/см3, особенно предпочтительно по меньшей мере 1,00, по меньшей мере 1,05 или по меньшей мере 1,10 г/см3, наиболее предпочтительно плотностью в пределах от 0,80 до 1,35 г/см3, прежде всего от 0,95 до 1,25 г/см3.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма отличается сравнительно однородным распределением плотности по ее объему. В предпочтительном варианте показатели плотности двух частей лекарственной формы объемом по 1,0 мм3 различаются между собой максимум на ±10%, более предпочтительно предпочтительно по меньшей мере 1,0×106 г/моль, более предпочтительно по меньшей мере 2,5×106 г/моль, особенно предпочтительно по меньшей мере 5,0×106 г/моль, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7,5×105 г/моль или 7,5×106 г/моль, прежде всего по меньшей мере 10×106 г/моль, предпочтительно от 1,0×106 до 15×106 г/моль. Соответствующие методы определения молекулярной массы Mw, соответственно Мη хорошо известны. Молекулярную массу Мη предпочтительно определять путем реологических измерений, а молекулярную массу Mw - путем гельпроникающей хроматографии (ГПХ) на приемлемых фазах.
Вязкость полимеров (В) при 25°С при измерении на 5%-ном по массе водном растворе полимера с помощью вискозиметра Брукфилда, модель RVF (шпиндель №2, скорость вращения 2 об/мин), предпочтительно должна составлять от 4500 до 176000 мПа·с (сП), при измерении на 2%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №1, соответственно 3 при скорости его вращения 10 об/мин) должна составлять от 400 до 4000 мПа·с (сП), соответственно при измерении на 1%-ном по массе водном растворе полимера с помощью указанного вискозиметра (но с использованием шпинделя №2 при скорости его вращения 2 об/мин) должна составлять от 1650 до 10000 мПа·с (сП).
Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы полимер (В) предпочтительно использовать в виде порошка. Он может быть растворимым в воде.
Полимер (В) предпочтительно использовать в количестве по меньшей мере 20 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, особенно предпочтительно по меньшей мере 40 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, прежде всего по меньшей мере 60 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы. В одном из предпочтительных вариантов полимер используют в количестве от 20 до 49 мас.% в пересчете на всю массу лекарственной формы.
Одна предлагаемая в изобретении лекарственная форма пригодна для введения в организм в ее составе нескольких физиологически активных веществ (А). Предпочтительно, однако, включать в состав лекарственной формы только одно определенное физиологически активное вещество (А), предпочтительно пищевую добавку или лекарственное вещество (фармацевтическое действующее вещество).
Массовая доля физиологически активного вещества (А) в пересчете на всю массу предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно должна составлять от 0,01 до 95 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, особенно предпочтительно от 1,0 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 5,0 до 60 мас.%, прежде всего от 10 до 50 мас.%. В одном из предпочтительных вариантов массовая доля физиологически активного вещества в предлагаемой в изобретении форме применения превышает 20 мас.%.
В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит обладающее психотропным действием вещество. Специалистам в данной области хорошо известно, какие именно вещества обладают психотропным действием. Психотропным действием, т.е. специфическим действием на психические функции, обычно обладают вещества, влияющие на психические процессы. Тем самым вещества с психотропным действием могут влиять на настроение, оказывая на него либо повышающее, либо понижающее действие. В контексте настоящего описания к веществам с психотропным действием относятся прежде всего опиоиды, стимуляторы, транквилизаторы (барбитураты и бензодиазепины) и другие наркотические средства. В предпочтительном варианте под веществами с психотропным действием подразумеваются вещества, при введении которых в организм прежде всего не по назначению (главным образом в немедицинских целях) ускоряется по сравнению с их приемом внутрь по прямому назначению поступление ("приток") действующего вещества в организм с достижением требуемого результата, а именно: наступлением так называемого быстрого "прихода" или "кайфа". Подобное быстрое наступление "кайфа" достигается, например, при назальном введении, т.е. при нюханье, измельченной в порошок лекарственной формы, содержащей вещество с психотропным действием. Под веществами с психотропным действием предпочтительно подразумеваются те вещества, которые (в соответствующей дозировке, при содержании в соответствующей форме применения и при введении в организм соответствующим путем) оказывают на умственную деятельность человека и/или на восприятие им действительности такое воздействие, которым в принципе обусловлена возможность их употребления не в медицинских целях.
Ниже перечислены некоторые опиаты, опиоиды, транквилизаторы или иные наркотические средства, которые представляют собой вещества с психотропным действием и которые поэтому предпочтительно не включать в состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы: алфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, альпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, барбитал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/D-норпсевдоэфедрин, хлордиазепоксид, клобазам, клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклорфан, ципренорфин, делоразепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этиллофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, фенкамфамин, фенетиллин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (ЛААМ), левометадон, леворфанол, левофенацилморфан, левоксемацин, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, мепередин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилфенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфин, мирофин, набилон, нальбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Papaver somniferum (мак снотворный), папаверетум, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолкодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(n-фторбензилокси)-1 -(м-метоксифенил)никлогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1 -(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фенил-2-(4-изобутилфенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1 -енил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)-пропионат, 3-(2-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенил-2-(6-метоксинафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторометилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1 -гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидроксибензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидpoкcи-4-мeтoкcибeнзoйнoй кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил)фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтop-3-гидpoкcидифeнил-4-карбоновой кислоты, а также соответствующие стереоизомерные соединения, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически совместимые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически совместимые производные, например, простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае их соответствующие физиологически совместимые соединения, прежде всего их соли и сольваты, например гидрохлориды.
В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы наиболее предпочтительно не включать вещество, выбранное из группы, включающей опиоиды [A07DA, N01АН, N02A, R05DA, R05FA], барбитураты [N01AF, N01AG, N03AA], производные бензодиазепина [N03AE], средства для лечения опиатной зависимости [N07BC], анксиолитики [N05B], гипнотические средства и седативные средства [N05C], психостимулирующие средства, средства для лечения синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (СНВГ) и ноотропные средства [N06B], противорвотные средства [А04А], средства для похудения, за исключением диететических средств [А08А], миорелаксанты центрального действия [M03В] и антидоты [V03AB]. Указанные в квадратных скобках обозначения соответствуют при этом АТХ-коду, используемому ВОЗ для классификации лекарственных веществ (предпочтительно по состоянию на январь 2005 г.или 2006 г.). Более детальную информацию об АТХ-кодах можно найти, например, у U. Fricke, J. Günther. Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt: Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung. ATC-Index mit DDD-Angaben, изд-во Wissenschaftliches Institut der AOK, а также в Swiss Pharmaceutical Society, Index Nominum: International Drug Directory, изд-во CRC Press, 18-е изд. (31 января 2004).
В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит соединение, выбранное из группы, включающей
(1) анальгезирующие средства, такие, например, как аспирин, ацетаминофен, дефлунисал (дефлунизал) и другие,
(2) анестезирующие средства, такие, например, как лидокаин, прокаин, бензокаин, ксилокаин и другие,
(3) противоартритные средства и противовоспалительные средства, такие, например, как фенилбутазон, индометацин, дексаметазон, ибупрофен, аллопуринол, оксифенбутазон, пробенецид, кортизон, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, флуокортолон, преднизолон, триамцинолон, индометацин, сулиндак и его соли и соответствующие сульфиды и другие противоартритные и противовоспалительные средства,
(4) противоастматические средства, такие, например, как теофиллин, эфедрин, беклометазона дипропионат, эпинефрин и другие,
(5) дезинфицирующие средства, применяемые при инфекциях мочевыводящих путей, такие, например, как сульфарметоксазол, триметоприм, нитрофурантоин, норфлоксицин и другие,
(6) антикоагулянты, такие, например, как гепарин, бисгидроксикумарин, варфарин и другие,
(7) противосудорожные средства, такие, например, как дифенилгидантоин, диазепам и другие,
(8) антидепрессанты, такие, например, как амитриптилин, хлордиазепоксид, перфеназин, протриптилин, имипрамин, доксепин и другие,
(9) вещества, пригодные для лечения диабета и для регулирования сахара крови, такие, например, как инсулин, толбутамид, толазамид, соматотропин, ацетогексамид, хлорпропамид и другие,
(10) противоопухолевые средства, такие, например, как адриамицин, фторурацил, метотрексат, аспаригиназа и другие,
(11) антипсихотические средства, такие, например, как прохлорперазин, карбонат лития, цитрат лития, тиоридазин, молиндон, флуфеназин, трифторперазин, перфеназин, амитриптилин, трифлупромазин и другие,
(12) гипотензивные средства, такие, например, как спиронолактон, метилдопа, гидралазин, клонидин, хлортиазид, дезерпидин, тимолол, пропанолол, метапротол, празозина гидрохлорид, резерпин и другие,
(13) миорелаксанты, такие, например, как мефалан, данбролен, циклобензаприн, метокарбарнол, диазепам, сукциноилхлорид и другие,
(14) антипротозойные средства, такие, например, как хлорамфеникол, хлороквин, триметоприм и сульфаметоксазол,
(15) спермициды, такие, например, как ноноксинол,
(16) антибактериальные средства, такие, например, как бета-лактамовые антибиотики, тетрациклины, хлорамфеникол, неомицин, цефокситин, тиенамицин, грамицидин, бацитрацин, сульфонамиды, аминогликозидные антибиотики, тобрамицин, нитрофуразон, налидиксиновая кислота и ее аналоги, а также противомикробная комбинация из флудаланина и пентизидона,
(17) антигастминные средства и противоотечные средства, такие, например, как периламин, хлорфенирамин (например, хлорфенирамина малеат), тетрагидрозолин и антазолин,
(18) противопаразитарные средства, такие, например, как ивермектин,
(19) противовирусные средства, такие, например, как ацикловир и интерферон,
(20) противогрибковые средства, амебоциды, трихомонацидные средства или антипротозойные средства, такие, например, как полиоксиэтиленнонилфенол, алкиларилсульфонат, оксихинолинсульфат, миконазола нитрат, сульфаниламид, кандицидин, сульфизоксазол, низатидин, клотримазол, метронидазол и другие, и
(21) лозоксантрон, теофиллин или β-гидроксиэтилтеофиллин (этофиллин), дифенгидрамин, соответственно его гидрохлорид, дилтиазем, соответственно его гидрохлорид и дифенилэтил(аденозин).
В другом предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма не содержит раздражающие полость носа и/или глотки вещества, т.е. вещества, которые при соответствующем попадании в организм через полость носа и/или глотки провоцируют ответную реакцию организма, которая либо проявляется в возникновении столь неприятных ощущений, например, жжения, что пропадает дальнейшее желание или становится невозможным продолжить введение соответствующего действующего вещества в организм, либо на физиологическом уровне препятствует приему соответствующего действующего вещества, например, проявляется в повышенном выделении носового секрета или чиханье. В качестве примера раздражающих полость носа и/или глотки веществ можно назвать те вещества, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное выделение секрета или одновременно оказывают по меньшей мере два таких раздражающих действия. Соответствующие вещества и их обычно применяемые количества известны в данной области. Так, в частности, основу некоторых раздражающих полость носа и/или глотки веществ составляет одно или несколько раздражающих ("жгучих") веществ из содержащего его(их) лекарственного или употребляемого в пищу растения либо одна или несколько содержащих его(их) частей такого растения. Соответствующие лекарственные или употребляемые в пищу растения, содержащие раздражающие вещества, известны специалистам в данной области и описаны, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, c. 82 и далее. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью.
В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно далее не включать антагонисты физиологически активного вещества (А), предпочтительно антагонисты психотропных веществ, прежде всего антагонисты опиоидов. Соответствующие антагонисты того или иного физиологически активного вещества (А) известны специалистам в данной области и могут быть представлены как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов. В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно не включать антагонисты, выбранные из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин и налуфин, в каждом случае необязательно в виде соответствующего физиологически совместимого соединения, прежде всего в виде основания, соли или сольвата, а также не включать нейролептическое средство, например, соединение, выбранное из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин (флуфенозин), перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин (хлорпротеаксин), зуклопентиксол (зуклопантексол), флупентиксол (флупентексол), протипендил (притипендил), зотепин, бенперидол (пенпиридол), пипамперон (пипармерон), мелперон (мелперол) и бромперидол.
Помимо этого предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не должна содержать рвотное средство. Соответствующие рвотные средства известны специалистам в данной области и могут быть представлены как таковые либо в виде соответствующих производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их солей или сольватов. В состав предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно не включать рвотное средство на основе одного или нескольких веществ, содержащихся в корне ипекакуаны (рвотном корне), например, на основе содержащегося в нем эметина, и описанных, например, в книге "Pharmazeutische Biologie - Drogen и ihre Inhaltsstoffe", Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2-е, переработанное, изд., изд-во Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Соответствующие разделы этой книги тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не должна также содержать апоморфин в качестве рвотного средства.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не должна также содержать горькое вещество. Соответствующие горькие вещества, а также их необходимые для достижения требуемого эффекта количества описаны в заявке US 2003/0064099, соответствующие разделы которой тем самым включены в настоящее описание в качестве ссылки и являются его частью. В качестве примера горьких веществ можно назвать ароматические масла, такие как масло перечной мяты, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, ароматические вещества плодов, такие как ароматические вещества цитронов, апельсинов, лимонов, грейпфрутов или смеси ароматических веществ указанных плодов, и/или бензоат денатония.
Тем самым предлагаемая в изобретении лекарственная форма предпочтительно не содержит ни вещества с психотропным действием, ни раздражающие полость носа и/или глотки вещества, ни антагонисты физиологически активного вещества (А), ни рвотные средства, ни горькие вещества.
В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве физиологически активного вещества (А) пищевую добавку. Пищевые добавки содержат преимущественно одно или несколько пищевых веществ в концентрированном, дозированном, не типичном для пищевых продуктов виде. Пищевые добавки предназначены для дополнения ежедневного пищевого рациона в тех случаях, когда соответствующие пищевые вещества поступают в организм человека с употребляемой им пищей в недостаточных количествах, соответственно когда желательно их дополнительное поступление в организм. Пищевую добавку предпочтительно выбирать из группы, включающей витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ферменты, жирные кислоты, аминокислоты и антиокислители. К особенно предпочтительным пищевым добавкам относятся витамины, провитамины и их производные, прежде всего ретинол, кальцитриол, токоферол, филлохинон, тиамин, рибофлавин, фолиевая кислота, ниацин (прежде всего никотинамид), пантотеновая кислота, пиридоксал, кобаламин, L-аскорбиновая кислота, биоцитин, биотин, а также каротиноиды.
В другом предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит в качестве физиологически активного вещества (А) лекарственное вещество (фармацевтическое действующее вещество), обусловливающее возможность применения лекарственной формы в качестве лекарственного средства и определяющее ее биологическую активность. В качестве лекарственных веществ в предлагаемой в изобретении форме применения в принципе могут использоваться все известные лекарственные вещества, которые могут присутствовать в предлагаемой в изобретении форме применения как таковые, в виде их производных, прежде всего сложных или простых эфиров, или же в виде соответствующих физиологически совместимых соединений, прежде всего в виде их соответствующих солей или сольватов, в виде рацематов либо в форме, обогащенной одним или несколькими стереоизомерами (энантиомерами или диастереомерами).
В особенно предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит одно вещество (А) или несколько веществ (А) из группы, включающей
- средства для лечения и предупреждения заболеваний пищеварительного тракта и заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ [А], прежде всего стоматологические препараты [А01], средства для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с нарушением кислотности [А02], средства для лечения и предупреждения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта [А03], антагонисты серотониновых 5НТ3-рецепторов [А04АА], антигистаминные средства [А04АВ], средства для лечения печени и желчевыводящих путей [А05], слабительные средства [А06], кишечные противомикробные и противоспалительные средства [А07А], кишечные адсорбенты (энтеросорбенты) [А07В], электролиты с углеводами [А07С], кишечные противовоспалительные средства [А07Е], противодиарейные микроорганизмы [A07F], средства, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты [А09], средства для лечения сахарного диабета [А10], витамины [А11], минеральные добавки [А12], анаболические средства для системного применения [А14] и стимуляторы аппетита [А15],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний крови и кроветворных органов [В], прежде всего антикоагулянты (противотромботические средства) [В01], гемостатики [В02], стимуляторы гемопоэза [В03] и прочие гематологические средства [В06],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний сердечнососудистой системы [С], прежде всего средства для лечения заболеваний сердца [С01], гипотензивные средства [С02], диуретики [С03], периферические вазодилататоры [С04], ангиопротекторы [С05], гипертензивные средства [С06А], β-адреноблокаторы [С07], блокаторы кальциевых каналов [COS], средства, влияющие на систему ренин-ангиотензин [С09], и гиполипидемические средства [С10],
- средства для лечения заболеваний кожи [D], прежде всего противогрибковые средства для системного применения [D01B], средства для лечения псориаза для системного применения [D05B], средства для системного лечения угревой сыпи [D10B],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний урогенитальных органов и половые гормоны [G], прежде всего антисептики и противомикробные средства для лечения гинекологических заболеваний [G01], утеротонизирующие средства (средства, стимулирующие родовую деятельность) [G02A], токолитические средства-симпатомиметики (симпатомиметики, подавляющие родовую деятельность) [G02CA], ингибиторы секреции пролактина [G02CB], гормональные контрацептивы для системного применения [G03] и средства для лечения урологических заболеваний [G04],
- гормональные препараты для системного применения, исключая половые гормоны и инсулины [Н], прежде всего гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги [Н01], кортикостероиды для системного применения [Н02], препараты для лечения заболеваний щитовидной железы [Н03], гормоны поджелудочной железы [Н04] и гормоны для лечения заболеваний паращитовидной железы (средства для регуляции кальциевого гомеостаза) [Н05],
- противомикробные средства для системного применения [J], прежде всего антибиотики для системного применения [J01], противогрибковые средства для системного применения [J02], средства против микобактерий [J04], противовирусные средства для системного применения [J05], иммунные сыворотки и иммуноглобулины [J06] и вакцины [J07],
- противоопухолевые средства и иммуномодуляторы [L], прежде всего противоопухолевые средства [L01], средства для терапии эндокринной системы [L02], иммуностимуляторы [L03] и иммунодепрессанты [L04],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний костно-мышечной системы [М], прежде всего противовоспалительные и противоревматические средства [М01], миорелаксанты периферического действия [М03А], миорелаксанты центрального действия [М03С], противоподагрические средства [М04] и средства для лечения заболеваний костей [М05],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний нервной системы [N], прежде всего салициловую кислоту и ее производные [N02BA], пиразолоны [N02BB], анилины [N02BE], алкалоиды спорыньи [N02CA], производные кортикостероидов [N02CB], селективные агонисты серотониновых 5HT1-рецепторов [N02CC], производные гидантоина [N03AB], производные оксазолидина [N03AC], производные сукцинимида [N03AD], производные карбоксамида [N03AF], производные жирных кислот [N03AG], противопаркинсонические средства [N04], антипсихотические средства [N05A], антидепрессанты [N06A], средства для лечения деменции [N06D], парасимпатомиметики [N07A] и средства против головокружения [N07C],
- противопаразитарные средства, инсектициды и репелленты [Р], прежде всего антипротозойные средства [Р01], антигельминтные средства [Р02] и средства для борьбы с эктопаразитами, включая противочесоточные средства, инсектициды и репелленты [Р03],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний дыхательного тракта [R], прежде всего назальные средства [R01], средства для лечения заболеваний горла и глотки [R02], средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей [R03], отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами [R05C], и антигистаминные средства для системного применения [R06],
- средства для лечения и предупреждения заболеваний органов чувств [S], прежде всего средства для лечения отологических заболеваний [S02],
- общие диететические средства [V06] и радиотерапевтические средства [V10],
где приведенные в квадратных скобках обозначения и в данном случае соответствуют АТХ-кодам, используемым ВОЗ для классификации лекарственных веществ (предпочтительно по состоянию на январь 2005 г. или 2006 г.).
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит одно или несколько физиологических активных веществ (А), выбранных из группы, включающей 4-аминометилбензойную кислоту, абакавир, абамектин, абциксимаб, абибендан, абрин, акампрозат, акарбозу, ацебутолол, ацеклидин, ацеклофенак, ацедиасульфон, ацеметацин, аценокумарол, ацетазоламид, ацетоуксусную кислоту, ацетилдигоксин, ацетиландромедол, ацетилцистеин, β-ацетилдигоксин, ацетилгистамин, ацетилсалициловую кислоту, ацетилтиохолин, ацикловир, аципимокс, ацитретин, акларубицин, аконитин, акрифлавиния хлорид, акривастин, актинохинол, ациламинопенициллин, адалимумаб, адапален, адефовир, адефовира дипивоксил, аденозин, аденозинфосфат, аденозинтрифосфат, адипиодон, адреналин, аэсцин, агалзидазу-альфа, агалзидазу-бета, агарициновую кислоту, аймалин, аланин, альбендазол, алкуроний, альдеслейкин, альдостерон, алемтузумаб, алендроновую кислоту, альфакальцидол, альфузозин, альгельдрат F, алитретиноин, ализаприд, аллантоин F, аллопуринол, аллилизороданат, алмазилат F, алмотриптан, α-ацетилдигоксин, алпренолол, алпростадил, альтеплазу, алюминия глицинат F, алюминия гидроксид F, алюминия фосфат F, алюминия триформиат, амантадин, амбазон, амброксол, амбутония бромид, муравьиную кислоту, амикацин, амидефрин, амидотризоевую кислоту, амифостин, амикацин, амилорид, аминоуксусную кислоту, аминоглутетимид, аминофиллин, аминохинурид, амиодарон, амисульприд, амитриптилин, амлодипин, аморолфин, амоксициллин, амфотерицин В, ампициллин, ампренавир, амилметакрезол, амилнитрит, анагрелид, анакинру, анастрозол, анкрод, анистреплазу, антазолин, антиромбин III, апоморфин, апраклонидин, апрепитант, априндин, апротинин, арцитумомаб, аргинин, арипипразол, мышьяка триоксид, артеметер (Artemether), артикаин, аскорбиновую кислоту, аспарагин, L-аспарагиназу, аспарагиновую кислоту, атазанавир, атенолол, атомоксетин, аторвастатин, атозибан, атоваквон (атовахон), атракурий, атракурия безилат, атропин, ауранофин, азапропазон, азатиоприн, азелаиновую кислоту, азеластин, азидотимидин, азитромицин, азлоциллин, азтреонам, N2-aлaниллeвoглyтaмид, парааминосалициловую кислоту, бакампициллин, бацитрацин, баклофен, балсалазид, бамбутерол, баметан, бамипин, барбексаклон, бария сульфат F, барнидипин, базиликсимаб, батроксобин, бекаплермин, беклометазон, бендамустин (бедамустин), бефунолол, бемипарин, бенактизин, беназеприл, бенциклан, бендазак, бендрофлуметиазид, бенперидол (пенперидол), бенпроперин, бенсеразид, бензасерид, бензатин, бензатропин, бензбромарон, бензокаин, бензоила пероксид, бенциклан, бензидамин, бензилпенициллин, бензилфенилгликолат, бетакаротин, бетагистидин, бетагистин, бетаметазон, бетанехол, бетаксолол, бетанехола хлорид, бетиатид, бевацизумаб, бексаротен, безафибрат, бибензония бромид, бикалутамид, бицисат, бифоназол, биматопрост, бипериден, бисопролол, бивалирудин, блеомицин, факторы VII, VIII, IX, Х и XIII, борнапин, борнаприн, бортезомиб, бозентан, ботулотоксин типа В, бримонидин, бринзоламид, бривудин, бромгексин, бромокриптин, бромперидол, бромфенирамин, бротизолам, будесонид, будипин, буфексамак, буфломедил, буметанид, буназозин, буфенин, бупивакаин, бупранолол, бупропион, бусерелин, буспирон, бусульфан, буталамин, бутаниликаин, бутенафин, бутетамат, бутинолин, бутизид, бутилскополаминий, 5-хлоркарвакрол, ингибитор C1-эстеразы, каберголин, кадексомера иодин, кафедрин, кальципотриол, кальцитонин, кальцитриол, камилофин, кандесартана цилексетил, канреноевую кислоту, капецитабин, капреомицин, капсаицин, каптоприл, каразолол, карбалдрат F, карбамазепин, карбасалат кальция, карбеноксолон, карбидопа, карбимазол, карбиноксамин, карбоплатин, карглумовую кислоту, кармустин, кароверин, картеолол, карведилол, каспофунгин, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефалоридин, цефамандол, цефазолин, цефдинир, цефепим, цефетаметпивотил, цефиксим, цефодизим, цефоперазон, цефотаксим, цефотиам, цефокситин, цефпиром, цефподоксим, цефподоксима проксетил, цефпрозил, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, целекоксиб, целипролол, цертопарин, цетиризин, цетримид, цетримония бромид, цетрореликс, цетуксимаб, цетилпиридиний, хенодезоксихолевую кислоту, хинидин, хинин, хинина-железа цитрат F, хинина таннат F, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлорбутинол, хлогексидин, хлормидазол, хлоробутанол, хлорохин, хлороксиленол, хлорфенамин, хлорфенезин, хлорфеноксамин, хлорпромазин, хлорпротиксен (хлорпротеаксин), хлорталидон, хлортетрациклин, хлорзоксазон, холин, хондроитинсульфат, хориогонадотропин альфа, хориогонадотропин, крисаробин, химотрипсин, циклесонид, циклетанин, циклопирокс, циклоспорин, цидофовир, циластатин, цилазаприл, циметидин, цинакальцет, цинхокаин, циннаризин, цинолазепам, ципрофлоксацин, цизаприд, цизатракурия безилат, цисплатин, циталопрам, цитиколин, кладрибин, кларитромицин, клавулановую кислоту, клемастин, кленбутерол, клиндамицин, клиохинол, клобетазол, клобетазон, клобутинол, клокортолон, клодроновую кислоту, клофибрат, кломифен, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клопамид, клопидогрель, клостебола ацетат, ботулин клостридий, клотримазол, клоксихин, клозапин, кокарбоксилазу, колхицин, колекальциферол, колесевалам, колестипол, колестирамин, колфосцерила пальмитат, колистин, Collyrium Zinci F (коллирия цинк F), кортикорелин, кортикотрофин, кортизон, крезол, кроконазол, кромоглициновую кислоту, кротамитон, криофлуоран, кумарин, цианамид, цианокобаламин, циклизин, циклобутирол, циклопентолат, циклофосфамид, циклосерин, ципрогептадин, ципротерон, цистеин, цитарабин, 2,4-дихлорбензиловый спирт, 2-диэтиламиноэтанол, дакарбазин, даклизумаб, дактиномицин, далфопристин, далтепарин, данапароид, даназол, дантролен, дапипразол, дапсон, дарбэпоэтин альфа, дарифенацин, даунорубицин, деамол, деанол (деанолэйс, Deanolace), дакарбазин, дектафлур F, деферипрон, дефероксамин, делаприл, демеклоциклин, денаверин, депреотид, деквалиний, десфлуран, дезипрамин, дезирудин, десланозид, дезлоратадин, дезменинол, десмопрессин, дезогестрел, дезоксиметазон, дезоксирибонуклеазу, детаймий, дексаметазон, дексхлорфенирамин, дексибупрофен, декскетопрофен, дексразоксан, декстран, декстрометорфан, диацереин, диацетилморфин, дибензепин, диботермин альфа, диклофенак, диклофенамид, диданозин, диенэстрол, диеногест, диэтилстильбэстрол, дифлоксацин, дифлукортолон, дифлунисал, дигитоксин, дигоксин, дигидралазин, дигидроэргокорнин, дигидроэргокристин, дигидроэргокриптин, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидротахистерол, диизопропиламин, дикалий клоразепат, дилтиазем, дименгидринат, димепранол, димеркапрол, диметилсульфоксид, диметинден, динатрий селенит, динопрост, динопростон, диосмин, дифенгидрамин, дифеноксилат, дифенилпиралин, дипивефрин, дипрофиллин, дипиридамол, дизопирамид, диазота оксид, дистигмин, дисульфирам, дитранол, диксиразин, D-норпсевдоэфедрин, добезилат кальция, добутамин, доцетаксел, дофетилид, долазетрон, домперидон, донепезил, допамин, допексамин, дорназу альфа, дорзоламид, досулепин, доксапрам, доксазозин, доксепин, доксорубицин, доксициклин, доксиламин, дрофенин, дроперидол, дроспиренон, дротрекогин альфа, дулоксетин, дутастерид, дидрогестерон, N,N'-дигидроксиметилкарбамид, эбастин, эконазол, экотиопата йодид, эфализумаб, эфавиренц, эфлорнитин, железа(III)-аммония цитрат F, оксид железа суперпарамагнитный, элкатонин, элетриптан, эмедастин, эмепроний, эмепрония каррагинат, эметин, эмтрицитабин, эналаприл, эналаприлат, энфлуран, энфувиртид, эноксацин, эноксапарин, энтакапон, эфедрин, эфедрин рацефедрин, эпинастин, эпинефрин, эпирубицин, эплеренон, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин дельта, эпопростенол, эпразинон, эпросартан, эптаког альфа, эптифибатид, эптотермин альфа, эрдостеин, эргокальциферол, эргометрин, эрготамид, эртапенем, эритромицин, эсциталопрам, эсмолол, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, эстриол, эстрон, этакриновую кислоту, этамиван, этанерцепт, этакридин, этамбутол, этаверин, этинилэстрадиол, этистерон, этосуксимид, этидроновую кислоту, этилэфрин, этодолак, этофенамат, этофибрат, этофиллин, этомидат, этоногестрел, этопозид, эторикоксиб, эверолимус, экзаметазин, эксеместан, эзетимиб, 3-фтортирозин, фамцикловир, фамотидин, фелбамат, фелбинак, фелодипин, фенбуфен, фендилин, фенофибрат, фенотерол, фентиконазол, фексофенадин, фибриноген, фибринолизин, филграстим, финастерид, флавоксат, флекаинид, флуклоксациллин, флуконазол, флударабин, флудезоксиглюкозу [18F], флудрокортизон, флуфенаминокислоту, флумазенил, флуметазон, флунаризин, флунисолид, флуоцинолона ацетонид, фторцинонид, флуокортолон, флуфеназин (флуфенозин), флуоресцеина дилаурат, флуоресцеин-натрий, флуорометолон (фторметолон), фторурацил, фторфосфорную кислоту, фторсилан, флуоксетил, флуоксетин, флупентиксол, флуфеназин, флупиртин, флупредниден, флурбипрофен, флутамид, флутиказон, флутримазол, флувастатин, флувоксамин, фолиновую кислоту, фоллитропин альфа, фоллитропин бета, фолиевую кислоту, фомепизол, фомивирсен, фондапаринукс, форместан, формотерол, фосампренавир, фоскарнет, фосфестрол, фосфомицин, фозиноприл, фосфенитоин, фотемустин, фрамицетин, фроватриптан, фулвестрант, фуросемид, фузафунгин, фузидиновую кислоту, фитиновую кислоту, габапентин, гадобеновую кислоту, гадобутрол, гадодиамид, гадопентетовую кислоту, гадотеридол, гадотеровую кислоту, гадотеровой кислоты меглумин, гадоксетовую кислоту, галантамин, галлопамил, ганцикловир, ганиреликс, гатифлоксацин, гемцитабин, гемфиброзил, гентамицин, гепефрин, гестоден, глатирамер, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глюкагон, глутамин, глутаминовую кислоту, гликопирроний, гликопиррония бромид, глицирретиновую кислоту, гонадорелин, гозерелин, грамицидин, гранисетрон, грепафлоксацин, гризеофульвин, G-строфантин, гваякол, гуанетидин, гуанфацин, 13С-карбамид, 4-гидроксимасляную кислоту, галцинонид, галофантрин, галометазон, галоперидол, галотан, гем, гематопорфирин, гепарин, вакцину против гепатита В, гептаминол, гексобарбитал, гексобендин, гексопреналин, гистамин, гистидин, гоматропин, гомофеназин, альбумин человека, гиалуронидазу, гидралазин, гидрастинин, гидрохинон, гидрохлортиазид, гидрокортизон, гидроталцит F, гидроксокобаламин, гидроксикарбамид, гидроксихлорохин, гидроксицин, гидроксиламин, гидроксипрогестерон, гидроксизин, гимекромон, ибандроновую кислоту, ибопамин, ибритумомаб тиуксетан, ибупрофен, ибутилид, идарубицин, ифосфамид, илопрост, иматиниб, иматиниба мезилат, имидаприл, имиглюцеразу, имипенем, имипрамин, имихимод (имиквимод), иммуноцианин, инданазолин, индапамид, индинавир, индия хлорид [111In], индобуфен, индометацин, индорамин, инфликсимаб, инозин, инсулин, инсулин аспарт, инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин глулизин, инсулин лиспро, интерферон альфа, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1, интерферон бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, интерферон гамма, йобитридол, йод, йодамид, йодиксанол, йофлупан [123I], йогексол, йомепрол, йопамидол, йопентол, йопромид, йозаркол, йотролан, иотроксиновую кислоту, йоверсол, иоксаглиновую кислоту, иокситаламинокислоту, ипратропий, ирбесартан, иринотекан, изепамицин, изоаминил, изоконазол, изофлуран, изолейцин, изониазид, изоникотиновую кислоту, изопреналин, изосорбид, изоспаглуминовую кислоту, изотретиноин, изокссуприн, израдипин (исрадипин), итраконазол, джозамицин, калия перманганат, каллидиногеназу, канамицин, каваин, кебузон, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кетотифен, коллагеназу, креозот, лабеталол, лацидипин, лактитол, ламивудин, ламотригин, ланреотид, лансопразол, ларонидазу, латанопрост, лефлуномид, ленограстим, лепирудин, лерканидипин, летрозол, лейцин, лейпрорелин, лаваллорфан, левамизол, леветирацетам, левобунолол, левобупивакаин, левокабастин, левоцетиризин, леводопу, левофлоксацин, левофолинат кальция, левомепромазин, левометадил, левоноргестрел, левопропилгекседрин, левосимендан, левотироксин, лидокаин, линкомицин, линдан, линезолид, лиотиронин, лизиноприл, лизурид, лобелин, лодоксамид, лофепрамин, ломефлоксацин, ломустин, лоназолак, лоперамид, лопинавир, лоратадин, лоразепама оксид, лорноксикам, лосартан, лотепреднол, ловастатин, лумефантрин, лутропин альфа, лимециклин, линестренол, липрессин, лизин, магалдрат F, магния пидолат, магния L-аспартат, мангафодипир, манидипин, мапротилин, мебендазол, мебеверин, меклофеноксат, меклоксамин, меклозин, медрогестон, медроксипрогестерон, мефенаминокислоту, мефлохин, мегестрол, мелагатран, мелитрацен, мелперон (мелперол), мелфалан, мемантин, менадион, мепакрин, мепартрицин, мефенитоин, мепиндолол, мепивакаин, мепирамин, меквинол, меркаптамин, меркаптопурин, меропенем, месалазин, месну, местеролон, месуксимид, метаклазепам, метамизол, метамфетамин, метенолон, метенолона ацетат, метформин, метантелиний, метазоламид, метенамин, метионин, метогекситал, метотрексат, 5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален, метил-5-аминолевулинат, метилбенактизия бромид, метилдопу, метилэргометрин, метилпреднизолон, метилрозанилиний, метилтестостерон, метилтиония хлорид, метисергид, метилдигоксин, метипранолол, метоклопрамид, метопролол, метиксен (метриксен), метронидазол, мексилетин, мезлоциллин, миансерин, миконазол, мидодрин, мифепристон, миглитол, миглустат, милнаципран, милринон, милтефозин, миноциклин, миноксидил, миртазапин, мизопростол, митобронитол, митомицин, митотан, митоксантрон, мивакурия хлорид, мивакуроний, мизоластин, моклобемид, моэксиприл, молграмостим, молсидомин, мометазон, монохлоруксусную кислоту, монтелукаст, мороктоког альфа, моксаверин, моксифлоксацин, моксонидин, мупироцин, микофенолата мофетил, надифлоксацин, нандролона деканоат, надропарин кальций, нафтидрофурил, нафтифин, налбуфин, налид, налмефен, налмексон, налоксон, налтрексон, налбуфин, нафазолин, 2-нафтол, напроксен, наратриптан, натеглинид, натрия ауротиомалат, натрия фенилбутират, натрия фторид, натрия гиалуронат, натрия йодид [131I], натрия молибдат [99Мо], натрия фенилбутират, N-бутил-Р-аминобензоат, N-бутилскополаминия бромид, небиволол, недокромил, нефазодон, нефопам, нелфинавир, неомицин, неостигмин, неостигмина метилсульфат, нетилмицин, невирапин, N-гептил-2-фенилглицинат, никардипин, ницерголин, ницетамид, никосамин, никобоксил, никорандил, никотин, никотиновый альдегид, никотинамид, никотина резинат, никотиновую кислоту, эфиры никотиновой кислоты, никотиниловый спирт, нифедипин, нифлуминовую кислоту, нифурател, нилвадипин, нимесулид, нимодипин, ниморазол, нимустин (нимустатин), низолдипин, нитизинон, нитрендипин, монооксид азота, нитрофурантоин, нитроглицерин, низатидин, N-метилэфедрин, нонаког альфа, нонивамид, норадреналин, норелгестромин, норэпинефрин, норэтистерон, норфенефрин, норфлоксацин, норгестимат, норгестрел, нортриптилин, носкапин, нистатин, обидоксима хлорид, октафторпропан, октоког альфа, октодрин, октреотид, одансетрон, офлоксацин, олафлур F, оланзапин, олмесартан медоксомил, олопатадин, олсалазин, омепразол, омоконазол, ондансетрон, опипрамол, пероральную вакцину против холеры, орципреналин, орлистат, орнипрессин, орфенадрин, осельтамивир, остеогенный белок-1: Bmp-7, оксапрозин, оксатомид, окскарбазепин, окседрина тартрат, оксетакаин, оксиконазол, оксилофрин, окситропий, 2-оксо-3-метилмасляную кислоту, 2-оксо-3-метилвалериановую кислоту, 2-оксо-3-фенилпропионовую кислоту, 2-оксо-4-метилвалериановую кислоту, окспренолол, оксибупрокаин, оксибутинин, оксифедрин, оксиметазолин, окситетрациклин, окситоцин, паклитаксел, палинавир, паливизумаб, палоносетрон, памидроновую кислоту, панкуроний (панкурмий), пантопразол, папаверин, парацетамол, паральдегид, парекоксиб, парикальцитол, парнапарин, паромомицин, пароксетин, пефлоксацин, пегфилграстим, пегинтерферон альфа, пегвизомант, пеметрексед, пенбутолол, пенцикловир, пенфлуридол, пеницилламин, пентаэритритила тетранитрат, пентамидин, пентетразол, пентетреотид, пентозана полисульфат натрия, пентоксифиллин, пентоксиверин, перазин, перхлорную кислоту, перфленапент, перфлизопент, перфлутрен, перголид, периндоприл, перфеназин, фенацетин, фенамазид, феназон, феназопиридин, фенирамин, фенол, фенолфталеин, феноксибензамин, феноксиметилпенициллин, фенпрокумон, фентоламин, фенилаланин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенилпропаноламин, фенилтолоксамин, фенитоин, флороглюцин, фоледрин, фталилсульфатиазол, физостигмин, фитоменадион, фитостерин, пикриновую кислоту, пилокарпин, пимекролимус, пимозид, пинаверия бромид, пиндолол, пиоглитазон, пипамперон, пипазетат, пипекурония бромид, пипемидовую кислоту, пипензолат, пиперациллин, пипрингидринат, пирацетам, пирарубицин, пирбутерол, пирензепин, пиритрамид, пироксикам, пивмециллинам, пизотифен, подофиллотоксин, полидоканол, поликарбофил, полиэстрадиола фосфат, полимиксин В, полимиксин-В, полистиролсульфоновую кислоту, порфимер, праймалин, праймалия битартрат, прамипексол, пранопрофен, прастерон, правастатин, празепам, празозин, предникарбат, преднизолон, преднизон, прегабалин, проглуметацин (преглуметацин), придинол, прилокаин, примахин, примидон, прокаин, прокаина амид, прокарбазил, прокарбазин, проциклидин, прогестерон, проглуметацин, проглумид, прогуанил, пролин, прометазин, пропацетамол, пропафенон, пропанолол, пропициллин, пропиверин, пропофол, пропранолол, пропилтиоурацил, пропифеназон, протамин, протамина сульфат, белок С, протипендил (притипендил), протромбин, протионамид, протирелин, проксиметакаин, проксифиллин, псевдоэфедрин, пульмонал, пирантел, пиразинамид, пиридостигмин, пиридостигмина бромид, пиридоксин, 3-пиридилметанол, пириметамин, пиритион-цинк, пиритинол, пирогаллол, пирвиний, пирвиния эмбонат, ртути амидохлорид, кветиапин, хинаголид, хинаприл, хинупристин, рабепразол, рацекадотрил, рацефедрин, ралоксифен, ралтитрексед, рамиприл, ранитидин, разагилин, расбуриказу, раубазин, ребоксетин, репаглинид, репротерол, резерпин, резорцин, ретеплазу, ретинол, ревипарин, рибавирин, рибофлавин, рифабутин, рифампицин, рифамицин, рифаксимин, рилменидин, рилузол, римексолон, ризедроновую кислоту, рисперидон, ритонавир, ритуксимаб, ривастигмин, ризатриптан, рокурония бромид, рофекоксиб, ропинирол, ропивакаин, росиглитазон, ртути сульфид красный F, роксатидин, рокситромицин, сальбутамол, салициловую кислоту, салметерол, азотную кислоту, азотистую кислоту, салверин, самария [153Sm] лексидронам, саквинавир, серы гексафторид, скополамин, селегилин, селена сульфид, серии, серморелин, сертаконазол, сертиндол, сертралин, севеламер, севофлюран, сибутрамин, серебра хлорид F, силденафил, силибинин, симвастатин, сиролимус, солифенацин, раствор формальдегида, соматостатин, соматропин, соталол, спаглуминовую кислоту, спартеин, спектиномицин, спирамицин, спираприл, спиронолактон, ставудин, стрептодорназу, стрептокиназу, стрептомицин, стронция ранелат, стронция хлорид, стрихнин, сукральфат F, сульбактам, сулесомаб, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфагуанидин, сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфаметоксидиазин, сульфаметрол, сульфаниламид, сульфасалазин, сульфатиазол, сульфизомидин, сулиндак, сулодексид, серы гексафторид, сульпирид, сулпростон, сультамициллин, сультиам, суматриптан, суксаметоний, такальцитол, такролимус, тадалафил, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тауролидин, тазаротен, тазобактам, тегафур, тейкопланин, телитромицин, телмисартан, темопорфин, темозоломид, тенектеплазу, тенипозид, тенофовир, тенофовира дизопроксил, теноксикам, теразозин, тербинафин, тербуталин, терфенадин, терипаратид, теризидон, терлипрессин, тестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона ундеканонат, тетракаин, тетракозактид, тетрациклин, тетрафторборат -1+, тетрофосмин, тетризолин, таллия хлорид [201Тl], теобромин, теодреналин, теофиллин, тиамазол, тиамин, тиэтилперазин, тиоколхикозид, тиопентал, тиоридазин, тиотепа, треонин, тромбин, тромбокиназу, тимол, тиротропин альфа, тиагабин, тианептин, тиаприд, тиболон, тиклопидин, тилудроновую кислоту, тимолол, тинзапарин, тиоконазол, тиогуанин, тиотропия бромид, тирилазад, тирофибан, тизопурин, тизамидин, тизанидин, тобрамицин, токаинид, толазолин, толбутамид, толкапон, толфенаминокислоту, толметин, толперизон, толтеродин, топирамат, топотекан, торасемид, торемифен, трамазолин, трандолаприл, транексамовую кислоту, транилципромин, трапидил, трастузумаб, травопрост, тразодон, третиноин, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамтерен, трихлоруксусную кислоту, триэтилперазин, трифлуоперазин, трифлупромазин, тригексифенидил, тримебутин, тримекаин, тримегестон, триметазидин, триметоприм, тримипрамин, трипеленамин, трипролидин, трипторелин, тритоквалин, трофосфамид, тромантадин, трометамол, тропикамид, трописетрон, троспий, триптофан, тубокурарина хлорид, тулобутерол, тилоксапол, тирозин, тиротрицин, унопростон, урапид, урапидил, урокиназу, урсодеоксихолевую кислоту, валацикловир, валдекоксиб, валганцикловир, валин, вальпроиновую кислоту, валсартан, ванкомицин, варденафил, векуроний (векурмий), векурония бромид, венлафаксин, верапамил, вертепорфин, вигабатрин, вилоксацин, винбластин, винкамин, винкристин, виндезин, винорелбин, винпоцетин, вихидил, вориконазол, вотумумаб, пероксид водорода, ксантинола никотинат, ксимелагатран, ксипамид, ксилометазолин, йохимбин, иттрия 90Y хлорид, зальцитабин, залеплон, занамивир, зидовудин, цинка ацетата дигидрат, цинка хлорид, цинка цитрат, цинка сульфат, зипрасидон, зофеноприл, золедроновую кислоту, золмитриптан, золпидем, золпидема тартрат, зонисамид, зопиклон, зотепин и зуклопентиксол (зуклопантексол).
Перечисленные выше соединения обозначены преимущественно их международными непатентованными названиями (МНН) и хорошо известны специалистам. Более подробную информацию о таких физиологически активных веществах можно найти, например, в International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances, World Health Organisation (WHO).
В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении лекарственная форма содержит одно или несколько физиологически активных веществ (А), выбранных из группы, включающей 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, прежде всего в виде гемицитрата, 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, прежде всего в виде цитрата, и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фтороиндол, прежде в виде гемицитрата. Указанные соединения известны из уровня техники (см. WO 2004/043967, WO 2005/066183).
Для придания предлагаемой в изобретении форме применения необходимого сопротивления разрушению она, кроме того, дополнительно может содержать по меньшей мере один природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) (компонент (Г)). Предпочтительно при этом использовать воски с температурой размягчения по меньшей мере 50°С, более предпочтительно по меньшей мере 55°С, особенно предпочтительно по меньшей мере 60°С, наиболее предпочтительно по меньшей мере 65°С, прежде всего по меньшей мере 70°С. Особенно предпочтительны карнаубский воск и пчелиный воск. Наиболее предпочтителен карнаубский воск. Карнаубский воск представляет собой природный воск, который получают из листьев карнаубы (восконосной пальмы) и температура размягчения которого составляет по меньшей мере 80°С. Восковой компонент при его дополнительном использовании предпочтительно применять совместно с по меньшей мере одним полимером (В) в таких количествах, чтобы сопротивление предлагаемой в изобретении лекарственной формы разрушению составляло по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н.
В качестве вспомогательных веществ (Б) можно использовать известные, обычно применяемые при приготовлении твердых форм применения вспомогательные вещества. В предпочтительном варианте к ним относятся пластификаторы, такие как триацетин и полиэтиленгликоль, предпочтительно низкомолекулярный полиэтиленгликоль, вспомогательные вещества, влияющие на высвобождение действующего вещества, предпочтительно гидрофобные или гидрофильные, более предпочтительно гидрофильные, полимеры, наиболее предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза и/или антиокислители. В качестве материалов для образования замедляющей высвобождение физиологически активного вещества (пролонгирующей) матрицы предпочтительно использовать гидрофильные полимеры, особенно предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. Наиболее предпочтительно использовать в качестве материалов для образования замедляющей высвобождение физиологически активного вещества матрицы этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, поли(мет)акриловую кислоту и/или ее производные, такие как ее соли, амиды или эфиры.
Для применения в качестве антиокислителей пригодны аскорбиновая кислота, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ), соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и его производные, бисульфит натрия, наиболее предпочтительно бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол и α-токоферол.
Антиокислитель предпочтительно использовать в количестве от 0,01 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 5 мас.%, в пересчете на всю массу лекарственной формы.
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы отличаются тем, что их благодаря их сопротивлению разрушению невозможно измельчить в порошок обычными, имеющимися в распоряжении подручными средствами, такими как ступка и пестик. Тем самым практически полностью исключается возможность передозировки содержащихся в них физиологически активных веществ. Вместе с тем предлагаемые в изобретении лекарственные формы для дальнейшего повышения их сопротивления разрушению могут содержать в качестве вспомогательных веществ (Б) дополнительные повышающие сопротивление разрушению средства.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма в предпочтительном варианте представляет собой твердую лекарственную форму и пригодна для перорального, вагинального или ректального, предпочтительно перорального применения. В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма не является пленочной. В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представлена в виде таблетки, капсулы или в виде пероральной осмотической терапевтической системы (ПОТС).
В более предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представлена в виде таблетки.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма может быть представлена в дисперсном (сыпучем) виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, микропеллетов, гранулятов, сфероидов, крупинок или пеллетов, необязательно в расфасованном в капсулы или в спрессованном в таблетки виде, предпочтительно для перорального применения. В таких дисперсных формах применения их отдельные частицы как таковые, равно как и возможно изготовленная из них таблетка предпочтительно должны при этом также обладать сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н.
В предпочтительном варианте размер частиц, соответственно полидисперсность указанных дисперсных форм применения лежит в пределах от 0,1 до 3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 мм. В зависимости от требуемых свойств лекарственной формы для ее приготовления в некоторых случаях можно также дополнительно использовать обычные вспомогательные вещества (Б).
Предлагаемую в изобретении лекарственную форму можно приготавливать разными способами, которые более подробно описаны ниже. Соответственно изобретение относится также к формам применения, приготавливаемым этими способами.
Способ приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы в предпочтительном варианте заключается в том, что
(а) смешивают между собой компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г),
(б) полученную на стадии (а) смесь при необходимости подвергают предварительному формованию, предпочтительно путем теплового воздействия на нее и/или путем приложения к ней усилия, при этом количества подводимого тепла предпочтительно должно быть недостаточно для нагрева компонента (В) до температуры его размягчения,
(в) смеси дают затвердеть путем теплового воздействия на нее и путем приложения к ней усилия с подводом при этом к смеси тепла во время и/или до приложения к ней усилия в количестве, достаточном для нагрева компонента (В) по меньшей мере до температуры его размягчения,
(г) затвердевшую смесь при необходимости разделяют на отдельные части,
(д) при необходимости формуют лекарственную форму и
(е) при необходимости наносят на нее пленочное покрытие.
Тепло можно подводить к смеси путем ее непосредственного нагрева или путем нагрева ультразвуком. Для приложения к смеси усилия и/или для формования из нее лекарственной формы можно использовать, например, установки для непосредственного таблетирования или приемлемые экструдеры, прежде всего двухчервячные (двухшнековые) экструдеры или планетарно-вальцовые экструдеры.
Ниже рассмотрены наиболее предпочтительные способы приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы.
Способ 1
В этом варианте предлагаемую в изобретении лекарственную форму предпочтительно приготавливать без применения экструдера, для чего в предпочтительном варианте компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой и из полученной смеси, в некоторых случаях после ее гранулирования, путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют лекарственную форму.
При приготовлении лекарственной формы таким способом с нагревом и приложением усилия не используют экструдер.
Для смешения компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) используют известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, вращающийся смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.
Из полученной смеси предпочтительно непосредственно после ее приготовления путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием формуют предлагаемую в изобретении лекарственную форму. Так, например, из смеси путем непосредственного таблетирования можно формовать таблетки. При непосредственном таблетировании с одновременным тепловым воздействием прессуемую смесь с помощью таблеточной формы, т.е. нижнего (неподвижного) пуансона, верхнего (подвижного) пуансона и матрицы, нагревают по меньшей мере до температуры размягчения полимерного компонента (В) и при этом спрессовывают. При непосредственном таблетировании с предварительным тепловым воздействием прессуемый материал нагревают непосредственно перед таблетированием по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В) и затем спрессовывают с помощью таблеточной формы.
Так, например, в таблеточной форме, состоящей из нижнего пуансона, верхнего пуансона и матрицы, из порошковой смеси, взятой порциями по 300 мг, можно прессовать при температуре 80°С таблетки с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, сохраняя приложенное к смеси усилие прессования, составляющее, например, 2 кН или 4 кН, в течение, например, 15 с.
Полученную смесь из компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) можно также сначала подвергать гранулированию и затем формовать из полученного гранулята путем приложения усилия с предварительным или одновременным тепловым воздействием предлагаемую в изобретении лекарственную форму.
При каждом приложении усилия формования его действие сохраняют до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет твердости, при которой ее сопротивление разрушению составляет по меньшей мере 400 H, 420 Н, 440 Н, 460 Н или 480 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н.
Гранулирование можно осуществлять методом влажного гранулирования или гранулирования из расплава в известных грануляторах.
Каждую из описанных выше стадий способа приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы, прежде всего стадии нагрева и одновременного или последующего приложения усилия, выполняют без применения экструдера.
Способ 2
В этом варианте предлагаемую в изобретении лекарственную форму приготавливают путем термоформования с помощью экструдера без изменения при этом окраски экструдата.
Для определения степени обусловленного подобным термоформованием изменения окраски сначала определяют цвет смеси исходных компонентов, входящих в состав лекарственной формы, но без добавления придающего окраску компонента, например, цветного пигмента или обладающего собственной окраской компонента (такого как α-токоферол). Этот состав затем подвергают согласно изобретению термоформованию, проводя все стадии процесса, включая охлаждение экструдата, в атмосфере инертного газа. Для сравнения такой же состав подвергают термоформованию тем же способом, но не в атмосфере инертного газа. Далее определяют окраску обеих приготовленных из одинаковых исходных составов форм применения, одну из которых получали в соответствии с изобретением, а другую - в сравнительных целях. Для определения окраски используют атлас цветов "Munsell Book of Colour", изданный в 1966 г. компанией Munsell Colour Company Baltimore, шт.Мэриленд, США. Если полученная в соответствии с изобретением путем термоформования лекарственная форма имеет цвет с идентификационным номером N 9,5/, а максимум имеет цвет с идентификационным номером 5Y 9/1, то процесс термоформования классифицируют как несопровождающийся изменением окраски. Если же лекарственная форма после термоформования имеет определенный по атласу цветов "Munsell Book of Colour" цвет с идентификационным номером 5Y 9/2 или более, то процесс термоформования классифицируют как сопровождающийся изменением окраски.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые в нем лекарственной формы не проявляют никакого классифицируемого по описанной выше методике изменения цвета, если весь процесс их приготовления проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, используя для их термоформования экструдер.
Этот предлагаемый в изобретении способ приготовления предлагаемых в изобретении форм применения отличается тем, что
1) компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой,
2) полученную смесь нагревают в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В) и путем приложения усилия экструдируют через выходное отверстие экструдера,
3) еще пластичный экструдат разделяют на отдельные части, из которых формуют лекарственные формы, или
4) из охлажденного и при необходимости вновь нагретого разделенного на отдельные части экструдата формуют лекарственные формы, проводя при этом стадии 2) и 3) и необязательно стадии 1) и 4) в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Смешение компонентов на стадии 1) может также происходить уже в экструдере.
Для смешения компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) можно также использовать известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, вращающийся смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.
Компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) перед их смешением с остальными компонентами согласно изобретению предпочтительно объединять с антиокислителем. С этой целью оба компонента (В) и (Г) можно смешивать с антиокислителем, для чего в предпочтительном варианте антиокислитель растворяют или суспендируют в легколетучем растворителе, полученный раствор, соответственно полученную суспензию затем до гомогенности смешивают с компонентом (В) и возможно используемым компонентом (Г) и в завершение путем сушки, предпочтительно в атмосфере инертного газа, удаляют растворитель.
Нагретую в экструдере по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В), а предпочтительно расплавленную смесь выдавливают из экструдера через его головку с по меньшей мере одним каналом.
Для осуществления предлагаемого в изобретении способа по этому варианту необходимо использовать соответствующие экструдеры, предпочтительно червячные (валковые) экструдеры, особенно предпочтительно двухчервячные (двухшнековые) экструдеры.
Экструзию предпочтительно проводить в режиме, в котором степень разбухания (увеличения поперечных размеров) экструдата после экструзии предпочтительно не должна превышать 50%, т.е., например, при использовании экструзионной головки с диаметром выходного отверстия 6 мм экструдат должен иметь диаметр максимум 9 мм. Более предпочтительно степень разбухания экструдата не должна превышать 40%, особенно предпочтительно 35%, наиболее предпочтительно 30%, прежде всего 25%. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при слишком высокой механической нагрузке на экструдируемый материал в экструдере происходит значительное увеличение поперечных размеров экструдата, которое приводит к нежелательному колебанию свойств, прежде всего механических свойств, экструдата.
В предпочтительном варианте в экструдере должно иметься по меньшей мере две температурные зоны, в первой из которых, примыкающей к загрузочной и возможно предусмотренной смесительной зоне, происходит нагрев смеси по меньшей мере до температуры размягчения компонента (В). Расход формуемой смеси в предпочтительном варианте составляет от 2,0 до 8,0 кг/ч.
После нагрева смеси до по меньшей мере температуры размягчения компонента (В) расплавленная смесь перемещается в экструдере его червяком или червяками, продолжает гомогенизироваться, компримируется, соответственно уплотняется, достигая непосредственно перед выходом из экструзионной головки минимального давления в 5 бар, предпочтительно по меньшей мере 10 бар, и в зависимости от количества каналов (отверстий) в экструзионной головке выдавливается через нее в виде одного или соответственно нескольких экструдатов. Экструдер можно оснащать головкой с любым профилем канала, соответственно каналов в ней. Так, в частности, канал, соответственно каналы в экструзионной головке может(-гут) иметь круглое сечение, предпочтительно диаметром от 0,1 до 15 мм, продолговатое сечение, предпочтительно с максимальной продольной протяженностью 21 мм и поперечной протяженностью 10 мм или овальное сечение. Предпочтительно использовать экструзионную головку с каналом, соответственно каналами круглого сечения. Используемый согласно изобретению экструдер может иметь нагреваемый или охлаждаемый корпус. Соответствующее термостатирование корпуса экструдера, т.е. нагрев или охлаждение, зависит от средней температуры экструдируемой смеси (температуры продукта), которая (температура) должна быть не ниже температуры размягчения компонента (В), но не должна превышать температуру, выше которой может произойти недопустимое изменение свойств перерабатываемого физиологически активного вещества (А). С учетом этого температуру экструдируемой смеси предпочтительно поддерживать ниже 180°С, более предпочтительно ниже 150°С, но не ниже по меньшей мере температуры размягчения компонента (В).
После экструзии расплавленной смеси и при необходимости охлаждения полученного экструдата, соответственно полученных экструдатов его(их) предпочтительно подвергать разделению на отдельные части. Подобное разделение экструдата(-ов) на отдельные части в предпочтительном варианте может заключаться в его(их) разрезании летучими или вращающимися ножами, водоструйными резаками, проволоками, лезвиями или лазерными резаками.
Для промежуточного, соответственно окончательного хранения экструдата или разделенного на отдельные части экструдата, соответственно готовых предлагаемых в изобретении форм применения не требуется создание атмосферы инертного газа.
Разделенный на отдельные части экструдат можно обычными методами подвергать гранулированию или таблетированию для придания форме применения окончательной геометрической формы. В другом варианте имеющий форму прутка экструдат можно не разделять на отдельные части, а подвергать каландрованию пропусканием через вращающиеся во взаимно противоположных направлениях валки, которые на своих боковых поверхностях имеют расположенные друг против друга профильные углубления, с приданием экструдату таким путем профиля, который соответствует окончательному контуру лекарственной формы, предпочтительно таблетки, отделяемой затем от остального экструдата обычными методами.
В том случае, когда экструдат или разделенный на отдельные части экструдат не подвергают сразу же формованию с приданием ему профиля, который соответствует окончательной форме лекарственной формы, а сначала охлаждают для промежуточного хранения, после него дальнейшую переработку экструдата необходимо проводить в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, которую требуется сохранять от момента нагрева промежуточно хранившегося экструдата вплоть до завершения его пластикации и окончательного формования из него лекарственной формы.
Усилие, прикладываемое в экструдере к по меньшей мере пластицированной смеси, устанавливают регулированием скорости вращения и подбором геометрии транспортирующего устройства (червяка) в экструдере, а также подбором размеров выходного отверстия экструдера с таким расчетом, чтобы давление в экструдере предпочтительно перед непосредственным экструдированием пластицированной смеси достигало необходимого для этого уровня. Параметры экструзии, необходимые для получения лекарственной формы с сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н, можно определять для каждого конкретного состава проведением простых предварительных экспериментов.
Для экструзии можно использовать, например, двухчервячный экструдер типа Micro 27 GL 40 D фирмы Leistritz (Нюрнберг) с диаметром червяков 18 мм. Возможно использование червяков с эксцентрическими концами. В качестве экструзионной головки можно использовать обогреваемую экструзионную головку с каналом круглого или кольцеобразного сечения и диаметром 8 мм. Весь процесс следует проводить в атмосфере азота. Для экструзии можно использовать следующие параметры: частота вращения червяков: 100 об/мин, производительность: 4 кг/ч, температура продукта: 125°С, температура корпуса экструдера: 120°С.
Способ 3
В этом варианте для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы тепло подводят к формуемой смеси путем ее нагрева ультразвуком.
Для этого сначала приготавливают однородную смесь из по меньшей мере компонента (А) и компонента (В) (выполняющего функцию связующего). К этой смеси можно добавлять другие вспомогательные вещества, например, наполнители, пластификаторы, скользящие вещества или красители. В качестве пластификатора предпочтительно использовать низкомолекулярный полиэтиленгликоль.
Процесс смешения можно проводить в обычных смесителях. В качестве их примера можно назвать вращающиеся смесители, известные также как гравитационные, барабанные или ротационные смесители, контейнерные смесители, эксцентриковые смесители (смесители с ренским колесом или качающиеся смесители, соответственно смесители типа "пьяная бочка") либо вибросмесители, работающие с созданием сдвигового усилия смесители, смесители принудительного перемешивания, смесители с мешалкой с лемешными лопастями, планетарные смесители месильного типа, смесители с Z-образными лопастями, смесители с сигмаобразными лопастями, центробежные смесители или смесители интенсивного действия.
Выбор того или иного типа смесителя определяется помимо прочего сыпучестью смешиваемого материала и силами когезии в нем.
Затем смесь подвергают формованию. Смесь предпочтительно подвергать формованию, предпочтительно путем уплотнения или прессования, во время или после воздействия ультразвуком.
При воздействии на смесь ультразвуком наиболее предпочтительно обеспечивать непосредственный контакт между ней и сонотродом ультразвукового устройства. При приготовлении лекарственной формы этим предлагаемым в изобретении способом предпочтительно использовать ультразвуковое устройство, схематично показанное на фиг.1.
На фиг.1 позицией 1 обозначен пресс, позволяющий развивать необходимое усилие прессования, прикладываемое к формуемой смеси, позицией 2 обозначен преобразователь, позицией 3 обозначен усилитель, позицией 4 обозначен сонотрод, позицией 5 обозначена матрица для формообразования, позицией 6 обозначен нижний пуансон, позицией 7 обозначена плита-основание или опорная плита, а позициями (8) и (9) обозначены соответственно ультразвуковой генератор и система управления ультразвуковым устройством. Указанные позиции относятся исключительно к фиг.1.
На смесь предпочтительно воздействовать ультразвуковыми колебаниями с частотой в пределах от 1 кГц до 2 МГц, более предпочтительно от 15 до 40 кГц. Воздействие ультразвука на смесь должно продолжаться до размягчения полимера (В). В предпочтительном варианте длительность воздействия ультразвука на смесь составляет несколько секунд, особенно предпочтительно от 0,1 до 5 с, наиболее предпочтительно от 0,5 до 3 с.
Воздействие на смесь ультразвуком и приложение к ней необходимого усилия обеспечивают равномерный подвод к ней энергии, благодаря чему создаются условия для ее быстрого и гомогенного спекания. Таким путем получают лекарственные формы, которые обладают сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н и которые тем самым невозможно измельчить в порошок.
Перед стадией формования смесь по завершении процесса смешения можно подвергать гранулированию и затем формовать из полученных гранулятов, воздействуя на них ультразвуком и прикладывая к ним необходимое усилие, лекарственные формы, например таблетки.
Гранулирование можно проводить в известных машинах и аппаратах (грануляторах).
При гранулировании по методу влажного гранулирования в качестве гранулирующей жидкости можно использовать воду или водные растворы, такие, например, водно-этанольные или водно-изопропанольные растворы.
Смесь или приготовленные из нее грануляты можно также для дальнейшего формования подвергать экструзии в расплавленном состоянии, для чего смесь при воздействии на нее ультразвуком и с приложением к ней усилия расплавляют и затем экструдируют через экструзионные головки. Полученные таким путем экструдаты или полученный таким путем экструдат можно с помощью известных устройств разделять на отдельные части требуемой длины (на мерные куски). Затем полученные таким путем отдельные формованные заготовки можно подвергать дальнейшей переработке, при необходимости при воздействии ультразвуком и с приложением необходимого усилия, в лекарственные формы с окончательной геометрической формой.
Подобное завершающее формование с получением готовых форм применения предпочтительно проводить в соответствующих формах с приложением необходимого усилия.
Описанные выше формованные заготовки можно также получать по методу каландрования, для чего сначала смесь, соответственно приготовленные из нее грануляты пластицируют, воздействуя ультразвуком и прикладывая необходимое усилие, и затем экструдируют через соответствующую экструзионную головку. После этого полученные экструдаты пропускают между двумя вращающимися во взаимно противоположных направлениях фасонными валками, предпочтительно с приложением необходимого усилия, с приданием экструдату таким путем окончательного профиля.
Как уже указывалось выше, готовую лекарственную форму формуют из смеси, предпочтительно из порошковой смеси, содержащей физиологически активное вещество (А) и полимер (В) с сопротивлением разрушению по меньшей мере 400 Н, предпочтительно по меньшей мере 500 Н, путем ее непосредственного уплотнения за счет приложения к ней соответствующего усилия с предварительным или одновременным воздействием на эту смесь ультразвуком. Прикладываемое к смеси усилие максимум соответствует усилию, которое обычно используют для формования форм применения, например, таблеток, соответственно для спрессовывания гранулятов в прессованные изделия с соответствующей окончательной геометрической формой.
Предлагаемым в изобретении способом можно также изготавливать многослойные таблетки.
При изготовлении таких многослойных таблеток воздействию ультразвука и соответствующего усилия необходимо подвергать по меньшей мере тот слой, который содержит физиологически активное вещество (А).
Прикладывать к смеси необходимое усилие можно также с помощью червяков экструдера или валков каландра. Предпочтительно же формовать лекарственные формы путем непосредственного прессования порошковой смеси, состоящей из компонентов лекарственной формы, или соответствующих, полученных из такой смеси гранулятов, предпочтительно с одновременным или предварительным воздействием на смесь или грануляты ультразвуком. Подобное воздействие ультразвуком продолжают до размягчения полимера (В), на что обычно требуется от менее 1 до максимум 5 с.
В качестве пресса в этом варианте можно использовать, например, пневматический пресс Branson WPS, 94-003-А (фирма Branson Ultraschall, Дитценбах, Германия) с плоской рабочей (прессующей) поверхностью, а в качестве ультразвукового генератора можно использовать аналоговый генератор (2000 Вт) Branson PG-220A, 94-001-А (фирма Branson Ultraschall) с сонотродом диаметром 12 мм. При этом можно использовать матрицу диаметром 12 мм, дно которой образует нижний пуансон с плоской рабочей поверхностью диаметром 12 мм. Пластикацию можно проводить при следующих параметрах: частота: 20 кГц, амплитуда: 50%, усилие: 250 Н. Воздействие на смесь ультразвуком с предпочтительно одновременным приложением к ней соответствующего усилия с помощью сонотрода может длится, например, 0,5 с.
Способ 4
В этом варианте для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы компонент (А), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г), а также возможно используемые вспомогательные вещества (Б), такие как антиокислители, пластификаторы и/или замедляющие высвобождение физиологически активных веществ (пролонгирующие) вспомогательные вещества, перерабатывают на планетарно-вальцовом экструдере.
Планетарно-вальцовые экструдеры известны и подробно описаны помимо прочего в справочнике Handbuch der Kunststoff-Extrusionstechnik I (1989), "Grundlagen", глава 1.2 "Klassifizierung von Extrudern" ("Классификация экструдеров"), с. 4-6. Соответствующие разделы этой публикации включены в настоящее описание в качестве ссылки и должны рассматриваться в качестве его части.
Ниже применение планетарно-вальцового экструдера для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы способом по этому варианту поясняется со ссылкой на фиг.2 и 3. Все такие пояснения носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.
На фиг.2 планетарно-вальцовый экструдер показан в продольном разрезе, а на фиг.3 планетарно-вальцовый экструдер показан в поперечном разрезе, иллюстрирующем принцип его действия.
На фиг.2 показан планетарно-вальцовый экструдер, который можно использовать для приготовления лекарственной формы предлагаемым в изобретении способом по этому варианту. Такой экструдер имеет вал 1, который в направлении перемещения экструдируемой смеси указанных выше компонентов сначала выполнен в виде питающего червяка 5, а далее выполнен в виде центрального червяка 3 планетарно-вальцового экструдера. Вокруг центрального червяка 3 в предпочтительном варианте расположено от трех до семи планетарных червяков 4, которые, в свою очередь, окружены корпусом б. Ниже со ссылкой на фиг.2 рассмотрен предпочтительный процесс приготовления фармацевтической лекарственной формы предлагаемым в изобретении способом путем экструзии ее компонентов с помощью планетарно-вальцового экструдера. Экструдируемые компоненты в обозначенном стрелкой 2 направлении поступают в дозатор 7, дозируются им в зону питающего червяка 5 и далее за счет его вращения (привод на чертеже не показан) перемещаются им в направлении центрального червяка 3. Очевидно, что перемешивание исходных материалов (компонентов) может происходить в зоне питающего червяка. Вместе с тем компоненты лекарственной формы можно также предварительно смешивать между собой и подавать дозатором 7 полученную смесь в зону питающего червяка 5. Питающим червяком смесь перемещается далее через питающую часть планетарно-вальцового экструдера. В результате нагрева до по меньшей мере температуры размягчения компонента (В) смесь расплавляется и затем расплавленная смесь попадает в зону центрального червяка, т.е. в экструзионную часть, где она за счет взаимодействия между собой центрального червяка 3 и планетарных червяков 4 перемещается ими далее, продолжает гомогенизироваться, компримируется, соответственно уплотняется и в зависимости от количества каналов (отверстий) в экструзионной головке 8 выдавливается через нее в виде одного или соответственно нескольких экструдатов. Экструдер можно оснащать головкой с любым профилем канала, соответственно каналов в ней. Так, в частности, канал, соответственно каналы в экструзионной головке может(-гут) иметь круглое сечение, предпочтительно диаметром от 0,1 до 15 мм, продолговатое сечение, предпочтительно с максимальной продольной протяженностью 21 мм и поперечной протяженностью 10 мм или овальное сечение. Экструзионная головка может быть также выполнена в виде щелевой головки. Предпочтительно использовать экструзионную головку с каналом, соответственно каналами круглого, овального или продолговатого сечения. У используемого согласно изобретению планетарно-вальцового экструдера его корпус 6, равно как и центральный червяк могут быть выполнены нагреваемыми или охлаждаемыми. Соответствующее термостатирование корпуса экструдера и/или его центрального червяка, т.е. их нагрев или охлаждение, зависит от средней температуры экструдируемой смеси, которая (температура) должна быть не ниже температуры размягчения компонента (В), но не должна превышать температуру, выше которой может произойти недопустимое изменение свойств перерабатываемого физиологически активного вещества (А). С учетом этого температуру экструдируемой смеси предпочтительно поддерживать ниже 180°С, более предпочтительно ниже 150°С, но не ниже по меньшей мере температуры размягчения компонента (В). Указанные выше позиции относятся исключительно к фиг.2 и 3.
После экструзии расплавленной смеси и при необходимости охлаждения полученного экструдата, соответственно полученных экструдатов его(их) подвергают разделению на отдельные части, что не показано на фиг.2. Подобное разделение экструдата(-ов) на отдельные части в предпочтительном варианте может заключаться в его(их) разрезании летучими или вращающимися ножами, водоструйными резаками, проволоками, лезвиями или лазерными резаками.
Экструдаты после их разделения на отдельные части, предпочтительно на отдельные части дисковидной формы, при необходимости подвергают дальнейшему охлаждению и затем в некоторых случаях их при необходимости с повторным нагревом подвергают формованию, придавая им окончательную геометрическую форму готовой лекарственной формы.
Подобное формование, например, в таблетки может заключаться в пропускании и тем самым в спрессовывании пластичного экструдата между двумя приводимыми во вращение во взаимно противоположных направлениях валками, которые на своих боковых поверхностях имеют расположенные друг против друга и служащие преимущественно для пластикации экструдата углубления, профиль которых соответствует окончательной форме таблеток.
Помимо этого после разделения экструдатов на отдельные части можно также формовать из каждой из них таблетки, используя для этого матрицу, которая может быть выполнена обогреваемой, и по меньшей мере один формообразующий пуансон. Для этого экструдат предпочтительно разделять на отдельные цилиндрические грануляты. Такие грануляты или иные получаемые в дисперсном виде или в виде частиц формы, такие как пеллеты или сфероиды, помимо прессования из них таблеток можно также расфасовывать в капсулы и в таком виде использовать в последующем в качестве приготовленной предлагаемым в изобретении способом лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте полученные экструзией через экструзионную головку с несколькими каналами экструдаты можно при необходимости после их охлаждения путем их переплетения или перекручивания аналогично изготовлению канатов объединять в один жгут большей по сравнению с отдельными экструдатами толщины. В последующем такой жгут можно перерабатывать путем его разделения на отдельные части и формования, при необходимости с размягчением путем увлажнения приемлемым растворителем или путем нагрева до температуры размягчения полимера (В) и при необходимости с последующим удалением растворителя, аналогично тому, как это описано выше для переработки отдельных экструдатов.
На фиг.3 показан планетарно-вальцовый экструдер в поперечном разрезе. В таком экструдере вокруг вращающегося центрального червяка 3 расположено по меньшей мере три, а в показанном на чертеже примере шесть планетарных червяков 4, боковые (винтовые) поверхности 41 которых взаимодействуют, во-первых, с боковыми (винтовыми) поверхностями 31 центрального червяка 3 и, во-вторых, с боковыми (винтовыми) поверхностями 61 внутри корпуса 6 планетарно-вальцового экструдера. При вращении центрального червяка 3 и при перекатывании соответствующих боковых (винтовых) поверхностей одна по другой каждый из планетарных червяков 4 вращается вокруг своей собственной оси в обозначенном стрелкой 42 направлении, а также вокруг центрального червяка 3 в обозначенном стрелкой 43 направлении. Таким путем обеспечивается необходимое согласно изобретению компримирование, соответственно уплотнение используемой согласно изобретению смеси компонентов приготавливаемой лекарственной формы. Указанные выше позиции относятся исключительно к фиг.2 и 3.
При необходимости можно использовать планетарно-вальцовый экструдер, имеющий не только одну экструзионную часть, но и по меньшей мере еще одну часть, в которой при необходимости может также происходить дегазация экструдируемой смеси.
Предлагаемый в изобретении способ по этому варианту можно осуществлять в периодическом или непрерывном режиме, предпочтительно в непрерывном режиме.
В качестве экструдера в этом варианте можно использовать, например, планетарно-вальцовый экструдер типа BCG 10 фирмы LBB Bohle (Эннингерло, Германия) с четырьмя планетарными червяками и с экструзионной головкой диаметром 8 мм. Компоненты экструдируемой смеси, соответственно уже готовую экструдируемую смесь можно гравиметрически дозировать в такой экструдер с расходом 3,0 кг/ч. Экструзию можно проводить, например, при частоте вращения 28,6 об/мин и при температуре продукта около 88°С.
Способ 5
В этом варианте для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы по меньшей мере компоненты (А) и компонент (В), а также возможно используемый компонент (Г) и возможно используемые вспомогательные вещества (Б), такие как антиокислители, пластификаторы и/или замедляющие высвобождение физиологически активных веществ вспомогательные вещества, перерабатывают в лекарственную форму с добавлением растворителя компонента (В), т.е. полимера (В) или полимеров (В).
Для этого компонент (А), возможно используемый компонент (Б), компонент (В) и возможно используемый компонент (Г) смешивают между собой и из полученной смеси после добавления растворителя и при необходимости после гранулирования формуют лекарственную форму.
Для смешения компонента (А), возможно используемого компонента (Б), компонента (В) и возможно используемого компонента (Г) используют известный смеситель. Такой смеситель может представлять собой, например, вращающийся смеситель, вибросмеситель, работающий с созданием сдвигового усилия смеситель или смеситель принудительного перемешивания.
Растворитель полимера (В) добавляют по меньшей мере в таких количествах, при которых обеспечивается равномерное увлажнение смеси компонентов лекарственной формы.
В качестве растворителя полимера (В) предпочтительно использовать водные растворители, такие как вода, смеси воды и алифатических спиртов, предпочтительно спиртов с С1-С6 сложных эфиров, простых эфиров, углеводородов, наиболее предпочтительно дистиллированную воду, спирты с короткой цепью, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или водные растворы спиртов.
Растворитель предпочтительно добавлять при перемешивании. После добавления растворителя равномерно увлажненную им массу сушат. Сушку предпочтительно проводить путем подвода к смеси тепла с ее нагревом до температур, при которых исключено изменение ее цвета. Такую температуру можно определить путем проведения простых предварительных опытов.
До или после сушки смесь можно разделять на отдельные порции, предпочтительно на отдельные порции, каждая из которых соответствует массе одной лекарственной формы. Из этих отдельных порций после их соответствующей сушки затем формуют лекарственные формы.
Для такого формования предпочтительно использовать таблеточный пресс.
Другой возможный способ увлажнения смеси компонентов лекарственной формы заключается в разделении смеси перед добавлением к ней растворителя на отдельные порции, предпочтительно в распределении смеси отдельными порциями по формам, в последующем диспергировании в жидком диспергаторе при перемешивании и затем в добавлении растворителя. Компонент (В) должен быть нерастворим в диспергаторе, который должен быть смешивающимся с растворителем.
В качестве диспергатора предпочтительно использовать гидрофильные растворители, такие как алифатические спирты, кетоны, сложные эфиры. Особенно предпочтительно использовать спирты с короткой цепью.
Еще один возможный способ увлажнения смеси компонентов лекарственной формы заключается во введении в смесь растворителя в виде пены. Для подобного вспенивания растворителя предпочтительно использовать вращающуюся с высокой частотой мешалку, предпочтительно при добавлении обычных стабилизаторов пены. Для применения в качестве таких стабилизаторов пригодны, например, гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза.
Вспененный растворитель предпочтительно также вводить в смесь компонентов лекарственной формы при перемешивании, предпочтительно с получением в результате гранулированной массы.
Такую гранулированную массу до или после ее разделения на отдельные порции, предпочтительно на отдельные порции, каждая из которых соответствует массе одной лекарственной формы, подвергают сушке и затем формуют из нее лекарственные формы.
Сушку и формование предпочтительно проводить описанным выше методом. При приготовлении предлагаемой в изобретении лекарственной формы способом по этому варианту к смеси ее компонентов растворитель можно также добавлять в таких количествах, при которых образуется пригодная к формованию паста.
Подобную пасту до или после ее сушки, которую можно проводить описанным выше методом, можно разделять на отдельные порции, каждую из которых после их сушки и при необходимости после их дополнительного разделения на меньшие порции, каждая из которых соответствует массе одной лекарственной формы, перерабатывают путем формования или пластического деформирования в лекарственные формы.
При этом отдельным порциям можно придавать форму стержней или прутков, которые можно получать с помощью сита или кегель-машины. Подобные прутки после их сушки предпочтительно разделять на отдельные части и формовать из них лекарственные формы. Для такого формования предпочтительно использовать таблеточный пресс, формующие валки или оснащенные валками формовочные ленточные конвейеры.
Помимо этого пасту можно также перерабатывать в плоский листовой материал (плоскостную структуру) и затем после его сушки вырубать из него лекарственные формы.
Пасту предпочтительно перерабатывать в экструдере, который в зависимости от типа экструзионной головки, соответственно формы каналов в ней позволяет получать указанные выше прутки или плоские листовые материалы, которые путем их рубки или резки, соответственно штамповки разделяют на отдельные части. Эти отдельные части затем путем описанного выше формования, пластического деформирования или вырубки можно перерабатывать в готовые лекарственные формы. Соответствующие устройства для выполнения подобных операций хорошо известны.
Предлагаемый в изобретении способ по этому варианту можно осуществлять в непрерывном или периодическом режиме.
К смеси компонентов лекарственной формы растворитель можно также добавлять в количестве, при котором происходит растворение в нем по меньшей мере полимерного компонента (В). Полученный раствор или полученную дисперсию/суспензию предпочтительно перерабатывать в плоский листовой материал, для чего предпочтительно использовать экструдер с плоскощелевой головкой или разливать раствор на плоскую, ровную подложку или основу.
После сушки описанным выше методом из плоских листовых материалов можно путем вырубки или каландрования получать готовые лекарственные формы. Помимо этого раствор можно также описанным выше методом перерабатывать в прутки, разделять их предпочтительно после сушки на отдельные части и формовать из них готовые лекарственные формы.
В другом варианте раствор можно также разделять на отдельные порции, после сушки которых масса каждой из них соответствует массе одной готовой лекарственной формы, для чего раствор предпочтительно распределять по формам, конфигурация полости которых уже соответствует геометрической форме одной лекарственной формы.
При разделении раствора на любое количество порций их после сушки при необходимости можно вновь объединять и приготавливать из них лекарственную форму, например, расфасовывать в капсулы или прессовать в таблетки.
Содержащие растворитель смеси компонентов лекарственной формы предпочтительно перерабатывать при температурах в интервале от 20 до 40°С, не используя при этом повышенные температуры за исключением необходимых при сушке температур для удаления растворителя и возможно присутствующего диспергатора. Температуру для сушки необходимо выбирать ниже температуры разложения компонентов лекарственной формы. При необходимости после формования лекарственной формы ее дополнительно можно подвергать сушке в соответствии с описанными выше рекомендациями.
Для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы можно также использовать в сочетании между собой отдельные стадии рассмотренных выше способов.
Описанные выше способы 2 и 4 предполагают экструзию состава, содержащего компонент (А), компонент (В), возможно используемый компонент (Б) и возможно используемый компонент (Г). В качестве экструдера при этом предпочтительно использовать двухчервячные экструдеры или планетарно-вальцовые экструдеры, особенно предпочтительно двухчервячные экструдеры.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что планетарно-вальцовые и двухчервячные экструдеры позволяют получать экструдаты с предпочтительной морфологией. Так, в частности, было установлено, что при соответствующих условиях можно получать экструдат, у которого его боковая поверхность образована охватывающим его по всей окружности своего рода "экструдированным поверхностным слоем". При этом речь идет об имеющей вид оболочки трубчатой структуре, которая по окружности охватывает экструдат вдоль продольной оси его экструзии и наружная поверхность которой тем самым образует сплошную боковую поверхность экструдата. У такого экструдата экструдированным поверхностным слоем обычно не покрыты лишь его торцы.
По своей морфологии экструдированный поверхностный слой отличается от внутренней части (сердцевины) экструдата, которую она охватывает по типу оболочки и с которой она соединена преимущественно бесшовно. Обычно экструдированный поверхностный слой можно увидеть в поперечном сечении экструдата невооруженным глазом, а в некоторых случаях - под микроскопом, поскольку сердцевина и экструдированный поверхностный слой из-за различий в морфологии образующих их материалов различаются также своими оптическими свойствами. Вероятно вследствие процесса экструзии образующий экструдированный поверхностный слой материал подвергается иным механическим, соответственно термическим воздействиям, нежели образующий сердцевину экструдата материал, чем обусловлено получение экструдата с гетерогенной, радиально-симметричной при использовании экструзионной головки с каналом круглого сечения морфологией. При этом материал, образующий экструдированный поверхностный слой, и материал, образующий сердцевину, различаются между собой в основном своей морфологией, но предпочтительно не своим составом, прежде всего неотносительным содержанием компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г).
Обычно экструдированный поверхностный слой покрывает всю боковую поверхность экструдата в виде цельной, трубчатой оболочки вне зависимости от формы поперечного сечения канала экструзионной головки. Так, в частности, экструдат может иметь в поперечном сечении круглую, эллиптическую или же иную форму.
Экструдированный поверхностный слой предпочтительно должен иметь однородную толщину. Толщина экструдированного поверхностного слоя предпочтительно должна составлять от 0,1 до 4,0 мм, более предпочтительно от 0,15 до 3,5 мм, особенно предпочтительно от 0,2 до 3,0 мм, наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мм, прежде всего от 0,2 до 2,0 мм. В одном из предпочтительных вариантов экструдированный поверхностный слой имеет толщину, на которую суммарно с обеих диаметрально противоположных сторон экструдата приходится от 0,5 от 50%, более предпочтительно от 1,0 до 40%, особенно предпочтительно от 1,5 до 35%, наиболее предпочтительно от 2,0 до 30%, прежде всего от 2,5 до 25%, от всего диаметра экструдата.
На фиг.4 схематично показан экструдат 71 с имеющим вид оболочки экструдированным поверхностным слоем 72, который полностью охватывает сердцевину 73 экструдата вдоль продольной оси 74 его экструзии. Наружная поверхность экструдированного поверхностного слоя 72 образует боковую поверхность 75 экструдата 71.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что экструдаты с подобным экструдированным поверхностным слоем обладают предпочтительными механическими свойствами. Такие экструдаты оптимальны для дальнейшей переработки, прежде всего путем их разделения на отдельные части и/или формования, и поэтому наиболее пригодны в качестве промежуточных продуктов при приготовлении предлагаемых в изобретении форм применения.
При приготовлении предлагаемых в изобретении форм применения методом экструзии, при которой в качестве промежуточного продукта получают описанный выше, отличающийся наличием экструдированного поверхностного слоя экструдат, получаемые из него лекарственные формы в предпочтительном варианте также отличаются особой морфологией.
В предпочтительном варианте те части, которыми в экструдированном промежуточном продукте был образован экструдированный поверхностный слой, видны также в поперечном сечении лекарственной формы невооруженным глазом, а в некоторых случаях - под микроскопом. Связано это с тем, что при дальнейшей переработке экструдата, прежде всего путем его разделения на отдельные части и/или формования, различия в структуре материала сердцевины и материала экструдированного поверхностного слоя, а тем самым и различия в их оптических свойствах обычно сохраняются. В последующем описании та часть лекарственной формы, которая в ходе дальнейшей переработки экструдата (промежуточного продукта) в лекарственную форму образовалась из экструдированного поверхностного слоя, обозначается как "оболочковая часть".
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма имеет оболочковую часть и расположенную внутри нее сердцевину. При этом оболочковая часть преимущественно бесшовно соединена с сердцевиной. Оболочковая часть и сердцевина предпочтительно должны иметь в основном одинаковый химический состав, т.е. в основном одинаковое относительное содержание компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Образующий оболочковую часть материал имеет при этом морфологию, отличную от морфологии образующего сердцевину материала. Обычно подобные различия в морфологии проявляются и в различиях в оптических свойствах, и поэтому оболочковую часть и сердцевину в большинстве случаев можно различить в поперечном сечении лекарственной формы уже невооруженным глазом.
У предлагаемой в изобретении лекарственной формы с покрытием, например, пленочным покрытием, оболочковая часть располагается между ним и сердцевиной.
Поскольку экструдат (промежуточный продукт) с экструдированным поверхностным слоем можно в дальнейшем перерабатывать в предлагаемые в изобретении лекарственные формы различными способами, расположение и протяженность оболочковой части в предлагаемой в изобретении форме применения также могут быть различными. Однако при любом расположении оболочковой части она частично покрывает поверхность сердцевины, но обычно не всю ее поверхность. Оболочковой частью преимущественно не покрыты или по меньшей мере не полностью покрыты поверхности сердцевины с двух ее противоположных (торцовых) сторон. Иными словами, в оболочковой части преимущественно имеется два расположенных друг против друга отверстия/выреза.
Оболочковая часть может иметь однородную толщину. Однако при переработке экструдата в лекарственную форму различные участки экструдированного поверхностного слоя вследствие формоизменения или деформирования экструдата (например, прессования) могут также сжиматься или растягиваться на разную величину, в связи с чем толщина оболочковой части может варьироваться в пределах одной лекарственной формы.
Оболочковая часть предпочтительно должна иметь толщину в пределах от 0,1 до 4,0 мм, более предпочтительно от 0,15 до 3,5 мм, особенно предпочтительно от 0,2 до 3,0 мм, наиболее предпочтительно от 0,2 до 2,5 мм, прежде всего от 0,2 до 2,0 мм.
На фиг.5А и 5Б схематично показаны две предлагаемые в изобретении лекарственные формы с предпочтительным расположением у них оболочковой части. Обе лекарственные формы 81 имеют при этом оболочковую часть 82, в которую частично заключена сердцевина 83. Поверхности сердцевины 83 с обеих ее противоположных сторон 84а и 84b, однако, не покрыты оболочковой частью 82.
Способ приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно проводить в непрерывном режиме. В предпочтительном варианте такой способ заключается в экструзии гомогенной смеси из компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Полученный при этом промежуточный продукт, например, экструдат, в наиболее предпочтительном варианте должен обладать однородными свойствами в своих продольном и поперечном направлениях.
Наиболее желательно при этом получение промежуточного продукта с однородной плотностью, с однородным распределением физиологически активного вещества, с однородными механическими свойствами, с однородной пористостью, с однородными поверхностными свойствами и т.д. Лишь при соблюдении этих условий можно также обеспечить у всех форм применения единообразие фармакологических свойств, таких, например, как постоянство характеристик высвобождения физиологически активного вещества, и благодаря этому поддерживать процент брака на низком уровне.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа на долю брака предпочтительно должно приходиться менее 25%, более предпочтительно менее 20%, наиболее предпочтительно менее 15%, прежде всего менее 10%, от всего количества полученных форм применения, критерии отбраковывания которых при этом определяются стандартами Управления по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США), определяющими требования к изменчивости содержания компонента (А), профилю его высвобождения и/или плотности лекарственной формы при сравнении между собой двух форм применения, которые предпочтительно должны отбираться из одной партии.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше свойства можно получить при переработке смеси компонентов лекарственной формы на двухчервячных экструдерах и планетарно-вальцовых экструдерах, наиболее предпочтительно на двухчервячных экструдерах.
Предлагаемый в изобретении способ в предпочтительном варианте предусматривает экструзию смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г), предпочтительно с помощью планетарно-вальцового экструдера или двухчервячного экструдера. Полученный в результате экструзии экструдат предпочтительно в последующем разделять на отдельные части, формовать и при необходимости снабжать покрытием с получением таким путем готовой лекарственной формы.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа смесь компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г) формуют в пластицированном состоянии. При создании изобретения неожиданно было установлено, что при экструзии определенных полимеров (В), прежде всего полиэтиленоксидов с высокой молекулярной массой, получают промежуточные продукты, проявляющие определенный эффект памяти, т.е. определенный эффект восстановления первоначальной формы, а именно: при формовании, например, при прессовании, разделенных на отдельные части экструдатов при окружающей температуре получают лекарственные формы, которые при хранении в экстремальных условиях проявляют склонность принимать свою первоначальную внешнюю форму, т.е. возвращаться к своей форме, которую они имели до формования.
Нестабильность внешней формы готовой лекарственной формы при хранении в экстремальных условиях, например при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности, может быть обусловлена и иными причинами.
Эффект памяти значительно ухудшает стабильность лекарственной формы при хранении, поскольку при восстановлении лекарственной формой своей первоначальной внешней формы меняются многочисленные ее свойства. Сказанное относится к любому изменению лекарственной формой своей внешней формы по иным причинам.
При создании изобретения было установлено, что, например, в зависимости от условий экструзии происходит значительное разбухание (увеличение поперечных размеров) экструдата, которое сопровождается увеличением его объема, т.е. уменьшением его плотности. Подобное разбухание экструдата можно компенсировать путем последующего прессования разделенного на отдельные части экструдата при достаточно высоком давлении, поскольку в этих условиях разбухшему материалу можно вернуть исходные размеры.
Однако при проведении процесса прессования при окружающей температуре эффект памяти приводит при хранении компримированного или уплотненного экструдата к его разбуханию и расширению, из-за чего лекарственная форма значительно увеличивается в объеме.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что подобный эффект памяти можно подавить, если проводить формование разделенного на отдельные части экструдата при повышенной температуре, т.е. в пластицированном состоянии смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Формование при этом предпочтительно проводить при усилии или давлении формования по меньшей мере 1 кН, более предпочтительно при усилии или давлении в пределах от 2 до 50 кН, например, на таблеточном прессе. Предпочтительно проводить формование при температуре, которая примерно на 40°С, более предпочтительно примерно на 30°С, прежде всего примерно на 25°С ниже температуры плавления смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г). Температуру плавления смеси заданного состава можно определять традиционными методами, предпочтительно дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) (например, с использованием калориметра DSC Modell 2920 (фирма ТА Instruments, Нью-Касл), с использованием сверхчистого азота в качестве продувочного газа при его расходе 150 мл/мин, с использованием образцов массой примерно по 10-20 г, помещенных на запечатанные негерметичные алюминиевые лотки, и с использованием температурного градиента (скорости нагрева) 10°С/мин).
В одном из предпочтительных вариантов лекарственной формы в основном не изменяют свою внешнюю форму при хранении, предпочтительно в открытых емкостях, в течение по меньшей мере 12 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч, при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности.
В еще одном предпочтительном варианте объем форм применения при их хранении в течение по меньшей мере 12 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 ч, при температуре на 20°С ниже температуры плавления смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г), а также в некоторых случаях при температуре 40°С и 75%-ной относительной влажности, увеличивается не более чем на 20% или 17,5%, более предпочтительно не более чем на 15% или 12,5%, особенно предпочтительно не более чем на 10% или 7,5%, наиболее предпочтительно не более чем на 6,0%, 5,0% или 4,0%, прежде всего не более чем на 3,0%, 2,0% или 1,0%.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением из нее действующего вещества. При этом в предпочтительном варианте она пригодна для двукратного в сутки приема пациентом.
Помимо этого предлагаемая в изобретении лекарственная форма может представлять собой лекарственную форму с по меньшей мере частично замедленным (ретардированным) высвобождением из нее одного или нескольких физиологически активных веществ (А), ретардация высвобождения которых может обеспечиваться с помощью обычных, известных материалов и способов, например, за счет внедрения физиологически активного вещества в задерживающую его высвобождение матрицу или за счет нанесения одного или нескольких задерживающих его высвобождение покрытий. Вместе с тем при регулируемом высвобождении физиологически активного вещества должно соблюдаться условие, согласно которому добавление замедляющих высвобождение физиологически активного вещества материалов не должно снижать необходимую твердость лекарственной формы.
Контролируемое высвобождение физиологически активного вещества из предлагаемой в изобретении лекарственной формы предпочтительно обеспечивать за счет внедрения физиологически активного вещества в матрицу. Служащие матрицей вспомогательные вещества контролируют высвобождение физиологически активных веществ. Образующие матрицу материалы могут представлять собой, например, гидрофильные гелеобразующие материалы, высвобождение из которых физиологически активных веществ происходит преимущественно в результате диффузии, либо гидрофобные материалы, высвобождение из которых физиологически активных веществ происходит преимущественно в результате диффузии из пор в матрице.
В качестве образующих матрицу материалов могут использоваться известные физиологически совместимые гидрофильные материалы. В качестве гидрофильных образующих матрицу материалов предпочтительно использовать полимеры, наиболее предпочтительно простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. К особенно предпочтительным образующим матрицу материалам относятся этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, такие как ее соли, амиды или эфиры.
Равным образом в качестве образующих матрицу материалов предпочтительно использовать гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие сложные или простые эфиры либо смеси указанных материалов. К особенно предпочтительным для применения в качестве матрицы гидрофобным материалам относятся моно- или диглицериды жирных кислот с C12-С30 и/или жирные спирты с С12-С30 и/или воски либо смеси указанных материалов.
В качестве образующих матрицу материалов можно также использовать смеси указанных выше гидрофильных и гидрофобных материалов.
Помимо этого и компоненты (В), а также возможно используемые компоненты (Г), которые согласно изобретению используются для придания форме применения необходимого сопротивления разрушению, составляющего по меньшей мере 400 Н, уже могут служить дополнительными образующими матрицу материалами.
Предлагаемая в изобретении лекарственная форма, когда она предназначена для приема внутрь, в предпочтительном варианте может иметь также устойчивое к действию желудочного сока покрытие, которое растворяется в зависимости от значения рН среды, в которой происходит высвобождение физиологически активного вещества из лекарственной формы. При наличии такого покрытия предлагаемая в изобретении лекарственная форма проходит через желудок без растворения в нем и начинает растворяться и высвобождать действующее вещество лишь в кишечнике. В предпочтительном варианте устойчивое к действию желудочного сока покрытие должно растворяться при значении рН в пределах от 5 до 7,5.
Соответствующие материалы и способы, используемые для ретардации высвобождения действующих веществ, а также для нанесения устойчивых к действию желудочного сока покрытий, известны, например, из книги "Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt Н. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1-е изд., изд-во Medpharm Scientific Publishers, 1998. В соответствии с этим указанная публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки и составляет его часть.
Объектом изобретения является также применение описанного выше физиологически активного вещества (А) и/или описанного выше синтетического или природного полимера (В) для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы, предназначенной для профилактики и/или лечения заболевания, с предотвращением передозировки физиологически активного вещества (А), прежде всего вследствие измельчения лекарственной формы путем механического воздействия на нее.
Изобретение относится далее к применению описанного выше физиологически активного вещества (А) и/или описанного выше синтетического или природного полимера (В) для приготовления предлагаемой в изобретении лекарственной формы с предотвращением непреднамеренного нарушения, прежде всего устранения, эффекта замедленного высвобождения из нее физиологически активного вещества (А) вследствие измельчения лекарственной формы путем механического воздействия на нее.
Изобретение относится также к применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы для приготовления медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, с предотвращением передозировки физиологически активного вещества (А), прежде всего вследствие измельчения медикамента путем механического воздействия на него.
Помимо этого изобретение относится к применению предлагаемой в изобретении лекарственной формы для приготовления медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, с предотвращением непреднамеренного нарушения, прежде всего устранения, эффекта замедленного высвобождения из него физиологически активного вещества (А) вследствие измельчения медикамента путем механического воздействия на него.
Под механическим воздействием при этом в предпочтительном варианте подразумевается воздействие, выбранное из группы, включающей разжевывание, растирание в ступке, нанесение ударов молотком и использование специальных устройств для измельчения в порошок традиционных форм применения.
Сопротивление приготовленных согласно изобретению форм применения разрушению определяют описанным ниже методом измерений, которым можно испытывать не только таблетки, но и отличные от них лекарственные формы.
Для определения сопротивления предлагаемой в изобретении лекарственные формы разрушению приготавливают лекарственные формы, предпочтительно таблетки диаметром 10 мм и толщиной (высотой) 5 мм.
Далее в соответствии с методом определения сопротивления таблеток разрушению, опубликованным в Европейской фармакопее 1997-го года издания, с. 143, 144, метод №2.9.8, с использованием описанного ниже оборудования определяют сопротивление изготовленных таким путем форм применения, предпочтительно таблеток, разрушению. В качестве измерительного оборудования используют машину для испытания материалов типа "Zwick Z 2.5" фирмы Zwick с максимальным развиваемым усилием Fmax, равным 2,5 кН, с ходом поперечины, равным максимум 1150 мм и выставляемым с помощью регулировочного механизма, состоящего из колонны и ходового винта, со свободным рабочим пространством сзади, равным 100 мм, со скоростью испытания, регулируемой в пределах от 0,1 до 800 мм/мин, и с программным обеспечением "testControl". Для измерений используют пуансон с ввинчиваемыми вставками и цилиндром (диаметром 10 мм) и месдозу с максимальным измеряемым усилием Fmax 1 кН, с диаметром 8 мм, с точностью измерения согласно стандарту ISO 7500-1, соответствующей классу 0.5, начиная с 10 Н, и классу 1, начиная с 2 Н, и с выдаваемым производителем проверочным сертификатом М согласно стандарту DIN 55350-18 (рассчитываемое по методике фирмы Zwick максимальное суммарное усилие Fmax 1,45 кН) (все оборудование фирмы Zwick GmbH & Со. KG, Ульм, Германия, со следующими номерами для заказа: BTC-FR 2.5 ТН. D09 для испытательной машины, BTC-LC 0050N. Р01 для месдозы и ВО 70000 S06 для центрирующего приспособления).
На фиг.6 схематично показано устройство для измерения сопротивления таблеток разрушению и, в частности, показано используемое для этого юстировочное приспособление 6 для выверки положения таблетки 4 до и в процессе измерения. Для проведения измерений таблетку 4 помещают между верхней нажимной пластиной 1 и нижней нажимной пластиной 3 не показанного на чертеже устройства для приложения нагрузки и фиксируют с помощью двух состоящих из двух частей зажимов 2, каждый из которых после выставления необходимого для закрепления и центрирования анализируемой таблетки расстояния 5 прочно соединяют с верхней, соответственно нижней нажимной пластиной (не показано). Для регулирования расстояния 5 обе части каждого из зажимов можно сдвигать или раздвигать в горизонтальном направлении перемещением по соответствующей нажимной пластине, на которой они установлены. Указанные позиции относятся исключительно к фиг.6.
В случае дисперсной лекарственной формы сопротивление отдельных ее частиц разрушению в другом варианте можно также определять с помощью двух нажимных пластин, показанных, например, на фиг.7.
На фиг.7 показаны верхняя нажимная пластина 10 и нижняя нажимная пластина 11, между которыми помещают образец 12, например сферическую гранулу (пеллет). После помещения образца между обеими нажимными пластинами их сдвигают, прикладывая таким путем сжимающее усилие к образцу. В остальном результаты измерений анализируют аналогично методу, рассмотренному выше со ссылкой на фиг.6.
К стойким к разрушению под воздействием определенной механической нагрузки относят также таблетки, которые при приложении заданного усилия не разрушаются, но в некоторых случаях пластически деформируются.
Ниже изобретение поясняется на примерах. Все рассмотренные в этих примерах пояснения носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения.
В первой серии примеров в качестве действующих веществ (физиологически активных веществ (А)) использовали дилтиазема гидрохлорид, верапамила гидрохлорид и карбамазепин.
Пример 1
Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Дилтиазема гидрохлорид 90,0 мг 720 мг
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 154,2 мг 1233,6 мг
Общая масса 244,2 мг 1,9536 г
Все компоненты смешивали между собой в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали порошковую смесь, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было также измельчить молотком. Измельчить таблетки не удавалось и с помощью ступки и пестика.
Характеристики высвобождения действующего вещества из приготовленной лекарственной формы in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее (мешалка и утяжелитель (приспособление, препятствующее всплытию анализируемой лекарственной формы)). Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество (среды высвобождения), составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 50 мин-1. В начале эксперимента каждую таблетку помещали в 900 мл имитирующей желудочный сок искусственной среды с рН 1,2. Через 30 мин добавлением щелочи значение рН повышали до 2,3, затем по истечении еще 90 мин повышали до 6,5 и после этого по истечении еще 60 мин повышали до 7,2. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии при 236 нм в 2-миллиметровых кюветах.
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 12%
240 мин 43%
480 мин 63%
600 мин 71%
720 мин 77%
Пример 2
Аналогично примеру 1 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали продолговатые таблетки шириной 9 мм и длиной 20 мм.
Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Верапамила гидрохлорид 240,0 мг 1920 мг
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 411,4 мг 3291,2 мг
Общая масса 651,4 мг 4,2112 г
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 1 (УФ-обнаружение при 279 нм) и получили следующие результаты:
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 6%
240 мин 20%
480 мин 30%
600 мин 35%
720 мин 39%
Пример 3
Аналогично примеру 1 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали круглые таблетки диаметром 20 мм.
Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Карбамазепин 600 мг 4800 мг
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 1028,5 мг 8228,0 мг
Общая масса 1628,5 мг 13,028 г
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 1 (УФ-обнаружение при 285 нм) и получили следующие результаты:
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 1%
240 мин 5%
480 мин 9%
600 мин 11%
720 мин 13%
В следующей серии примеров в качестве действующего вещества (физиологически активного вещества (А)) использовали нифедипин.
Пример 4
Из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Нифедипин 20 мг 2 г 10%
Полиэтиленоксид, мол. масса 900000 (Polyox WSR 1105, фирма Dow Chemicals) 180 мг 18 г 90%
Нифедипин смешивали с полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Из полученной смеси на эксцентриковом таблеточном прессе (модель ЕK 0 фирмы Korsch) прессовали таблетки массой по 200 мг. Таким путем получали круглые таблетки с диаметром 8 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм. Таблеточную форму, состоящую из матрицы, верхнего пуансона и нижнего пуансона и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 100°С. Затем в нагретой таблеточной форме вновь спрессовывали изготовленные ранее таблетки, сохраняя необходимое усилие прессования по меньшей мере в течение 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Пример 5
Аналогично примеру 4 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Нифедипин 20 мг 2 г 10%
Полиэтиленоксид, мол. масса 600000 (Polyox WSR 205, фирма Dow Chemicals) 180 мг 18 г 90%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Пример 6
Аналогично примеру 4 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Нифедипин 20 мг 2 г 10%
Полиэтиленоксид, мол. масса 5000000 (Polyox WSR Coagulant, фирма Dow Chemicals) 180 мг 18 г 90%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Пример 7
Аналогично примеру 4 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Нифедипин 20 мг 2 г 10%
Полиэтиленоксид, мол. масса 100000 (Polyox WSR N 10, фирма Dow Chemicals) 20 мг 2 г 10%
Полиэтиленоксид, мол. масса 5000000 (Polyox WSR Coagulant, фирма Dow Chemicals) 160 мг 160 г 80%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
В следующей серии примеров изготавливали таблетки с трамадола гидрохлоридом в качестве физиологически активного вещества (А).
Пример 8
Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Трамадола гидрохлорид 100 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, ИР (190°С при 21,6 кг/10 мин)<0,5 г, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 200 мг 200 г
Общая масса 300 мг 300 г
Трамадола гидрохлорид смешивали с порошковым полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 300 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было также измельчить молотком. Измельчить таблетки не удавалось и с помощью ступки и пестика.
Характеристики высвобождения действующего вещества из приготовленной лекарственной формы in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин-1. В начале эксперимента каждую таблетку помещали в 600 мл имитирующей желудочный сок искусственной среды с рН 1,2. Через 30 мин добавлением щелочи значение рН повышали до 2,3, затем по истечении еще 90 мин повышали до 6,5 и после этого по истечении еще 60 мин повышали до 7,2. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 15%
240 мин 52%
480 мин 80%
720 мин 99%
Пример 9
Порошковую смесь из примера 8 порциями по 300 мг нагревали до 80°С и помещали в матрицу таблеточной формы. После этого смесь спрессовывали. Полученные таблетки обладали такими же свойствами, что и таблетки из примера 8.
Пример 10
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Трамадола гидрохлорид 50 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 100 мг 200 г
Общая масса 150 мг 300 г
Трамадола гидрохлорид смешивали с указанным выше компонентом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 7 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 150 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 8 и получили следующие результаты:
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 15%
240 мин 62%
480 мин 88%
720 мин 99%
Пример 11
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Трамадола гидрохлорид 100 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 180 мг 180 г
Ксантан, NF 20 мг 20 г
Общая масса 300 мг 300 г
Трамадола гидрохлорид смешивали с ксантаном и полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 80°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 300 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Под воздействием указанного усилия таблетки несколько пластически деформировались.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 8 и получили следующие результаты:
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 14%
240 мин 54%
480 мин 81%
720 мин 99%
Пример 12
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Общее кол-во
Трамадола гидрохлорид 50 мг 100 г
Полиэтиленоксид, NF, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 90 мг 180 г
Ксантан, NF 10 мг 20 г
Общая масса 300 мг 300 г
Трамадола гидрохлорид смешивали с ксантаном и полиэтиленоксидом в гравитационном смесителе. Таблеточную форму, состоящую из верхнего пуансона, нижнего пуансона и матрицы и предназначенную для изготовления продолговатых таблеток длиной 10 мм и шириной 5 мм, нагревали в сушильном шкафу до 90°С. Затем в нагретой таблеточной форме спрессовывали по 150 мг порошковой смеси, зажимая таблеточную форму в тисках с необходимым усилием прессования по меньшей мере на 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 И не происходило никакого их разрушения. Под воздействием указанного усилия таблетки несколько пластически деформировались.
Высвобождение действующего вещества из таблеток in vitro определяли аналогично примеру 8 и получили следующие результаты:
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 22%
120 мин 50%
240 мин 80%
360 мин 90%
480 мин 99%
15
Пример 13
По описанной в примере 8 методике из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Компоненты Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию
Оксикодона гидрохлорид 20,0 мг 0,240 г
Ксантан, NF 20,0 мг 0,240 г
Полиэтиленоксид, NF, ИР (190°С при 21,6 кг/10 мин)<0,5 г, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 110,0 мг 1,320 г
Общая масса 150,0 мг 1,800 г
20
Характеристики высвобождения действующего вещества из таблеток определяли следующим путем. Характеристики высвобождения действующего вещества из таблеток in vitro определяли с использованием аппарата с плосколопастной мешалкой в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 об/мин. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали описанный в фармакопее США фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвободившегося в растворяющую среду и находящегося в ней действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.
Момент времени Среднее значение
0 мин 0%
30 мин 17%
240 мин 61%
480 мин 90%
720 мин 101,1%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения.
Пример 14
Из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Трамадола гидрохлорид 100 мг 10 г 20%
Полиэтиленоксид 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 375 мг 37,5 г 75%
Карнаубский воск 25 мг 2,5 г 5,0%
Трамадола гидрохлорид смешивали с полиэтиленоксидом и карнаубским воском в гравитационном смесителе. Из полученной смеси на эксцентриковом таблеточном прессе (модель ЕK 0 фирмы Korsch) прессовали таблетки массой по 500 мг. Таким путем получали круглые таблетки с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм. Таблеточную форму, состоящую из матрицы, верхнего пуансона и нижнего пуансона и предназначенную для изготовления таблеток с диаметром 10 мм и с радиусом кривизны выпуклых поверхностей 8 мм, нагревали в сушильном шкафу до 130°С. Затем в нагретой таблеточной форме вновь спрессовывали изготовленные ранее таблетки, сохраняя необходимое усилие прессования по меньшей мере в течение 15 с.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Пример 15
Аналогично примеру 14 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Трамадола гидрохлорид 100 мг 10 г 20%
Полиэтиленоксид, мол. масса 5000000 (Polyox WSR Coagulant, фирма Dow Chemicals) 375 мг 37,5 г 75%
Карнаубский воск 25 мг 2,5 г 5,0%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Пример 16
Из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Трамадола гидрохлорид 100,0 мг 1490 г 29,8%
Полиэтиленоксид, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 151,0 мг 2250 г 45,0%
Гипромеллоза (Metholose 90 SH, 100000 сП, фирма ShinEtsu) 33,6 мг 500 г 10,0%
Продукт Eudragit Е, гранулят (фирма Röhm) 16,8 мг 250 г 5,0%
ПЭГ 6000 33,6 мг 500 г 10,0%
α-токоферол 0,1 мг 5 г 0,1%
Аэросил (высокодисперсный диоксид кремния) 0,1 мг 5 г 0,1%
50 г полиэтиленоксида совместно с 5 г α-токоферола и аэросилом перерабатывали в ступке до получения гомогенной смеси. Эту смесь смешивали с остальными компонентами в гравитационном смесителе в течение 15 мин. После этого смесь экструдировали на планетарно-вальцовом экструдере типа BCG 10 фирмы LBB Bohle (Эннингерло). В экструдере использовали 4 планетарных червяка. Экструдер был оснащен экструзионной головкой диаметром 8 мм. Экструдируемую смесь гравиметрически дозировали в экструдер с расходом 10 кг/ч. Экструзию проводили при следующих параметрах:
частота вращения: 50 об/мин, температура корпуса: 100°С, температура центрального червяка: 100°С, температура обогреваемой экструзионной головки: 120°С. После изготовления экструдатов их охлаждали до комнатной температуры. Затем экструдаты резали на отдельные части дисковидной формы, масса каждой из которых равнялась массе одной таблетки. Далее из таких отдельных частей дисковидной формы формовали таблетки на эксцентриковом таблеточном прессе типа ЕK 0 фирмы Korsch. В качестве таблеточной формы использовали круглый пуансон (диаметр 10 мм) с радиусом кривизны рабочих вогнутых поверхностей 8 мм.
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Характеристики высвобождения действующего вещества из изготовленных таблеток in vitro определяли в аппарате с плосколопастной мешалкой и с утяжелителем (приспособлением, препятствующим всплытию анализируемой лекарственной формы) в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин-1. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали кишечный сок с рН 6,8 в количестве 600 мл. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 17%
240 мин 65%
480 мин 93%
720 мин 99%
Пример 17
Аналогично примеру 16 из указанных ниже в таблице компонентов изготавливали таблетки.
Исходные материалы Кол-во из расчета на одну таблетку Кол-во из расчета на одну партию Относительное кол-во
Трамадола гидрохлорид 100,0 мг 1490 г 29,8%
Полиэтиленоксид, мол. масса 7000000 (Polyox WSR 303, фирма Dow Chemicals) 151,0 мг 2250 г 45,0%
Гипромеллоза (Metholose 90 SH, 100000 сП, фирма ShinEtsu) 33,6 мг 500 г 10,0%
Продукт Stamylan 1965 (полиэтилен низкой плотности SABIC®LDPE 1965T) 16,8 мг 250 г 5,0%
ПЭГ 6000 33,6 мг 500 г 10,0%
α-токоферол 0,1 мг 5 г 0.1%
Аэросил (высокодисперсный диоксид кремния) 0,1 мг 5 г 0,1%
Сопротивление таблеток разрушению определяли описанным выше методом с использованием указанного выше оборудования. При воздействии на таблетки усилием в 500 Н не происходило никакого их разрушения. Таблетки невозможно было измельчить ни молотком, ни с помощью ступки и пестика.
Характеристики высвобождения действующего вещества из изготовленных таблеток in vitro определяли в аппарате с плосколопастной мешалкой и с утяжелителем (приспособлением, препятствующим всплытию анализируемой лекарственной формы) в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее. Температура среды, в которую высвобождалось действующее вещество, составляла 37°С, а скорость вращения мешалки равнялась 75 мин-1. В качестве среды, в которую высвобождалось действующее вещество, использовали кишечный сок с рН 6,8 в количестве 600 мл. Количество высвободившегося в растворяющую среду действующего вещества определяли в заданные, указанные ниже моменты времени с помощью спектральной фотометрии.
Момент времени Высвободившееся количество действующего вещества
30 мин 17%
240 мин 62%
480 мин 85%
720 мин 94%

Claims (14)

1. Лекарственная форма, которая содержит физиологически активное вещество (А), включающее оксикодона гидрохлорид, необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ (Б), синтетический или природный полимер (В) и необязательно природный, полусинтетический или синтетический воск (Г) и обладает сопротивлением разрушению от по меньшей мере 400 Н до менее 500 Н и которая в физиологических условиях по истечении 5 ч высвобождает максимум 99% оксикодона гидрохлорида.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки.
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в дисперсном виде с сопротивлением отдельных частиц разрушению по меньшей мере 400 Н.
4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что частицы спрессованы в таблетки или расфасованы в капсулы.
5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что полимер (В) выбран из группы, включающей полиалкиленоксид, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид, поликарбонат, полистирол, полиакрилат, их сополимеры и их смеси.
6. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что полимер (В) представляет собой полиалкиленоксид, выбранный из группы, включающей полиметиленоксид, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, их сополимеры, их блоксополимеры и их смеси.
7. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что полимер (В) имеет средневязкостную молекулярную массу по меньшей мере 0,5·106 г/моль.
8. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она имеет оболочковую часть (82) и расположенную внутри нее сердцевину (83), с которой оболочковая часть (82) соединена бесшовно, при этом образующий оболочковую часть (82) материал и образующий сердцевину (83) материал имеют в основном одинаковый химический состав, но разную морфологию.
9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что образующий оболочковую часть (82) материал и образующий сердцевину (83) материал обладают разными оптическими свойствами.
10. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что толщина слоя оболочковой части (82) составляет от 0,1 до 4 мм.
11. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что ее объем при хранении в течение по меньшей мере 12 ч при температуре на 20°С ниже температуры плавления смеси компонента (А), компонента (В), возможно используемого компонента (Б) и возможно используемого компонента (Г) увеличивается не более чем на 20%.
12. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один воск (Г) с температурой размягчения по меньшей мере 50°С.
13. Лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что воск (Г) представляет собой карнаубский воск или пчелиный воск.
14. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что физиологически активное вещество присутствует в замедляющей его высвобождение матрице.
RU2010119291/15A 2005-02-04 2010-05-14 Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида RU2461381C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005005446.3 2005-02-04
DE102005005446A DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2005-02-04 Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007132975/15A Division RU2399371C2 (ru) 2005-02-04 2006-02-06 Стойкие к разрушению лекарственные формы с замедленным высвобождением физиологически активного вещества

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010119291A RU2010119291A (ru) 2011-11-20
RU2461381C2 true RU2461381C2 (ru) 2012-09-20

Family

ID=36384542

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007132975/15A RU2399371C2 (ru) 2005-02-04 2006-02-06 Стойкие к разрушению лекарственные формы с замедленным высвобождением физиологически активного вещества
RU2010119291/15A RU2461381C2 (ru) 2005-02-04 2010-05-14 Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007132975/15A RU2399371C2 (ru) 2005-02-04 2006-02-06 Стойкие к разрушению лекарственные формы с замедленным высвобождением физиологически активного вещества

Country Status (28)

Country Link
US (16) US20060193914A1 (ru)
EP (2) EP1845956B1 (ru)
JP (1) JP5202963B2 (ru)
KR (1) KR101299928B1 (ru)
CN (1) CN101175482B (ru)
AR (2) AR054328A1 (ru)
AU (1) AU2006210145B9 (ru)
BR (1) BRPI0606145C1 (ru)
CA (1) CA2595954C (ru)
CY (2) CY1118914T1 (ru)
DE (1) DE102005005446A1 (ru)
DK (2) DK1845956T3 (ru)
ES (2) ES2651016T3 (ru)
HR (2) HRP20170746T1 (ru)
HU (2) HUE035492T2 (ru)
IL (1) IL185018A (ru)
LT (2) LT1845956T (ru)
MX (1) MX2007009393A (ru)
NO (1) NO342922B1 (ru)
NZ (1) NZ560203A (ru)
PE (1) PE20061087A1 (ru)
PL (2) PL2478896T3 (ru)
PT (2) PT1845956T (ru)
RU (2) RU2399371C2 (ru)
SI (2) SI2478896T1 (ru)
TW (1) TWI381860B (ru)
WO (1) WO2006082099A1 (ru)
ZA (1) ZA200705836B (ru)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP2301526B1 (en) 2003-03-26 2016-03-23 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
US20050025825A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US20090214644A1 (en) * 2003-07-31 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) * 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US20050245614A1 (en) * 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) * 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
AU2006244213B2 (en) * 2005-05-10 2010-05-13 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
PT103380B (pt) * 2005-11-09 2007-09-13 Univ Do Minho Linha de extrusão laboratorial para a produção de filme tubular convencional e biorientado, com comutação simples entre as duas técnicas
FR2898056B1 (fr) * 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
ATE476176T1 (de) * 2007-03-02 2010-08-15 Farnam Co Inc Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007012105A1 (de) * 2007-03-13 2008-09-18 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Pellets enthaltend pharmazeutische Substanz, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2008129501A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of duloxetine
DE102007025858A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldarreichungsform
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090052818A1 (en) * 2007-07-10 2009-02-26 Jason Matthew Mitmesser Hybrid bearing
DE102007039043A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Grünenthal GmbH Sternverteiler
US7735763B2 (en) 2007-09-17 2010-06-15 First Wave Products Group, Llc Pill crusher with pill holder verification and safety features
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
NZ601200A (en) 2008-09-18 2014-02-28 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone)
US20100099696A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
ES2414856T3 (es) * 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20100280117A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders
NZ603579A (en) 2009-06-24 2014-02-28 Egalet Ltd Controlled release formulations
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
PT2456424E (pt) 2009-07-22 2013-09-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação
WO2011027322A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release dosage form containing olopatadine for oral administration
AU2010300641B2 (en) 2009-09-30 2016-03-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US9604374B2 (en) * 2009-10-21 2017-03-28 Edgewell Personal Care Brands, Llc Method of making a lubrication box for a wet shaving implement
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
HUE025322T2 (en) * 2010-08-04 2016-02-29 Gruenenthal Gmbh A pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro- (N-methyl or N, N-dimethyl) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyran [3, 4, b] indole] -4-amine
EP2600839B1 (en) * 2010-08-04 2018-01-10 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cylohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
SI2600846T1 (sl) * 2010-08-04 2016-02-29 Gruenenthal Gmbh Farmacevtska odmerna oblika, ki obsega 6'-fluoro-(N-metil- ali N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-spiro(cikloheksan-1,1'-pirano (3,4,b)indol)-4-amin
CN103260610A (zh) * 2010-08-04 2013-08-21 格吕伦塔尔有限公司 治疗伤害性疼痛的含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
CN103179956A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CA2816330A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbvie Inc. Method for producing monolithic tablets
US20120202838A1 (en) * 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
RU2453308C1 (ru) * 2010-12-20 2012-06-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта
RU2449779C1 (ru) * 2010-12-20 2012-05-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" Драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN107412173A (zh) 2010-12-23 2017-12-01 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
RU2483712C2 (ru) * 2011-07-25 2013-06-10 Еврофарм (ЮК) Ко. Лтд Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием, и способ ее получения
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
MX348054B (es) * 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
US20130090349A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
MX349725B (es) 2011-11-17 2017-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o aversivo opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico.
CN104010630A (zh) * 2011-12-09 2014-08-27 普渡制药公司 包含聚(ε-己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型
AU2013225106B2 (en) 2012-02-28 2017-11-02 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
PL2846835T3 (pl) 2012-05-11 2018-02-28 Grünenthal GmbH Kształtowana termicznie, odporna na manipulacje farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca cynk
EA201590165A1 (ru) 2012-07-06 2015-08-31 Эгалет Лтд. Сдерживающие злоупотребление фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения
ES2698611T3 (es) 2012-07-12 2019-02-05 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas disuasorias del abuso y de liberación prolongada
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
US10064826B2 (en) * 2013-03-15 2018-09-04 Navinta, Llc Direct compression and dry granulation processes for preparing carglumic acid tablets having less impurities than those produced by wet granulation process
JP6255474B2 (ja) 2013-03-15 2017-12-27 マリンクロッド エルエルシー 機能的割線を有する即時放出用の乱用抑止性固体剤形
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6466417B2 (ja) * 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
TW201521794A (zh) * 2013-11-12 2015-06-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 錠劑
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
US20150164807A1 (en) 2013-12-16 2015-06-18 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP2899195A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 ROTOP Pharmaka AG Stabilized form of Tetrofosmin and its use
US10632113B2 (en) 2014-02-05 2020-04-28 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
EP3122337A4 (en) 2014-03-26 2017-11-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
CA2953396C (en) 2014-07-03 2022-11-08 Mallinckrodt Llc Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
WO2016124530A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
EP3285747A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
EP3285744A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2018007507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
EP3490537A1 (en) 2016-08-01 2019-06-05 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
JP2019524761A (ja) 2016-08-12 2019-09-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エフェドリン及びその誘導体の改変防止製剤
DE102016116430A1 (de) * 2016-09-02 2018-03-08 Herrmann Ultraschalltechnik Gmbh & Co. Kg Ultraschallschwingsystem
DE102016116429A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Herrmann Ultraschalltechnik Gmbh & Co. Kg Ultraschallschwingsystem mit Mantelflächenhalterung
DE102017203062A1 (de) * 2017-02-24 2018-08-30 tesa SE, Kst. 9500 - Bf. 645 Verfahren zur Herstellung von thermisch vernetzbaren Polymeren in einem Planetwalzenextruder
CN106926430A (zh) * 2017-04-28 2017-07-07 广东轻工职业技术学院 转速比为2.5的同向自洁型多螺杆挤出机及挤出方法
DE102017111275B4 (de) * 2017-05-23 2020-02-13 Gneuss Gmbh Extruderschnecke für einen Mehrschneckenextruder für die Kunststoffextrusion und Mehrschneckenextruder
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
RU2690491C2 (ru) * 2017-07-19 2019-06-04 Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" Твердофазный линезолидсодержащий препарат
US11471415B2 (en) 2017-10-10 2022-10-18 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation and methods of treatment
US10869838B2 (en) 2017-10-10 2020-12-22 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation
CN111630026A (zh) * 2017-10-10 2020-09-04 道格拉斯制药有限公司 缓释药物制剂和治疗方法
US10441544B2 (en) 2017-10-10 2019-10-15 Douglas Pharmaceuticals, Ltd. Extended release pharmaceutical formulation
US20190110992A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3946296B1 (en) * 2019-03-25 2024-05-01 Douglas Pharmaceuticals Limited Extended release pharmaceutical formulation
WO2021219576A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient
WO2021219577A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Dosage form comprising hot-melt extruded pellets containing eva copolymer and gliding agent
CN111657861B (zh) * 2020-06-04 2022-02-25 浙江大学 基于双光子显微镜技术的溶栓药效评价方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2339365C2 (ru) * 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
RU2354357C2 (ru) * 2003-08-06 2009-05-10 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
RU2396944C2 (ru) * 2004-07-01 2010-08-20 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная лекарственная форма

Family Cites Families (578)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US1674790A (en) 1924-11-05 1928-06-26 John M Hopwood Separator and method of separating extraneous material from fluids
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) * 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
CH503520A (de) 1969-12-15 1971-02-28 Inventa Ag Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen
DE2210071A1 (de) * 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) * 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) * 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) * 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
CA1104832A (en) 1978-03-13 1981-07-14 John S. Rendall Process for extracting phosphoric acid and metal values from phosphate rock
DE2822324C3 (de) * 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) * 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) * 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) * 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4774092A (en) 1985-06-24 1988-09-27 Ici Australia Limited Ingestible capsules
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) * 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
DE3689650T2 (de) 1985-12-17 1994-05-26 United States Surgical Corp Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon.
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
JPS62232433A (ja) 1986-03-31 1987-10-12 ユニオン、カ−バイド、コ−ポレ−シヨン アルキレンオキシド重合用触媒の製造方法
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) * 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
WO1988003408A1 (en) 1986-11-10 1988-05-19 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) * 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
ATE72111T1 (de) * 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR940000280Y1 (ko) 1987-12-17 1994-01-19 디 엎죤 캄파니 3중 스코어(score)를 가진 약 정제
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) * 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
DK0662320T3 (da) 1991-08-30 2001-09-24 Showa Pharm Chem Ind Tør gelsammensætning
WO1993006723A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
DE69229881T2 (de) 1991-10-04 1999-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
DE69212497T2 (de) 1991-12-05 1996-12-12 Mallinckrodt Veterinary Inc Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe
DK0617612T3 (da) 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
US5792474A (en) 1992-05-22 1998-08-11 Goedecke Aktiengesellschaft Process for the production of retarded pharmaceutical compositions
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) * 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
PL175026B1 (pl) 1992-09-18 1998-10-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
US5662935A (en) 1992-12-23 1997-09-02 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
GB2273874A (en) * 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
ATE212224T1 (de) 1993-11-23 2002-02-15 Euro Celtique Sa Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
WO1995017174A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
IL112106A0 (en) 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
WO1995022319A1 (en) 1994-02-16 1995-08-24 Abbott Laboratories Process for preparing fine particle pharmaceutical formulations
SE9503924D0 (sv) 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2163504T5 (es) 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) * 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) * 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE69709646T2 (de) * 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
ATE220333T1 (de) 1996-04-05 2002-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin- sensitivität erhöht
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
CA2257378C (en) 1996-06-06 2009-04-07 Bifodan A/S Enteric coating, comprising alginic acid, for an oral preparation
EP2272536B1 (en) * 1996-06-26 2016-05-04 Board of Regents, The University of Texas System Hot-melt extrudable Pharmaceutical formulation
JP3148256B2 (ja) 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
EP0826693A1 (de) 1996-09-03 1998-03-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Phosponiumphenolaten
EP0947559B1 (en) * 1996-11-05 2004-10-27 NOVAMONT S.p.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
ATE302597T1 (de) * 1997-06-06 2005-09-15 Depomed Inc Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
AU8293498A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
EP1027305A1 (en) 1997-09-10 2000-08-16 AlliedSignal Inc. Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
CA2310847C (en) * 1997-11-28 2007-03-13 Knoll Aktiengesellschaft Method for producing solvent-free non-crystalline biologically active substances
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
US6344535B1 (en) * 1997-12-03 2002-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Polyether ester amides
UA53774C2 (ru) 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Способ предупреждения возможности злоупотребления при пероральном применении препаратов, содержащих опиоиды
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
BR9907699A (pt) 1998-02-06 2002-01-15 Union Carbide Chem Plastic Composições poliméricas de óxido de alquileno
WO1999045067A1 (fr) * 1998-03-05 1999-09-10 Mitsui Chemicals, Inc. Composition a base d'acide polylactique et son film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
JP2002510878A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 低ｋ誘電体をエッチングする方法
JP4533531B2 (ja) 1998-04-03 2010-09-01 ビーエム リサーチ エイ／エス 制御放出組成物
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US6268177B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
WO2000040205A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
WO2000045830A1 (fr) 1999-02-04 2000-08-10 Nichimo Co., Ltd. Substances permettant d'eviter la survenue de l'arteriosclerose, substances immunostimulantes, vertebres nourris a l'aide ces substances et oeufs de ces vertebres
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
EP1204406A2 (en) 1999-07-29 2002-05-15 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
PT1205190E (pt) 1999-08-04 2006-09-29 Astellas Pharma Inc Composicoes medicinais estaveis para uso oral utilizando oxidos de ferro
US6562375B1 (en) * 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
ES2226886T3 (es) 1999-08-31 2005-04-01 Grunenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
DE19949740C2 (de) 1999-10-15 2002-01-10 Harting Kgaa Kontaktierungseinrichtung
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
HU229705B1 (en) 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) * 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
ES2610353T3 (es) * 2000-05-23 2017-04-27 Cenes Pharmaceuticals, Inc. Moléculas de ácido nucleico NRG-2, polipéptidos y métodos diagnósticos y terapéuticos
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
US6642205B2 (en) 2000-09-25 2003-11-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
CA2423134A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Danisco A/S Antimicrobial agent
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
AU2002226098A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
KR101045144B1 (ko) * 2000-10-30 2011-06-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
NZ528957A (en) 2001-04-18 2005-05-27 Nostrum Pharmaceuticals Inc A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
EP1385898B1 (en) 2001-05-01 2006-05-31 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Pharmaceutical composition comprising poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds
UA81224C2 (ru) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
WO2002090316A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methamphetamine synthesis
ES2275868T3 (es) 2001-05-11 2007-06-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo.
ATE493130T1 (de) 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
AU2002339378A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
CA2452330C (en) * 2001-07-06 2011-03-22 Lifecycle Pharma A/S Controlled agglomeration
ATE376832T1 (de) 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
CN1610551A (zh) 2001-07-06 2005-04-27 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US6883976B2 (en) * 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
MXPA04001206A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Composiciones y metodos para prevenir el abuso de opioides.
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
JP3474870B2 (ja) * 2001-08-08 2003-12-08 菱計装株式会社 昇降機
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
DK1429734T3 (da) 2001-09-21 2008-05-13 Egalet As Faste dispersioner af carvedilol til kontrolleret afgivelse
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429735A2 (de) 2001-09-26 2004-06-23 Klaus-Jürgen Steffens Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
WO2003026743A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
MXPA04002980A (es) 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
WO2003031546A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The Procter & Gamble Company Aqueous compositions for treating a surface
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2464653C (en) 2001-10-29 2011-10-18 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
EP1450824A4 (en) 2001-11-02 2005-09-28 Elan Corp Plc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP1463515A4 (en) 2001-12-06 2005-01-12 Scolr Pharma Inc ISOFLAVONAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) * 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
EP2243471A1 (en) 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
AU2003234159A1 (en) 2002-04-22 2003-11-03 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
NZ536252A (en) * 2002-04-29 2007-06-29 Alza Corp Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
AU2003234395B2 (en) 2002-05-13 2008-01-24 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
AU2003245345A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Alza Corporation Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
JP4694207B2 (ja) * 2002-07-05 2011-06-08 コルジウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
AR040680A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
WO2004017947A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Phoqus Pharmaceuticals Limited Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets
US20040052844A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
DK1635830T3 (da) 2002-09-17 2009-02-23 Wyeth Corp Granulatformulering af rapamycinesteren CCI-779
PL215110B1 (pl) 2002-09-20 2013-10-31 Fmc Corp Kompozycja nadajaca sie do rozpylania
ATE386509T1 (de) 2002-09-21 2008-03-15 Shuyi Zhang Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
JP2004143071A (ja) 2002-10-23 2004-05-20 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050186139A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
UA84277C2 (ru) 2002-10-25 2008-10-10 Лабофарм Инк. Композиция трамадола с пролонгированным высвобождением с 24-часовым действием
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7018658B2 (en) 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040121003A1 (en) 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
DE602004024963D1 (de) 2003-03-13 2010-02-25 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
EP2301526B1 (en) 2003-03-26 2016-03-23 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
JP4989217B2 (ja) 2003-03-26 2012-08-01 エガレット エイ／エス 薬剤物質の送達制御用マトリックス組成物
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
US8778382B2 (en) 2003-04-30 2014-07-15 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
HU227142B1 (en) 2003-07-02 2010-08-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Capsule of improved release containing fluconazole
US20050015730A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
CL2004002016A1 (es) 2003-08-06 2005-05-20 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion termoformada a prueba de abuso que contiene (a) uno o mas principios activos susceptibles de abuso, (b) opcionalmente sustancias auxiliares, (c) al menos un polimero sintetico o natural definido y (d) opcionalmente al menos una
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PT1842533E (pt) 2003-08-06 2013-05-17 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem protegida contra abuso
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20050063214A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
DE602004026604D1 (de) 2003-09-25 2010-05-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
CN1859900A (zh) 2003-09-30 2006-11-08 阿尔萨公司 具有递增释放特征的渗透压驱动的活性剂输送装置
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) * 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
CN1933837A (zh) 2003-10-29 2007-03-21 阿尔扎公司 一天一次经口受控释放氧可酮剂型
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
ES2600577T3 (es) 2003-12-04 2017-02-09 Bend Research, Inc. Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos
WO2005055981A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1701706A2 (en) 2003-12-29 2006-09-20 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms
EP1750717B1 (en) 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
WO2006079550A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE602005013490D1 (de) 2004-02-23 2009-05-07 Euro Celtique Sa Missbrauchsichere transdermale abgabevorrichtung für opioide, enthaltend opioidantagonist in form von mikrokügelchen
TWI365880B (en) 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
EP1740156B8 (de) * 2004-04-22 2012-07-11 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US20050271594A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
EP1612203B1 (en) 2004-06-28 2007-08-01 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
EP1786403B1 (de) 2004-07-01 2013-07-24 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
EP1765298B1 (de) 2004-07-01 2012-10-24 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
CA2572491A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
KR20060007225A (ko) * 2004-07-19 2006-01-24 삼성전자주식회사 촬상소자 구동제어와 메모리 읽기제어를 이용한 손떨림보정방법 및 이를 적용한 촬영장치
EP1771152B1 (en) 2004-07-27 2008-05-28 Unilever Plc Hair care compositions
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US7426948B2 (en) 2004-10-08 2008-09-23 Phibrowood, Llc Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
SI1849470T1 (sl) 2005-01-26 2017-10-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Zdravilo proti raku, ki vsebuje alfa,alfa,alfa-trifluorotimidin in zaviralec timidin-fosforilaze
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
US20080131503A1 (en) 2005-02-10 2008-06-05 Per Holm Stable Pharmaceutical Composition Comprising a Fixed Dose Combination of Fenofibrate and an Hmg-Coa Reductase Inhibitor
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006094672A1 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Euro-Celtique S.A. Method of reducing alpha, beta unsaturated ketones in opioid compositions
US20060204575A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
CN101227892B (zh) 2005-04-08 2013-06-05 舌交付有限公司 口腔给药系统
AU2006244213B2 (en) 2005-05-10 2010-05-13 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
EP1895989A2 (en) 2005-06-03 2008-03-12 Egalet A/S A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
EP1917000A2 (en) 2005-07-07 2008-05-07 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
AU2006275476A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
US20070184117A1 (en) 2005-08-03 2007-08-09 Stephen Gregory Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
US20070048373A1 (en) 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods
EA015737B1 (ru) 2005-10-14 2011-10-31 Дзе Китасато Инститьют Новые производные дигидропсевдоэритромицина
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
WO2008134071A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
DE102005058569B4 (de) 2005-12-08 2010-07-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
EP1991207A2 (en) 2006-01-21 2008-11-19 Abbott GmbH & Co. KG Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
FR2898056B1 (fr) * 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
EP2086515A2 (en) 2006-03-02 2009-08-12 Vaunnex, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
CA2644095A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Mallinckrodt Inc. Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds
CN101489756B (zh) 2006-03-24 2013-08-07 奥克思利尤姆国际控股公司 热熔挤出层压材料的制备方法
AU2007230730B2 (en) 2006-03-24 2013-03-28 Auxilium International Holdings, Inc. Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
WO2007138466A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
US20080014228A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
US20080075771A1 (en) 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
KR101400824B1 (ko) * 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
CN101578096A (zh) 2006-10-10 2009-11-11 潘威斯脱药物公司 稳健的缓释制剂
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
DE102006062120A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
WO2008079404A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
WO2008086804A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
EP2109465B1 (en) 2007-02-08 2012-04-11 Kempharm, Inc. Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
ATE476176T1 (de) 2007-03-02 2010-08-15 Farnam Co Inc Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
EP2586428B1 (en) 2007-04-26 2023-11-08 Sublimity Therapeutics Limited Manufacture of multiple minicapsules
WO2008142627A2 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
WO2009005803A1 (en) 2007-07-01 2009-01-08 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
NZ581767A (en) 2007-07-20 2012-05-25 Abbott Gmbh & Co Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
WO2009034541A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
ES2611794T3 (es) 2007-09-13 2017-05-10 Cima Labs Inc. Formulación de medicamentos resistentes al abuso
EP2211760A4 (en) 2007-10-17 2013-09-18 Axxia Pharmaceuticals Llc POLYMER DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS OF EXTRUSION OF THERMOPLASTIC COMPOUNDS TO PRODUCE THESE SYSTEMS
KR101972299B1 (ko) 2007-11-23 2019-08-16 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌 조성물
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
WO2009074609A1 (de) 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salze von wirkstoffen mit polymeren gegenionen
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
EP2085603A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Caterpillar Motoren GmbH & Co. KG System and method of prevention CR pump overheating
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
CN101969931A (zh) 2008-03-05 2011-02-09 万能药生物有限公司 包含霉酚酸的调节释放药物组合物及其方法
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
TWI519322B (zh) 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
US20110092515A1 (en) * 2008-07-03 2011-04-21 Zhihui Qiu Melt granulation process
CA2734646C (en) 2008-08-20 2016-06-28 James W. Mcginity Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
FR2936709B1 (fr) 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
US20100099696A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
UA102706C2 (ru) 2008-10-27 2013-08-12 Алза Корпорейшн Лекарственная форма ацетаминофена и комплекса трамадола с замедленным действием для перорального приема
CL2009002073A1 (es) 2008-11-14 2010-12-24 Portola Pharm Inc Composicion farmaceutica solida para la liberacion controlada de un agente activo activo en el tracto gastrointestinal que comprende al menos un agente acido con solubilidad de menos de 0,3 mg/ml en solucion acuosa a un ph alrededor del pka del agente acido, un polimero hidrofilo, un alcanizador; uso en trastornos cardiovasculares.
ES2414856T3 (es) 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
EP2389169A1 (en) 2009-01-26 2011-11-30 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
AU2010211376B2 (en) 2009-02-06 2013-08-22 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
JP5619130B2 (ja) 2009-03-18 2014-11-05 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ ＲｏｅｈｍＧｍｂＨ 中性ビニルポリマーおよび賦形剤を含むコーティングを使用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
NZ603579A (en) 2009-06-24 2014-02-28 Egalet Ltd Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
NZ596667A (en) * 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
PT2456424E (pt) 2009-07-22 2013-09-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação
AU2010300641B2 (en) 2009-09-30 2016-03-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US9044758B2 (en) 2009-11-13 2015-06-02 Moriroku Chemicals Company, Ltd. Method for producing fine powder and the fine powder produced by the same
EP2506838A1 (en) 2009-12-01 2012-10-10 Noven Pharmaceuticals, INC. Transdermal testosterone device and delivery
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
WO2011112709A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Elan Pharma International Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
US8481560B2 (en) 2010-04-02 2013-07-09 Alltranz Inc. Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
EP2555756B1 (en) 2010-04-07 2018-08-22 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
EP2560624B1 (en) 2010-04-23 2018-07-04 KemPharm, Inc. Therapeutic formulation for reduced drug side effects
FR2959935B1 (fr) 2010-05-14 2013-02-08 Ethypharm Sa Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
CN103179956A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20120202838A1 (en) 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
CN107412173A (zh) 2010-12-23 2017-12-01 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
BR112013021026A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Qrxpharma Ltd tecnologia para prevenção de abuso de formas de dosagem sólidas
RS59491B1 (sr) 2011-03-04 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh Vodena farmaceutska formulacija tapentadola za oralnu primenu
EP3656380A1 (en) 2011-04-29 2020-05-27 Grünenthal GmbH Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
WO2012166474A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Fmc Corporation Controlled release solid dose forms
WO2013003845A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
WO2013025449A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
US20130090349A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
MX349725B (es) 2011-11-17 2017-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o aversivo opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico.
CN104010630A (zh) 2011-12-09 2014-08-27 普渡制药公司 包含聚(ε-己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型
JP2013155124A (ja) 2012-01-30 2013-08-15 Moriroku Chemicals Co Ltd 医薬品の原末及びその製造方法
AU2013225106B2 (en) 2012-02-28 2017-11-02 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
UY34651A (es) 2012-03-02 2013-09-30 Rhodes Pharmaceuticals Lp ?formas de dosificación de liberación inmediata resistentes a la manipulación, procesos para prepararlas, métodos y usos de las mismas?..
WO2013158810A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Mallinckrodt Llc Immediate release pharmaceutical compositions with abuse deterrent properties
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
PL2846835T3 (pl) 2012-05-11 2018-02-28 Grünenthal GmbH Kształtowana termicznie, odporna na manipulacje farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca cynk
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014022541A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Acura Pharmaceuticals, Inc. Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems
KR101973235B1 (ko) 2012-08-27 2019-08-16 에보니크 룀 게엠베하 에탄올의 영향에 대해 지속 방출 특성 및 내성을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물
MX355662B (es) 2012-08-27 2018-04-25 Evonik Roehm Gmbh Composicion farmaceutica o nutraceutica de resistencia gastrica con resistencia contra la influencia de etanol.
US9463165B2 (en) 2012-09-05 2016-10-11 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Granular material for orally fast disintegrating tablets
CA2888278A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
US10420729B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 R.P. Scherer Technologies, Llc Abuse resistant capsule
WO2014149397A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Compositions comprising an opioid and an additional active pharmaceutical ingredient for rapid onset and extended duration of analgesia that may be administered without regard to food
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
AU2014306759B2 (en) 2013-08-12 2018-04-26 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015048597A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daya Drug Discoveries, Inc. Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
WO2015103379A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations
US10632113B2 (en) 2014-02-05 2020-04-28 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients
US20170112766A1 (en) 2015-04-24 2017-04-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2339365C2 (ru) * 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
RU2354357C2 (ru) * 2003-08-06 2009-05-10 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
RU2396944C2 (ru) * 2004-07-01 2010-08-20 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная лекарственная форма

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20170746T1 (hr) 2017-08-11
PE20061087A1 (es) 2006-12-15
PT1845956T (pt) 2017-07-04
PT2478896T (pt) 2017-11-15
LT1845956T (lt) 2017-06-12
ES2629303T3 (es) 2017-08-08
US20150290138A1 (en) 2015-10-15
US20160184297A1 (en) 2016-06-30
PL2478896T3 (pl) 2018-02-28
US20150374630A1 (en) 2015-12-31
IL185018A (en) 2017-06-29
CN101175482B (zh) 2013-09-18
US20140079780A1 (en) 2014-03-20
RU2007132975A (ru) 2009-04-20
CA2595954C (en) 2011-01-18
CN101175482A (zh) 2008-05-07
US20160120810A1 (en) 2016-05-05
DE102005005446A1 (de) 2006-08-10
US20140322311A1 (en) 2014-10-30
IL185018A0 (en) 2007-12-03
LT2478896T (lt) 2017-12-27
RU2010119291A (ru) 2011-11-20
TWI381860B (zh) 2013-01-11
US20180369235A1 (en) 2018-12-27
SI2478896T1 (sl) 2017-12-29
NO20074412L (no) 2007-11-02
NZ560203A (en) 2010-09-30
KR20070111510A (ko) 2007-11-21
KR101299928B1 (ko) 2013-08-27
ZA200705836B (en) 2008-06-25
EP2478896A1 (de) 2012-07-25
ES2651016T3 (es) 2018-01-23
TW200640501A (en) 2006-12-01
JP2008528654A (ja) 2008-07-31
US10675278B2 (en) 2020-06-09
US20190008849A1 (en) 2019-01-10
US20200215053A1 (en) 2020-07-09
US20100151028A1 (en) 2010-06-17
EP2478896B1 (de) 2017-09-06
AU2006210145B9 (en) 2011-06-30
PL1845956T3 (pl) 2017-08-31
EP1845956A1 (de) 2007-10-24
CY1119598T1 (el) 2018-04-04
RU2399371C2 (ru) 2010-09-20
DK1845956T3 (en) 2017-07-10
AU2006210145A1 (en) 2006-08-10
US20190321358A1 (en) 2019-10-24
JP5202963B2 (ja) 2013-06-05
US20170312271A1 (en) 2017-11-02
NO342922B1 (no) 2018-09-03
WO2006082099A1 (de) 2006-08-10
BRPI0606145A8 (pt) 2018-05-29
MX2007009393A (es) 2007-08-16
HUE032099T2 (en) 2017-08-28
US20080311187A1 (en) 2008-12-18
US20140112984A1 (en) 2014-04-24
US10058548B2 (en) 2018-08-28
DK2478896T3 (da) 2017-11-20
EP1845956B1 (de) 2017-03-22
AU2006210145B2 (en) 2011-06-09
HUE035492T2 (en) 2018-05-02
BRPI0606145B1 (pt) 2019-09-17
AR054328A1 (es) 2007-06-20
CA2595954A1 (en) 2006-08-10
AR107985A2 (es) 2018-07-04
SI1845956T1 (sl) 2017-07-31
US20170209379A1 (en) 2017-07-27
CY1118914T1 (el) 2018-01-10
BRPI0606145C1 (pt) 2021-05-25
BRPI0606145B8 (pt) 2019-11-05
US20060193914A1 (en) 2006-08-31
BRPI0606145A2 (pt) 2009-06-02
HRP20171695T1 (hr) 2017-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2461381C2 (ru) Стойкая к разрушению лекарственная форма с замедленным высвобождением оксикодона гидрохлорида
JP5774853B2 (ja) 医薬投薬形

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210207