TWI381860B - 抗粉碎緩釋劑型 - Google Patents

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TWI381860B
TWI381860B TW095103890A TW95103890A TWI381860B TW I381860 B TWI381860 B TW I381860B TW 095103890 A TW095103890 A TW 095103890A TW 95103890 A TW95103890 A TW 95103890A TW I381860 B TWI381860 B TW I381860B
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Judy Ashworth
Elisabeth Arkenau-Maric
Heinrich Kugelmann
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Description

抗粉碎緩釋劑型
本發明係關於一種用以投予生理活性物質(A)之劑型，其中該劑型具機械穩定性，因此其無法被傳統的方法如重擊、壓碎、在研缽中研磨等所粉碎，或至少僅能以極高難度予以粉碎。物質(A)係在生理條件下以至少部分延緩釋出的分佈從根據本發明的劑型釋出。
許多生理活性物質，如營養補充品、醫藥物質等，係以緩釋調配物提供，亦即相反於傳統的調配物(例如「立即釋出」的調配物)，物質從這些調配物到體內的釋出被延緩比較長的時間，經常高達數小時。一方面，物質從劑型釋出，以及另一方面由生物體代謝或分泌，確保所投予物質較為均勻的血漿濃度。因此，病患每日需要服用的劑量單位數可經常被降低，經常僅需一天服用一次或兩次即可。
在某些情形中，緩釋調配物亦可降低由該物質所引起副作用的程度。因此，舉例而言，若某些醫藥物質在血漿中之既定極限濃度至少瞬間過量，則該醫藥物質便會產生強化的副作用。因而此種醫藥物質一般不適用於「立即釋出」的調配物，尤其是如果想要每天只投予該調配物兩次或三次。因此這種醫藥物質傳統上是以緩釋調配物投予，藉此確保活性成分的連續釋出並且防止升高濃度的短期發生。
在緩釋調配物中，生理活性物質傳統上係包埋在一種控制釋出的基質中和/或該劑型被一種控制釋出的外膜包覆。
然而，較年長的病患尤其經常對於服用固態劑型如藥片、明膠膠囊等有困難。他們會被該劑型哽到而有時會對此種劑型產生顯著的嫌惡。
為了克服此問題，已研發出固態劑型可藉之粉碎或粉化的各種裝置(「藥片壓碎機」)。此種裝置被例如老年人家中的看護人員所使用。然後該劑型並非以藥片投予於受照顧者，而是例如說以藥粉投予，以克服與吞服藥片有關的困難。
然而，若該劑型為緩釋劑調配物，用此種裝置進行劑型粉碎是有問題的。通常，粉碎會造成劑型負責延緩釋出的內部結構破壞，因而停止緩釋的作用。因為粉碎所致，包含在劑型中的生理活性物質之擴散路徑變短和/或擴散障礙被移除掉。例如，利用膜包覆達成延緩釋出的緩釋調配物在粉碎之後展現僅覆蓋小百分比率其固態表面的膜包覆。因此，在投予以後，所有原本存在於該劑型中之生理活性物質常常是在相當短的時間被釋出，從而該物質在相當短的期間就驟然達到相較下非常高的血漿濃度。
視該物質的生理活性而定，這可能引起相當大的副作用，然而在極端的情形中甚至可導致病患死亡。具有此種災害可能的物質之實例為抗帕金森氏症的藥物、抗癲癇藥、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、抗節律不整藥等。
通常，為自身或為他人粉碎劑型者並不知道這些風險。已知的案例中有病患可能因為護理人員或看護研磨緩釋調配物而造成其死亡。關於進一步細節，可參考例如J.E.Mitchell〈不應被壓碎的口服劑型：2000最新資訊〉，《醫院藥學》，2000年；H.Miller等人〈該不該壓碎〉，《護理》，2000年；R.Griffith等人，〈藥片壓碎與法律：對於護理的影響〉，《專業護理》，2003年；J.G.Schier等人〈投予湍泰低(labetalol)和壓碎之延長釋出硝苯地平(nifedipine)之致死率〉，《藥理治療年鑑》，2003年；A.James，〈壓碎藥片之配藥行為在法律上和臨床上的含意〉，《護理時代2005年》，第100期(50)，第28－9頁；以及P.Cornish，〈「避免壓碎」：對吞嚥困難或使用餵流管之病患之藥物投予災害〉《CMAJ.2005年》，第172期(7)，第871－2頁。
緩釋調配物亦會對年幼兒童造成問題。例如，兒童經常無法分辨固態劑型與甜食。若兒童發現此種劑型，例如因為他們的父母不小心將其留置於家中四處，則有兒童會以為該劑型為甜食而放入口中和嚼食的風險。若該劑型是含有成人用劑量之醫藥物質的緩釋調配物，則在此種情形中兒童可能因為包含於其中之較大量醫藥物質而已經處於藥劑過量的風險。然而由於嚼食該劑型且因而消除了緩釋作用，此種風險還會更增加，因為已經包含在其中之過高劑量會於大為降低的時間釋出，這是一種即使對於成人都非常有害且對兒童有更為劇烈後果的情況。
緩釋調配物的嚼食亦可在成人方面導致其中所包含物質的藥劑過量。有時成人會故意嚼食該劑型，不過經常是對於緩釋調配物的類型與用途無知使然，因為他們希望有較快的效果。
一種降低與粉碎緩釋調配物相關風險的已知方式包括對該劑型添加擷抗劑，亦即解毒劑，或是產生對抗反應的化合物，其中這些添加物的生理作用只有當該劑型在服用之前已經被粉碎才會儘量顯露出來。然而，這種方法的缺點是該具有生理活性的物質仍以非延緩形式投予，並且生物體另外又還接觸到另一種生理活性物質，例如一種解毒劑，或一種對抗反應，例如嘔吐。
需要一種能降低藥劑過量風險的緩釋醫藥劑型，使得例如解毒劑等可被省卻。
因此，本發明的一項目標是提供具有勝過先前技術劑型之優點之劑型。該劑型應在緩釋基礎上釋出生理活性物質但應降低藥劑過量的風險，尤其是因為如嚼食、壓碎、在缽中研磨等不適當劑型處理所致者。
已驚奇地發現這項目標可藉由包含下列物質的劑型來達成：－生理上有效量之生理活性物質(A)(＝成分(A))；－視需要一或多種生理上可接受的輔助物質(B)(＝成分(B))；－合成、半合成或天然聚合物(C)(＝成分(C))；以及－視需要的生理上可接受之合成、半合成或天然蠟(＝成分(D))；其中該劑型展現至少400 N，較好是至少420 N、至少440 N、至少460 N、至少480 N或至少500 N之抗粉碎性，並且其中在生理條件下該生理活性物質(A)從該劑型的釋出是至少部分延緩的。
根據本發明的劑型在廣泛的溫度範圍裡展現機械性強度，除了對抗粉碎性以外，還有充分的硬度和衝擊強度，使其基本上不可能被咀嚼、在缽中研磨、重擊等所粉碎或粉化，甚至是利用可購得用來粉化傳統劑型的裝置亦不可行。這並不一定是由於劑型的硬度而達成。例如，根據本發明之劑型的衝擊強度及其對壓碎的抗性分別亦尤可意指其會因外來的機械性作用例如使用鎚子而變形，但不會碎成數個片段。甚至當該劑型起初經過冷卻以增加其脆度時，例如冷卻至低於－25℃、低於－40℃或其實在液態氮中，粉碎也不會成功。
因為抗粉碎性使然，所以維持了延緩釋出並且有效防止由於劑型不當處理造成的藥劑過量。
根據本發明之劑型之有利性質，尤其還有其機械性質，可能無法僅藉由利用傳統的劑型製備方法加工成分(A)、(C)、視需要成分(B)和視需要成分(D)就自動達成。事實上，通常必須挑選適當的裝置以供製備並且必須調整重要的加工參數，尤其是壓力/力、溫度和時間。只有在劑型製備的期間這些成分在充分的溫度下接觸充分的壓力經過一段充分的時間，才可獲得展現所期望性質之劑型。因此，即使是使用傳統的裝置，加工方案通常必須要修改以符合所需的準則。
根據本發明之瞭解，緩釋較好是意指一種釋出分佈，其中生理活性物質係以延長治療作用之降低服用頻率於經過一段相當長的時間釋出。這尤其是以經口投藥來達成。「以至少部分延緩釋出」一詞根據本發明係涵蓋任何確保其中所包含生理活性物質之修改釋出的劑型。該劑型較好是包括被包覆或未被包覆的劑型，其以特定的輔助物質製備，藉由特殊的方法或藉由將這兩項可能的選項合併，以求特意改變釋出速率或釋出位置。
在根據本發明之劑型的情形中，釋出時間分佈可經修飾如下，例如：延長釋出、重複作用釋出、拖延釋出和持續釋出。
就本專利說明書的目的而言，「延長釋出」較好是指一種其中活性物質的釋出被延緩一段有限的遲滯時間，而後釋出則未受阻礙的產品。就本專利說明書的目的而言，「重複作用釋出」較好是指一種其中第一部分活性物質最初被釋出，接著至少還有一部分活性物質接著被釋出的產品。就本專利說明書的目的而言，「拖延釋出」較好是指其中活性物質在投予後從調配物釋出的速率被降低以維持治療活性、降低毒性作用或為了某些治療目的的產品。就本專利說明書的目的而言，「持續釋出」較好是指一種調配醫藥品使其經一段長時間穩定地釋入體內從而降低投劑頻率的方式。關於進一步細節，可參考例如K.H.Bauer，《藥物科技期刊(Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie)》，第六版，WVG斯圖加爾，1999年；和《歐洲藥典》。
在一項較佳的具體實例中，在生理條件下5小時之後，本劑型已經釋出不超過99%，更好是不超過90%，更好是不超過75%，還要更好是不超過50%，最好是不超過40%，尤其較好是不超過30%的物質(A)。在此情形中該劑型尤其較好是既不含曲馬朵鹽酸鹽(tramadol HCl)，亦不含羥可酮(Oxycodon)鹽酸鹽，更好是不含類鴉片[N02A](「N02A」的意義請參考下文)。釋出較好是利用《歐洲藥典》中之標準化方法，較好是在實施例1中所陳述的條件下測定。
較好在生理條件下根據本發明的劑型在30分鐘後已經釋出0.1到75%，在240分鐘後0.5到95%，在480分鐘後0.1到100%且在720分鐘後2.5到100%的物質(A)。
更為較佳的釋出分佈1到5係摘錄於下表中[所有數據均以被釋出成分(A)的wt－%表示]：
較好是，根據本發明劑型之釋出性質實質上與釋出介質的pH值無關，亦即較好是，在人工腸液中的釋出分佈實質上等於在人工胃液中的釋出分佈。較好是在任何給定的時間點釋出分佈與另一者的偏差不超過20%，更好是不超過15%，還更好是不超過10%，還要更好是不超過7.5%，最好是不超過5.0%且尤其是不超過2.5%。
較好是根據本發明的劑型展現均勻的釋出分佈。較好是具生理活性的物質(A)的釋出分佈是個別間均勻的(亦即當比較得自相同方法之劑型時)且/或在單一劑型中是均勻的(亦即當與同一劑型之片段比較時)。較好是在比較各具有較佳為500毫克質量的兩個探針時，對任何某一給定的測量時點而言，所釋出活性物質的總量不偏離超過20%，更好是不超過15%，還更好是不超過10%，還要更好是不超過7.5%，最好是不超過5.0%且尤其是不超過2.5%。
較好是根據本發明劑型的釋出分佈在於密封容器中貯存，較好是在提高之溫度，例如37℃貯存時，經過三個月是穩定的。在此方面，「穩定的」意指當把起初釋出分佈與貯存後釋出分佈作比較時，在任何時點該釋出分佈與另一者之偏差不超過20%，更好是不超過15%，還更好是不超過10%，還要更好是不超過7.5%，最好是不超過5.0%且尤其是不超過2.5%。
藉由以適當量使用某些聚合物且在適當的條件下，對該劑型而言根據本發明可達至少400 N，較好是至少420 N、至少440 N、至少460 N、至少480 N或至少500 N之抗粉碎性(係如本發明說明中所陳述的方式測量，根據本發明測量抗粉碎性的較佳方法是《歐洲藥典5.0》，第235頁，2.9.8〈藥片之抗粉碎性〉中所揭示方法的修正方法)。因此有效防止劑型使用傳統工具的粉碎，例如粉化，是可行的。
根據本發明，粉碎係用於意指藉著以傳統工具如研杵和研缽、鐵鎚、木槌或其他常見粉化工具，尤其是為此目的所研發之特殊裝置(藥片壓碎機)施力來粉化劑型，其中可能產生的細末(顆粒大小等於或小於0.3毫米)的比例必須不超過5重量%。
因此根據本發明的劑型適用於防止以緩釋調配物提供之生理活性物質，尤其是營養補充品和醫藥物質之藥劑過量。然後有可能省卻解毒劑、刺激物等。除了防止藥劑過量和對病患之隨帶風險以外，根據本發明的劑型還另外確保緩釋調配物的其他優點被保留，例如經相當長時間的均勻釋出，並且無法輕易被擊倒。
為了達到根據本發明之劑型之必要抗粉碎性，至少要使用一種合成、半合成或天然聚合物(C)，其對於該劑型提升之抗粉碎性相當有貢獻。該劑型之抗粉碎性高達至少400 N、至少420 N、至少440 N、至少460 N或至少480 N，其中抗粉碎性是利用本發明說明內容中陳述的方法測定。在一項較佳的具體實例中，該劑型之抗粉碎性高達至少500 N、至少600 N、至少700 N、至少800 N、至少900 N、至少1000 N或甚至至少1100 N。
除抗粉碎性以外，根據本發明的劑型較好是特色在於進一步的機械性質，例如其硬度、耐衝擊性、衝擊彈性和/或彈性係數，視需要在低溫下(例如低於－24℃，低於－40℃或在液態氮中)也是如此。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型具有至少0.80或至少0.85 g/cm3 的密度，更好是至少0.90或至少0.95 g/cm3 ，還更好是至少1.00，至少1.05或至少1.10 g/cm3 ，最好是在從0.80到1.35 g/cm3 的範圍，且尤其是在從0.95到1.25 g/cm3 的範圍。
根據本發明的劑型的特徵在於比較均質的密度分布。較好是劑型中各具有1.0 mm3 體積之兩片段的密度彼此偏離不超過±10%，更好是不超過±7.5%，還要更好是不超過±5.0%，最好是不超過±2.5%，並且尤其是不超過±1.0%。
根據本發明的劑型的特徵在於比較均質的生理活性物質(A)分布。較好是在劑型中各具有1.0 mm3 體積之兩片段中的成分(A)含量彼此偏離不超過±10%，更好是不超過±7.5%，還要更好是不超過±5.0%，最好是不超過±2.5%，並且尤其是不超過±1.0%。
較好是，根據本發明之劑型之總重量在0.01公克到1.5公克，更好是在0.05公克到1.2公克，還要更好是在0.1公克到1.0公克，最好是在0.2公克到0.9公克且尤其是0.25公克到0.8公克的範圍內。
根據本發明的劑型較好是包含至少一種合成、半合成或天然聚合物(C)。就本專利說明書的目的而言，「半合成」產物已經由天然存在物質之化學處理製得。
尤佳者為具有至少0.5．106 g/mol、至少1.0．106 g/mol、至少2.5．106 g/mol、至少5.0．106 g/mol、至少7.5．106 g/mol、至少10.0．106 g/mol較好重量平均分子量(Mw )或黏度平均分子量(Mη )的高分子量聚合物，較好是1.0．106 g/mol到1.5．106 g/mol。測定Mw 或Mη 的適當方法對於熟習本技藝者而言是已知的。較好是利用流變學測量法測定Mη 和在適當相上使用膠體滲透色層分析術(GPC)測定Mw 。
聚合物(C)較好在25℃的黏度為：4,500到17,600cP，此係在5重量%水溶液中利用型號RVF的Brookfield黏度計(2號轉軸/轉速2 rpm)測量；400到4,000cP，此係在2重量%水溶液中利用所述之黏度計(1或3號轉軸/轉速10 rpm)測量；或1,650到10,000cP，此係在1重量%水溶液中利用所述之黏度計(2號轉軸/轉速2 rpm)測量。
個別聚合物或聚合物的組合可選自包含下列的組群：聚氧化烯，較好是聚甲醛、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚(羥基脂肪酸)，例如聚(3－羥基丁酯－共聚－3－羥基戊酯)(Biopol)、聚(羥基戊酸)；聚己內酯、聚乙烯醇、聚酯醯胺、聚琥珀酸乙二酯、聚內酯、聚乙交酯、聚胺基甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醯胺、聚丙交酯、聚縮醛(例如視需要具修飾側鏈的多醣)、聚丙交酯/乙交酯、聚內酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚對苯二甲酸丁二酯的嵌段聚合物(Polyactive)、聚酸酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物，以及至少兩種所陳述聚合物的混合物，或具有以上特徵之其他共聚物。
以重量平均分子量(Mw )或黏度平均分子量(Mη )至少0.5．106 g/mol之熱塑性聚氧化烯為尤佳，例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯或其(嵌段)共聚物。
在一項根據本發明的較佳具體實例中，成分(C)包括－重量平均分子量(Mw )或黏度平均分子量(Mη )至0.5．106 g/mol之聚氧化烯併同－至少另一種聚合物，較好也具有至少0.5．106 g/mol的重量平均分子量(Mw )或黏度平均分子量(Mη )，選自於聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚(羥基脂肪酸)、聚己內酯、聚乙烯醇、聚酯醯胺、聚琥珀酸乙二酯、聚內酯、聚乙交酯、聚胺基甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醯胺、聚丙交酯、聚縮醛、聚丙交酯/乙交酯、聚內酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚對苯二甲酸丁二酯的嵌段聚合物、聚酸酐及其共聚物所組成的群組。
較好是該另一種聚合物的含量總計為聚合物(C)總重的1.0到25wt－%，更好是5.0到10wt－%。
聚合物(C)較好是以粉末的形式使用。其可為水溶性的。
聚合物(C)較好是以相對於劑型總重之至少20 wt－%、更好至少30 wt－%、還更好至少40 wt－%、最好至少50 wt－%且尤佳至少60 wt－%的含量使用。在一項較佳的具體實例中，其係以相對於劑型總重之約20到約49wt－%的量使用。
根據本發明的劑型適用於以單一劑型投予數種生理活性物質(A)。較好是該劑型僅包含一種特定的生理活性物質(A)，較好是一種營養補充品或醫藥物質(＝醫藥活性成分)。
生理活性物質(A)的量較好在佔該劑型總量之0.01到95wt－%，更好是0.5到80 wt－%，還要更好是1.0到70 wt－%，最好是5.0到60 wt－%，且尤其是10到50 wt－%的範圍內。在一項較佳的具體實例中，其係超過20 wt－%。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型不含有影響精神作用的物質作為生理活性物質(A)。熟習本技藝者知道哪種物質具有影響精神作用。影響精神運作過程的物質普遍具有影響精神作用，亦即其特定地作用在精神官能上。具有影響精神作用的物質可能因而影響情緒，或提高或降低之。為了說明起見，具有影響精神作用的物質尤其包括類鴉片、興奮劑、安眠鎮靜劑(巴比妥酸鹽類和苯并二氮呯)以及其他麻醉劑。具有影響精神作用的物質較好是包括尤其在不正確投予(尤其是故意濫用)時，相對於正確口服投藥會引起活性成分濃度加速增高，給濫用者所希望的效果，即「興奮」或「快感」的物質。若粉狀劑型係經鼻投予，亦即用鼻吸入時，也會獲得這種興奮。具有影響精神作用的物質較好是(以正確劑量和劑型並在正確投予時)以它們根本適合濫用的方式影響人類心智活動和/或感官認知的物質。
以下的鴉片劑、類鴉片、安眠鎮靜劑或其他麻醉劑為具有影響精神作用的物質，亦即具有濫用的可能性，因此較好不包含在根據本發明的劑型中：阿華吩坦尼(alfentanil)、阿洛巴比妥(allobarbital)、烯丙基普洛丁(allylprodine)、阿爾發普洛丁(alphaprodine)、阿爾普拉唑蘭(alprazolam)、安非拉酮(amfepramone)、安非他命、安非他尼(amphetaminil)、阿莫巴比妥(amobarbital)、安尼勒立汀(anileridine)、阿樸可待因(apocodeine)、巴比妥、羥基哌口替啶(bemidone)、苄基嗎啡、培集屈密特(bezitramide)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、似普羅啡(buprenorphine)、丁巴比妥、美妥芬諾(butorphanol)、卡馬西泮(camazepam)、卡芬太尼(carfentanil)、去甲偽麻黃鹼/D－去甲偽麻黃鹼、氯二氮平(chlordiazepoxide)、服利寧(clobazam)、氯苯達諾(clofedanol)、克羅納西泮(clonazepam)、氯尼他秦(clonitazene)、氯拉卓酸鹽(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯噁唑侖(cloxazolam)、古柯鹼、可待因、環巴比妥、環爾芬(cyclorphan)、賽普諾啡(cyprenorphine)、地洛西泮(delorazepam)、戴索嗎啡(desomorphin)、右旋嗎拉密特(dextromoramide)、右旋普帕西芬(dextropropoxyphene)、地佐星(dezocine)、狄安普魯密特(diampromide)、狄胺嗎啡酮(diamorphone)、二氮平(diazepam)、二氫可待因、二氫嗎啡、二氫嗎啡酮、狄門諾沙多(dimenoxadol)、戴米非他莫(dimephetamol)、二甲基二吩丁烯(dimethylthiambutene)、嗎福啉二苯丁酸乙酯(dioxaphetylbutyrate)、狄匹潘濃(dipipanone)、屈大麻酚(dronabinol)、依他佐辛(eptazicine)、悠樂丁(estazolam)、氫氮卓乙酯(ethoheptazine)、乙甲基二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、乙基嗎啡、愛托尼他淨(etonitazene)；愛托啡因(etorphine)、芬坎伐明(fencafamine)、苯丙胺乙茶鹼(fenethylline)、芬哌醯胺(fenpipramide)、芬普雷司(fenproporex)、吩坦尼、氟地西泮、氟耐妥眠(flunitrazepam)、氟西泮、哈拉西泮(halazepam)、鹵噁唑侖(haloxazolam)、海洛英、二氫可待因酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、異美沙冬(isomethadone)、羥甲基嗎啡烷(hydroxymethylmorphinan)、凱他唑侖(ketazolam)、酮基苯咪酮(ketobemidone)，左醋美沙朵(LAAM)、左美沙酮(levomethadone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左旋吩納西嗎汎(levophenacylmorphane)、左旋西馬辛(levoxemacin)、洛芬太尼(lofentanil)、氯普唑侖(loprazolam)、安祈平錠(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、馬吲哚(mazindol)、美達西泮(medazepam)、美芬雷司(mefenorex)、麥佩里定(meperidine)、美普巴邁(meprobamate)、美塔朋(metapon)、美普他酚(metptazinol)、美他唑新(metazocine)、甲基嗎啡、甲基安非他命、美沙酮、甲喹酮、3－甲基吩坦尼、4－甲基吩坦尼、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲基苯巴比妥，甲普龍(methyprylon)、甲基二氫嗎啡酮(metopon)、咪達唑侖(midazolam)、莫達菲尼(modafinil)、嗎啡、密羅啡因(myrophine)、那密濃(nabilone)、納卜芬(nalbuphene)、納洛芬(nalorphine)、那碎因(narceine)、菸鹼醯嗎啡(nicomorphine)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、左旋原嗎汎(norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、原嗎啡、原匹潘濃(norpipanone)、鴉片、羥苯二氮卓(oxazepam)、噁唑侖(oxazolam)、羥可酮、羥二氫嗎啡酮、罌粟(Papver somniferum)、阿片全鹼(papaveretum)、培諾林(pernoline)、潘他唑新(pentazocine)、戊巴比妥、配西汀、芬那多松(phenadoxone)、芬諾嗎啡烷(phenomorphane)、芬那佐星(phenazocine)、吩諾配立汀(phenoperidine)、匹密諾汀(piminodine)、福爾可定(pholcodeine)、芬美曲秦(phenmetrazine)、酚巴比妥、芬特明(phentermine)、匹那西泮(pinazepam)、匹普魯多(pipradrol)、匹立屈密特(piritramide)、普拉西泮(prazepam)、普羅法朵(profadol)、普羅庚秦(proheptazine)、普魯米多(promedol)、普魯配立汀(properidine)、普帕西芬(propoxyphene)、瑞米芬他(remifetanil)、二級丁巴比妥、西可巴比妥(secobarbital)、舒芬太尼(sufentanil)、替馬西泮(temazepam)、四氫西泮(tetrazepam)、替利定(tilidine(順式與反式))、曲馬朵、三唑侖(triazolam)、乙烯比妥(vinylbital)、N－(1－甲基－2－哌啶乙基)－N－(2－吡啶基)丙醯胺、(1R,2R)－3－(3－二甲胺基－1－乙基－2－甲基－丙基)酚、(1R,2R,4S)－2－(二甲胺基)甲基－4－(對－氟苄氧基)－1－(間－甲氧基苯基)環己醇、(1R,2R)－3－(2－二甲胺基甲基－環己基)酚、(1S,2S)－3－(3－二甲胺基－1－乙基－2－甲基丙基)酚、(2R,3R)－1－二甲胺基－3(3－甲氧基苯基)－2－甲基－戊－3－醇、(1RS,3RS,6RS)－6－二甲胺基甲基－1－(3－甲氧基苯基)－環己烷－1,3－二醇，較好是呈外消旋體，2－(4－異丁基苯基)丙酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、2－(6－甲氧基－萘－2－基)丙酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、2－(4－異丁基－苯基)丙酸3－(2－二甲胺基甲基－環己－1－烯基)苯酯、2－(6－甲氧基－萘－2－基)丙酸3－(2－二甲胺基甲基－環己－1－烯基)苯酯、(RR－SS)－2－乙醯氧基－4－三氟甲基苯甲酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、(RR－SS)－2－羥基－4－三氟甲基苯甲酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、(RR－SS)－4－氯－2－羥基－苯甲酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、(RR－SS)－2－羥基－4－甲基苯甲酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、(RR－SS)－2－羥基－4－甲氧基苯甲酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、(RR－SS)－2－羥基－5－硝基－苯甲酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯、(RR－SS)－2’,4’－二氟－3－羥基－聯苯基－4－羧酸3－(2－二甲胺基甲基－1－羥基－環己基)苯酯，連同對應的立體異構化合物，在每一種情形中其對應之衍生物、生理上可接受的鏡像異構物、立體異構物、非鏡像異構物和外消旋體及其生理上可接受的衍生物，例如醚類、酯類或醯胺類，並且在每一情形中其生理上可接受的化合物，尤其是其鹽和溶劑合物，例如鹽酸鹽。
尤其，根據本發明的劑型較好是不包含選自以下物質所組成群組的影響精神作用物質：類鴉片[A07DA、N01AH、N02A、R05DA、R05FA]；巴比妥酸鹽類[N01AF、N01AG、N03AA]；治療鴉片劑依賴性的藥劑[N07BC]；抗焦慮藥[N05B]；安眠藥和鎮靜藥[N05c]；精神興奮劑；治療注意力不足/過動障礙症(ADHD)的藥劑和益智劑[N06B]；止吐藥[A04A]、不包括減重產品的抗肥胖製劑[A08A]；中樞作用的肌肉鬆弛劑[M03B]；和解毒藥[V03AB]。這些陳明在本文方括弧中的縮寫對應於ATC索引，如同WHO用於分類醫藥物質者(較佳版本：2005年1月或2006年)。關於ATC索引的進一步細節可見於例如U.Fricke、J.Gnther的〈以每日劑量對德國醫藥品市場進行剖析之醫療化學物質分類：ATC分類和DDD指定的方法學〉，《具有DDDs的ATC索引》，Wissenschaftliches Institut der AOK出版；和瑞士藥學學會的《Index Nominum：全球藥物字典》，CRC Press出版，第18版(2004年1月31日)。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型不包含選自由以下物質所組成群組的化合物：(1)止痛劑，如阿斯匹靈、乙醯基氨基苯、二氟尼柳(diflunisal)及類似者；(2)麻醉劑，如利多卡因(lidocaine)、普魯卡因(procaine)、苯并卡因(benzocaine)、苦息樂卡因(xylocaine)及類似者；(3)抗關節炎藥物和抗發炎藥物，如苯丁唑酮、炎得淨(indomethacin)、速樂利(sulindac)、地塞米松(dexamethasone)、布洛芬(ibuprofen)、別嘌呤醇(allopurinol)、羥布宗(oxyphenbutazone)、丙磺舒(probenecid)、可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、貝他馬賽松(betamethasone)、力克爽、氟可龍(fluocortolone)、去氫可體醇(prednisolone)、安西諾隆(triamcinolone)、炎得淨、速樂利及其鹽及對應的硫化物和類似者；(4)抗氣喘藥物，如茶鹼(theophylline)、麻黃，克爾喘(beclomethasone)二丙酸鹽、腎上腺素及類似者；(5)尿道消毒劑，如硫甲噁唑、甲氧苄啶、硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、正氟洛辛(norfloxicin)，及類似者；(6)抗凝血劑，如肝素、雙羥基香荳素、可邁丁(warfarin)及類似者；(7)抗痙攣藥物，如二苯妥因(diphenylhydantoin)、二氮平及類似者；(8)抗憂鬱藥物，如特定腦錠(amitriptyline)、氯二氮平、撲奮乃靜(perphenazine)、普羅替林(protriptyline)、妥富腦錠(imipramine)、多塞平(doxepin)及類似者；(9)有用於治療糖尿病和調節血糖的藥劑，如胰島素、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉邁(tolazamide)、生長激素、戴美樂(acetohexamide)、氯丙醯胺及類似者；(10)抗腫瘤藥，如小紅莓(adriamycin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、甲氨喋呤(methotrexate)、天冬醯胺酶及類似者；(11)抗精神病藥，如諾安命(prochlorperazine)、碳酸鋰、檸檬酸鋰、沙立苯塞井(thioridazine)、嗎啉啶醇(molindone)、氟奮乃靜(fluphenazine)、三氟陪拉辛(trifluoperazine)、撲奮乃靜、特定腦錠、三氟普美淨(trifluopromazine)及類似者；(12)抗高血壓劑，如蘇拉通錠(spironolactone)、脈得保(methyldopa)、阿普利素寧(hydralazine)、可樂定(clonidine)、氯噻嗪(chlorothiazide)、地舍平(deserpidine)、添慕寧(timolol)、普萘洛爾(propanolol)、美他普魯托(metaprotol)、普拉佐辛(prazosin)鹽酸鹽、利血平(reserpine)及類似者；(13)肌肉鬆弛劑，如威克瘤(mephalan)、丹布羅令(danbrolene)、環苯卜林(cyclobenzaprine)、甲氧基卡巴諾(methocarbarnol)、二氮平、琥珀醯氯及類似者；(14)抗原蟲藥，如氯黴素(chloramphenicol)、氯奎寧(chloroquine)、三甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)和磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)；(15)殺精劑，如壬苯醇醚(nonoxynol)；(16)抗細菌物質，如貝他－內醯胺類抗生素、四環素、氯黴素、新黴素、頭孢西丁(cefoxitin)、硫黴素、短桿菌肽(gramicidin)、枯草菌素、磺醯胺類、胺基糖苷抗生素、妥布黴素(tobramycin)、三硝基喃(nitrofurazone)、奈啶酸(nalidixic)和類似物，以及氟氘丙胺酸(fludalanine)/戊齊酮(pentizidone)的抗微生物劑組合；(17)抗組織胺和去充血劑，如博利胺(perilamine)、氯苯拉明(chlorpheniramine)(例如氯苯拉明順丁烯二酸鹽)、四氫柔林(tetrahydrozoline)和安他唑(antazoline)；(18)抗寄生蟲化合物，如愛獲滅(ivermectin)；(19)抗病毒化合物，如阿昔洛韋(acyclovir)和干擾素；(20)抗真菌劑、殺阿米巴劑、殺滴蟲劑或抗原蟲劑，如聚氧乙烯壬基酚、磺酸烷芳酯、硫酸羥喹啉、硝酸雙氯苯咪唑(miconazole nitrate)、磺苯醯胺、殺念珠菌素、磺胺異噁唑、奈沙提丁(nysatidin)、克黴唑(clotrimazole)、美達唑(metronidazole)及類似者，和(21)洛索松(losoxanthrone)、茶鹼或β－羥乙基茶鹼(益多脂(etophylline))、二苯基羥基胺及其鹽酸鹽、地爾硫卓(diltiazem)及其鹽酸鹽、和二苯乙基(腺苷)。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型不包含會刺激鼻通道和/或咽頭的物質，亦即當經由鼻通道和/或咽頭投予會造成對病患而言很不舒服的身體反應使得他/她不願意或無法繼續服用的物質，例如灼熱，或生理上排斥服用該活性成分，例如因為增加的鼻分泌或噴嚏。更多刺激鼻通道和/或咽頭的物質實例是那些會引起灼熱、癢和很想打噴嚏、增加的分泌物形成或至少兩項這些刺激的組合者。對應物質及其傳統用量對於熟習本技藝者是已知的。某些會刺激鼻通道和/或咽頭的物質因而係根據一種辛辣物質藥物的一或多種成分或一或多種植物部分。對應之辛辣物質藥物對於熟習本技藝者而言本來就知道，並且說明在例如Hildebert Wagner教授著，《Pharmazeytische Biologie－drogen und ihre inhaltsstoffe》，第二版，修訂版，由位在斯圖加特市和紐約市的Gustav Fisher Verlag公司出版，1982年，第82頁起。對應的說明係在此以參考資料導入並且視為本揭示內容的一部分。
根據本發明的劑型還較好是不包含生理活性物質(A)的擷抗劑，較好是不含對抗影響精神物質的擷抗劑，尤其是不含對抗類鴉片的擷抗劑。適用於某既定生理活性物質(A)的擷抗劑見知於熟習本技藝者，並且可以原狀或以對應衍生物，尤其是酯類或醚類的形式存在，或在每種情形中以其對應之生理上可接受的化合物，尤其是以其鹽類或溶劑合物的形式存在。根據本發明的劑型較好是不包含選自包括下列物質之群組的擷抗劑：納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltexone)、納美芬(nalmefene)、納里得(nalide)、納美酮(nalmexone)、納洛芬或納路芬(naluphine)，在每種情形中視需要呈其對應之生理上可接受的化合物形式，尤其是呈鹼、鹽或溶劑合物形式；並且不含神經阻滯劑，例如選自包括鹵哌利多(haloperidol)、異丙嗪(promethazine)、氟奮乃靜、撲奮乃靜、左美丙嗪(levomepromazine)、硫利達嗪(tioridazine)、培拉嗪(perazine)、氯普美靜(chloropromazine)、氯普塞辛(chloroprothixine)、祖可羅片提舒(zuclopentixol)、氟哌噻噸(flupentixol)、普塞片蒂(prothipendyl)、祖替平(zotepine)、苯呱利多(benperidol)、哌巴米龍(pipamperone)、梅爾普龍(melperone)和溴哌利多(bromperidol)之群組的化合物。
根據本發明的劑型還較好是不含催吐劑。對熟習夲技藝者而言催吐劑是已知的且可以原狀或是其對應之衍生物，尤其是酯類或醚類的形式存在，或在每一情形中以對應之生理上可接受的化合物，尤其是呈其鹽類或溶劑合物的形式存在。根據本發明的劑型較好是不包含以一或多種吐根的成分為基底之催吐劑，例如以依米丁(emetine)成分為基底者，如同例如說明在Hildebert Wagner教授著，《Pharmazeytische Biologie－drogen und ihre inhaltsstoffe》，第二版，修訂版，由位在斯圖加特市和紐約市的Gustav Fisher Verlag公司出版，1982年。對應的文獻說明在本說明書中以參考資料導入並且視為本揭示內容的一部分。根據本發明的劑型較好也不含阿波莫芬(apomorphine)作為催吐劑。
最後，根據本發明的劑型較好亦不含苦味物質。苦味物質及使用之有效量可在US－2003/0064099 A1號查到，其對應之揭示內容應被視為本專利申請案之揭示內容，並且在本說明書中以參考資料導入。苦味物質的實例是芳香油，如薄荷油、尤加利油、苦杏仁油、薄荷醇；水果芳香物質，得自檸檬、柑橘、萊姆、葡萄柚或其混合物的芳香物質，和/或苯甲酸變性托寧。
因此根據本發明的劑型較好是既不包含具有影響精神作用的物質，也不包含會刺激鼻通道和/或咽頭的物質，不包含生理活性物質(A)的擷抗劑，不包含催吐劑，也不包含苦味物質。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型包含一種營養補充品作為生理活性物質(A)。營養補充品較好是包含一或多種呈非典型食品之濃縮經測量劑型的營養素。其意欲用在那些食物攝取不足或是需要補充的情形中以補充每日的食物攝取。營養補充品較好是選自維生素、礦物質、微量元素、酵素、脂肪酸、胺基酸和抗氧化劑所組成的群組。尤佳的營養補充品是維生素、維生素原及其衍生物，尤其是維生素A、骨化三醇、生育醇、維生素K1 、維生素B1 、維生素B2 、葉酸、菸鹼酸(尤其是菸鹼醯胺)、泛酸、吡哆醛、維生素B1 2 、L－抗壞血酸、生物胞素、生物素和類胡蘿蔔素。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型包含一種醫藥有效量之醫藥物質(＝醫藥活性成分)做為生理活性物質(A)，其證明該劑型作為醫藥製劑的用途，且為該劑型活性的原因。原則上在根據本發明的劑型中可被考慮的醫藥物質是任何已知的醫藥物質，其中該醫藥物質可以其原狀，以其衍生物，尤其是酯類或醚類的形式，或在每一情形中以對應之生理上可接受的化合物之形式，尤其是其對應之鹽或溶劑合物的形式，呈外消旋體或呈飽含一或多種立體異構物(鏡像異構物或非鏡像異構物)的形式存在於根據本發明的劑型中。
尤佳的是根據本發明的劑型包含選自以下物質所組成組群之一種物質(A)或兩種或更多種物質(A)：- 用於治療和預防消化系統和代謝疾病的藥劑[A]；尤其是口腔製劑[A01]，用於治療和預防與酸關聯病症的藥劑[A02]，用於治療和預防官能性腸胃道病症的藥劑[A03]，血清素5HT3 擷抗劑[A04AA]，抗組織胺製劑[A04AB]，膽與肝的治療劑[A05]，輕瀉藥[A06]，腸的抗感染藥[A07A]，腸的吸附劑[A07B]，含醣類之電解質[A07C]，腸的抗發炎劑[A07E]，微生物止瀉藥[A07F]，包括酵素之消化劑[A09]，用於糖尿病的藥物[A10]，維生素[A11]，礦物質[A12]，全身用合成代謝劑[A14]和食慾刺激劑[A15]；- 用於治療和預防血液和造血器官疾病的藥劑[B]，尤其是抗血栓劑[B01]，抗出血劑[B02]，抗貧血製劑[B03]和其他血液學藥劑[B06]；- 治療和預防心血管系統疾病的藥劑[C]；尤其是心臟治療劑[C01]，抗高血壓劑[C02]，利尿劑[C03]，周圍血管擴張劑[C04]，血管保護劑[C05]，抗低血壓劑 [C06A]，β-腎上腺素受體擷抗劑[C07]，鈣離子通道阻斷劑[C08]，作用在腎素-血管張力素系統之藥劑[C09]和降脂肪劑[C10]；- 皮膚科用藥[D]；尤其是全身用途之抗真菌劑[D01B]，全身用途的抗牛皮癬劑[D05B]，全身用途的抗粉刺製劑[D10B]；- 治療和預防生殖泌尿系統和性激素疾病之藥劑[G]；尤其是婦科抗感染劑和抗菌劑[G01]，催產素[G02A]，擬交感神經陣痛抑制劑[G02CA]，泌乳素抑制劑[G02CB]，全身用途的荷爾蒙避孕藥[G03]和泌尿學用藥[G04]；- 性荷爾蒙和胰島素除外的全身性激素製劑[H]；尤其是腦垂體和下視丘激素和類似物[H01]，全身用途的皮質類固醇[H02]，甲狀腺製劑[H03]，胰激素[H04]，和調節鈣離子平衡之藥劑[H05]；- 全身用途的抗感染劑[J]；尤其是全身用途的抗生素[J01]，全身用途的抗黴劑[J02]，抗分枝桿菌劑[J04]，全身用途的抗病毒劑[J05]，免疫血清與免疫球蛋白[J06]，和疫苗[J07])；- 抗腫瘤劑和免疫調節劑[L]；尤其是抗腫瘤劑[L01]，內分泌治療劑[L02]，免疫刺激劑[L03]和免疫抑制劑[L04]；- 用於治療和預防肌肉骨骼系統疾病的藥劑[M]；尤其是抗發炎劑和抗風濕劑[M01]，周圍作用的肌肉鬆弛劑[M03A]，直接作用的肌肉鬆弛劑[M03C]，抗痛風製劑[M04]和用於治療骨科疾病的藥劑[M05]；－治療和預防神經系統疾病的藥劑[N]；尤其是水楊酸及其衍生物[B02BA]，吡唑酮類[N02BB]，苯醯胺類[N02BE]，麥角生物鹼[N02CA]，皮質類固醇衍生物[N02CB]，選擇性血清素5－HT1 促進劑[N02CC]，二苯妥因衍生物[N03AB]，噁唑啶衍生物[N03AC]，琥珀醯亞腔衍生物[N03AD]，胺甲醯胺衍生物[N03AF]，脂肪酸衍生物[N03AG]，抗巴金森氏症藥[N04])，抗精神病藥[N05A]，抗憂鬱症藥[N06A]，抗癡呆症藥[N06D]，副交感神經劑[N07A]和抗暈旋製劑[N07C]；－抗寄生蟲產品、殺蟲劑和驅蟲劑[P]；尤其是抗原蟲劑[P01]，驅蟲劑[P02]和殺外生性寄生蟲劑，包括殺疥蟲藥、殺蟲劑和驅蟲劑[P03]；－治療和預防呼吸系統疾病的藥劑[R]；尤其是鼻製劑[R01]，喉製劑[R02]，氣道阻塞疾病的藥物[R03]，袪痰劑，不包括與咳嗽抑制劑的組合[R05C]及全身用途的抗組織胺[R06]；－用於治療和預防感覺器官疾病的藥劑[S]；尤其是耳科藥物[S02]；以及－一般減重產品[V06]與治療性放射藥品[V10]，其中在此處方括弧中陳述之縮寫對應於ATC索引，如同WHO用於分類醫藥物質者(較佳版本：2005年1月或2006年)。
根據本發明的劑型較好是包含選自以下物質所組成群組中之一種物質(A)或兩種或更多種物質(A)：4－胺基甲基苯甲酸、濟而剛(abacavir)、阿巴汀(abamectin)、瑞博(abciximab)、阿必苯丹(abibendan)、阿不靈(abrin)、阿康普賽(acamprosat)、醣祿錠(acarbose)、醋丁洛爾(acebutolol)、醋克利定(aceclidine)、醋氯芬酸(Aceclofenac)、醋地碸(acediasulfone)、西美辛(acemetacin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、乙醯唑胺(acetazolamide)、乙醯基乙酸、乙醯地高辛(acetyldigoxin)、乙醯安左米多(acetylandromedol)、乙醯基半胱胺酸、貝他－乙醯地高辛、乙醯組織胺、乙醯基水楊酸、乙醯基硫代膽鹼、阿昔洛韋(aciclovir)、阿昔吡莫(acipimox)、阿昔催停(acitretin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿可尼丁(aconitine)、氯化吖啶黃(acriflavinium chloride)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿克汀喹(actinoquinol)、醯胺青黴素(acylaminopenicillin)、阿達利姆單抗(adalimumab)、阿達帕林(adapalene)、阿德福韋(adefovir)、肝適能(adefovirdipivoxil)、腺苷、腺苷磷酸鹽、腺苷三磷酸鹽、膽影酸(adipiodone)、腎上腺素、七葉素(aescin)、α －半乳糖苷酶(agalsidase alfa)、β－半乳糖苷酶(agalsidase beta)、松覃酸(agaricic acid)、阿馬林(ajmaline)、丙胺酸、阿苯達唑(albendazole)、阿庫胺(alcuronium)、阿地介白素(aldesleukin)、醛固酮、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿侖磷酸(alendronic acid)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、阿夫佐星(alfuzosin)、水合氫氧化鋁F(algeldrate F)、9－順式維甲酸(alitretinoin)、阿立必利(alizapride)、尿囊素F、別嘌呤醇、異硫氰酸烯丙酯、鋁矽酸鎂F(almasilate F)、阿莫曲坦(almotriptan)、α －乙醯基地高辛、阿普洛爾(alprenolol)、前列地爾(alprostadil)、阿替普酶(alteplase)、甘胺酸鋁F、氫氧化鋁F、磷酸鋁F、三甲酸鋁、金剛烷胺、安巴腙(ambazone)、沐舒痰(ambroxol)、安布溴銨(ambutonium bromide)、甲酸、阿米卡星(amicacin)、阿米地福林(amidephrine)、泛影酸(amldotrizoic acid)、氯磷汀(amifostine)、阿米卡星(amikacin)、阿米洛利(amiloride)、胺基乙酸、安魯米特(aminoglutethimide)、胺茶鹼、胺喹脲(aminoquinuride)、胺碘酮(amiodarone)、胺磺必利(amisulpride)、特定腦錠、阿米曲布替林(amitryptiline)、胺氯地平(amlodipine)、阿莫羅芬(amorolfine)、阿莫西林(amoxicillin)、兩性黴素B(amphotericin B)、氨苄黴素(ampicillin)、安普那韋(amprenavir)、戊間甲酚(amylmetacresol)、亞硝酸戊酯、阿那格雷(anagrelide)、阿那白滯素(anakinra)、阿那曲唑(anastrozole)、安克洛酶(ancrod)、阿尼普酶(anistreplase)、安他唑、抗凝血素III、阿波嗎啡(apomorphine)、阿可樂定(apraclonidine)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿普林定(aprindine)、抑肽酶(aprotinin)、阿西吐摩單抗(arcitumornab)、精胺酸、阿力哌唑(aripiprazole)、三氧化砷、蒿甲醚(artemether)、阿替卡因,(articaine)、抗壞血酸、天冬醯胺、L－天冬醯胺酶、天冬胺酸、阿札那韋(atazanavir)、阿替諾洛(atenolol)、阿托莫西汀(atomoxetine)、阿托發司他汀(atorvastatin)、阿托西班(atosiban)、阿托喹酮(atovaquone)、阿曲庫銨(atracurium)、爾促開利(atracurium besylate)、阿托品(atropine)、金諾芬(auranofin)、阿札丙宗(azapropazone)、移護寧錠(azathioprine)、杜鵑花酸、氮卓斯汀(azelastine)、疊氮胸苷(azidothymidine)、阿奇黴素(azithromycin)、苯咪唑青黴素(azlocillin)、氨曲南(aztreonam)、N2丙胺醯基左麩醯胺(N2 alanyl levoglutamide)、對－胺基水楊酸，巴坎西林(bacampicillin)、桿菌肽(bacitracin)、倍鬆錠(baclofen)、巴柳氮化物(baisalazide)、班布特羅(bambuterol)、丁酚胺(bamethan)、巴米平(bamipine)、巴比沙隆(barbexaclone)、硫酸鋇F、巴尼地平(barnidipine)、巴賽里克單抗(basiliximab)、類凝血酶(batroxobin)、布卡普勒明(becaplermin)、倍氯米松(beclomethasone)、苯達莫司汀(bendamustine)、苯呋洛爾(befunolol)、貝米肝素(bemiparin)、貝那替秦(benactyzine)、貝那普利(benazepril)、苄環烷(bencyclane)、苄達酸(bendazac)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苯丙哌林(benproperine)、苄絲肼(benserazide)、苯札司利(benzaseride)、苄星(benzathine)、苯札扥品(benzatropine)、苯溴馬龍(benzbromarone)、苯佐卡因(benzocaine)、過氧苯甲醯(benzoylperoxide)、苄基環烷(benzyclane)、苄達明(benzydamine)、苄基青黴素、羥基乙酸苄基苯酯、β－胡羅蔔素、β－組胺酸、貝他司汀(betahistine)、貝他馬賽松、貝膽鹼(bethanechol)、倍他洛爾(betaxolol)、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、貝硫肽(betiatide)、必瓦西祖單抗(bevacizumab)、貝沙螺丁(bexarotene)、苯札貝特(bezafibrate)、溴化二苯醚銨(bibenzonium bromide)、比卡魯胺(bicalutamide)、比西塞特(bicisate)、聯苯苄唑(bifonazole)、比馬托普(bimatoprost)、比哌立登(biperiden)、比索洛爾(bisoprolol)、比伐盧定(bivalirudin)、博來黴素(bleomycin)、凝血因子(blood clotting factor)VII、VIII、IX、X、XIII、波那平(bornapine)、波那普令(bornaprine)、波替佐尼(bortezomib)、波生坦(bosentan)、B型肉毒素(botulinum toxin type B)、溴莫尼定(brimonidine)、溴林唑醯胺(brinzolamide)、溴夫定(brivudin)、溴己新(bromhexine)、溴癮停(bromocriptine)、溴哌利多(bromperidol)、溴苯那敏(brompheniramine)、溴替唑侖、布地奈德(budesonide)、布地品(budipine)、丁苯羥酸(bufexamac)、丁咯地爾(buflomedil)、布美他尼(bumetanide)、布那佐新(bunazosin)、布酚寧(buphenine)、布比卡因(bupivacaine)、布拉洛薾(bupranolol)、安非他酮(bupropion)、布舍瑞林(buserelin)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、布他拉腔(butalamine)、布塔卡因(butanilicaine)、布替萘芬(butenafine)、布替他酯(butethamate)、布替諾林(butinoline)、布噻嗪(butizide)、丁基斯高珀銨(butylscopolaminium)，5－氯香旱芹菜酚、C1酯水解酶抑制劑、卡麥角林(cabergoline)、卡地姆碘(cadexomer iodine)、咖啡君(cafedrine)、卡泊三醇(calcipotriol)、降鈣素(calcitonin)、骨化三醇(calcitriol)、卡米羅芬(camylofine)、坎地沙坦－西利西提(carldesartan cilexetil)、坎利酸(canrenoic acid)、卡培他濱(capecitabine)、卷曲黴素(capreomycin)、辣椒素、卡托普利(captopril)、卡拉洛爾(carazolol)、卡巴鋁F(carbaldrate F)、卡馬西平(carbamazepine)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、甘珀酸(carbenoxolone)、卡比多巴(carbidopa)、卡比馬唑(carbimazole)、卡比沙明(carbinoxamine)、卡鉑(carboplatin)、卡谷米酸(carglumic acid)、卡莫司汀(carmustine)、卡羅維林(caroverine)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、卡泊芬淨(caspofungin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢氨苄(cefalexin)、頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢吡腭(cefepime)、頭孢他美－吡弗提爾(cefetamet－pivotil)、頭孢克腭(cefixime)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻腭(cefotaxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢西丁、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢泊腭(cefpodoxime)、頭孢泊腭－普拉西提(cefpodoxime－proxetil)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢他啶(cefazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑腭(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、希樂葆(celecoxib)、塞利洛爾(celiprolol)、舍托肝素(certoparin)、西替利嗪(cetirizine)、西曲醯亞胺(cetrimide)、西塞溴銨(cetrimonium bromide)、西曲瑞克(cetrorelix)、塞吐西單抗(cetuximab)、十六烷基吡錠(cetylpyridinium)、鹅去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)、奎尼丁(quinidine)、奎寧(quinine)、檸檬酸鐵奎寧F(quinine iron citrate F)、鞣酸奎寧F(quinine tannate F)、瘤克寧(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯丁炔醇、氯已定(chlorhexidine)、氯米達唑(chormidazole)、氯丁醇、氯喹(chloroquine)、氯二甲酚(chloroxylenol)、氯苯胺(chlorphenamine)、氯苯甘油醚(chlorphenesin)、氯苯沙明(chlorphenoxamine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯普西嗪(chlorprotheaxine)、特拉克坦(chlorprothixine)、氯噻酮(chlortalidone)、金黴素(chlortetracycline)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、膽素、軟骨膠硫酸鹽(chondroitin sulfate)、絨促性素α (choriogonadotropin alfa)、絨毛膜性腺激素、驅蟲豆素(chrysarobin)、胰凝乳蛋白酶、環索奈德(ciclesonide)、西氯他寧(cicletanine)、環吡酮(ciclopirox)、環孢素(ciclosporin)、西多福韋(cidofovir)、西司他汀(cilastatin)、西拉普利(cilazapril)、西脒替丁(cimetidine)、西納卡塞特(cinacalcet)、辛古柯鹼(cinchocaine)、桂利嗪(cinnarizine)、西諾西泮(cinolazepam)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、苯磺順阿曲庫銨(cisatracurium besylate)、順鉑(cisplatin)、西酞普蘭(citalopram)、胞磷膽鹼(citicoline)、克拉屈濱(cladribine)、克拉黴素(clarithromycin)、克拉維酸(clavulanic acid)、氯馬斯汀(clemastine)、克侖特羅(clenbuterol)、克林黴素(clindamycin)、氯碘羥喹(clioquinol)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯丁替諾(clobutinol)、氯可托龍(clocortolone)、氯膦酸(clodronic acid)、氯貝酸鹽(Clofibrate)、氯米芬(clomifene)、氯米帕明(clornipramine)、克羅納西泮、可樂定、氯帕胺(clopamide)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯司替勃醋酸鹽(clostebol acetate)、梭狀肉毒桿菌(clostridium botulinum)、克黴唑、氯羥喹(cloxiquine)、氯氮平(clozapine)、輔羧酶(cocarboxylase)、秋水仙鹼(colchicine)、維生素D3(colecalciferol)、考來維崙(colesevelam)、考來替泊(colestipol)、考來烯胺(colestyramine)、棕櫚膽磷(colfosceril palmitate)、多粘菌素E(colistin)、鋅眼用沖洗液F、可的瑞林(corticorelin)、促皮質素(corticotrophin)、可的松、甲酚、氯康唑(croconazole)、色甘酸、克羅米通(crotamiton)、克立氟烷(cryofluorane)、香豆素、氰醯胺、維生素B12(cyanocobalamin)、環利嗪(cyclizine)、環丁酸醇(cyclobutyrol)、環噴托酯(cyclopentolate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環絲胺酸、賽庚啶(cyproheptadine)、環丙孕酮(cyproterone)、半胱胺酸、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)，2,4－二氯苯甲醇、2－二乙胺基乙醇、達卡巴嗪、達克利祖單抗(daclizumab)、放線素D、達福普丁(dalfopristin)、達肝素(dalteparin)、達那肝素(danaparoid)、達那唑(danazol)、丹曲林(dantrolene)、達哌唑(dapiprazole)、氨苯碸(dapsone)、達苯紅血球生成素治療劑α (darbepoetin alfa)、達非那新(darifenacin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、地阿諾(deanol)、地阿諾雷斯(deanolace)、地卡巴嗪(decarbazine)、狄克他氟F(dectaflur F)、去鐵酮(deferiprone)、去鐵胺(deferoxamine)、地拉普利(delapril)、地美環素(demeclocycline)、地那維林(denaverine)、地普奧肽(depreotide)、地喹銨(dequalinium)、地氟烷(desflurane)、地普帕明(desipramine)、地西盧定(desirudin)、去乙醯毛花苷(deslanoside)、地洛他汀(desloratadine)、地美尼諾(desmeninol)、去氨加壓素(desmopressin)、去氧孕烯(desogestrel)、去羥米松(desoximetasone)、去氧核糖核酸酶、地他義銨(detajmium)、地塞米松、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、右雷佐生(dexrazoxane)、葡聚糖、右美沙芬(dextromethorphan)、雙醋瑞因(diacerein)、二乙醯基嗎啡、二苯西平(dibenzepin)、地波特明α (dibotermin alfa)、雙氯酚酸(diclofenac)、雙氯非那胺(diclofenamide)、去羥肌胺(didanosine)、雙烯雌酚(dienestrol)、地諾孕素(dienogest)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟沙星(difloxacin)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟尼柳、 黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、雙肼屈嗪(dihydralazine)、雙氫麥角柯寧鹼(dihydroergocornine)、二氫麥角汀(dihydroergocristine)、二氫麥角克利普汀(dihydroergocryptine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、二氫麥角毒素(dihydroergotoxine)、二氫速甾醇(dihydrotactlysterol)、二異丙胺、氯拉卓酸鉀(dipotassium clorazepate)、地爾硫卓、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲胺丙醇、二巰丙醇、二甲亞碸、二甲茚定、亞硒酸鈉(disodium selenite)、地諾前列素(dinoprost)、地諾前列酮(dinoprostone)、地奧司明(diosmin)、二苯海拉明(diphenhydramine)、地芬諾醋(diphenoxylate)、二苯拉林(diphenylpyraline)、地匹福林(dipivefrine)、二羥丙茶鹼(diprophylline)、雙嘧達莫(dipyridamole)、丙吡胺(disopyramide)、一氧化二氮、地斯的明(distigmine)、雙硫侖(disulfiram)、地蒽酚(dithranol)、地西拉嗪(dixyrazine)、右旋去甲假麻黃、二羥苯磺酸鈣、多巴酚丁胺(dobutamine)、多西他賽(docetaxel)、多非利特(dofetilide)、多拉司瓊(do|asetron)、多潘立酮(domperidone)、多奈哌齊(donepezil)、多巴胺、多培沙明(dopexamine)、α －鏈道酶(dornasealfa)、多佐胺(dorzolamide)、度琉平(dosulepin)、多沙普侖(doxapram)、多沙唑嗪(doxazosin)、多塞平、多柔比星(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、多西拉敏(doxylamine)、六氫芬寧(drofenine)、氟哌利多(droperidol)、屈螺酮(drospirenone)、重組人類活化C蛋白(drotrecogin alfa)、度洛西汀(duloxetine)、度塔司得來(dutasteride)、地屈孕酮(dydrogesterone)、(N,N’－二羥甲基尿素，依巴斯汀(ebastine)、益康唑(econazole)、碘依可酯(ecothiopate iodide)、埃法利祖單抗(efalizumab)、埃法侖茲(efavirenz)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、檸檬酸銨鐵(III)F、超順磁性氧化鐵、依降鈣素(elcatonin)、依來曲普坦(eletriptan)、依美斯汀(emedastine)、依美銨(emepronium)、卡拉吉酸依美普銨(emepronium carrageenate)、依米丁、安曲西他濱(emtricitabine)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、恩氟烷(enflurane)、恩氟韋地(enfuvirtide)、依諾沙星(enoxacin)、依諾肝素(enoxaparin)、恩他卡朋(entacapone)、麻黃鹼、消旋麻黃鹼、依匹司汀(epinastine)、腎上腺素、表柔比星(epirubicin)、依普利酮(eplerenone)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β、依泊汀δ、依前列素(epoprostenol)、依普拉嗪酮(eprazinone)、依普羅沙坦(eprosartan)、依他凝血素α (eptacog alfa)、埃替非巴肽(eptifibatide)、埃普托特敏α (eptotermin alfa)、厄多司坦(erdosteine)、維生素D2(ergocalciferol)、麥角新鹼(ergometrine)、麥角醯胺(ergotamide)、爾他潘南(ertapenem)、紅黴素、依地普崙(escitalopram)、艾司洛爾(esmolol)、埃索姆普拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、雌三醇(estriol)、雌酮(estrone)、依他尼酸(etacrynic acid)、香草二乙胺(etarnivan)、依他能賽(etanercept)、依沙吖啶(ethacridine)、乙胺丁醇(ethambutol)、依沙維林(ethaverine)、乙炔雌醇(ethinylestradiol)、乙炔孕酮(ethisterone)、乙琥胺(ethosuximide)、依替膦酸(etidronic acid)、依替福林(etilefrine)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、依托貝特(etofibrate)、乙羥茶鹼(etofylline)、依托咪酯(etomidate)、依托孕烯(etonogeStrel)、伊托泊苷(etoposide)、依托利考昔(etoricoxib)、依維洛利姆斯(everolimus)、依沙美腭(exametazime)、依西美坦(exemestane)、依澤替米貝(ezetimibe)，3－氟酪胺酸、泛昔洛韋(famciciovir)、法莫替丁(famotidine)、非爾氨酯(felbamate)、聯苯乙酸(felbinac)、非洛地平(felodipine)、芬布芬(fenbufene)、芬地林(fendiline)、非諾貝特(fenofibrate)、非諾特羅(fenoterol)、芬替康唑(fenticonazole)、非索非那定(fexofenadine)、纖維蛋白原(fibrinogen)、纖溶酶(fibrinolysin)、非格司亭(filgrastirn)、非那雄胺(finasteride)、黃酮哌酯(flavoxate)、氟卡尼(flecainide)、氟氯西林(flucloxacillin)、氟康唑(fluconazole)、氟氘丙氨酸(fludarabine)、氟[1 8 F]脫氧葡糖(fludeoxyglucose[1 8 F])、氟氫可的松(f|udrocortisone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟馬贊尼(flumazenil)、氟米松(flumetasone)、氟桂利嗪(flunarizine)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可龍、氟芬嗪(fluophenozine)、螢光素月桂酸酯(fluorescein dilaurate)、螢光素鈉(fluorescein sodium)、氟米龍(fluorometholone)、氟尿嘧啶、氟磷酸、氟矽烷、氟西提(fluoxetil)、氟西汀(fiuoxetine)、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟泊汀(flupirtine)、氟潑尼定(fluprednidene)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟他胺(flutamide)、氟替卡松(fluticasone)、氟曲馬唑(flutrimazole)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟伏沙明(fluvoxamine)、葉酸)、促卵泡素α(follitropin alfa)、促卵泡素β、葉酸、甲吡唑(fomepizole)、福米韋生(fomivirsen)、芬達帕利納(fondaparinux)、福美坦(formestane)、福莫特羅(formoterol)、福散普利納韋(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、磷雌酚(fosfestrol)、磷黴素(fosfomycin)、福辛普利(fosinopril)、磷苯妥英(fosphenytoin)、福莫司汀(fotemustine)、(framycetin)、新黴素B(framycetin)、夫羅曲坦(frovatriptan)、氟維司群(fulvestrant)、呋塞米(furosemide)、夫沙芬淨(fusafungine)、夫西地酸(fusidic acid)、植酸(fytic acid)，加巴噴丁(gabapentin)、釓貝酸(gadobenic acid)、釓布醇(gadobutrol)、釓雙胺(gadodiamide)、釓噴酸(gadopentetic acid)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸(gadoteric acid)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid－meglumine)、釓塞酸(gadoxetic acid)、加蘭他敏(galantamine)、戈洛帕米(gallopamil)、更昔洛韋(ganciclovir)、加尼瑞克(ganirelix)、加替沙星(gatifloxacin)、吉西他濱(gemcitabine)、吉非貝齊(gemfibrozil)、慶大黴素(gentamicin)、吉培福林(gepefrine)、孕二烯酮(gestodene)、可舒鬆(glatiramer)、格列本脲(glibencla mide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glim epiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、高血糖素(glucagon)、麩胺醯胺、麩胺酸、格隆銨(glycopyrronium)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、甘草次酸(glycyrrhetinic acid)、戈那瑞林(gonadorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、短桿菌肽、格拉司瓊(granisetron)、格帕沙星(grepafloxacin)、灰黃黴素(griseofulvin)、g－綠毒毛旋花子甘(g－strophanthin)、癒創木醇(guajacol)、胍乙啶(guanethidine)、胍法辛(guanfacine)，1 3 C尿素、4－羥基丁酸、哈西奈德(halcinonide)、鹵泛群(halofantrine)、鹵米松(halometasone)、鹵哌利多、氟烷(halothane)、血紅素(haem)、血口卜啉(haematoporphyrin)、肝素、B型肝炎疫苗、辛胺醇(heptaminol)、海索比妥(hexobarbital)、海索苯定(hexobendine)、海索那林(hexoprenaline)、組織胺、組胺酸、後馬托品(homatropine)、高氟奮乃靜(homofenazine)、人類白蛋白(human albumin)、玻璃酸酶(hyaluronidase)、阿普利素寧、白毛茛寧鹼(hydrastinine)、氫醌、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫化可的松、鋁碳酸鎂F(hydrotalcite F)、羥鈷胺(hydroxocobalamin)、羥基脲、羥氯喹(hydroxychloroquine)、羥基抗組織胺(hydroxycine)、羥基胺、羥孕酮、羥嗪(hydroxyzine)、羥甲香豆素(hymecromone)，伊班膦酸(ibandronic acid)、異波帕胺(ibopamine)、替伊莫單抗(ibritumomab 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undecanoate)、丁卡因(tetracaine)、替可克肽(tetracosactide)、四環素(tetracycline)、四氟硼酸酯－1＋、替曲膦(tetrofosmin)、四氫唑林(tetryzoline)、氯化鉈[2 0 l T1])、可可鹼(theobromine)、茶鹼那林(theodrenaline)、茶鹼那林(theodrenaline)、茶鹼、甲巰咪唑(thiamazole)、維生素B1、硫乙培拉嗪(thiethylperazine)、硫秋水仙苷(thiocolchicoside)、硫噴妥(thiopental)、沙立苯塞井、塞替派(thiotepa)、蘇胺酸、凝血酶、凝血激酶(thrombokinase)、麝香草酚(thymol)、促甲狀腺素α 、噻加賓(tiagabine)、噻奈普汀(tianeptine)、硫必利(tiapride)、替勃龍(tibolone)、噻氯匹定(ticlopidine)、替魯膦酸(tiludronic acid)、添慕寧、亭扎肝素(tinzaparin)、噻康唑(tioconazole)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、替拉扎特(tirilazad)、替羅非班(tirofiban)、巰異嘌呤(tisopurine)、替扎嘧啶(tizamidine)、替扎尼定(tizanidine)、妥布黴素、妥卡尼(tocainide)、妥拉唑林(tolazoline)、甲苯磺丁脲、托卡朋(tolcapone)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、托哌酮(tolperisone)、托特羅定(tolterodine)、托吡酯(topiramate)、拓樸泰肯(topotecan)、托拉塞米(torasemide)、托瑞米芬(toremifene)、曲馬唑啉(tramazoline)、群多普利(trandolapril)、氨甲環酸(tranexamic acid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲匹地爾(trapidil)、特拉斯祖單抗(trastuzumab)、曲伏前列素(travoprost)、曲唑酮(trazodone)、維A酸(tretinoin)、安西諾隆、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氨苯蝶啶(triamterene)、三氯乙酸、三乙基培拉嗪(triethylperazine)、三氟培拉嗪、三氟丙嗪(triflupromazine)、苯海索(trihexyphenidyl)、曲美布汀(trimebutine)、三甲卡因(trimecaine)、曲美孕酮(trimegestone)、曲美他嗪(trimetazidine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、妥富腦錠、曲吡那敏(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、曲普瑞林(triptorelin)、曲托喹啉(tritoqualine)、 曲磷胺(trofosfamide)、曲金剛胺(tromantadine)、氨丁三醇(trometamol)、托吡卡胺(tropicamide)、托烷司瓊(tropisetron)、曲司銨(trospium)、色胺酸、氯筒箭毒鹼(tubocurarine chloride)、妥洛特羅(tulobuterol)、泰洛沙泊(tyloxapol)、酪胺酸、短桿菌素(tyrothricin)、烏諾前列酮(unoprostone)、烏拉匹地(urapid)、烏拉地爾(urapidil)、尿激酶、熊去氧膽酸，伐昔洛韋(valaciclovir)、伐地克昔(valdecoxib)、伐甘昔洛韋(valganciclovir)、纈胺酸、丙戊酸(valproic acid)、纈沙坦(valsartan)、萬古黴素(vancomycin)、伐地那非(vardenafil)、庫銨(vecuronium)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉帕米(verapamil)、維替泊芬(verteporfin)、氨己烯酸(vigabatrin)、維洛沙秦(viloxazine)、長春鹼(vinblastine)、長春胺(vincamine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春西丁(vinpocetine)、維喹地爾(viquidil)、伏立康唑(voriconazole)、伏吐姆單抗(votumumab)，過氧化氫，尼可占替諾(xantinol nicotinate)、吉米拉加淳(ximelagatrane)、希帕胺(xipamide)、賽洛唑啉(xylometazoline)，育亨賓(yohimbine)、氯化釔9 0 Y，扎西他濱(zalcitabine)、扎來普隆(zaleplon)、扎那米韋(zanamivir)、齊多夫定(zidovudine)、醋酸鋅二水合物、氯化鋅、檸檬酸鋅、硫酸鋅、齊拉西酮(ziprasidone)、佐芬普利(zofenopril)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)、酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)、唑尼沙胺(zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)、祖替平、珠可羅潘紫杉醇(zucklopantexol)和珠氯噻醇(zuclopenthixol)。
以上說明的化合物主要是以其國際非專有名稱(INN)來稱述，並且是熟習本技藝者所知道的。進一步的詳細內容可參考國際衛生組織(WHO)之醫藥物質之國際非專有名稱(INN)尋得。
在一項較佳之具體實例中，根據本發明之劑型包含一種生理活性物質(A)或多種生理活性物質(A)，其係選自下列所組成的群組：1,1,－(3－二甲胺基－3－苯基伸戊基)－6－氟－1,3,4,9－四氫吡喃并[3,4－b]吲哚，尤其是其半檸檬酸鹽；1,1－[3－二甲胺基－3－(2－噻吩基)伸戊基]－1,3,4,9－四氫吡喃并[3,4－b]吲哚，尤其是其檸檬酸鹽；以及1,1－[3－二甲胺基－3－(2－噻吩基)伸戊基]－1,3,4,9－四氫吡喃并[3,4－b]－6－氟－吲哚，尤其是其半檸檬酸鹽。這些化合物係從例如WO2004/043967或WO2005/066183得知。對應的說明在本說明書中係以參考資料導入並且被視為本揭示內容的一部分。
而且，可使用至少一種天然、半合成或合成蠟(D)(＝成分(D))以達到根據本發明之劑型所需的破碎強度。較佳的蠟是軟化點為至少50℃，更好是至少55℃，還更好是至少60℃，最好是至少65℃且尤其是至少70℃的蠟。巴西棕櫚蠟和蜂蠟是尤佳的。巴西棕櫚蠟為極佳者。巴西棕櫚蠟是得自巴西棕櫚樹葉的天然蠟並且具有至少80℃的軟化點。當另外使用蠟成分時，其係與至少一種聚合物(C)一併使用，聚合物(C)的用量能使該劑型具有至少400 N，較好是至少500 N的破碎強度。
可被使用的輔助物質(B)是那些傳統上用於調配固態劑型的輔助物質。這些較好是塑化劑，如三乙酸甘油酯和聚乙二醇，較好是低分子量聚乙二醇，影響活性成分釋出的輔助物質，較好是疏水性的或親水性的，較好是親水性聚合物，極佳者為羥丙基甲基纖維素，和/或抗氧化劑。聚合物，尤佳的是纖維素醚類、纖維素酯類和/或丙烯酸樹脂較好是用作親水性基質材料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，如其鹽、醯胺或酯尤其較好被用作基質材料。
適當的抗氧化劑是抗壞血酸、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸的鹽類、單硫代甘油、磷酸、維生素C、維生素E及其衍生物、亞硫酸氫鈉，尤其較好是丁基羥基甲苯或丁基甲基苯甲醚和α －生育醇。
這些抗氧化劑較好是以相對於劑型總重之0.01到10 wt.%，較好是0.03到5 wt.%的量使用。
根據本發明之劑型特色在於：由於其對壓碎的抗性，其無法借助傳統的粉碎工具如研缽和研杵被粉化。因而藥劑過量基本上是被排除的。然而，為了要更進而增加該劑型的抗壓碎性，根據本發明的劑型還可包含抗壓碎增進劑作為輔助物質(B)。
根據本發明的劑型較好是固態的且適於口服、陰道或直腸投予，較好是口服。該劑型較好非呈膜形式。在還有一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型採用藥片、膠囊的形式，或口服滲透治療系統(OROS)的形式。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型採用藥片的形式。
根據本發明的劑型可採用多顆粒形式，較好是微藥片、微膠囊、微粒、球狀體、珠粒或丸粒，視需要包裝在膠囊中或加壓形成藥片，較好是供口服投予者。個別顆粒本身展現至少400 N的抗粉碎性，視需要也是一種從該顆粒獲得的藥片。
多顆粒形式較好是具有一種範圍從0.1到3毫米，尤其較好是範圍從0.5到2毫米之大小或大小分布。視所希望的劑型而定，亦視需要使用傳統的輔助物質(B)來調配該劑型。
根據本發明的劑型可藉由不同的方法製備，這些方法在以下很詳細地解釋；本發明亦關於可藉由以下所說明的任一方法獲得的劑型：一般而言，根據本發明劑型的製備方法較好是包括以下步驟：(a)將成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)混合；(b)視需要將從步驟(a)所得到的混合物預成形，較好是藉由對從步驟(a)所獲得的混合物加熱和/或施力，所供應的熱量較好是不足以把成分(C)加熱到高達其軟化點；(c)藉著加熱和力使混合物硬化，可在施力期間和/或之前提供熱量，且所提供之熱量足以加熱成分(C)到至少其軟化點；(d)視需要使硬化的混合物單一化；(e)視需要使該劑型成形；以及(f)視需要提供膜衣。
熱可直接地或借助超聲波供應。可施力和/或劑型可藉由例如直接壓片或借助適當的壓出機，尤其是藉由裝配有雙螺桿的螺桿式壓出機(雙螺桿壓出機)或藉由行星式齒輪壓出機予以成形。
以下方法的變異形式為尤佳：
方法變異形式1：
在這項具體實例中，根據本發明的劑型較好是不使用壓出機而藉著將成分(A)、(C)、視需要(B)與視需要存在的成分(D)混合，視需要於結粒之後，藉由施力使所得到的混合物成形以隋著預先或同時暴露於熱而產生該劑型。
這種加熱和施力以供產生劑型不需用到壓出機即可進行。
成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)是在一種熟習本技藝者已知的混合機中進行的。該混合機可為例如滾筒式混合機、振盪式混合機、剪力混合機或強制性混合機。
所得到的混合物較好是經過施力和預先和/或同時暴露於熱以而使其成形為根據本發明的劑型。該混合物可例如藉由直接壓片而形成藥片。在伴隨預先暴露於熱的直接壓片中，待加壓的材料係緊接在壓片之前被加熱至少到成分(C)的軟化點，然後加壓。在伴隨同時施加熱之直接壓片的情形中，待加壓成形的混合物至少被加熱至聚合物成分(C)的軟化點，並借助壓片工具，亦即下衝子、上衝子與壓模，從而加壓成形。
藉著這種使用具有下衝子、上衝子與壓模的壓片工具壓製具有10毫米直徑和8毫米彎曲半徑的藥片的方法，例如300毫克的粉末混合物可在例如80℃，藉由例如2 kN或4 kN之力所造成的壓力下維持例如15秒而被壓縮。
亦可使所得到之成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要存在的(D)的混合物先結粒，然後預先和/或同時暴露於熱，藉著施力而成形為根據本發明的劑型。
當力被施加時，其被施加到該劑型已達到至少400 N、420 N、440 N、460 N、480 N或較好是至少500 N的抗粉碎性。
結粒可在已知的結粒機中藉著溼式結粒或熔化結粒進行。
每一項以上所提到方法步驟，尤其是加熱步驟和同時或後續施力以產生根據本發明的劑型並不使用壓出機進行。
方法變異形式2：
在這項方法變異形式中，根據本發明的劑型是經由借助壓出機加熱成形所產生，未有任何可觀察到之因而引起的壓出物變色。
為了研究因為這種加熱成形所引起的變色程度，首先測定該劑型所包含之起始成分混合物的顏色，而不添加給色的成分，例如色素或內因性著色成分(例如α －生育醇)。然後根據本發明將此組成物加熱成形，其中所有的方法步驟，包括壓出物的冷卻，都是在惰性氣體氛圍下進行的。作為比較，以同樣的方法但不予惰性氣體氛圍製備同樣的組成物。測定從該起始組成物所製備之根據本發明的劑型和作為比較所製備的劑型之顏色。該測定是借助得自位於美國馬里蘭州的巴爾的摩市之Munsell Color公司出版之《Munsell顏色書》，1966年版進行的。若是根據本發明所加熱成形的劑型顏色具有鑑識號碼N 9.5的顏色，但是最多具有鑑識號碼5Y9/1的顏色，則加熱成形被分類為「沒有變色」。若是根據《Munsell顏色書》測定時，該劑型具有鑑識號碼5Y 9/2或更大的顏色，則加熱成形被分類為「有變色」。
令人驚訝的是，若是整個製備過程在惰性氣體氛圍下，較好是在氮氣氛圍下，借助加熱成形用壓出機進行，則根據本發明的劑型展現依照以上分類方法所分類之「沒有變色」。
根據本發明用於製備根據本發明劑型之變異形式的特徵在於：z)將成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要存在的(D)混合，y)所得到的混合物是在壓出機中加熱到至少成分(C)的軟化點，並藉由施力通過該壓出機的出口壓出，x)將仍具塑性的壓出物單一化並且使其形成劑型，或w)使冷卻過和視需要再加熱的單一化壓出物形成劑型，其中方法步驟y)和x)以及視需要方法步驟z)和w)是在惰性氣體氛圍下進行的，較好是氮氣氛圍。
根據方法步驟z)的成分混合亦可在壓出機中進行。
成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要存在的(D)亦可在熟習本技藝者已知的混合機中混合，該混合機可為例如一種滾筒式混合機、振盪式混合機、剪力混合機或強制性混合機。
在與其餘成分混合之前，成分(C)和視需要存在的成分(D)較好是根據本發明與抗氧化劑一起提供。這可藉由將(C)和抗氧化劑這兩種成分混合進行，較好是藉者把抗氧化劑溶解或懸浮在高度揮發性的溶劑中，並且將此溶液或懸浮物與成分(C)和視需要存在的成分(D)均勻地混合在一起，並且藉著乾燥移除溶劑，較好是在惰性的氣體氛圍下進行。
該已經在壓出機中加熱至少到成分(C)軟化點，較好是熔化的混合物，係從具有至少一個管口的壓出機中被壓出。
根據本發明的方法需要使用到適當的壓出機，較好螺桿壓出機。以裝配有雙螺桿的螺桿式壓出機(雙螺桿壓出機)為尤佳。
壓出作用較好是以該條股因為壓出所造成的膨脹不超出50%來進行，亦即當使用直徑為例如6毫米之管口時，被壓出的條股具有不超過9毫米的直徑。更較好是，該條股的膨脹不超出40%，還更好是不超過35%，最好是不超過30%且尤其是不超過25%。吾人已驚訝地發現若在壓出機中被壓出的材料暴露於超過某個限度的機械應力時，該條股會顯著膨脹，從而造成吾人所不希望的壓出條股之性質，尤其是其機械性質不規則。
該壓出機較好是包含至少兩個溫度區間，在第一個區間將混合物加熱到至少達到成分(C)之軟化點，該區間位在填送區和視需要混合區的下游。混合物的輸出量較好是從2.0公斤到8.0公斤/小時。
在加熱到至少達到成分(C)之軟化點之後，借助螺桿輸送熔化的混合物，再予均質化、壓縮或壓緊，以使得緊接著在從壓出機之壓模冒出之前，其展現5巴的最小壓力，較好是至少10巴，並且視該壓模包含的管口數而定，由該壓模壓出呈被壓的一股或多股。該壓模的幾何形狀或管口的幾何形狀是可自由挑選的。因此該壓模或管口可展現圓形、長方形或卵形的截面，其中該圓形截面較好是具有0.1到15毫米的直徑，且該長方形截面較好是具有21毫米的最大縱長延伸以及10毫米的最大橫向延伸。根據本發明所使用的壓出機之外殼可被加熱或冷卻。相應之溫度控制，亦即加熱或冷卻，係經安排以使得待壓出的混合物展現至少對等於成分(C)之軟化點的平均溫度，且不升高到超過待加工之生理活性物質(A)可能被破壞的溫度。待壓出的混合物之溫度較好是調整成低於180℃，較好是低於150℃，但至少到達成分(C)之軟化溫度。
在壓出熔化混合物並且視需要冷卻壓出的單數或複數條股之後，較好是將壓出物單一化。這種單一化作用較好是用滾刀或輪切、高壓水柱裁剪機、金屬線、刀刃或借助雷射切割機把壓出物切斷來進行。
惰性的氣體氛圍對於該視需要單一化的壓出物之中間或最終貯存或最終成形為根據本發明劑型而言並非是必需的。
單一化的壓出物可用傳統的方法使其成為丸粒或者加壓形成藥片以使最終形狀成劑型。然而亦可不要使壓出的條股單一化，並且借助於其外套筒包含對立凹槽之反轉壓光輥使其形成最終的形狀，較好是藥片，並且藉由傳統的方法將其單一化。
如果該視需要單一化的壓出物未能立即形成最終的形狀，而是被冷卻以供貯存，則在貯存期間之後應予提供惰性氣體氛圍，較好是氮氣氛圍，並且必須在加熱貯存壓出物期間保持著直到塑化和最後成形以產生該劑型。
在壓出機中施力到至少經過塑化的混合物上係調整如下：控制壓出機中運輸裝置之轉速和其幾何結構，並且量度出口大小使得壓出機中壓出該塑化混合物所需之壓力增高，較好是緊接在壓出之前增壓。對於每一特殊的組成物而言，能產生具有至少400 N，較好是至少500 N抗粉碎性的劑型所需之壓出參數可藉由簡單的初步試驗來建立。
例如，可利用機型為Micro 27 GL40D(位於德國Nrnberg市之Liestritz公司)之雙螺桿壓出機，螺桿直徑為18毫米者來進行壓出。可使用具有偏心末端的螺桿。可使用具有直徑8毫米之圓形孔的可加熱壓模。整個壓出過程應在氮氣氛圍下進行。壓出參數可經調整到例如以下的數值：螺桿轉速：100 Upm；輸送速率：4公斤/小時；產物溫度：125℃；和夾套溫度：120℃。
方法變異形式3：
在這項用於製備根據本發明之劑型的方法變異形式中，係利用超聲波將能量施加到成分的混合物。
首先，製備至少成分(A)和成分(C)(＝結合劑)之均質混合物。更多的輔助物質，例如填充劑、塑化劑、潤滑劑或染料，亦可併入此混合物中。較好是使用低分子量聚乙二醇作為塑化劑。
可借助傳統的混合機進行混合。適當混合機的實例為滾筒式混合機，其亦以轉筒、轉鼓或轉動式混合機見知，容器混合機、筒狀混合機(轉鼓筒箍混合機或轉筒混合機)或振盪動混合機、剪力混合機、強制性混合機、犁桿混合機、行星式揉捏混合機、Z－捏合機、西格馬混合機、液體混合機或高強度混合機。
適當混合機的挑選尤其是由待混合物質的流動性與凝聚性所決定。
然後使混合物成形。該混合物較好是在超聲波作用的期間或其後成形，較好是藉由壓緊的方式。
尤佳的是在超聲波作用期間使混合物與超聲波裝置的聲極之間直接接觸。較好是於根據本發明的方法中使用如圖1中所示的超聲波裝置。
在此圖1中，(1)表示壓機，藉其施加必需的力；(2)是轉換器；(3)是強波器；(4)是聲極；(5)是成形壓模；(6)是底部沖壓機；(7)是底盤；(8)和(9)是超聲波的發生器與裝置控制器。所使用的參考編號僅與圖1相關。
在超聲波作用的期間應當保持1kHz到2MHz，較好是15到40kHz的頻率。應當進行超聲波作用直到達成成分(C)的軟化。這較好是在幾秒鐘內便達成，尤其較好是在0.1到5秒內，而較好是在0.5到3秒內。
超聲波作用和施力確保了均勻的能量傳遞，因此造成迅速和均質的混合物燒結。在此方式中，得到具有至少400 N，較好是至少500 N之抗粉碎性因而無法被粉化的劑型。
在進行成形之前，可在混合操作之後將混合物結粒，其後用超聲波和施力將所得到的顆粒塑造成該劑型。
結粒作用可在熟習本技藝者已知的機械和裝置中進行。
若結粒作用是以溼式結粒作用進行，則水或水溶液，例如乙醇/水或異丙醇/水可被用作結粒作用液體。
該混合物或從其製備的顆粒亦可經過熔化擠壓以便進一步成形，其中藉著超聲波和接觸外力將混合物轉變為熔化物，然後經由壓模壓出。利用已知的裝置可將由此方式所得到的條股單一化成為所需的長度。所形成以此方式單一化的物件可視需要更進而以超聲波和施力使其轉變成最終的形狀。
最後成形以產生該劑型較好是在適當的鑄模中施力來進行。
以上說明之形成的物件亦可用軋光法製備，其乃藉由最初使用超聲波和施力使該混合物或從其所產生的顆粒塑化並且通過適當的壓模予以壓出。然後將這些壓出物在兩個反轉的成形輥之間，較好是施加外力使之成形為最後的形狀。
如同已經提到過的，利用具有至少400 N，較好是500 N抗粉碎性的包含物質(A)和聚合物(C)之混合物成形以產生劑型的最終形狀，較好是以粉末形式藉著施力直接壓縮進行，其中是在施力之前或期間對此混合物提供超聲波。該力至多是傳統上用於使劑型如藥片成形，或將顆粒加壓形成對應最終形狀的力。
根據本發明所製備的藥片亦可為多層藥片。
在多層藥片中，至少包含有物質(A)的層應受超聲波處理並接觸外力。
該對應所需的施力亦可借助壓出機輥或軋光機輥施加到該混合物。劑型的成形較好是藉由直接將該劑型成分的粉狀混合物或從其所形成的對應顆粒加壓成形進行，其中超聲波作用較好是在成形的期間或之前進行。此種接觸持續直到聚合物(C)被軟化為止，傳統上是在少於1秒到最多5秒內達成。
適當的壓片機是例如具有平加壓表面之Branson WPS，94－003－A，氣動式(德國Dietzenbach市的Branson Ultraschall公司)。適當的發生器(2000 W)是例如具有直徑12毫米之聲極的Branson PG－220A，94－001－A類似裝置(Branson Ultraschall公司)。可使用直徑12毫米的壓模，該壓模的底部係由具有平加壓表面和12毫米直徑之底部沖壓機形成。塑化作用的適當參數是頻率：20 kHz；幅度：50%；力：250 N。利用聲極之超聲波和力的作用可維持例如0.5秒，並且較好是兩種作用同時發生。
方法變異形式4：
在這項用於製備根據本發明之劑型的方法變異形式中，成分(A)、(C)、視需要存在的輔助物質(B)，如抗氧化劑、塑化劑和/或緩釋輔助物質，和視需要成分(D)係借助行星式齒輪壓出機處理，以產生根據本發明的劑型。
行星式齒輪壓出機為已知者並且尤其詳細地說明在《Handbuch der Kunstoff－Extrusionstechnik I》(1989年)之第1.2章的「Grundlagen」，第4到6頁之「Klassifyzierung von Extrudern」。對應的說明在本說明書中係以參考資料導入並且視為本揭示內容之部分。
以下，行星式齒輪壓出機在根據本發明方法中之用途係參照圖2和3作解說。這些解說僅提出作為實例而非限制本發明的一般概念。
圖2顯示可用於根據本發明之方法的行星式齒輪壓出機。此壓出機實質上包含一個軸1，其相對於以上所列待壓出成分之混合物的輸送方向，起初係被建構成進料螺桿5並接著成為該行星式齒輪壓出機的中央心軸3。在該中央心軸3的周圍較好是安排3到7個行星式心軸4，而該心軸被呈罩套6形式之外殼所環繞。
在該行星式齒輪壓出機中，用於根據本發明之方法以製備醫藥劑型之組成物的壓出作用較好是進行如下，參照圖2。如箭頭2所顯示的，待壓出的成分被分配單元7分配在進料螺桿區，並且藉其轉動(未顯示傳動裝置)而朝中央心軸3的方向輸送。熟習本技藝者會瞭解將起始材料(成分)在進料螺桿區混合是可行的。然而，亦可在進料螺桿區5預先混合該劑型成分並且經由分配單元7分配此種混合物。此混合物被運送到行星式齒輪壓出機的進料區。藉著在至少達成分(C)之軟化點加熱，使該混合物熔化並且將熔化的混合物輸送入中央心軸區，亦即壓出區，藉著中央心軸3與行星式心軸4的交互作用，進而使其均質化、壓縮或壓緊並且經過壓模8壓出成為壓出的單數條股或複數條股，視該壓模包含多少個孔口而定。該壓模的幾何形狀或該孔口的幾何形狀是可以自由挑選的。因此，該壓模或該孔口可展現圓形、長方形或卵形的截面，其中圓形截面較好是具有0.1到15毫米的直徑，且長方形截面較好是具有21毫米的最大縱長延伸以及10毫米的橫向延伸。該壓出用壓模亦可呈一種狹縫壓模的形式。較好是該壓模或孔口具有圓形、卵形或長方形的截面。根據本發明所使用的行星式齒輪壓出機的外殼與中央心軸兩者均可加熱或冷卻。對應的溫度控制，亦即加熱或冷卻，係經過安排以使得待壓出的混合物展現相當於成分(C)之軟化溫度的平均溫度，並且不升高到待處理之物質(A)可能受到破壞的溫度。較好是待壓出之混合物的溫度被調整到低於180℃，較好是低於150℃，但是至少達到成分(C)之軟化溫度。所使用的參考編號僅與圖2和3相關。
在把熔化的混合物壓出並且視需要將壓出的單數條股或複數條股冷卻之後，使壓出物單一化(未顯示在圖2之中)。此單一化作用較好是利用滾刀或輪切、高壓水柱裁剪機、金屬線、刀刃或借助雷射切割機把壓出物切斷來進行。
視需要在進而冷卻單一化的壓出物(較好是呈碟狀形式)之後，視需要將其重新成形為該劑型的最終形狀，其中若需要可使其再次接觸熱。
此種成形為例如藥片可在下述條件下進行：借助兩個反轉輥以加壓成形的方式將該具有塑性的壓出物成形，該輥較好是在輥套管中具有彼此相對之塑化凹槽，該凹槽之構造決定藥片的形狀。
然而，亦可借助視需要加熱的壓模和至少一個成形用沖壓機在每種情形中從單一化壓出物形成藥片。為此，在將壓出之條股單一化之後所得的圓柱體顆粒可較佳地被使用。除了加壓形成藥片之外，這些顆粒或其他所得到的多重顆粒形狀如丸粒或球狀體亦可被包裝到膠囊中以用作根據本發明所製備的劑型。
在還有一項較佳的具體實例中，被壓擠通過壓模中複數個孔口之壓出條股可在被冷卻之後視需要以製備繩索的方式藉由交叉編織或纏繞使其聚在一起而產生比個別壓出條股更粗的條股。
圖3顯示一個通過行星式齒輪壓出機的截面。在所畫出的罩套6中，於旋轉中央心軸3的周圍安排了至少三個行星式心軸4，其側翼41一方面與中央心軸4的側翼31交互作用，而另一方面與行星式齒輪壓出機之外殼6的側翼61交互作用。經過中央心軸3的旋轉和個別側翼交互轉動，該行星式心軸4的每一者繞著其本身的軸轉旋轉，如箭頭42所示，並且繞著中央心軸4旋轉，如箭頭43所示。以此方式，即達成根據本發明所試圖獲得根據本發明所製備劑型之根據本發明所使用的成分混合物之壓縮或壓緊。所使用的參考編號僅與圖2和3相關。
若需要，所使用的行星式齒輪壓出機可包括不只壓出區且包括至少另一個區，使得待壓出的混合物可視需要亦被除氣。
根據本發明的方法可不連續或連續進行，較好是連續進行。
適當的壓出機舉例而言是一種型式BCG10的行星式齒輪壓出機(德國Ennigerloh市的LBB Bohle公司)，其具有四個行星式心軸和一個有直徑8毫米之孔口的壓模。3.0公斤/小時的重力給劑是適當的。該壓出作用可在例如28.6 rmp的轉速與大約88℃的產品溫度下進行。
方法變異形式5：
這項用於製備根據本發明之劑型的方法變異形式是藉由處理成分(A)、(C)、視需要存在的輔助物質(B)，如抗氧化劑、塑化劑和/或緩釋輔助物質，和視需要成分(D)，並添加一種成分(C)，亦即聚合物(C)用的溶劑來進行，以產生該劑型。
為達到這項目的，將成分(A)、(C)、視需要(B)及視需要存在的成分(D)混合，在添加溶劑之後且視需要在結粒之後，使所得到的調配混合物成形以產生該劑型。
成分(A)、(C)、視需要(B)及視需要(D)係在熟習夲技藝者已知的混合機中混合。該混合機可例如為滾筒式混合機、振盪式混合機、剪力混合機或強制性混合機。
聚合物(C)之溶劑係以至少能使調配混合物均勻濕潤的量添加。
適用於聚合物(C)的溶劑較好是水性溶劑，如水、水和脂肪醇的混合物，較好是C1到C6的醇類、酯類、醚類、烴類，尤其較好是蒸餾水、短鏈的醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或醇的水溶液。
該溶劑較好是以攪拌添加。然後將均勻濕潤的組成物乾燥。乾燥較好是在可能排除任何組成物變色的溫度下與熱接觸進行。此溫度可藉由簡單的初步試驗建立。
在乾燥之前或之後，可將組成物分成次小部分，其在每種情形中較好是相當於一單位該劑型的質量。然後使對應的乾燥部分成形以產生劑型。
這種方式較好是利用壓片機來達成。
該調配混合物亦可以此種方式使其濕潤：在添加溶劑之前，先將調配混合物分開，較好是在模具中分成次小部分，將其以攪拌分散在液體分散劑中，然後添加溶劑。成分(C)並不溶於該分散劑中，該分散劑必須能與溶劑混溶。
適當的分散劑較好是親水性溶劑，如脂肪醇類、酮類、酯類。較好是使用短鏈的醇類。
或者，該調配混合物亦可以此種方式使其濕潤：將呈泡沫的溶劑併入調配混合物中。此種溶劑的泡沫較好是借助高速混合機製備，較好是添加傳統的泡沫穩定劑。適當的穩定劑為例如親水性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素。
該泡沫亦較好是以攪拌併入該調配混合物中，較好是獲得結粒的組成物。
在分成次小部分(較好是相當於一單位該劑型之質量)之前或之後，使結粒的組成物乾燥然後成形為劑型。
乾燥與成形較好可如以上說明的方法進行。根據本發明的方法亦可以此種方式進行：以獲得可成形膏泥之量將溶劑添加到調配混合物中。
在如以上解釋的方式進行之乾燥之前或之後，可將此種膏泥分成次小部分，並且使乾燥的部分在每種情形中被進而分成相當於一單位劑型質量的小部分之後，經過成形或轉換而產生該劑型。
在本方法中可使該次小部分形成條股的形式，這可借助篩網或條股形成機來製備。乾燥的條股較好是經過單一化並且經過成形以產生該劑型。這種成形較好是借助壓片機，使用成形輥或配備滾筒的成形皮帶進行。
亦可將膏泥轉變成平面結構，且一旦其已經乾燥即將劑型壓印出來。
有利的是該膏泥以壓出機作處理，其中視壓出作用的結構而定製備出條股或平面結構的物件，該物件則藉由切、割或壓印而被單一化。單一化的次小部分可如以上說明的方式經成形，成形或壓印以產生該劑型。對應的裝置是熟習本技藝者已知的。
根據本發明的方法在此可連續或不連續進行。
可將溶劑以至少使聚合物成分(C)溶解的量添加到調配混合物中。此種溶液或分散物/懸浮物較好是轉變成平面結構，較好是使用具有平壓模的壓出機或將溶液澆入平面擔體中予以模造。
如以上所陳述的，在乾燥之後，可藉由壓印或壓光從該平面結構獲得劑型。如以上所陳述的，亦可將溶液轉變成條股並且較好是在其已被乾燥之後將之單一化，且使其成形以產生劑型。
或者，亦可將溶液分成幾部分，使得在乾燥之後每一者相當於一單位劑型的質量，較好是使用已經相當於該劑型單位之形狀的鑄模來達此目的。
若是該溶液被分成任何所需的部分，則在乾燥之後該部分可視需要再次合併並且經過成形以形成劑型，例如被包裝在膠囊中或是加壓成形來形成藥片。
與溶劑合併的調配混合物較好是在20℃到40℃的溫度下作處理，其中除了在乾燥期間移除掉溶劑和視需要存在的分散劑以外，不使用更高的溫度。該乾燥溫度必須被挑選在低於成分的分解溫度。在成形產生劑型之後，可視需要進行相當於以上說明之乾燥的進一步乾燥。
以上方法變異形式之個別方法步驟之組合亦可行以製備本發明之劑型。
如以上所說明的方法變異形式2和4涉及包含成分(A)、(C)，視需要(B)和視需要(D)的組成物的壓出。較好是壓出作用係利用雙螺桿壓出機或行星式齒輪壓出機來進行，以雙螺桿壓出機為尤佳。
已驚訝地發現到，展現有利形態的壓出物可利用行星式齒輪壓出機和雙螺桿壓出機來獲得。已發現在適當的條件下，壓出物係被一層可稱之為「壓出外皮」的殼所包圍。該壓出外皮可被認為是軸環狀或管狀結構，其沿著壓出物縱向壓出軸形成壓出物的周圍部分，使得該軸環狀或管狀結構的外部表面形成該壓出物的封閉外殼。通常，只有壓出物的前面未被該壓出外皮覆蓋。
該壓出外皮以軸環狀或管狀的安排方式環繞壓出物的核心，並且較好是以無縫的方式與其連接。該壓出外皮在其形態上與該核心相異。通常，壓出外皮在壓出物的截面上可以裸眼看見，視需要利用一架顯微鏡，因為形成壓出外皮之材料和形成核心之材料的相異形態所致，因此其光學性質也相異。似乎在壓出期間，形成壓出外皮的材料接觸到與壓出物核心所接觸到之條件相異的機械與熱條件。因此，獲得一種不均質的壓出條股形態，例如，當使用環狀的擠壓模時其假定為輻射對稱。形成壓出外皮的材料和形成壓出核心的材料通常在其形態上相異，然而較好並非在其組成上相異，尤其並非在其成分(A)、(C)，視需要(B)和視需要(D)的相對含量上相異。
通常壓出外皮就像一件式軸環覆蓋住壓出物的整個外殼，與被選擇是何種幾何形狀之壓模無關。因此，壓出物可設為環狀、橢圓或其他截面。
壓出外皮較好是特徵為厚度均勻。較好是壓出外皮的厚度在0.1到4毫米，更好是0.15到3.5毫米，仍然更好是在2.0到3.0毫米，最好是在0.2到2.5毫米且尤其是在0.2到2.0毫米之範圍內。在一項較佳的具體實例中，在相反兩側上壓出外皮總和的厚度達到壓出物直徑的0.5至50%，更好是1.0至40%，還更好是1.5至35%，最好是2.0到30%且尤其是2.5到25%。
圖4顯示顯示具有整個包圍環繞縱向壓出軸(74)之核心(73)的軸環狀壓出外皮(72)的壓出物(71)之示意圖。該壓出外皮(72)的外表面形成該壓出物(71)的外殼(75)。已驚訝地發現具有壓出外皮的壓出物展現有利的機械性質。它們尤其適用於做為製備根據本發明劑型的中間體，因為它們可有利地被加工，尤其是經由單一化和/或成形。
當根據本發明的劑型是利用導致具有如以上說明的壓出外皮之中間體的壓出方法製備時，從而獲得的劑型較好是也以特殊的形態為特徵。
在一項較佳的具體實例中，在該劑型之截面中那些已在壓出中間體內形成壓出外皮的區域仍然可用裸眼看見，視需要利用一架顯微鏡來看。這是因為通常經由進一步加工壓出物，尤其是經由單一化和/或成形，形成壓出外皮的材料和形成核心的材料之相異的本性和從而相異的光學性質會保留下來。以下，在進一步處理壓出中間體過程中從壓出外皮發生的劑型區域將表示為”管狀區域”。
較好的是，根據本發明之劑型包含管狀區域和位於其中的核心。較好的是，該管狀區域係以無縫方式與核心連接。較好是管狀區域以及其核心具有基本上相同的化學組成，亦即基本上相同之成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)的相對含量。形成管狀區域的材料具有與形成核心之材料相異的形態。通常，這種相異的形態也以不同的光學性質表現，因此在該劑型之截面中的管狀區域和核心可以用肉眼看見。
如果該劑型已經被例如一層膜衣包覆，則該管狀區域係位在該膜衣和核心之間。
因為根據本發明的劑型可以不同的方式從含有壓出外皮(中間體)的壓出物獲得，因此在根據本發明的劑型中的管狀區域可採不同的安排方式和延伸方式。然而，所有的安排方式共同具有管狀區域部分覆蓋核心表面，但通常未覆蓋其整個表面的情形。較好是核心的相反兩面不被或至少不完全被管狀區域所覆蓋。換言之，較好是該管狀區位具有兩個開口/空位在相反兩側。
管狀區域的厚度可是均勻的。然而亦可能在加工的過程當中，亦即因為接著使壓出物成形(例如加壓成形)，壓出外皮的許多部分係不同地膨脹或壓縮，因而導致該劑型中管狀區域的厚度有差異。
較好是該管狀區域的厚度是在0.1到4.0毫米，更好是0.15到3.5毫米，還更好是2.0到3.0毫米，最好是0.2到2.5毫米，且尤其是0.2到2.0毫米的範圍內。
圖5A和5B顯示在根據本發明的劑型中之較佳管狀區域安排的示意圖。劑型(81)包含部分包圍核心(83)的管狀區域(82)。然而，核心(83)的相反表面(84a)和(84b)未被該管狀區域(82)所覆蓋。
製備根據本發明之劑型的方法較好是連續進行。較好是該方法涉及成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)之均質混合物的壓出。若是所得到的中間體，例如由壓出所得到的條股展現均勻的性質，尤其有利。尤其希望的是均勻的密度、均勻的活性物質分布、均勻的機械性質、均勻的孔隙度、均勻的表面外觀等。只有在這些條件下可確保藥理性質的一致性，如釋出分佈的穩定性，並且廢品的數量可保持在低量。
較好是根據本發明的方法可以25%廢品，更好是少於20%，最好是少於15%且尤其是少於10%的廢品進行，其中廢品的標準是關於在比較兩種劑型時，成分(A)含量、其釋出分佈和或/劑型密度的相互變異性的FDA標準，較好是取自同一批。
已驚訝地發現以上性質可藉由雙螺桿壓出機和行星式齒輪壓出機來獲得，以雙螺桿壓出機為尤佳。
根據本發明的方法較好是涉及成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)之混合物的壓出，較好是利用行星式齒輪壓出機和雙螺桿壓出機。在壓出之後，較好是將壓出物單一化、成形並視需要包覆以獲得最終的劑型。
在一項根據本發明方法的較佳具體實例中，成形是在成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)之混合物的塑化狀態進行。已驚訝地發現某種聚合物(C)，尤其是高分子量聚氧乙烯的壓出，會產生展現某種記憶效應的中間體：當單一化的壓出物在常溫下成形時，例如藉由加壓成形，所得到的劑型傾向在有壓力的貯存條件下回復其原始的外形，亦即其回到成形之前的形式。
當貯存在有壓力的條件下，例如40oC/75% RH，劑型的形狀也可能因其他的理由而不穩定。
該記憶效應顯著破壞了劑型的貯存穩定性，因為回復其外形使得劑型的數種性質發生變化。同樣的情形也發生在因為其他理由所造成的外形變化。
已發現例如視壓出條件而定，條股顯著膨脹可能發生，從而造成壓出物的體積增加，亦即降低其密度。該膨脹作用可被接著在充份壓力下將單一化的壓出物加壓成形所補償，因為在這些條件下物質的膨脹可能被逆轉。
然而，若加壓成形已在常溫下進行，則壓縮的壓出物之記憶效應會造成其膨脹並且在貯存時脹大，因而顯著的增加劑型的體積。
已驚訝地發現如果單一化壓出物的成形是在增加的溫度下進行，亦即在成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)之混合物的塑化狀態進行，則此種記憶效應可被壓制。較好是成形在至少1 kN，更好是在2 kN到50 kN範圍內的壓力下進行，例如使用壓片機。較好是成形在較好比成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)之混合物的熔化範圍低約40℃，更好是約30℃且尤其是約25℃的溫度進行。某一混合物的熔化範圍可藉由傳統方法來測定，較好是藉由DSC(例如用DSC型號2920(位於新堡的TA Instruments公司)和流速為150毫升/分鐘之超高純度氮氣做為吹掃氣體；10－20毫克之大約樣品重量，封裝在非全密閉的鋁盤中，溫度的躍升速度為10℃/分鐘)。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明的劑型當貯存在40℃和75% RH，較好是在開放的容器中經至少12小時，較好是至少24小時，其外型基本上不變。
在一項較佳的具體實例中，根據本發明之劑型在低於成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)之混合物的熔化範圍以下20℃的溫度，視需要在40℃的溫度和75% RH下貯存經至少12小時，較好是經至少24小時時，其體積增加不超20%或17.5%，更好是不超過10%或7.5%，最好是不超過15%或12.5%，還更好是不超過10%或7.5%，最好是不超過6.0%、5.0%、4.0%且尤其是不超過3.0%、2.0%或1.0%。
根據本發明的劑型展現受控制的活性成分釋出。其尤其適用於每日二次對病患投予。
根據本發明的劑型可包含一或多種至少部分呈進一步緩釋形式的物質(A)，其中延緩釋出可藉助傳統的材料和熟習本技藝者已知的方法來達成，例如將物質包埋在緩釋基質中或塗覆一或多種緩釋外層。然而，物質的釋出必須受控制以使得緩釋材料不會損害到必需的硬度。
從根據本發明的劑型經控制的釋出較好是藉著把物質包埋在基質中來達成。作用為基質材料的輔助物質控制了釋出。基質材料可例如為親水性的膠體形成材料，從該材料釋出主要是藉由擴散進行，或為疏水性材料，從該材料釋出主要是藉由從基質中的孔洞擴散進行。
熟習本技藝者所知的生理上可接受之疏水性材料可用做為基質材料。聚合物，尤其較好是纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸類樹脂，較好是被用做為親水性的基質原料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，如其鹽類、醯胺類或酯類，尤其較好被用做為基質原料。
從疏水性材料所製備出的基質原料，如疏水的聚合物、臘、脂肪、長鏈脂肪酸、脂肪醇或對應的酯類或醚類或其混合物亦佳。C12-C30脂肪酸的單-或二甘油酯和/或C12-C30脂肪醇和/或蠟或其混合物用做親水性材料是尤佳的。
使用上述之親水性和疏水性材料的混合物做為基質材料亦可行。
用以達到根據本發明所必需之至少400 N抗粉碎性的成分(C)和視需要存在的成分(D)本身上可做為另外的基質材料。
若是根據本發明的劑型意圖用於口服投藥，其亦較好是包含一種能對抗胃液並以釋出環境的pH值之函數溶解之膜衣。利用這種膜衣，可確保根據本發明的劑型通過胃部不會溶解並且活性成分只會在腸中釋出。該能對抗胃液的膜衣較好是在介於5和7.5的pH值溶解。
用於活性成分緩釋和施用抗胃酸膜衣的對應材料與方法對於熟習本技藝者而言是已知的，例如得知於Kurt H.Bauer,K.Lehmann P.Osterwald,Rothgang,Gerhart所著的《包覆醫藥劑型-基礎原理、製造技術、生藥方面、試驗方法與原料》，第一版，1998年，Medpharm Scientific Publishers出版。對應之文獻說明在本說明書中係以參考資料導入並且被視為本揭示內容的一部分。
本發明亦關於如以上說明之生理活性物質(A)和/或如以上說明之合成或天然聚合物(C)用於製造根據本發明之劑型的用途，其係用於預防或治療病症，從而防止： - 可能由粉碎或嚼食劑型造成生理活性物質(A)之控制釋出機轉之非故意破壞；或- 生理活性物質(A)之藥劑過量，尤其是由於機械作用粉碎該劑型所造成者。
較好是該機械作用係選自嚼食、在研缽中研磨、重擊和利用粉化傳統劑型之裝置所組成的群組。
本發明亦關於用以預防和/或治療病症的方法，其包括投予根據本發明之劑型，從而防止：- 可能由粉碎或嚼食劑型所造成生理活性物質(A)之控制釋出機轉之非故意破壞；或- 生理活性物質(A)之藥劑過量，尤其是由於機械作用粉碎該劑型所造成者。
較好是該機械作用係選自嚼食、在研缽中研磨、重擊和利用粉化傳統劑型之裝置所組成的群組。
根據本發明所得劑型之抗粉碎性係藉由所述測量方法測定，其中亦測試除了藥片以外的劑型。
根據本發明所得劑型之抗粉碎性可藉由製備劑型，較好是直徑10毫米和高度5毫米的藥片來決定。
利用這些劑型，較好是藥片，該劑型的抗粉碎性係依照發表於《1997年歐洲藥典》，第143、144頁，第2.9.8號方法之測定藥片抗粉碎性之方法，利用以下所陳述的裝置來測定。用於測量的裝置是一台「Zwick Z 2.5」的材料試驗機，以1150毫米最大拉距之Fmax =2.5kN，其應裝置一根管柱和一個心軸，在100毫米之後的清除和可調整介於0.1和800毫米/分鐘之間的試驗速度以及testControl軟體。測量係利用具有螺旋轉入插的壓力塞和一個圓筒(直徑10毫米)、力傳感器，Fm a x ＝1kN，直徑8毫米，級數0.5從10 N，級數1從2N到ISO 7500－1來進行，其具有製造商的試驗證書M到DIN 55350－18(Zwick總力Fm a x ＝1.45kN)(所有的裝置均得自Zwick GmbH & Co.KG,位於德國Ulm市)，試驗機的訂購編號為BTC－FR 2.5T H .D09，力傳感器的訂購編號為BTC－LC 0050N.P01，定心裝置的訂購編號為BO70000 S06。
圖6顯示藥片抗粉碎性之測量，尤其是在測量之前與期間用於此項目的之藥片(4)調整裝置(6)。為達此項目的，借助兩個含二組件之鉗夾裝置把藥片(4)夾在施力裝置(未顯示)的上壓力盤(1)與下壓力盤(3)之間，在每種情形之中一旦建立了容納和使待測量藥片定心所需之間隔(5)，即用上和下壓力盤將其緊緊固定。在每種情形中該間隔(5)可藉著將含二組件之鉗夾裝置將之在其被裝載的壓力盤上向外或向內水平移動而予以建立。所使用的參考編號僅與圖6相關。
如果根據本發明的劑型是呈多顆粒形式，則抗粉碎性或可使用例如在圖7中所描繪的兩個壓力盤來測定。
圖7顯示一個探測物(12)，例如丸粒，其係被放置在頂壓力盤(10)和底壓力盤(11)之間。利用兩個壓力盤將力施加於該探測物。用類似於以上已說明與圖6相關的方法分析測量結果。
在特定裝載下被視為對粉碎具有抗性的藥片不只是尚未被破碎者，並且還有已經在該外力作用下受到塑性變形者。
本發明係以參考實施例的方式在以下做說明。這些說明僅提出作為實例，而非限制本發明的一般概念。
在第一個系列的實施例中，使用地爾硫卓鹽酸鹽、維拉帕米鹽酸鹽和卡馬西平作為活性成分(物質(A))：
實施例1：
將所有成分在一個自由降落混合機中混合。在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具10毫米直徑與8毫米彎曲(凹面)半徑的藥片用壓模加熱到80℃。用加熱工具對部分粉末混合物加壓，其中藉著將該壓片工具夾在一個虎頭鉗中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未被粉碎。該藥片無法用鐵鎚粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
活性成分從製劑之體外釋出是在一個槳葉攪拌機裝置中依照《歐洲藥典》(具有鉛錘的槳葉)測定的。釋出介質的溫度是37℃並且攪拌機的轉速是50分鐘－ 1 。在研究的初始，將每一藥片放在900毫升部分的人工胃液中，pH1.2。30分鐘以後，藉由添加鹼性溶液使pH值增加到2.3，再過90分鐘之後增加到pH6.5，並且再過60分鐘之後增加到pH7.2。在每種情形中在任一時間釋入溶解介質中的活性成分量均以分光光度分析法於波長236nm下在2毫米的測量管中進行測定。
實施例2：
在相似於實施例1的方式中，用以下組成物製備寬9毫米且縱長延伸20毫米的橢圓藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。
活性成分的體外釋出是用相似於實施例1的方式(UV偵測器在波長279毫米)測定的，且為：
實施例3：
在相似於實施例1的方式中，製備具有20毫米直徑並且具有以下組成的圓形藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。
活性成分的體外釋出是用相似於實施例1的方式(UV偵測器在波長285毫米)測定的，且為：
在還有一系列的實施例中係使用硝苯地平作為活性成分(物質(A))：
實施例4：
製備具有以下組成的藥片：
將硝苯地平和聚氧乙烯在一個自由降落混合機中混合。將混合物在一具偏心壓片機(EK0型，Korsch公司)上壓縮成具有200毫克重量、直徑8毫米和彎曲半徑8毫米的圓形藥片。然後在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具10毫米直徑與8毫米彎曲半徑的藥片用壓模加熱到100℃。利用加熱工具將該藥片進行再度壓縮，其中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
實施例5：
如實施例4中所說明的製備具有以下組成的藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
實施例6：
如實施例4中所說明的方法製備具有以下組成的藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
實施例7：
如實施例4中所說明的方法製備具有以下組成的藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
在還有一系列的實施例中係使用曲馬朵鹽酸鹽和羥可酮鹽酸鹽作為活性成分(物質(A))。
將曲馬朵鹽酸鹽和聚氧乙烯粉末在一個自由降落混合機中混合。在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具10毫米直徑與8毫米彎曲(凹面)半徑的壓片工具加熱到80℃。用加熱工具對300毫克部分粉末混合物加壓，其中藉著將該壓片工具夾在一個虎頭鉗中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未破碎。
該藥片無法用鐵鎚使其粉碎，也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
活性成分從製劑之體外釋出是在一個槳葉攪拌機裝置中依照《歐洲藥典》測定的。釋出介質的溫度是37℃並且攪拌機的轉速是75分鐘－ 1 。在研究的初始，將每一藥片放在600毫升部分人工胃液中，pH 1.2。30分鐘以後，藉由添加鹼性溶液使pH值增加到2.3，再過90分鐘之後增加到pH 6.5，並且再過60分鐘之後增加到pH 7.2。在每一時間點存在於溶解介質中的活性成分釋出量均以分光光度分析法進行測定。
實施例9：
將得自實施例8之300毫克部分粉末混合物加熱到80℃，並且放置在壓片工具的壓模中。然後進行加壓。該藥片展現與實施例8中之藥片相同的性質。
實施例10：
將曲馬朵鹽酸鹽和上述的成分在一個自由降落混合機中混合。在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具7毫米直徑之藥片用壓模加熱到80℃。用加熱工具對150毫克部分粉末混合物加壓，其中藉著將該壓片工具夾在一個虎頭鉗中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未破碎。
活性成分的體外釋出係如實施例8的方式測量且為：
實施例11：
將曲馬朵鹽酸鹽、黄原膠和聚氧乙烯在一個自由降落的混合機中混合。在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具10毫米直徑與8毫米彎曲(凹面)半徑之藥片用壓模的壓片工具加熱到80℃。用加熱工具對300毫克部分粉末混合物加壓，其中藉著將該壓片工具夾在一個虎頭鉗中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未破碎。該藥片的確遭受到些許塑性變形。
活性成分的體外釋出係如實施例8的方式測量且為：
實施例12：
將曲馬朵鹽酸鹽、黄原膠和聚氧乙烯在一個自由降落混合機中混合。在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具有長度10毫米、寬度5毫米橢圓藥片用壓模的壓片工具加熱到90℃。用加熱工具對150毫克部分粉末混合物加壓，其中藉著將該壓片工具夾在一個虎頭鉗中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未破碎。該藥片的確遭受到些許塑性變形。
活性成分的體外釋出係如實施例8的方式測量且為：
實施例13：
如實施例8中所說明的方法製備具有以下組成的藥片：
活性成分的釋出測定如下：活性成分從製劑之體外釋出是在一個槳葉攪拌機裝置中依照《歐洲藥典》測定的。釋出介質的溫度是37℃並且攪拌機的轉速是75rpm。說明於DSP的磷酸鹽緩衝液，pH6.8，係作為釋出介質。在特定試驗時間存在於溶劑中之活性成分的量係藉由分光光度分析法進行測定。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未破碎。
實施例14：
製備具有以下組成的藥片：
將曲馬朵鹽酸鹽、聚氧乙烯和巴西棕櫚蠟在一個自由降落混合機中混合。將混合物在一具偏心壓片機(EK0型，Korsch公司)上壓縮成具有500毫克重量、直徑10毫米和彎曲半徑8毫米的圓形藥片。然後在一個加熱小室中把帶有頂部沖壓機、底部沖壓機和具10毫米直徑與8毫米彎曲半徑之藥片用壓模的壓片工具加熱到130℃。利用加熱工具使該藥片再度壓縮，其中使壓力維持至少15秒。
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
實施例15：
如實施例14中所說明的方法製備具有以下組成的藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
實施例16：
製備具有以下組成的藥片：
在研缽中製備50公克聚氧乙烯、5公克α－生育醇和Aerosil的均質混合物。將該均質混合物與其他成分在自由降落混合機中混合15分鐘。接著利用BCG型，LBB Bohle(Ennigerloh公司)的行星式－齒輪壓出機將混合物壓出。使用四個心軸。壓模直徑為8毫米。粉末是按重量每小時10公斤進行分劑。調整以下用於壓出的參數：轉速：50 UpM；蓋子溫度：100℃；中央心軸的溫度：100℃；噴射加熱溫度：120℃。製備之後，使壓出物冷卻至室溫。而後將其切成具有所希望藥片重量的切片。藥片的鑄造是利用一種Korsch公司的EKO型式之偏心壓機進行。具有10毫米直徑和8毫米彎曲半徑之圓型沖壓機係用作壓片工具。
藥片的抗粉碎性是利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定的。藥片在接觸500 N外力時並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
活性成分從製劑中之體外釋出是在一個槳葉攪拌機裝置中依照《歐洲藥典》測定的。釋出介質(600毫升)的溫度是37℃並且攪拌機的轉速是75rpm。說明在DSP的磷酸鹽緩衝液，pH6.8，係作為釋出介質。在特定試驗時間存在於溶劑中之活性成分的量係藉由分光光度分析法進行測定。
實施例17：
如實施例16中所說明的方法製備具有以下組成的藥片：
利用所陳述的裝置依照所陳述的方法測定藥片的抗粉碎性。當接觸500 N的外力時該藥片並未粉碎。該藥片無法用鐵鎚使其粉碎。也無法借助研杵和研缽達到粉碎。
活性成分從製劑之體外釋出是在一個槳葉攪拌機裝置中依照《歐洲藥典》(具有鉛錘的槳葉)測定的。釋出介質的溫度是37℃並且攪拌機的轉動速度是75分鐘－ 1 。使用600毫升的人工腸液，pH6.8，作為釋出介質。在每種情形中在任一時間釋入溶解介質中的活性成分量均以分光光度分析法進行測定。
 圖1：
1．．．壓機
2．．．轉換器
3．．．強波器
4．．．聲極
5．．．成形
6．．．底部沖壓機
7．．．底盤
8．．．超聲波發生器
9．．．裝置控制器
圖2：
1．．．軸
2．．．箭頭
3．．．中央心軸
4．．．行星式心軸
5．．．進料螺桿
6．．．罩套
7．．．分配單元
8．．．壓模
圖3：
3．．．中央心軸
4．．．行星式心軸
6．．．罩套
31．．．側翼
41．．．側翼
42．．．箭頭
43．．．箭頭
61．．．側翼
圖4：
71．．．壓出物
72．．．壓出外皮
73．．．核心
74．．．壓出軸
75．．．外殼
圖5A和圖5B：
81．．．劑型
82．．．管狀區域
83．．．核心
84a．．．表面
84b．．．表面
圖6：
1．．．上壓力盤
2．．．二組件鉗夾裝置
3．．．下壓力盤
4．．．藥片
5．．．間隔
6．．．調整裝置
圖7：
10．．．頂壓力盤
11．．．底壓力盤
12．．．探測物
圖1顯示一種較佳用於根據本發明之方法的超聲波裝置；圖2顯示一種可用於根據本發明之方法的行星式齒輪壓出機；圖3顯示穿過行星式齒輪壓出機的截面；圖4顯示具有整個包圍環繞縱向壓出軸之核心的軸環狀壓出外皮的壓出物之示意圖；圖5A和5B顯示在根據本發明的劑型中之較佳管狀區域安排的示意圖；圖6顯示藥片抗粉碎性之測量；圖7顯示一個被放置在頂壓力盤和底壓力盤之間的探測物。
81．．．劑型
82．．．管狀區域
83．．．核心
84a．．．表面
84b．．．表面

Claims (31)

  1. 一種劑型，其包含：˙生理有效量之生理活性物質(A)，˙作為聚合物(C)之聚氧化烯，其具有至少0.5．106 g/mol的黏度平均分子量，其中該聚氧化烯(C)係以相較於該劑型總重量至少20重量%的量存在，及˙視需要一或多種生理上可接受的輔助物質(B)，和˙視需要合成、半合成或天然蠟(D)，其中該劑型未包含任何影響精神的活性物質，該劑型展現至少400 N之抗粉碎性，且其中在生理條件下生理活性物質(A)從劑型之釋出係至少部分被延緩。
  2. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其展現至少500 N的抗粉碎性。
  3. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其係呈藥片的形式。
  4. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其係呈多顆粒的形式，個別顆粒展現至少400 N之抗粉碎性。
  5. 根據申請專利範圍第4項的劑型，其中該顆粒係被壓成藥片或包裝在膠囊中。
  6. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其中聚合物(C)係選自聚甲醛、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、其共聚 物、其嵌段共聚物及任何先前提到者之混合物所組成群組的聚氧化烯。
  7. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其中管狀區域(82)的厚度是在0.1到4毫米的範圍內。
  8. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其中蠟(D)是至少一種軟化溫度至少50℃之合成、半合成或天然蠟。
  9. 根據申請專利範圍第8項的劑型，其中蠟(D)是巴西棕櫚蠟或蜂蠟。
  10. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其中物質(A)係存在於緩釋基質中。
  11. 根據申請專利範圍第10項的劑型，其中該緩釋基質包含聚合物(C)和/或視需要存在的蠟(D)。
  12. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其中在生理條件下5小時之後，其釋出不超過99%的物質(A)。
  13. 根據申請專利範圍第1項的劑型，其中物質(A)是營養補充品或醫藥物質。
  14. 根據申請專利範圍第13項的劑型，其中物質(A)係選自下列藥劑所組成的群組：治療和預防消化系統與代謝疾病之藥劑；治療和預防血液和造血器官疾病的藥劑；治療和預防心血管系統疾病的藥劑；皮膚科用藥；治療和預防生殖泌尿系統和性激素疾病的藥劑；除了性激素與胰島素以外之全身激素製劑；全身用途之抗感染劑；抗腫瘤劑和免疫調節劑；治療和預防肌肉-骨骼系 統疾病之藥劑；治療和預防神經系統疾病之藥劑；抗寄生蟲產品、殺蟲劑和驅蟲劑；治療和預防呼吸系統疾病的藥劑；治療和預防感覺器官疾病的藥劑；一般減重產品和治療性放射醫藥品。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之劑型，其係用於預防和/或治療病症並防止生理活性物質(A)之藥劑過量。
  16. 根據申請專利範圍第15項的劑型，其中該生理活性物質(A)之藥劑過量是因為藉由機械作用粉碎該劑型所造成者。
  17. 根據申請專利範圍第16項的劑型，其中該機械作用係選自咀嚼、在研缽中研磨、重擊和使用粉化傳統劑型之裝置所組成的群組。
  18. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項之劑型，其係用於預防和/或治療病症並防止生理活性物質(A)控制釋出機制之非故意破壞。
  19. 根據申請專利範圍第18項的劑型，其中該生理活性物質(A)控制釋出機制之非故意破壞是因粉碎或咀嚼該劑型所致。
  20. 一種用於製備根據申請專利範圍第1至14項中任一項之劑型的方法，其包括以下步驟：(a)將成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)混合；(b)視需要將從步驟(a)所得到的混合物預成 形；(c)藉著加熱和力使混合物硬化，可在施力期間和/或之前提供熱量，且所提供之熱量足以加熱成分(C)到至少其軟化點；(d)視需要使硬化的混合物單一化；(e)視需要使該劑型成形；以及(f)視需要提供膜衣。
  21. 根據申請專利範圍第20項的方法，其中步驟(b)是藉由對步驟(a)所得到的混合物加熱和/或力來進行。
  22. 根據申請專利範圍第21項的方法，其中所供應的熱量不足以把成分(C)加熱到高達其軟化點。
  23. 根據申請專利範圍第20至22項中任一項的方法，其中步驟(c)是利用一種雙螺桿壓出機或行星式齒輪壓出機進行。
  24. 根據申請專利範圍第23項的方法，其中步驟(e)是在成分(A)、(C)、視需要(B)和視需要(D)的混合物之塑化狀態中進行。
  25. 根據申請專利範圍第20至22項中任一項的方法，其中步驟(c)是利用超聲波和力的作用進行。
  26. 一種可經由根據申請專利範圍第20至25項中任一項的方法獲得之產物。
  27. 一種生理活性物質(A)和/或作為聚合物(C)之聚氧化烯的用途，其係用於製造用於預防和/或治療病症之根據申請專利範圍第1至14項中任一項的劑型， 藉此防止生理活性物質(A)之藥劑過量。
  28. 根據申請專利範圍第27項的用途，其中該生理活性物質(A)之藥劑過量是因為藉由機械作用粉碎該劑型所造成者。
  29. 根據申請專利範圍第28項的用途，其中該機械作用係選自咀嚼、在研缽中研磨、重擊和使用粉化傳統劑型之裝置所組成的群組。
  30. 一種生理活性物質(A)和/或作為聚合物(C)之聚氧化烯的用途，其係用於製造根據申請專利範圍第1至14項中任一項之劑型以用於防止生理活性物質(A)之控制釋出機制之非故意破壞。
  31. 根據申請專利範圍第30項的用途，其中該生理活性物質(A)控制釋出機制之非故意破壞是因粉碎或咀嚼該劑型所致。
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