RU2394581C2 - ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ - Google Patents

ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
RU2394581C2
RU2394581C2 RU2007132181/15A RU2007132181A RU2394581C2 RU 2394581 C2 RU2394581 C2 RU 2394581C2 RU 2007132181/15 A RU2007132181/15 A RU 2007132181/15A RU 2007132181 A RU2007132181 A RU 2007132181A RU 2394581 C2 RU2394581 C2 RU 2394581C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
day
ftd
dose
drug
days
Prior art date
Application number
RU2007132181/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007132181A (ru
Inventor
Томохиро ЕМУРА (JP)
Томохиро ЕМУРА
Акира МИТА (JP)
Акира МИТА
Original Assignee
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36740357&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2394581(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US11/042,059 external-priority patent/US7799783B2/en
Application filed by Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2007132181A publication Critical patent/RU2007132181A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2394581C2 publication Critical patent/RU2394581C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается противоракового терапевтического препарата, который представляет собой композицию, содержащую α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, и который вводится перорально пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-70 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки. Изобретение обеспечивает противораковый терапевтический препарат повышенной эффективности и безопасности. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения рака (в дальнейшем в этом документе может быть названо «противораковое терапевтическое средство»), которое является противораковым агентом, содержащим α,α,α-трифтортимидин (FTD) и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPI) в сочетании и которое проявляет повышенный противораковый терапевтический эффект.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
α,α,α-Трифтортимидин (FTD, см. также структурную формулу далее) является аналогом нуклеозида с замещением метильной группы на трифторметильную группу в положении 5 тимидина и ранее был синтезирован Heidelberger et al. (непатентные документы 1 и 2).
Figure 00000001
Формула 1
В отличие от противоопухолевых агентов на основе фторурацила (FU), которые широко применяются для пациентов с раковым заболеванием, FTD не действует на РНК и фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, таким образом формируя монофосфат трифтортимидина (F3TMP), т.е. монофосфорилированную форму FTD. F3TMP связывается с тимидилатсинтазой (TS), тем самым проявляя эффект ингибирования синтеза ДНК (непатентные документы 3 и 4). Противоопухолевый агент на основе FU является препаратом выбора в клинической практике и его основным действием считается ингибирование TS; однако недавние исследования показали, что некоторые пациенты менее чувствительны к противоопухолевому препарату на основе FU (непатентные документы 5-7). В отличие от этого считается, что FTD, который встраивается в ДНК, проявляет противоопухолевый эффект, отличный от эффекта противоопухолевого агента на основе FU, и, таким образом, становится полезным противоопухолевым агентом, преодолевающим вышеупомянутую проблему. Однако клинические исследования FTD, проведенные в 1970-х г., указали на проблему, связанную с самим FTD, а именно внутривенно введенный FTD расщепляется in vivo тимидинфосфорилазой (TP), что приводит к очень короткому периоду полужизни FTD в крови (т.е. около 12 минут) (непатентный документ 8). Как было также отмечено, хотя внутривенное введение FTD каждые три часа приводит к эффекту уменьшения опухоли у некоторых пациентов, указанный способ введения ставит проблемы в том отношении, что, например, в этом способе испытывается недостаток гибкости в использовании и вызывается гематологическая токсичность и желудочно-кишечная токсичность, и этот способ необязательно вносит вклад в период выживаемости даже у некоторых пациентов, у которых происходило уменьшение опухоли (непатентный документ 9).
Для того чтобы поддерживать уровень FTD в крови и осуществлять пероральное введение FTD для повышения гибкости в использовании, настоящий заявитель ранее обнаружил, что гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила (смотри далее структурную формулу) служит ингибитором тимидинфосфорилазы (TPI), подавляя расщепление FTD, и разработал противораковое терапевтическое средство, содержащее FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5 (TAS-102) (патентный документ 1 и непатентный документ 10).
Figure 00000002
Формула 2
Фаза I клинических испытаний указанного комбинированного лекарственного средства была проведена в США. Испытание, которое начиналось при пероральном приеме один раз в сутки, показало, что уровень FTD в крови сохраняется и указанное комбинированное лекарственное средство может вводиться перорально. Однако указанное комбинированное лекарственное средство не проявило клинически удовлетворительного противоракового терапевтического эффекта.
Figure 00000003
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи, решаемые изобретением
Принимая во внимание упомянутое ранее, целью настоящего изобретения является создание более эффективного противоракового терапевтического средства.
Средства для решения задач
Для достижения вышеупомянутой цели настоящие заявители изменили режим дозирования описанного выше комбинированного лекарственного средства, так что лекарственное средство перорально вводится человеку дважды в сутки - четыре раза в сутки. Как результат заявители совершенно неожиданно обнаружили, что введение лекарственного средства в низкой суточной дозе 20-80 мг/м2 (как в дозе для FTD) приводит к заметному противораковому эффекту, хотя в случае введения лекарственного средства один раз в сутки требуется суточная доза 100 мг/м2 (как доза для FTD). Настоящее изобретение выполнялось на основании указанных полученных данных.
Таким образом, настоящее изобретение относится к противораковому терапевтическому средству, которое представляет собой композицию, содержащую FTD и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила (далее может упоминаться как «TPI-1») в молярном соотношении 1:0,5 (далее композиция может упоминаться как «TAS-102»), и которое, при применении, перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки.
Настоящее изобретение относится также к применению композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, для получения противоракового терапевтического средства, которое перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, отличающемуся тем, что способ включает в себя пероральное введение композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин FTD и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки.
Эффекты изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, даже когда суммарная суточная доза противоракового терапевтического средства ниже указанной дозы в случае введения средства один раз в сутки, наблюдается более сильный противораковый терапевтический эффект.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 представлено сравнение терапевтического эффекта препарата TAS-102, содержащего FTD и TPI-1, у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта между случаем перорального применения трижды в сутки и случаем перорального применения один раз в сутки (PD: прогрессирующее заболевание, SD: стабилизированное заболевание, MR: незначительный ответ, PR: частичный ответ). По вертикальной оси представлены индивидуальные пациенты, в то время как по горизонтали представлен ряд курсов лечения. В случае одного курса лечения (весь курс четыре недели) недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществлялась в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель. Если необходимо, период отдыха мог быть постепенно пролонгирован в соответствии с, например, состоянием здоровья пациента и степенью побочных эффектов или тому подобного.
На фиг.2 представлено сравнение терапевтического эффекта препарата TAS-102, содержащего FTD и TPI-1, у пациентов с раком молочной железы в случае перорального применения дважды в сутки (PD: прогрессирующее заболевание, SD: стабилизированное заболевание, MR: незначительный ответ, PR: частичный ответ). По вертикальной оси представлены индивидуальные пациенты, в то время как по горизонтальной оси представлен ряд курсов лечения. Курс лечения аналогичен курсу лечения, описанному выше.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиция, используемая в настоящем изобретении, содержит FTD и TPI-1 в молярном соотношении 1:0,5. FTD (т.е. α,α,α-трифтортимидин) является лекарственным средством, которое ингибирует рост раковых клеток посредством следующего механизма: FTD фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой с получением, таким образом, F3TMP, и образованный таким образом F3TMP связывается с тимидинсинтазой, в связи с этим проявляется эффект ингибирования синтеза ДНК. Тем временем TPI-1 является средством, которое предотвращает инактивацию FTD благодаря расщеплению путем ингибирования тимидинфосфорилазы, которая является ферментом расщепления FTD.
Никаких особых ограничений не налагается на композицию, поскольку она может вводиться перорально. Композиция может быть в виде одного препарата, содержащего как FTD, так и TPI-1, или в виде комбинации препарата, содержащего FTD, и препарата, содержащего TPI-1. Примеры лекарственных форм такого препарата включают таблетки, покрытые оболочкой таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии и эмульсии или т.п. Такие препараты могут быть составлены при использовании, например, фармацевтически приемлемого носителя и тому подобного с помощью общепринятых методов получения препаратов, которые широко известны из данного уровня техники. Кроме того, препарат может быть подходящим образом разделен и упакован так, чтобы вводить дозу 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки. Никаких особых ограничений не налагается на способ упаковки препарата, поскольку способ является общепринятым способом, широко известным из данного уровня техники. Например, таблетка может быть упакована в материал, используемый для влаго- и кислородонепроницаемой упаковки.
Примеры носителей, которые могут быть использованы для получения таблеток, включают эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, кукурузный крахмал, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтегранты, такие как крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицерида стеарат, крахмал и лактоза; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао и гидрогенизированное масло; ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; смачивающие вещества, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремневая кислота; и лубриканты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. Таблетки могут быть необязательно покрыты общепринятым покрытием, и примеры таких покрытых таблеток включают в себя таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с покрытием, растворяющемся в кишечнике, таблетки с пленочным покрытием, двухслойные таблетки и многослойные таблетки.
Примеры носителей, которые могут быть использованы для получения пилюль, включают в себя эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, какао-масло, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк; связующие вещества, такие как гуммиарабик в виде порошка, трагакант в виде порошка, желатин и этанол; и дезинтегранты, такие как ламинаран и агар.
Капсулу получают путем обычного смешивания вышеупомянутых активных ингредиентов с любым из вышеприведенных носителей и заполнения полученной смесью, например, жесткой желатиновой капсулы или мягкой капсулы.
Жидкие препараты для перорального применения (например, раствор для перорального применения, сироп или эликсир) могут быть получены обычным способом с применением, например, вкусовой добавки, буфера, стабилизатора или корректирующего запах агента. Примеры вкусовой добавки включают в себя сахарозу, кожуру горького апельсина, лимонную кислоту и винную кислоту; примеры буферов включают в себя цитрат натрия; и примеры стабилизатора включают в себя трагакант, гуммиарабик и желатин.
Если необходимо, каждый из вышеупомянутых препаратов может содержать дополнительное вспомогательное вещество, такое как краситель, консервант, ароматизатор, улучшитель вкуса или подсластитель, или дополнительное фармацевтическое средство.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением вводится перорально в дозе 20-80 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки - четыре раза в сутки. Суточная доза представляет собой, более предпочтительно, 25-75 мг/м2/сутки, много более предпочтительно, 30-75 мг/м2/сутки, особенно предпочтительно, 50-70 мг/м2/сутки, как доза для FTD. Доза композиции, вводимой нуждающемуся в этом пациенту, определяется на основании площади поверхности тела (BSA) пациента, рассчитываемой исходя из роста пациента и массы тела. Площадь поверхности тела пациента вычисляют обычным способом, который соответствующим образом выбирают, принимая во внимание, например, расу, пол, состояние здоровья и симптоматику у пациента.
Площадь поверхности тела вычисляется с помощью, например, любой из следующих формул для вычисления 1-5, предпочтительно формулы 1 или 2(а).
1. Формула Mosteller (см. N. Engl. J. Med. 1987, Oct. 22, 317 (17): 1098 (letter)
BSA (м2) = ([рост (см)×масса (кг)]/3600)1/2.
2. Формула DuBois и DuBois (см. Arch. Int. Med. 1916, 17: 863-71; J. Clin. Anesth. 1992, 4(1): 4-10)
(а) BSA (м2) = 0,20247×рост (м)0,725×масса (кг)0,425 ;
(b) BSA (м2) = 0,007184×рост (см)0,725×масса (кг)0,425 .
3. Формула Haycock (см. The Journal of Pediatrics, 1978, 93: 1: 62-66)
BSA (м2) = 0,024265×рост (см)0,3964×масса (кг)0,5378.
4. Формула Gehan и George (см. Cancer Chemother. Rep. 1970, 54: 225-35)
BSA (м2) = 0,0235×рост (см)0,42246×масса (кг)0,51456.
5. Формула Boyd (см. Minneapolis: University of Minnesota Press, 1935)
BSA (м2) = 0,0003207×
рост (см)0,3×масса (грамм)(0,7285-(0,0188 Ч log(граммы).
Когда, например, площадь поверхности тела пациента с онкологическим заболеванием, обладающего ростом 175 см и массой тела 70 кг, вычисляется с помощью вышеприведенной расчетной формулы 1, найденная площадь поверхности тела составляет ([175 (см)×70 (кг)]/3600)1/2=1,84 (м2). Когда применяемая у пациента доза 60 мг/м2/сутки, суммарная суточная доза составляет приблизительно 110 мг (т.е. 1,84×60=111 мг), и указанная суточная доза вводится дважды в сутки - четыре раза в сутки.
В настоящем изобретении композиция перорально вводится в дозе 20-80 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки - четыре раза в сутки. Более предпочтительно, композиция вводится перорально дважды в сутки - три раза в сутки. Предпочтительно, композиция вводится с интервалом в шесть часов или более.
В настоящем изобретении недельная схема применения может заключаться в ежедневном введении, но, предпочтительно, схема применения заключается в пятидневном введении и двухдневном отдыхе, с точки зрения нагрузки на организм пациента. Более предпочтительно, недельную схему применения, заключающуюся в пятидневном введении и двухдневном отдыхе, осуществляют в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.
Примеры ракового заболевания, для которого применяется противораковое терапевтическое средство по настоящему изобретению, включают в себя, но ими не ограничиваясь, рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак желчного пузыря/желчного протока, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, рак легких, рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, саркома мягких тканей и костей, рак кожи, злокачественная лимфома, лейкоз и опухоль головного мозга. Предпочтительными являются злокачественные солидные опухоли, такие как рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, рак желчного пузыря/желчного протока и рак легких.
В соответствии с настоящим изобретением, даже когда терапевтическое средство вводится в дозе, ниже дозы в случае общепринятого введения, один раз в сутки, наблюдается очень сильный противораковый терапевтический эффект. Причина состоит в том, что при введении дважды в сутки - четыре раза в сутки, количество FTD, встраивающегося в сайт-мишень ДНК, увеличивается. Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением облегчает контроль побочных эффектов.
Примеры
Настоящее изобретение далее описывается более детально посредством примеров. Однако настоящее изобретение не следует истолковывать как ограничиваемое любым образом указанными примерами.
Пример состава 1
FTD 20,00 мг
TPI-1 9,42 мг
Лактоза 70,00 мг
Кристаллическая целлюлоза 3,50 мг
Стеарат магния 1,00 мг
Тальк 1,00 мг
Кукурузный крахмал 3,50 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 25,00 мг
Суммарная масса (на таблетку) 133,42 мг
Из вышеупомянутой прописи состава получали таблетки общепринятым способом.
Пример состава 2
FTD 15,00 мг
TPI-1 7,07 мг
Лактоза 45,00 мг
Карбоксиметилцеллюлоза 5,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
Оксид титана 0,50 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,00 мг
Полиэтиленгликоль 4000 0,50 мг
Суммарная масса (на таблетку) 85,07 мг
Из вышеупомянутой прописи состава получали таблетки общепринятым способом.
Пример состава 3
FTD 30,00 мг
TPI-1 14,13 мг
Лактоза 85,00 мг
Кукурузный крахмал 100,00 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,50 мг
Суммарная масса (на таблетку) 231,63 мг
Из вышеупомянутой прописи состава получали гранулы общепринятым способом.
Пример состава 4
FTD 10,00 мг
TPI-1 4,71 мг
Лактоза 24,00 мг
Кристаллическая целлюлоза 12,50 мг
Стеарат магния 1,00 мг
Суммарная масса (на таблетку) 52,21 мг
Из вышеупомянутой прописи состава получали капсулы общепринятым способом.
Пример 1
Терапевтический эффект TAS-102 изучали при пероральном введении TAS-102 больным раком в дозе 100 мг/м2 (как доза для FTD) один раз в сутки (испытание 1) или в дозе 70 мг/м2 (как доза для FTD) три раза в сутки (испытание 2).
Для основной цели оценки безопасности TAS-102 указанные испытания проводили с участием пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, для которого стандартная терапия является неэффективной или не существует лекарственной терапии. В случае каждого из различных типов рака проводили испытания, соответствующие фазе I клинических исследований, для определения рекомендуемой дозы (RD) TAS-102, при которой лекарственное средство может безопасно вводиться без возникновения проблематичных побочных эффектов в фазе II клинических исследований. Если это возможно, терапевтическое действие лекарственного средства на опухоль оценивается посредством исследований. Для оценки терапевтического действия на опухоль определяли эффект сокращения опухоли с помощью лекарственного средства на основании полной оценки очагов поражения (т.е. поражения с размером, равным или большим измеряемой величины, соответствующей толщине среза в CT или аналогичном методе) и неочагов поражения (т.е. все поражения, другие, чем очаги поражения) согласно методу оценки RECIST (Journal of the National Cancer Institute, 2000, Vol.92, №3, 205-216). В исследованиях «PR (частичный ответ)» относится к случаю, когда происходит уменьшение суммы наибольших размеров по оси очагов поражения на 30% или более по сравнению с указанным значением до введения лекарственного средства и действие лекарственного средства поддерживается в течение заданного периода времени (обычно четырех недель), в течение которого не наблюдается обострения неочагов поражения. «PD (прогрессирующее заболевание)» относится к случаю, когда происходит увеличение суммы наибольших размеров по оси очагов поражения на 20% или более по сравнению с минимальной суммой наибольших размеров по оси, зафиксированной после начала испытаний, или случаю, когда происходит очевидное обострение существующих нецелевых поражений или наблюдаются новые поражения. «SD (стабилизированное заболевание)» относится к случаю, когда сокращение опухоли не является достаточным, чтобы рассматриваться как «PR», тогда как прогрессирование не является достаточным, чтобы рассматриваться как «PD»; т.е. прогрессирование опухоли остановлено и не наблюдается обострения опухоли. «MR (незначительный ответ)» относится к случаю, когда эффект сокращения опухоли ниже по сравнению с эффектом при «PR» (т.е. уменьшение суммы наибольших размеров по оси поражения менее 30%), но поддерживается на сравнимом уровне (т.е. уменьшение суммы наибольших размеров по оси поражения составляет приблизительно 15%), или к случаю, когда терапевтический эффект соответствует временно наблюдаемому «PR».
Результаты представлены на фиг.1. На фиг.1 «Исследование 1» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 100 мг/м2 (как доза для FTD) один раз в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха в течение недели). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективным (т.е. стабилизация заболевания без уменьшения опухоли) для двух из шести пациентов (33%). «Испытание 2» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 70 мг/м2 (как доза для FTD) три раза в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха в течение недели). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективным для четырех из шести пациентов (67%). В частности, у четырех пациентов прогрессирование опухоли было остановлено и не наблюдалось обострения опухоли; и у одного из четырех пациентов также наблюдалось уменьшение опухоли. Таким образом, указанные данные предполагают, что введение TAS-102 раздельным образом является эффективным способом введения для пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, для которого стандартная терапия неэффективна или не существует лекарственной терапии.
Пример 2
Подобно примеру 1, была проведена фаза I клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы.
Терапевтический эффект TAS-102 исследовали при пероральном введении TAS-102 пациентам с раком молочной железы, для которого стандартная терапия неэффективна или не существует лекарственной терапии, в дозе 60 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки (испытание 3) или в дозе 50 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки (испытание 4).
Результаты представлены на фиг.2. «Испытание 3» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 60 мг/м2 (как доза для FTD) дважды в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха на неделю). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективно для пяти пациентов из семи (71%). «Испытание 4» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 50 мг/м2 (как доза для FTD) дважды в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха на неделю). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективно для семи из девяти пациентов (78%). В частности, у большинства пациентов было остановлено прогрессирование опухоли и не наблюдалось обострения опухоли. У большинства пациентов SD продолжалось в течение шести месяцев и более, а у одного пациента SD продолжалось в течение одного года и более. В случае терапии рака молочной железы полагают, что терапевтический способ, который можно непрерывно применять на протяжении шести курсов (приблизительно шесть месяцев) или более, имеет потенциальное клиническое применение. Таким образом, указанные данные предполагают, что, подобно примеру 1, введение TAS-102 раздельным образом является эффективным способом введения для пациентов с раком молочной железы, для которого стандартная терапия неэффективна или не существует лекарственной терапии.

Claims (12)

1. Противораковый терапевтический препарат, который представляет собой композицию, содержащую α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, где препарат вводится перорально пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 20 до 70 мг/м2/сутки от двух до четырех раз в сутки.
2. Препарат по п.1, где препарат перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD, от 50 до 70 мг/м2/сутки дважды в сутки или трижды в сутки.
3. Препарат по п.1, где препарат вводится дважды в сутки или трижды в сутки в недельном режиме, который включает в себя пять дней введения и два дня отдыха.
4. Препарат по п.1, где препарат вводится таким образом, что недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществляется в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.
5. Применение композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, для получения противоракового терапевтического препарата, который перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки от двух до четырех раз в сутки.
6. Применение по п.5, где препарат перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки дважды в сутки или трижды в сутки.
7. Применение по п.5, где препарат вводится дважды или трижды в сутки в недельном режиме, который включает в себя пять дней введения и два дня отдыха.
8. Применение по п.5, где препарат вводится таким образом, что недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществляется в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.
9. Способ лечения рака, включающий пероральное введение композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки от двух до четырех раз в сутки.
10. Способ по п.9, где композиция перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки дважды в сутки или трижды в сутки.
11. Способ по п.9, где композиция вводится дважды в сутки или трижды в сутки в недельном режиме, который включает в себя пять дней введения и два дня отдыха.
12. Способ по п.9, где композиция вводится таким образом, что недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществляется в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.
RU2007132181/15A 2005-01-26 2006-01-25 ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ RU2394581C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/042,059 US7799783B2 (en) 2005-01-26 2005-01-26 Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
US11/042,059 2005-01-26
JP2005-165156 2005-06-06
JP2005165156 2005-06-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007132181A RU2007132181A (ru) 2009-03-10
RU2394581C2 true RU2394581C2 (ru) 2010-07-20

Family

ID=36740357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007132181/15A RU2394581C2 (ru) 2005-01-26 2006-01-25 ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1849470B2 (ru)
JP (1) JP5576591B2 (ru)
KR (1) KR101468216B1 (ru)
AU (1) AU2006209547C1 (ru)
CA (1) CA2594713A1 (ru)
CY (2) CY1119393T1 (ru)
DK (1) DK1849470T4 (ru)
ES (1) ES2630002T5 (ru)
FI (1) FI1849470T4 (ru)
HU (2) HUE033306T2 (ru)
LT (2) LT1849470T (ru)
LU (1) LUC00036I2 (ru)
NL (1) NL300889I2 (ru)
PL (1) PL1849470T5 (ru)
PT (1) PT1849470T (ru)
RU (1) RU2394581C2 (ru)
SI (1) SI1849470T2 (ru)
TW (1) TWI362265B (ru)
WO (1) WO2006080327A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9340808B2 (en) 2012-03-14 2016-05-17 Nisshin Pharma Inc. Sulfur amino acid-containing composition
RU2585528C2 (ru) * 2011-08-16 2016-05-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Противоопухолевый агент и способ предсказания терапевтического эффекта для пациентов с раком ободочной и прямой кишки с мутацией гена kras
RU2639473C2 (ru) * 2012-02-15 2017-12-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Пероральная фармацевтическая композиция
RU2727598C2 (ru) * 2016-02-05 2020-07-22 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
RU2394581C2 (ru) 2005-01-26 2010-07-20 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2148676B1 (en) * 2007-04-25 2016-05-25 Cyclacel Limited Use of sapacitabine to treat proliferative disease
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
EP2303283A2 (en) * 2008-05-15 2011-04-06 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Anti-cancer combination therapy
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
TWI503122B (zh) 2012-02-15 2015-10-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oral administration of pharmaceutical compositions
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
SG11201406550QA (en) * 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
ES2702911T3 (es) * 2013-03-27 2019-03-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente antitumoral que incluye una baja dosis de clorhidrato de irinotecán hidratado
RU2657604C2 (ru) * 2013-03-27 2018-06-14 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Противоопухолевый агент, включающий гидрат гидрохлорида иринотекана
NZ714014A (en) * 2013-05-17 2017-06-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic effect prediction method for colorectal cancer patient in whom expression of tk1 protein has increased
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
PL3042669T3 (pl) 2013-09-06 2023-06-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Środek przeciwnowotworowy i środek wzmacniający efekt przeciwnowotworowy
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11612653B2 (en) * 2016-01-08 2023-03-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor agent containing immunomodulator, and antitumor effect potentiator
WO2019124544A1 (ja) 2017-12-22 2019-06-27 大鵬薬品工業株式会社 トリフルリジン及び／又はチピラシル由来の類縁物質の検出方法
US10866219B2 (en) 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
WO2019135405A1 (ja) 2018-01-05 2019-07-11 大鵬薬品工業株式会社 トリフルリジン由来の類縁物質の検出方法
US10816517B2 (en) 2018-01-05 2020-10-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2203683T3 (es) * 1995-03-29 2004-04-16 Taiho Pharmaceutical Company Limited Derivados de uracilo, agentes de potencializacion de efecto antitumoral y agente antitumoral que incluye estos derivados.
KR100284413B1 (ko) * 1996-09-24 2001-03-02 고바야시 유키오 우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제유도체
RU2394581C2 (ru) 2005-01-26 2010-07-20 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An optimal dosing schedule for a novel combination antimetabolite, TAS-102, based on its intracellular metabolism and its incorporation into DNA. Tomohiro Emura et al. International Journal of Molecular Medicine. Vol.13, №2, 2004, pp.249-255. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2585528C2 (ru) * 2011-08-16 2016-05-27 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Противоопухолевый агент и способ предсказания терапевтического эффекта для пациентов с раком ободочной и прямой кишки с мутацией гена kras
US9371380B2 (en) 2011-08-16 2016-06-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent and therapeutic effect prediction method for patients with KRAS-mutated colorectal cancer
RU2639473C2 (ru) * 2012-02-15 2017-12-21 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Пероральная фармацевтическая композиция
US9340808B2 (en) 2012-03-14 2016-05-17 Nisshin Pharma Inc. Sulfur amino acid-containing composition
RU2727598C2 (ru) * 2016-02-05 2020-07-22 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью
US10960004B2 (en) 2016-02-05 2021-03-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cancer patients with severe renal impairment

Also Published As

Publication number Publication date
PT1849470T (pt) 2017-09-22
JPWO2006080327A1 (ja) 2008-06-19
RU2007132181A (ru) 2009-03-10
NL300889I1 (nl) 2017-08-14
TWI362265B (en) 2012-04-21
AU2006209547C1 (en) 2022-04-07
JP5576591B2 (ja) 2014-08-20
WO2006080327A1 (ja) 2006-08-03
DK1849470T4 (en) 2024-04-02
FI1849470T4 (fi) 2024-03-22
PL1849470T3 (pl) 2017-11-30
PL1849470T5 (pl) 2024-06-10
KR20070104559A (ko) 2007-10-26
LUC00036I2 (ru) 2017-12-01
KR101468216B1 (ko) 2014-12-03
HUS1700032I1 (hu) 2017-09-28
SI1849470T1 (sl) 2017-10-30
DK1849470T3 (en) 2017-08-14
EP1849470A4 (en) 2010-12-08
LTC1849470I2 (lt) 2019-10-25
CY2017029I2 (el) 2018-02-14
CA2594713A1 (en) 2006-08-03
EP1849470B1 (en) 2017-06-21
EP1849470A1 (en) 2007-10-31
CY1119393T1 (el) 2018-02-14
TW200637562A (en) 2006-11-01
NL300889I2 (nl) 2018-01-16
LUC00036I1 (ru) 2017-10-02
HUE033306T2 (hu) 2017-11-28
LT1849470T (lt) 2017-07-25
EP1849470B2 (en) 2024-03-20
ES2630002T5 (es) 2024-09-19
LTPA2017024I1 (lt) 2017-08-10
SI1849470T2 (sl) 2024-05-31
CY2017029I1 (el) 2018-02-14
ES2630002T3 (es) 2017-08-17
AU2006209547B2 (en) 2011-05-26
AU2006209547A1 (en) 2006-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2394581C2 (ru) ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ
USRE46284E1 (en) Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
US20120157472A1 (en) Method for treating colorectal cancer
WO2000056337A1 (fr) Agents attenuant les effets secondaires
US20240122921A1 (en) Methods for cancer therapy
US6664242B2 (en) Composition and method comprising CPT-11 and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer
SG187828A1 (en) Novel combination therapy for the treatment of cancer
JP2023065622A (ja) 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法
JP2010106019A (ja) リマプロストを含有してなる癌化学療法に起因する末梢神経障害予防、治療および／または症状軽減剤
JP2016014051A (ja) ５−ｆｕ又はそのプロドラッグと、ｄｐｄ阻害剤との組合せに付随した神経毒性の処置
EP2268287B1 (en) Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative
KR100740079B1 (ko) 당뇨병성 신경 장해용 의약 조성물
JP5066737B2 (ja) シチジン誘導体を含有する持続静脈内投与用抗腫瘍剤
CN117295496A (zh) 用于治疗胰腺癌的自分泌运动因子(atx)抑制剂
CN109152761A (zh) 使用吲唑基苯甲酰胺衍生物治疗癌症的组合疗法
Shirasaka et al. Preclinical and clinical practice of S-1 in Japan
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤