TWI362265B - Anti-cancer agent containing 帢-帢-帢-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor in combination - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種療效增強之癌症治療藥物，其係併用 α，α，α-三氟胸苷（FTD)與胸苷磷酸化酶抑制劑（TPI)之抗癌 劑者。 【先前技術】 06,06,01-三氟胸苷（？丁〇，參照下述結構式），係以三氟甲 基取代由Heidelberger等人所合成之胸苷之5位之甲基而得 到之核酸衍生物者（非專利文獻1和2)。 [化學式1]

FTD與臨床上廣泛使用之氟代尿嘧啶（FU)系之抗腫瘤劑 不同，對RNA並沒有作用，但可被細胞内之胸苷致活酶磷 酸化而形成單磷酸化合物，即單磷酸三氟代胸苷 (F3TMP)。該F3TMP經與胸苷合成酵素（TS)結合，可顯現 對DNA之合成抑制作用（非專利文獻3及4)。目前臨床上廣 泛使用之FU系抗腫瘤劑之主要作用為TS抑制，但近年來 發現有些患者對FU系抗腫瘤劑感受能力低（非專利文獻 5〜7)。相對於此，由於係直接進入DNA中，FTD之抗腫瘤 之效果可與FU系抗腫瘤劑區別，可克服上述FU系抗腫瘤 劑之缺點，被認為是一種臨床上有用之抗腫瘤劑。FTD於 1083l0-950707.doc 1362265 1970年進行過臨床試驗，但發現ftd本身存在著缺陷，即 採用靜脈注射投藥時，生物體内之胸苷磷酸化酶（τρ)可導 致FTD分解’從而使血液中FTD之半衰期大幅度縮短至僅 約為12分鐘（非專利文獻8)。此外，藉由每隔3小時之靜脈 注射投藥’雖然在患者中有觀察到了腫瘤縮小效果，但以 該投藥手段除了缺乏廣泛性外，還具有血液毒性和消化道 毒性’以及觀察到腫瘤縮小之患者其壽命不一定就可以得 到延長等缺點（非專利文獻9)。 本案申請人以維持血液中FTD之濃度、實現能夠經口服 投藥、擴大其使用範圍為目的，發現並選用一種可抑制 FTD分解之胸苷磷酸化酶抑制劑（τρι)，即5_氣_6_(1-(2_亞 胺吡咯烷基）甲基）尿嘧啶氣化物，開發出了添加有莫耳比 為1 : 0.5之FTD與該ΤΡΙ之癌症治療藥物（TAS_1〇2)(專利文 獻1 ’非專利文獻10) 〇 [化學式2]

該添加劑在美國進行了臨床第j相試驗

療眾物。 108310-950707.doc 1362265

[非專利文獻 1] J. Am. Chem_ Soc·，84:3597-3598，1962 [非專利文獻2] J. Med. Chem.，7:1-5，1964 [非專利文獻 3] Biochemistry，33:15086-15094，1994 [非專利文獻4] Mol. Pharmacol., 1:14-30，1965 [非專利文獻 5] J. Clin. Oncol., 12:2640-2647, 1994 [非專利文獻 6] J. Clin· Oncol.，14:176-182, 1996 [非專利文獻 7] J. Clin. Oncol·, 21:815-819, 2003 [非專利文獻 8] Cancer Res.，32:247-253, 1972 [非專利文獻 9] Cancer Chemother. Rep.，55:205-208, 1971 [非專利文獻 l〇]International Journal of Oncology, 25:571-578, 2004 [專利文獻1]特許第3088757號 【發明内容】

本發明者改變上述添加劑之投藥時程，在對人進行口服 投藥試驗中，十分意外地發現，相對於採用1日1次口服投 藥之劑量需1曰100 mg/m2 (以FTD之換算量為準），採用i曰 2〜4次分次進行口服投藥時，！日只需2〇〜8〇 mg/m2之低用 藥劑量，便可達到顯著之抗癌效果，從而完成本發明。 即，本發明係提供一種癌症治療藥物，其係含有莫耳比 為1 . 0.5之FTD與5·氣-6-(1-(2-亞胺吡咯烷基）甲基）尿嘧啶 鹽酸鹽（以下均稱為TPW)之組合物（以下均稱為tasi〇2) 者’可將用藥劑量以FTD換算量為2〇〜8〇 mg/m2/a之用量 分為1日2〜4次經口服投藥。 108310-950707.doc 1362265 同時’本發明冑提供一種製造癌症治療藥物之使用，其 特徵在於：其係為將含有莫耳比為H5之α，α，α-三氟胸 苦（FTD)與5-氯-6-(1-(2-亞胺料炫基）甲基）尿μ氯化物 之.·且σ物以FTD換算量為2〇〜80 mg/m2/日之用量分為i曰 2〜4次經口服投藥。 再者，本發明還提供一種癌之治療法其特徵在於：將 含有莫耳比為1 : 0.5之α，α，α-三氟胸苷（1?71：))與5氣_6(1_ (2亞胺比α各烧基）甲基）尿嘯咬鹽酸鹽之組合物以換算 量為20〜80 mg/m2/日之用量分為i日2〜4次經口服投藥。 本發明之癌症治療藥物，其i日用藥之總劑量比丨日i次 之技藥低，且可獲得較好之癌症治療效果。 【實施方式】 本發明之組合物係含有莫耳比為1 : 〇 5之ftd與TPI-1 者，其中，FTD係指α，α，α•三敗胸苷’其可在細胞内胸苷 激活酶之作用下被磷酸化生成ΙΤΜΡ，該F3TMI^t與胸苷 合成酵素結合，對DNA之合成起抑制作用，從而抑制癌細 胞之增殖。另一方面，TPI-1則係經抑制FTD之分解酵素_ 胸苷磷酸化酶，從而防止FTD因分解而失活之藥劑者。 該組合物’只要是可採用口服投藥者即可，其既可係含 有FTD或TPI-1兩者之一製劑，亦可為含FTD製劑與含有 TPI-1製劑之組合者。該製劑可製成錠劑、包衣錠劑、藥 丸、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑、溶劑、懸濁劑和乳劑等， 該等製劑可使用在醫學上已獲得許可使用之擔體，並採用 該領域眾所週知之慣用方法製成藥劑。同時，該製劑還可 108310-950707.doc 1362265 根據20〜80 m〆/曰之劑量，i曰2〜4:欠分次服用之要求進 行適當分量包裝’包裝方法並無特別規定，可採用該領域 中眾所周知之慣用方法’例如錠劑，可採用防潮、防氧之 包裝材料進行包裝。 製造錠劑時，其擔體可以使用例如乳糖、白糖、氣化 鈉、葡萄糖、床素、殿粉、碳_、高嶺土、結晶纖維素 和石夕酸等成形劑；水、乙醇、丙醇、玉米殿粉、單糖浆、

葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧曱基纖維素、蟲膠、曱 基纖維素、絲丙基纖維素、冑基丙基甲纖維素、磷酸斜 和聚乙烯批吡咯烷綱等結合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂 粉末、海帶澱粉粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨 醇酐脂肪酸酯類、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱 粉和乳糖等分解劑；白糖、硬脂酸、可可油和氫化油等分 解抑制劑；季銨鹽和十二烷基磺酸鈉等吸收促進劑；甘油

和澱粉等保濕劑；澱粉、乳糠、高嶺土、皂土和膠狀矽酸 等吸附劑；精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末和聚乙二醇 等潤滑劑。此外’必要時錠劑還可以常用之藥皮包覆，如 糖衣錠劑、明膠皮錠錠劑、腸溶錠錠劑、薄膜包覆鍵鍵 劑、二層包覆錠錠劑和多層包覆錠錠劑等均可。 製造藥九時’其擔體可以使用例如葡萄糖、乳糖、澱 粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土和滑石粉等成形劑；阿 拉伯膠粉 '黃耆膠粉、明膠和乙醇等結合劑；海帶澱粉和 瓊脂等分解劑。 對於膠囊劑，可將前述之配方’填裝進由上述所列舉之 1083l0-950707.doc • 10· 各種擔體混合而&夕 通方法進行調:質明膠膠囊或軟質膠囊中，採用普 臭劑等’二液製劑’可添加調味劑、緩衝劑、穩定劑和除 笙二*用通用之方法製成内服夜、糖漿和甘香酒劑 〜。/、，調味劑可有白糖、燈皮、檸檬酸和酒石酸等； 緩衝劑可有檸樣酴叙. + 明膠等。 劑可有黃切、阿拉伯膠和 此外’必要時上述製劑還可以添加相應之著色劑、保存 劑、香料、風味劑和甜味劑等以及其他之醫藥品。 所述之組合物，係可經口服投藥，其用藥劑量換算成 FTD量可為20〜80 mg/m2/日，可採用i日2〜4次分次服用， 其中，用藥劑量換算成FTD量為25〜75 mg/m2/曰者療效較 佳，為30〜75 mg/m2/日者療效更佳，尤其為5〇〜7〇 mg/m2/ 日者療效特別佳。於此，不同患者之用藥劑量，可以由患 者之身高及體重所算出之體表面積（BSA)決定。體表面積 可根據患者之人種、性別、健康狀況及症狀等，採用適宜 之慣用方法計算，如下述所列舉之1〜5計算式，其中採用1 式和2(a)式進行計算，結果較佳。 1. The Mosteller formula (參照 N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098(letter)) BSA(m2)=([身高（cm)x體重（kg)]/3600)l/2 2. The DuBois and DuBois formula (參照 Arch Int Med 1916 17: 863-71; J Clin Anesth. 1992; 4(1)： 4-10) (a) BSA(m2)=0.20247x身高（m)0 725 x體重（kg)0·425 108310-950707.doc 1362265 (b) BSA(m2)=0.007184x身高（cm)0 725χ體重（kg)0 425 3 · The Haycock formula (參照 The Journal of Pediatrics 1978 93; 1: 62-66) BSA(m2)=0.024265x身高（cm)0 3964x體重（kg)0 5378 4. The Gehan and George formula (參照 Cancer

Chemother Rep 1970 54: 225-35) BSA(m2)=0.0235x身高（cm)。.4224^體重（kg)。51456 5. The Boyd formula (參照 Minneapolis: University of Minnesota Press, 1935) BSA(m2)=0.0003207x 身高（cm)0_3x 體重（grams/0 7285* (0.0188xLog(grams)) 例如，一位身高175 cm、體重70 kg之癌症患者，採用 上述第1式計算時’其體表面積為（[I75(cm) x7〇(kg)]/36〇0)l/；2) = i.84(m2)。假設該患者之用藥劑量為 60 mg/m2/曰，則1.84x60 = 111 mg，1曰總計服用劑量可定 為110 mg ’該用藥劑量可分成2〜4次分次服用。 本發明之特徵在於，可經口服投藥，用藥劑量換算成 FTD量可為20〜8〇 mg/m2/日，並可！日2〜4次分次進行服 用，其中，1日2〜3次分次服用療效更為佳，服用之間隔在 6小時以上為宜。 本發明之待徵在於，1週之投藥時程，可每日用藥，但 從減者負擔之角度觀之’也可1週安排服藥5日停藥2 曰為佳，更佳者為連續2週循環進行服藥5日停藥2曰之 後，停藥2週。 ’、 108310-950707.doc •12· i362265

本發明之癌症治療藥物’其對治療 例如；食道癌、胃滹、肝I Λ ‘，·、特别限制， 艮遑癌胃癌、肝癌、瞻囊.膽管癌 腸.直腸癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、 、告 癌、膀胱癌'前列腺癌、筆丸腫瘤?巢 膚癌、惡性淋巴腫瘤ϋ師腦 ’、皮 的有胃癌、胰癌、乳癌、结腸.直腸病其中療效理想 唇 ^ …％直腸癌、頭頸部癌、膽 震’膽管癌和肺癌等惡性固體型癌。 s

本發明與先前之⑴次用藥相比，其特徵在於，使 少用藥劑量’便可獲得極其良好之癌症治療效果，其係由 於採用1曰2〜4次分次用藥，可以增加進入標的部位DNA中 之™量。再者，採用本發明方法可更容易控制藥物之副 作用。 [實施例]

兹以下列所舉之實施例，對本發明進—步進行詳細說 明 製劑例1 FTD 20.00 TPI-1 9.42 乳糖 70.00 結晶纖維素 3.50 硬脂酸鎂 1.00 滑石粉 1.00 玉米澱粉 3.50 羥基丙基甲基纖維素 25.00 108310-950707.doc 13 1錠淨含量 133.42 mg 採用常用方法 製劑例2 ，按照上述之配比製成錠劑。 FTD 15.00 mg TPI-1 7.07 乳糖 45.00 羧甲基纖維素 5.00 硬脂酸鎂 2.00 氧化鈦 0.50 1362265 羥基丙基甲基纖維素 1.00 聚乙二醇4000 0.50 1錠淨含量 85.07 mg 採用常用方法， 製劑例3 按照上述之配比製成錠劑。 FTD 30.00 mg TPI-1 14.13 乳糖 85.00 玉米澱粉 100.00 羥基丙基纖維素 2.50 1包淨含量 23 1.63 mg 採用常用方法， 製劑例4 按照上述之配比製成顆粒劑 FTD 10.00 mg TPI-1 4.71 108310-950707.doc -14- 24.00 乳糖 結晶纖維素 12.5〇 硬脂酸鎂 1〇〇 1粒膠囊淨含量 52.21 mg 採用常用方法，按照上述之配比製成膠囊劑。 實施例1 本實施例係對患者使用TAS-102進行治療試驗，探討了 經口服投藥，劑量換算成FTD量為1〇〇 mg/m2，1次服用 (5式驗1)與70 mg/m2 ’ 1日3次分次服用（試驗2)之治療效 果。 、 本次之對象係採用標準治療方法無療效且目前尚無治療 方法之消化器官癌症患者’以安全性為主進行評估在對 各種癌症分別進行臨床第Η相試驗’與以可安全投藥為前 提’確定最適劑量（RD)之臨床第I相試驗相當，未產生副 作用問題。此時，對腫瘤之治療效果若為可評估者，則亦 進行評估。對腫瘤治療效果之評估方法，可參考尺£〇§丁 ^erw^(j〇urnal 〇f the National Cancer Institute 20 V〇l. 92· No. 3, 205-216)。經對標的病變（在„等儀器上 切片限幅内，能被測定之最小尺寸以上之病變）和非標 病變（除標的病變以外之所有其它病變）進行综合評估， 定腫瘤之縮小效果。該試驗中，PR(部分有效）係指各個 的病變長徑之總和比用藥之前的總和縮小了 3〇%以上， 這種效果可韓持-定時曝常為4週），並確認此期間 非標的病變沒有發生增大惡化。PD(惡化）係指試驗開始 108310-950707.doc 1362265 後’所記錄之最小長經和與標的病變之長經和相比增加了 20%以上、或原來存在之非標的病變明顯惡化或出現新的 病變。SD(穩定）係指腫瘤既不像PR那樣出現明顯縮小，也 不像P D那樣出現明顯惡化，而係腫瘤增長停止，病情確認 沒有惡化。而MR(微效）則係指腔瘤縮小率低於3 〇%，且效 果能維持在相近水準上（15 %左右之縮小率），或只能在短 暫時間内出現與PR相當之治療效果之病例。 結果如圖1所示。圖1中，試驗1係使用TAS-1 02劑製（錠 劑），1曰1次100 mg/m2(換算成FTD量），1週用藥5曰停藥2 日之試驗結果’ 6例病例中有2例（33%)有療效（腫瘤不出現 惡化、病情穩定）。試驗2係使用相同製劑、i日70 mg/m2(換算成FTD量）、分3次服用、1週用藥5曰停藥2曰之 試驗結果，在6例病例中有4例（67%)有療效。即有4例腫瘤 停止增長、病情確認沒有惡化。有1例也觀察到了腫瘤縮 小現象。由此可見’對於採用標準治療方法無療效或目前 尚無治療方法之消化器官癌症患者，採用TAS-1 02製劑進 行治療，所述之分次用藥係一種有效之投藥方法。 實施例2 與實施例1 一樣，本實施例以乳癌患者為對象，進行臨 床第I相試驗。 以採用標準治療方法無療效或目前尚無治療方法之乳癌 患者為對象，探討了 TAS-102投藥劑量換算成FTD量為60 mg/m2/日，分2次口服投藥（試驗3)和50 mg/m2/曰，分2次 口服投藥（試驗4)之治療效果。 1083l0-950707.doc • 16- 結果如圖2所示。試驗3係使用TAS-102製劑（錠劑），1日 60 mg/m (換算成ftd量）、分2次服用、1週用藥5日停藥2 日之試驗結果，7例病例中有5例（71%)有療效。試驗4係使 用相同製劑、1曰50 mg/m2(換算成FTD量）、分2次服用、1 週用樂5日停樂2日之試驗結果，9例病例中有7例（78%)有 療效。即幾乎所有病例之腫瘤都停止了增長、病情確認沒 有惡化。且有多例病情持續穩定（SD)半年以上，1例病情 則持續穩定（SD)1年以上。在對乳癌患者之治療試驗中， 經過6個療程（約半年）以上治療後還可繼續治療，該方法在 臨床上有很高實用價值。由此可見，對於採用標準治療方 法無療效或目前尚無治療方法之乳癌患者，採用TAS· 1〇2 製劑進行治療’結果與實施例〖一樣’所述之分次用藥係 一種有效之投藥方法。 【圖式簡單說明】 圖1係含有FTD和TPI-1之TAS-102製劑，採用i曰3次分 次口服投藥與1日1次口服投藥，對消化器官癌症患者之治 療效果之比較圖。（PD :惡化、SD :穩定、MR :微效、 PR :部分有效）^縱座標表示各個患者，橫座標表示治療 療程數。對於治療療程，本發明規定1週服藥5日停藥2 曰’連續進行兩週後 '停藥兩週’共計4週為一個療程。 再者’必要時還可以根據患者之健康狀況、副作用程度等 逐漸增加停藥時間。 圖2係含有FTD和TPI-1之TAS-102製劑，採用1日2次分 次口服’對乳癌患者之治療效果之比較圖。（PD :惡化、 108310-950707.doc • 17- 1362265 SD :穩定、MR :微效、PR :部分有效）。縱座標表示各個 患者，橫座標表示治療療程數。治療療程與上述相同。 【主要元件符號說明】 2SDs/6pts 6例病例尹有2例有療效 MR 微效 PD 惡化 PR 部分有效 RD 最佳劑量 SD 穩定 108310-950707.doc •18-

Claims (1)

1362265 十、申請專利範-Τ 095103114號專利申請案 文申凊專利範圍替換I本(101年1月） 4年丨月<曰修正本 ‘ 1. -種癌症治療藥物，其係Vr莫耳比為；05w 三氟胸芽（FTD)與5-氯_6·(1·(2_亞胺0比洛垸基）甲基）尿嘴 • 酸鹽之組合物’將用藥劑量換算成FTD量為5〇〜7〇 mg/m /日之用臺分為】日2次或3次經口服投藥。 2.如明求項1之癌症治療藥物，其中i週投藥時程為，分為 1曰2次或3次投藥，！週投藥5曰停藥2曰。 _ 3. #請求項r癌症治療藥物，其中投藥時程為，分為！日 2次或3次分次投藥，丨週投藥5日停藥2日，連續進行兩 週後停藥兩週。 4.-種含有莫耳比為j : 〇々α，α，α_三氣胸苦町d)與$氣_ ' 6_(1·(2·亞胺0比錢基）甲基）尿㈣鹽酸鹽之組合物之用 - 途’ 2其係用於製造將用藥劑量換算成FTD量為50〜70 mg/m /日之用量分為！日2次或3次經口服投藥用之癌症 治療藥物者。 • 5.如請求項4之用途，其巾1週投藥時程為，分為⑴次或 3次分次投藥，1週投藥5日停藥2日。 6.如^求項4之用途，其中投藥時程為，分為⑴次或^欠 扠藥1週投藥5日停藥2日，連續進行兩週後停藥兩 週。 108310-1010104.doc