KR102412690B1 - 중증 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대한 치료 방법 - Google Patents

Abstract

중증의 신장 기능 장애를 갖는 암 환자의 암 치료 방법의 제공.
크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료 방법으로서, α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.

Description

중증 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대한 치료 방법{TREATMENT METHOD FOR CANCER PATIENTS WITH SEVERE RENAL DYSFUNCTION}

본 발명은, 중증 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대한 치료 방법에 관한 것이다.

트리플루리딘 (별명 : α,α,α-트리플루오로티미딘. 이하, 「FTD」라고도 한다) 은, 티미딜레이트 생성 저해 작용에 의한 DNA 합성 저해와 DNA 로의 도입에 의한 DNA 기능 장애에 의해 항종양 효과를 발휘한다. 한편, 티피라실염산염 (화학명 : 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염. 이하, 「TPI」라고도 한다) 은, 티미딘포스포릴라아제 저해 작용을 갖는다. TPI 가 티미딘포스포릴라아제에 의한 FTD 의 생체 내에서의 분해를 억제함으로써, FTD 의 항종양 효과가 증강되는 것이 알려져 있다 (특허문헌 1).

현재, FTD 와 TPI 를 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제 (이하, 「FTDㆍTPI 배합제」라고도 한다) 는, 고형암의 치료제로서 개발 중이며, 미국에서는 진행ㆍ재발된 결장 직장암의 치료제로서, 상품명 론서프 배합정으로서 승인되어 있다 (비특허문헌 1 및 2). 임상에 있어서의 FTDㆍTPI 배합제의 용법 용량은, 통상적으로, 성인에게는, 체표면적을 기준으로, FTD 로서 70 ㎎/㎡/일을 1 일 2 회, 5 일간 연속 경구 투여한 후 2 일간 휴약한다. 이것을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약한다. 이것을 1 사이클로 하여 투여를 반복한다, 라고 정의되어 있다.

FTDㆍTPI 배합제는, TPI 가 신장 배설형의 약제인 점에서, 신장 기능이 저하된 환자에게 투여한 경우, FTD 의 폭로 (暴露) 가 증가할 가능성이 있다고 이론상 생각되고 있다. 임상 시험에 있어서도, FTDㆍTPI 배합제 투여 환자의 크레아티닌 클리어런스 (이하, 「CLcr」이라고도 한다) 값을 기초로 신장 기능 장애별 유해 사상 (事象) 발현율을 비교한 결과, 골수 억제에 관련된 부작용 (혈소판수 감소, 적혈구수 감소, 헤모글로빈 감소, 호중구수 감소) 의 발현율이, 신장 기능 정상 (CLcr : ≥ 90 ㎖/분) 에 비해 경증 신장 기능 장애 (CLcr : 60 ∼ 89 ㎖/분) 및 중등증 신장 기능 장애 (CLcr : 30 ∼ 59 ㎖/분) 쪽이 높은 경향이 인정되고 있다. 이 환자의 크레아티닌 클리어런스 (CLcr) 값은, Cockcroft-Gault 식을 이용하여 산출되며, 미국 식품 의약품국 (FDA ; Food and Drug Administration) 의 가이던스 (Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function - Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling) 의 신장 기능 분류 기준에 기초하여 분류한 것이다. 그 때문에, 중증의 신장 기능 장애를 갖는 환자 (CLcr : 15 ∼ 29 ㎖/분) 에 대해서는 적응 (適應) 밖이 되어, 지금까지 실시된 임상 시험에 있어서도 당해 환자에게 FTDㆍTPI 배합제는 투여되지 않아, 안전성, 유효성에 관한 정보는 전혀 없다.

일반적으로, 신장 기능 장애 환자에 대한 약물 투여는, 신장 기능의 정도에 따른 투여량 또는 투여 간격의 조절이 필요해져, 상기 FDA 가이던스에 의하면 약물 동태 (PK) 에 기초하여 용량을 선택하는 것이 추장 (推奬) 되고 있다.

그러나, 중증의 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대해 보다 안전하고, 또한 유효성이 높은 암 치료를 실시하는 것은 용이하지는 않다.

국제 공개 제1996/30346호

Invest New Drugs 26(5) : 445-54, 2008 Lancet Oncol. 13(10) : 993-1001, 2012

본 발명은, 중증의 신장 기능 장애를 갖는 암 환자의 암 치료 방법을 제공하는 것에 관한 것이다.

본 발명자는, CLcr 이 15 ∼ 29 ㎖/분인 중증의 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대해 FTDㆍTPI 배합제에 의한 암 치료를 시도한 결과, FTD 환산량으로서 1 일 30 ∼ 50 ㎎/㎡ 의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 경구 투여하면, 중독 (重篤) 한 부작용을 회피하면서도, 현저한 항암 효과가 인정되는 것을 알아냈다.

즉, 본 발명은, 이하의 발명 [1] ∼ [28] 을 제공하는 것이다.

[1] 크레아티닌 클리어런스가 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료 방법으로서, α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제를, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.

[2] 환자가, 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하의 환자인, [1] 에 기재된 암의 치료 방법.

[3] FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 회로 분할하여 경구 투여하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 암의 치료 방법.

[4] 투여 스케줄이, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료 방법.

[5] 투여 스케줄이, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료 방법.

[6] 암이 소화기암 또는 유방암인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료 방법.

[7] 암이 대장암인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료 방법.

[8] 크레아티닌 클리어런스가 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료제로서, α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제가, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여되는, 암의 치료제.

[9] 환자가, 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하의 환자인, [8] 에 기재된 암의 치료제.

[10] FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 회로 분할하여 경구 투여되는, [8] 또는 [9] 에 기재된 암의 치료제.

[11] 투여 스케줄이, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약인, [8] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료제.

[12] 투여 스케줄이, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약인, [8] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료제.

[13] 암이 소화기암 또는 유방암인, [8] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료제.

[14] 암이 대장암인, [8] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 암의 치료제.

[15] 크레아티닌 클리어런스가 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료제를 제조하기 위한 α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제의 사용으로서, 상기 배합제가, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여되는, 사용.

[16] 환자가, 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하의 환자인, [15] 에 기재된 사용.

[17] FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 회로 분할하여 경구 투여되는, [15] 또는 [16] 에 기재된 사용.

[18] 투여 스케줄이, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약인, [15] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 사용.

[19] 투여 스케줄이, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약인, [15] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 사용.

[20] 암이 소화기암 또는 유방암인, [15] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 사용.

[21] 암이 대장암인, [15] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 사용.

[22] 크레아티닌 클리어런스가 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료에 사용하기 위한 α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제로서, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여되는, 배합제.

[23] 환자가, 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하의 환자인, [22] 에 기재된 배합제.

[24] FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 회로 분할하여 경구 투여되는, [22] 또는 [23] 에 기재된 배합제.

[25] 투여 스케줄이, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약인, [22] 내지 [24] 중 어느 하나에 기재된 배합제.

[26] 투여 스케줄이, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약인, [22] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 배합제.

[27] 암이 소화기암 또는 유방암인, [22] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 배합제.

[28] 암이 대장암인, [22] 내지 [27] 중 어느 하나에 기재된 배합제.

본 발명의 치료 방법에 의하면, 중독한 부작용을 발증시키지 않고, 중증의 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대한 우수한 암 치료 효과가 얻어진다.

도 1 은, 투여 후 12 일째의 크레아티닌 클리어런스와 FTD 의 경구 클리어런스의 관계를 나타내는 도면이다.

본 발명에서는, α,α,α-트리플루오로티미딘과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제가 사용된다.

FTD 및 TPI 는 각각 공지된 화합물이며, 예를 들어, 국제 공개 제1996/30346호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다. 또, FTDㆍTPI 배합제도 공지되어 있다 (비특허문헌 1 및 2). 또, 정제 형태의 FTDㆍTPI 배합제는, 미국에서 진행ㆍ재발된 결장 직장암의 치료제로서 승인되어 있다.

본 발명에서 사용되는 FTDㆍTPI 배합제는, 경구 투여 가능한 형태이면 된다. 예를 들어, 정제, 피복 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 약학적으로 허용되는 담체 등을 사용하여, 이 분야에서 통상적으로 알려진 관용적인 제제화 방법에 의해 제제화할 수 있다.

또, FTDㆍTPI 배합제는, 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할 투여되도록, 적절히 분할하여 포장하는 것도 가능하다. 포장 방법으로는, 이 분야에서 통상적으로 알려진 관용적인 포장 방법이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들어, 정제라면, 습기 및 산소 보호 포장용 재료 안에 포장할 수 있다.

약학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들어, 통상적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 붕괴 억제제, 흡수 촉진제, 보습제, 흡착제, 코팅제, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.

부형제로는, 젖당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 엿가루, 히프로멜로오스 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 전분, 글리콜산나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

활택제로는, 탤크, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

붕괴 억제제로는, 백당, 스테아르산, 카카오 버터, 수소 첨가유 등을 들 수 있다.

흡수 촉진제로는, 제 4 급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다.

보습제로는, 글리세린, 전분 등을 들 수 있다.

흡착제로는, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등을 들 수 있다.

코팅제로는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 히프로멜로오스, 백당 등을 들 수 있다.

용제로는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 마크로골 400, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다.

현탁화제로는, 카리기난, 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

등장화제로는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.

pH 조절제ㆍ완충제로는, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 인산, 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다.

안정화제로는, 피로아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르브산, 산화마그네슘, 디부틸하이드록시톨루엔 등을 들 수 있다.

착색제로는, 산화티탄, 삼이산화철, 식용 청색 1 호, 구리 클로로필 등을 들 수 있다.

교미ㆍ교취제로는 아스파탐, 사카린, 수크랄로오스, l-멘톨, 민트 플레이버 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, FTDㆍTPI 배합제는, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 ∼ 4 회로 분할하여 경구 투여된다.

FTDㆍTPI 배합제의 용량은, FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일이지만, 바람직하게는 30 ∼ 48 ㎎/㎡/일이고, 바람직하게는 35 ∼ 45 ㎎/㎡/일이고, 바람직하게는 40 ㎎/㎡/일이다.

또, 1 일당 투여 횟수는 2 ∼ 4 회이지만, 바람직하게는 2 ∼ 3 회이고, 보다 바람직하게는 2 회이다.

투여와 투여의 간격은, 6 시간 이상 간격을 두는 것이 바람직하다.

여기에서, 환자에 대한 투여량은, 환자의 신장 및 체중으로부터 산출된 체표면적 (BSA) 에 의해 결정된다. 체표면적의 계산 방법으로는, 환자의 인종, 성별, 건강 상태, 증상 등에 따라 적절히 관용되는 방법이 사용되지만, 예를 들어, 하기 1 ∼ 6 과 같은 계산식을 들 수 있고, 바람직하게는 하기 1 또는 2(a) 이다.

1. The Mosteller formula (N Engl J Med 1987 Oct 22 ; 317(17) : 1098 (letter) 참조)

BSA (㎡) ＝ ([신장 (㎝) × 체중 (㎏)]/3600)^1/2

2. The DuBois and DuBois formula (Arch Int Med 1916 17 : 863-71 ; J Clin Anesth. 1992 ; 4(1) : 4-10 참조)

(a) BSA (㎡) ＝ 0.20247 × 신장 (m)^0.725 × 체중 (㎏)^0.425

(b) BSA (㎡) ＝ 0.007184 × 신장 (㎝)^0.725 × 체중 (㎏)^0.425

3. The Haycock formula (The Journal of Pediatrics 1978 93 : 1 : 62-66 참조)

BSA (㎡) ＝ 0.024265 × 신장 (㎝)^0.3964 × 체중 (㎏)^0.5378

4. The Gehan and George formula (Cancer Chemother Rep 1970 54 : 225-35 참조)

BSA (㎡) ＝ 0.0235 × 신장 (㎝)^0.42246 × 체중 (㎏)^0.51456

5. The Boyd formula (Minneapolis : university of Minnesota Press, 1935 참조)

BSA (㎡) ＝ 0.0003207 × 신장 (㎝)^0.3 × 체중 (grams)^{0.7285－(0.0188×LOG (grams))}

6. The Fujimoto formula (Nihon Eiseigaku Zasshi, 1968 23(5) : 443-450 참조)

BSA (㎡) ＝ 0.008883 × 신장 (㎝)^0.663 × 체중 (㎏)^0.444

예를 들어, 신장 175 ㎝, 체중 70 ㎏ 인 암 환자의 체표면적을 상기 1 의 계산식을 이용하여 계산한 경우, 체표면적은 ([175 (㎝) × 70 (㎏)]/3600)^1/2 ＝ 1.84 (㎡) 로 산출된다. 당해 환자에 있어서 투여량을 FTD 환산량으로서 50 ㎎/㎡/일로 하는 경우에는, 1.84 × 50 ＝ 92 ㎎ 이 되어, 1 일 합계 투여량은 92 ㎎ 으로 설정된다.

본 발명에 있어서, 투여 대상자는 CLcr 이 30 ㎖/분 미만인 암 환자이다. 보다 바람직하게는 15 ㎖/분 이상 30 ㎖/분 미만인 암 환자이다. 특히 바람직하게는 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하인 암 환자이다.

환자의 CLcr 의 값은 신장 기능의 지표이며, CLcr 이 15 ∼ 29 ㎖/분인 환자는, 중증의 신장 기능 장애를 갖는 환자 (중증 신장 기능 장애 환자) 를 포함한다. 중증 신장 기능 장애 환자는 고도 신장 기능 장애 환자라고도 한다.

본 발명에 있어서, CLcr 은, 다음에 나타내는 Cockcroft-Gault 식을 이용하여 산출된다.

[Cockcroft-Gault 식]

남성 : CLcr (㎖/분) ＝ {(140 － 연령) × 체중 (㎏)} ÷ {혈청 크레아티닌값 (㎎/㎗) × 72}

여성 : CLcr (㎖/분) ＝ {(140 － 연령) × 체중 (㎏)} ÷ {혈청 크레아티닌값 (㎎/㎗) × 72} × 0.85

또한, 혈청 크레아티닌값은, 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다.

본 발명에 있어서, 투여 스케줄은, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여한 후 2 일간 휴약하는 것이 바람직하다. 또, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약하는, 이것을 1 사이클로 하여 투여를 반복하는 것이 바람직하다.

본 발명의 치료 방법의 대상이 되는 암은, 예를 들어, 두경부암, 소화기암 (식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암 (담낭ㆍ담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암 (결장직장암, 결장암, 직장암 등) 등), 폐암 (비소세포폐암, 소세포폐암), 유방암, 난소암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁체암 등), 신장암, 방광암, 전립선암, 피부암 등을 들 수 있다. 또한, 여기에서 암에는, 원발소뿐만 아니라, 다른 장기 (간장 등) 로 전이된 암도 포함한다. 이 중, 항종양 효과와 부작용의 관점에서, 두경부암, 소화기암, 폐암, 유방암, 신장암, 피부암이 바람직하고, 소화기암 또는 유방암이 보다 바람직하고, 식도암, 대장암, 위암이 더욱 바람직하고, 대장암이 특히 바람직하다. 또, 본 발명의 치료 방법은, 종양을 외과적으로 적출한 후에 재발 방지를 위해 실시되는 수술 후 보조 화학 요법이어도, 종양을 외과적으로 적출하기 위해 사전에 실시되는 수술 전 보조 화학 요법이어도 된다.

실시예

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니며, 많은 변형이 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 갖는 사람에 의해서 가능하다.

(실시예 1) 중증 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 있어서의 투여량의 추정

결장/ㆍ직장암을 포함하는 고형암의 환자를 대상으로, FTDㆍTPI 배합제 (FTD 와 TPI 의 몰비 1 : 0.5 의 혼합물) 1 회 35 ㎎/㎡ (FTD 로서, 이하 동일) 를 1 일 2 회 5 일간 연속 경구 투여하고 2 일간 휴약하는 투여 스케줄을 2 회 반복한 후, 14 일간 휴약하는 것을 1 사이클로 하여 반복하는 치료를 실시했을 때의 FTD 의 약물 동태를 검토하였다.

환자는, 투여 개시 전에 상기 Cockcroft-Gault 식에 의해 CLcr 의 값을 산출하여 신장 기능을 평가하고, 컨트롤 (정상, CLcr : ≥ 90 ㎖/분), 경증 (CLcr : 60 ∼ 89 ㎖/분), 중등증 (CLcr : 30 ∼ 59 ㎖/분) 로 군을 나누었다. FTDㆍTPI 배합제 투여 후 1 일째 및 12 일째의 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 시간에 채혈을 실시하고, 혈장 중 FTD 및 TPI 농도를 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도를 이용하여 FTD 및 TPI 의 약물 동태 파라미터를 산출하고, 결과를 표 1 에 나타냈다.

FTDㆍTPI 배합제에 있어서 FTD 는 항암 활성을 나타내는 활성 본체이며, TPI 는 FTD 의 혈장 중 농도를 상승시키는 모듈레이터이다. 따라서, 반복 투여 후의 FTD 혈장 중 농도가 FTDㆍTPI 배합제의 효과 및 안전성에 가장 강하게 관계하고 있다. 경증 신장 기능 장애 환자 (Cohort 1) 에서는 신장 기능 정상 환자와 비교하여 FTD 의 AUC_0-12 는 약 16 ％ 높고, 중등증 신장 기능 장애 환자 (Cohort 2) 에서는 약 51 ％ 높은 점에서, 신장 기능의 저하와 함께 FTD 의 AUC 가 상승하기 때문에, 중증 신장 기능 장애 환자에서는 FTDㆍTPI 배합제의 투여량을 감량할 필요성이 시사되었다. FTD 의 소실 반감기는 경증 신장 기능 장애 환자에서 2.40 시간, 중등증 신장 기능 장애 환자에서 3.22 시간으로, 신장 기능 정상 환자의 2.09 시간과 비교하여 큰 연장은 보여지지 않았다. FTD 의 반감기의 길이는 하루 2 회 투여한 경우의 투여 간격, 12 시간과 비교하여 충분히 짧기 때문에 투여 간격을 변경하지 않고, 적절한 투여량으로 감량함으로써 FTDㆍTPI 배합제의 효과를 유지할 수 있다.

중증 신장 기능 장애 환자에게 적절한 투여량을 결정하기 위해, 투여 후 12 일째의 FTD 의 경구 클리어런스 (CL/F) 와 크레아티닌 클리어런스 (CLcr) 의 회귀 분석을 실시하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다.

도 1 과 같이, 양 파라미터의 관계는 이하의 파워 곡선에 보다 근사하는 것이 가능하였다.

FTD CL/F (ℓ/hr) ＝ 0.3432 × CLcr (㎖/분)^0.4870

본 회귀식을 이용하여 CLcr 로부터 각 신장 기능 장애 레벨에 있어서의 FTD 의 CL/F 를 산출하고, 또한 FTD 의 AUC 의 신장 기능 정상 환자에 대한 비율을 산출하고, 이들의 결과를 표 2 에 나타냈다. 이 때, 신장 기능 정상 환자의 CLcr 의 중앙값 (109 ㎖/분) 을 대조 (1.00) 로 하여 비율을 산출하였다. 중증 신장 기능 장애 환자에게 FTDㆍTPI 배합제를 15 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡ 및 25 ㎎/㎡ 로 투여한 경우의 FTD 의 AUC 는, 각각 신장 기능 정상 환자, 경증 신장 기능 장애 환자, 중등증 신장 기능 장애 환자에게 35 ㎎/㎡ 를 투여한 경우의 AUC 와 유사한 것이 시사되었다. 한편, 중증 신장 기능 장애 환자에게 FTDㆍTPI 배합제를 그대로 35 ㎎/㎡ 로 투여한 경우에는 FTD 의 AUC 는 신장 기능 정상 환자의 2 배 이상으로 상승할 것으로 생각되었다.

본 시험의 안전성 성적에서는, 신장 기능 정상 환자, 경증 신장 기능 장애 환자, 중등증 신장 기능 장애 환자 모두 FTDㆍTPI 배합제 35 ㎎/㎡ 에 인용 (忍容) 가능하였다. 따라서, 중증 신장 기능 장애 환자에게 FTDㆍTPI 배합제를 15 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡ 및 25 ㎎/㎡ 로 투여한 경우의 FTD 의 AUC 는 모두 인용 가능한 레벨이다. 그러나, 15 ㎎/㎡ 를 투여한 경우의 FTD 의 AUC 는 신장 기능 정상 환자의 AUC 보다 낮아져 효과 감약의 가능성이 있다. 한편, 중증 신장 기능 장애 환자의 신장 기능은 불안정한 점에서, 25 ㎎/㎡ 를 투여한 경우에는 FTD 의 AUC 가 예측을 상회할 가능성이 있다. 이와 같은 점에서, 중증 신장 기능 장애 환자 (CLcr : 15 ∼ 29 ㎖/분) 에 있어서는, FTDㆍTPI 배합제는 20 ㎎/㎡ 로 투여하는 것이 가장 바람직하다.

중증 신장 기능 장애 환자에게는 FTDㆍTPI 배합제를 FTD 환산량으로서 30 ∼ 50 ㎎/㎡/일의 투여량으로 감량함으로써, 특히 FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 투여량으로 감량함으로써, 안전성을 유지하면서 효과를 나타낼 것을 기대할 수 있다.

Claims (28)

1. 크레아티닌 클리어런스가 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료제로서, α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제가, FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여되고, 상기 암은 전이성 결장직장암 또는 전이성 위암인, 암의 치료제.
2. 제 1 항에 있어서,
   환자가, 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하의 환자인, 암의 치료제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   투여 스케줄이, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약인, 암의 치료제.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   투여 스케줄이, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약인, 암의 치료제.
5. 크레아티닌 클리어런스가 30 ㎖/분 미만인 환자에 있어서의 암의 치료에 사용하기 위한 α,α,α-트리플루오로티미딘 (FTD) 과 5-클로로-6-[(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온염산염을 몰비 1 : 0.5 로 함유하는 배합제로서, FTD 환산량으로서 40 ㎎/㎡/일의 용량을 1 일 2 회로 분할하여 상기 환자에게 경구 투여되고, 상기 암은 전이성 결장직장암 또는 전이성 위암인, 배합제.
6. 제 5 항에 있어서,
   환자가, 크레아티닌 클리어런스가 15 ㎖/분 이상 29 ㎖/분 이하의 환자인, 배합제.
7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
   투여 스케줄이, 1 주당, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약인, 배합제.
8. 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
   투여 스케줄이, 5 일간 연속 경구 투여 2 일간 휴약을 2 회 반복한 후 14 일간 휴약인, 배합제.
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