WO2013024865A1 - Ｋｒａｓ遺伝子変異型の結腸直腸癌患者に対する抗腫瘍剤及び治療効果予測方法 - Google Patents

Ｋｒａｓ遺伝子変異型の結腸直腸癌患者に対する抗腫瘍剤及び治療効果予測方法 Download PDF

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雅信 伊藤
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Definitions

  • the present invention provides ⁇ : ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine (FTD) and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride (TPI) in a molar ratio of 1: 0.5.
  • TAS-102 The anti-tumor agent containing the anti-tumor agent contained in the drug is predicted to have a therapeutic effect sufficient for chemotherapy using the anti-tumor agent. Relates to an antitumor agent for administration to a patient.
  • Chemotherapy for patients with colorectal cancer is based on chemotherapy including fluoropyrimidine antitumor agents (for example, combined use of 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV)), and irinotecan or oxaliplatin Multi-drug combination therapy (FOLFIRI, FOLFOX, etc.) has been implemented as standard therapy, and a certain therapeutic effect has been obtained (Non-patent Document 1).
  • fluoropyrimidine antitumor agents for example, combined use of 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV)
  • irinotecan or oxaliplatin Multi-drug combination therapy FOLFIRI, FOLFOX, etc.
  • NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NCCN GuidelinesTM; Colon Cancer (Version 3.2011), Rectal Cancer (Version 4.2011) N Engl J Med. 2008; 359 (17): 1757-65. J Clin Oncol. 2008; 26 (10): 1626-34.
  • An object of the present invention is to provide a chemotherapy that has a significant life-prolonging effect and has few side effects for colorectal cancer patients.
  • TAS-102 is more effective in colorectal cancer patients with a mutant KRAS gene than in wild-type patients. It has been found that by using the presence or absence of a mutation in the KRAS gene as an index, it can be determined whether or not chemotherapy using TAS-102 shows a sufficient therapeutic effect, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following method and antitumor agent.
  • Item 1. ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride in a colorectal cancer patient comprising the following steps (1) to (2): Method for predicting the therapeutic effect of chemotherapy with an antitumor agent containing at a molar ratio of 1: 0.5: (1) a step of detecting the presence or absence of a mutation in the KRAS gene contained in a biological sample collected from the patient, and (2) if the KRAS gene is mutated as a result of the detection in the step (1), the patient Predicting that there is a high probability that the chemotherapy for the drug will have a sufficient therapeutic effect.
  • Item 2 The method according to Item 1, wherein the KRAS gene mutation is a codon 12 and / or 13 mutation.
  • Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein the colorectal cancer patient is a colorectal cancer patient who is refractory or intolerant to standard therapy.
  • Item 4 According to the method of Items 1 to 3, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride are contained at a molar ratio of 1: 0.5. ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1 for the treatment of colorectal cancer patients who are predicted to have sufficient therapeutic effect with chemotherapy using antitumor agents An antitumor agent comprising (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5;
  • Item 5 According to the method of Items 1 to 3, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride are contained at a molar ratio of 1: 0.5.
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- are contained at a molar ratio of 1: 0.5.
  • a method for treating colorectal cancer comprising performing chemotherapy using an antitumor agent containing 2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride at a molar ratio of 1: 0.5.
  • Item 6 According to the method of Items 1 to 3, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride are contained at a molar ratio of 1: 0.5. ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro for the treatment of colorectal cancer patients who are predicted to have sufficient therapeutic effect with chemotherapy using antitumor agents Use of an antitumor agent comprising -6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5.
  • Item 8 Molar ratio of ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride for colorectal cancer patients with mutated KRAS gene
  • Item 9 ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride for the treatment of colorectal cancer patients with a mutated KRAS gene Use of an antitumor agent containing at a molar ratio of 1: 0.5.
  • the prediction method of the present invention is refractory or intolerant to standard therapies for patients with colorectal cancer (especially, traditionally poor responsiveness to anti-tumor agents and few anti-tumor agents that significantly prolong survival). In addition, it is possible to provide a chemotherapy showing a more prominent life-spanning effect on colorectal cancer patients).
  • TAS-102 has been reported to have a therapeutic effect on solid cancers including colorectal cancer (Cancer Invest. 2008; 26 (8): 794-9.), The KRAS gene is mutated. It is not known that TAS-102 provides a particularly good therapeutic effect for certain colorectal cancer patients. In general, colorectal cancer patients in which the KRAS gene is mutated are known to have a shorter survival time than wild-type colorectal cancer patients. It is an unexpected effect to have a remarkable life-prolonging effect.
  • the survival curve by the Kaplan-Meier method in a KRAS gene wild type is shown.
  • the survival curve by the Kaplan-Meier method in a KRAS gene variant is shown.
  • 2 shows a graph of relative tumor volume for each treatment group in nude mice transplanted with HCT-116 colorectal cancer strain.
  • TAS-102 p.o., Day1-14 (b.i.d)
  • Cetuximab i.p., Day 1, 5, 8, 12
  • the prediction method of the present invention predicts whether or not chemotherapy using TAS-102 shows a sufficient therapeutic effect in colorectal cancer patients based on the presence or absence of mutations in the KRAS gene in the patients.
  • the protein of the KRAS gene which is an index in the present invention, is a kind of G protein having a molecular weight of 21,000 that is localized inside the cell membrane, and is involved in cell proliferation by transmitting a signal from EGFR to the nucleus. It is known that In addition, it has been reported that in many cancer types, the transmission of the EGFR signal is continually sustained due to mutations in codons 12 and / or 13 of the KRAS gene.
  • the patient targeted by the present invention is a colorectal cancer patient.
  • colonal cancer refers to a malignant tumor originating from the colon or rectum, and in addition to primary colorectal cancer, metastasis that has metastasized to locally recurrent colorectal cancer or other tissues (eg, liver). Also included is colorectal cancer.
  • the colorectal cancer patients include not only patients who actually have colorectal cancer tumor tissue but also patients who have undergone resection of colorectal cancer tumor tissue. Therefore, in this specification, the therapeutic effect of chemotherapy includes not only reduction of colorectal cancer, suppression of growth, prolongation of life but also suppression of recurrence after resection of tumor tissue of colorectal cancer.
  • the previous treatment history of colorectal cancer patients that are the subject of the present invention is not particularly limited as long as TAS-102 can be administered.
  • it is refractory or refractory to standard therapy.
  • the patient is a resistant colorectal cancer patient.
  • the standard therapy is a chemotherapy including a fluoropyrimidine antitumor agent (for example, a combination of 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV)), and irinotecan or oxaliplatin in combination with the chemotherapy. It refers to chemotherapy (FOLFIRI, FOLFOX, etc.).
  • “refractory or intolerant to standard therapy” refers to cases in which standard therapy has been performed but the therapeutic effect is no longer observed (for example, cases of exacerbation (PD) during standard therapy, postoperative assistance) This includes cases in which standard therapy is being performed as chemotherapy, or cases that have recurred within 6 months after completion), and when standard doses cannot be administered due to worsening of the disease or side effects.
  • PD exacerbation
  • TAS-102 means ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0. It is known that the antitumor agent contained in No. 5 has an antitumor effect mainly on solid cancers such as colorectal cancer by oral administration (International Publication WO96 / 30346 pamphlet).
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine is a known nucleic acid derivative in which the methyl group at the 5-position of thymidine is substituted with a trifluoromethyl group, and is known to have an antitumor effect by inhibiting DNA synthesis.
  • “5-Chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride” is a known compound having an inhibitory action on thymidine phosphorylase activity, and an antitumor effect enhancing action (international publication) WO96 / 30346 pamphlet), cancer metastasis inhibitory action (international publication WO98 / 13045 pamphlet), antitumor agent gastrointestinal disorder alleviation action (international publication WO00 / 56337 pamphlet), anti-HIV action (international publication WO01 / 34162). No. pamphlet), radiotherapy enhancement effect (international publication WO2008 / 001502 pamphlet), and therapeutic effect on inflammatory bowel disease (international publication WO2009 / 047904 pamphlet).
  • TAS-102 is formulated with ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride (a preparation containing a plurality of active ingredients) Or a single dosage form (single dosage form) or a single dosage form formulated into multiple dosage forms (multi-drug form).
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride are preferably used as compounding agents.
  • the dosage form of the antitumor agent there are no particular restrictions on the dosage form of the antitumor agent, and it can be appropriately selected according to the purpose of treatment. Specifically, oral preparations (tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.), injections, suppositories Examples thereof include patches and ointments. Of these, the combination of ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride is preferably in the form of an oral preparation.
  • Each antitumor agent can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier according to each administration form.
  • Such carriers include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH.
  • examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the antitumor agent comprising “ ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride in the present invention in a molar ratio of 1: 0.5
  • “Chemotherapy using TAS” means at least TAS-102 chemotherapy, and not only chemotherapy using TAS-102 alone, but also chemotherapy using TAS-102 in combination with other antitumor agents Is also included.
  • the administration schedule of the chemotherapy is appropriately selected depending on the patient's age, sex, stage, presence / absence of metastasis, previous treatment calendar, etc., for example, from the 5th and 8th days from the first day in 4 weeks.
  • TAS-102 as an amount of FTD is 2 to 4 times a day, 20 to 80 mg / m 2 (body surface area) / day, preferably 2 to 3 times a day, 50 to 70 mg / m 2 (body) Surface area) / day, more preferably 70 mg / m 2 (body surface area) / day twice a day, and a course of repeating this course is preferred.
  • the chemotherapy may be preoperative adjuvant chemotherapy in which the tumor is removed after the chemotherapy or postoperative adjuvant chemotherapy in which the chemotherapy is performed after the tumor is removed.
  • the “therapeutic effect” can be evaluated by a tumor shrinking effect, a recurrence suppressing effect, a life prolonging effect, and the like.
  • the effect can be expressed by the degree of extension of the median overall survival or progression-free survival.
  • An antitumor agent containing ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluorothymidine and 5-chloro-6- (1- (2-iminopyrrolidinyl) methyl) uracil hydrochloride in a molar ratio of 1: 0.5 was used.
  • “Chemotherapy has a sufficient therapeutic effect” means that administration of TAS-102 significantly prolongs survival or significantly suppresses recurrence compared to non-administration. An excellent therapeutic effect.
  • the prediction method of the present invention includes the following steps (1) to (2).
  • Step (1) is a step of detecting the presence or absence of a mutation in the KRAS gene contained in a biological sample collected from a patient.
  • the biological sample is not particularly limited as long as it is a sample collected from a cancer patient and contains cancer cells, and examples thereof include body fluids (blood, urine, etc.), tissues, extracts thereof, and cultures of collected tissues. .
  • the collection method of a biological sample can be suitably selected according to the kind of biological sample.
  • the KRAS gene mutation in the present invention can be exemplified by mutations in codons 12, 13 and 61. From the viewpoint of the prediction accuracy of the present invention, mutations in codons 12 and 13 are preferred. Specifically, a mutation in which the glycine of codon 12 is changed to serine, aspartic acid, valine, cysteine, alanine or arginine due to the point mutation of the first or second base of codon 12 of the KRAS gene, the codon of KRAS gene Examples include a mutation in which the glycine at codon 13 is changed to aspartic acid due to a point mutation at the second base of 13 (Clin Cancer Res. 17 (14): 4901-4914, 2011; J Mol Diagnostic. 12 (1). : 43-50, 2010).
  • the method for detecting a mutation in the KRAS gene in the present invention is not particularly limited as long as the above mutation can be detected, and a known detection method can be used.
  • a detection method include a direct sequencing method and a Scorpion-ARMS method (Nature Biotech 17: 804-807, 1999) which is a real-time RT-PCR method, and the Scorpion-ARMS method is used in terms of detection sensitivity. preferable.
  • commercially available detection kits such as TheraScreen: KRAS (manufacturer: DxS), can be used.
  • the biological sample is prepared by appropriate processing according to these measurement methods. Moreover, the reagent containing the primer or probe used for a detection can be adjusted with the method used conventionally according to these measuring methods.
  • step (2) when the KRAS gene is mutated as a result of the detection in the above step (1), it is predicted that there is a high possibility that chemotherapy using TAS-102 for the patient has a sufficient therapeutic effect. It is a process.
  • TAS-102 Patients with advanced recurrence colorectal cancer (169 patients) who had a prior treatment history of 2 regimens or more and were refractory or intolerant to standard therapy including 5-FU, irinotecan, and oxaliplatin were treated with TAS-102 (112 patients) and placebo They were divided into groups (57 cases). There was no significant difference in background between the two patient groups (male ratio (TAS-102 administration group, 57.1%; placebo group, 49.1%)), average age (TAS-102 administration group, 63 years old) Placebo group, 62 years old), ECOG PS 0 (TAS-102 administration group, 64.3%; placebo group, 61.4%), pretreatment history ratio of 3 regimens or more (TAS-102 administration group, 84.
  • TAS-102 70 mg / m 2 (body surface area) / day twice a day with TAS-102 as the FTD amount on the 5th day and the 8th to 12th day from the first day in 4 weeks The administration schedule was repeated for one course. On the other hand, no antitumor agent including TAS-102 was administered to the placebo group.
  • TAS-102 shows a better life-prolonging effect for patients who are mutated (mutant: 13.0 months, wild type: 7.2 months), which is an unexpected effect for those skilled in the art.
  • Nude mice transplanted with a human colorectal cancer strain HCT-116 which is known to have a mutant KRAS gene, according to a conventional method, received 150 mg / kg / day TAS-102 as an FTD amount 2 Orally administered for 14 consecutive days (TAS-102 administration group).
  • TAS-102 administration group As a comparison group, cetuximab, which is frequently used clinically for patients with colorectal cancer who have become refractory or intolerant to standard therapies including 5-FU, irinotecan, and oxaliplatin, is selected.
  • / Kg / day was intraperitoneally administered to Day 1, 5, 8, 12 (the dose is the amount that has been confirmed to have an antitumor effect in other carcinomas).
  • the control group was not dosed. The antitumor effect of each drug administration group was evaluated.
  • the tumor volume (tumor volume, TV) was calculated by measuring the major axis and the minor axis of the tumor twice a week with a digital caliper, and at the same time, the body weight as an index of side effects was measured. From the tumor volume on each measurement day, the relative tumor volume (RTV) and the inhibition rate (inhibition rate, IR) were calculated according to the following equations.
  • RTV n (TV on Day n) / (TV on Day 0)
  • IR (%) [1 ⁇ (average RTV n value of drug administration group) / (average RTV n value of control group)] ⁇ 100 The results are shown in FIG.
  • the tumor growth inhibition rate on the last measurement day (29th day) was 57.7%, indicating a statistically significant antitumor effect.
  • the inhibition rate of tumor growth in the cetuximab administration group was 1.7%, showing almost no antitumor effect. In all groups, no strong weight loss was observed.
  • TAS-102 is clinically useful in patients with colorectal cancer regardless of the presence or absence of mutations in the KRAS gene, but the KRAS gene has a particularly excellent therapeutic effect in patients with mutations. It was.

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Abstract

　本発明は、下記工程（１）～（２）を含む、結腸直腸癌患者におけるα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法：　（１）当該患者から採取された生体試料に含まれるＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無を検出する工程、及び　（２）上記工程（１）における確認の結果、ＫＲＡＳ遺伝子が変異している場合、当該患者に対する当該化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程、 を提供する。

Description

ＫＲＡＳ遺伝子変異型の結腸直腸癌患者に対する抗腫瘍剤及び治療効果予測方法
　本発明は、α，α，α－トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩（ＴＰＩ）をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、ＴＡＳ－１０２という）を使用する化学療法に対する治療効果を予測する方法、当該抗腫瘍剤を用いた化学療法に十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された患者に投与するための抗腫瘍剤に関する。
　結腸直腸癌患者に対する化学療法としては、フルオロピリミジン系抗腫瘍剤を含む化学療法（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）とロイコボリン（ＬＶ）の併用）をベースに、さらにイリノテカン又はオキサリプラチンを併用した多剤併用療法（ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ等）が標準療法として実施されており、一定の治療効果が得られている（非特許文献１）。
　しかしながら、これらの５－ＦＵ、イリノテカン、オキサリプラチンを含む標準療法に対して不応又は不耐となってしまった結腸直腸癌患者に対しては、生存期間を有意に延長できる抗腫瘍剤が非常に限られている。また、このような患者に対しては、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦＲ）を標的としたキメラ抗体であるセツキシマブ、完全ヒトモノクローナル抗体であるパニツムマブが選択されることが多いが、これらの抗腫瘍剤は、ＫＲＡＳ遺伝子が変異している患者では効果が認められないことが報告されている（非特許文献２、３）。
　以上のとおり、結腸直腸癌患者に対する化学療法が精力的に開発されているが、その治療効果は満足できるものではなく、特にＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者においては実質的に有効な化学療法が確立されていないのが現状である。また、化学療法が奏効するか否かは患者の遺伝的要因によるところが大きいため実際に抗腫瘍剤を投与してみなければわからないといった問題があった。
ＮＣＣＮ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　（ＮＣＣＮ　ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓTM）；Ｃｏｌｏｎ　Ｃａｎｃｅｒ（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２０１１）、Ｒｅｃｔａｌ　Ｃａｎｃｅｒ（Ｖｅｒｓｉｏｎ４．２０１１） Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．　２００８；３５９（１７）：１７５７－６５． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．　２００８；２６（１０）：１６２６－３４．
　本発明は、結腸直腸癌患者に対して、顕著な延命効果を奏し、且つ副作用が少ない化学療法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、結腸直腸癌患者に対する化学療法について研究を重ねた結果、ＫＲＡＳ遺伝子が変異型の結腸直腸癌患者は、野生型の患者と比較して、ＴＡＳ－１０２がより奏効しやすく、ＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無を指標とすることにより、ＴＡＳ－１０２を用いた化学療法が十分な治療効果を示すか否かが判断できることを見出し、本発明は完成に至った。
　すなわち本発明は、以下の方法及び抗腫瘍剤を提供するものである。
項１．
　下記工程（１）～（２）を含む、結腸直腸癌患者におけるα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法：
　（１）当該患者から採取された生体試料に含まれるＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無を検出する工程、及び
　（２）上記工程（１）における検出の結果、ＫＲＡＳ遺伝子が変異している場合、当該患者に対する当該化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。
　項２．
　ＫＲＡＳ遺伝子の変異が、コドン１２及び／又は１３の変異である、項１記載の方法。
　項３．
　結腸直腸癌患者が、標準療法に不応又は不耐の結腸直腸癌患者である、項１又は２記載の方法。
　項４．
　項１～３の方法によりα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された結腸直腸癌患者を治療するためのα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤。
　項５．
　項１～３の方法によりα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された結腸直腸癌患者に対し、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法を実施することを特徴とする、結腸直腸癌の治療方法。
　項６．
　項１～３の方法によりα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された結腸直腸癌患者に当該化学療法を実施するための、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤の使用。
　項７．
　ＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者を治療するためのα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤。
　項８．
　ＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者に対して、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法を実施することを特徴とする、結腸直腸癌の治療方法。
　項９．
　ＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者を治療するための、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤の使用。
　本発明の予測方法は、結腸直腸癌患者（特に、従来は、抗腫瘍剤に対する応答性が低く、生存期間を有意に延長させる抗腫瘍剤がほとんどなかった標準療法に不応又は不耐となった結腸直腸癌患者）に対して、より顕著な延命効果を示す化学療法を提供することができる。
　なお、ＴＡＳ－１０２が、結腸直腸癌を含む固形癌に対して治療効果を奏することは報告されているが（Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｖｅｓｔ．２００８；２６（８）：７９４－９．）、ＫＲＡＳ遺伝子が変異型の結腸直腸癌患者に対して、ＴＡＳ－１０２が特に優れた治療効果をもたらすことは知られていない。また、一般的に、ＫＲＡＳ遺伝子が変異型である結腸直腸癌患者は、野生型の結腸直腸癌患者と比べて生存期間が短いことが知られており、このような患者に対してＴＡＳ－１０２が顕著な延命効果を奏効することは予想外な効果である。
ＫＲＡＳ遺伝子野生型におけるカプランマイヤー法による生存曲線を示す。 ＫＲＡＳ遺伝子変異型におけるカプランマイヤー法による生存曲線を示す。 ＨＣＴ－１１６結腸直腸癌株を移植したヌードマウスにおける各投与群の相対腫瘍体積のグラフを示す。TAS-102: p.o., Day1-14(b.i.d)Cetuximab: i.p., Day 1, 5, 8, 12
　本発明の予測方法は、結腸直腸癌患者においてＴＡＳ－１０２を用いた化学療法が十分な治療効果を示すか否かを、当該患者のＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無に基づき予測するものである。
　本発明で指標であるＫＲＡＳ遺伝子のタンパク質は、細胞膜の内側に局在している分子量２１，０００のＧタンパク質の一種であり、ＥＧＦＲからのシグナルを核に伝達することにより、細胞増殖に関与していることが知られている。また、多くの癌種においてＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２及び／又は１３に変異が生じることにより、ＥＧＦＲシグナルの伝達が恒常的に持続されてしまうことが報告されている。
　本発明の対象となる患者は、結腸直腸癌患者である。本発明において「結腸直腸癌」とは結腸又は直腸から発生した悪性腫瘍を指し、原発性結腸直腸癌のほか、局所的に再発した結腸直腸癌や他の組織（例えば、肝臓）に転移した転移性結腸直腸癌も含まれる。なお、ここで結腸直腸癌患者には、結腸直腸癌の腫瘍組織を現に有する患者のみならず、結腸直腸癌の腫瘍組織の切除を受けた患者も含む。従って、本明細書において、化学療法の治療効果は、結腸直腸癌の縮小、増殖抑制、延命だけでなく、結腸直腸癌の腫瘍組織の切除後の再発の抑制を包含する。
　また、本発明の対象となる結腸直腸癌患者の前治療歴は、ＴＡＳ－１０２が投与できる状態であれば、特に制限されないが、本発明の予測精度の点から、標準療法に不応又は不耐の結腸直腸癌患者であることが好ましい。本発明において標準療法とは、フルオロピリミジン系抗腫瘍剤を含む化学療法（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）とロイコボリン（ＬＶ）の併用）、及び当該化学療法にイリノテカン又はオキサリプラチンを併用した化学療法（ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ等）などをいう。ここで「標準療法に不応又は不耐」とは、標準療法を実施していたものの治療効果が認められなくなった場合（例えば、標準療法の実施中に増悪（ＰＤ）した症例、術後補助化学療法として標準療法を実施中若しくは終了後６ヶ月以内に再発した症例などを含む）及び病状の悪化や副作用等により標準的な投与量を投与することができなくなった場合などをいう。
　本発明における「ＴＡＳ－１０２」とは、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤であり、経口投与により主に結腸直腸癌等の固形癌に抗腫瘍効果を奏することが知られている（国際公開ＷＯ９６／３０３４６号パンフレット）。
　「α，α，α－トリフルオロチミジン」は、チミジンの５位のメチル基をトリフルオロメチル基に置換した公知の核酸誘導体であり、ＤＮＡ合成阻害作用による抗腫瘍効果を有することが知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８４：３５９７－３５９８，１９６２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７：１－５，１９６４；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３：１５０８６－１５０９４，１９９４）。
　「５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩」は、チミジンホスフォリラーゼ活性阻害作用を有する公知の化合物であり、抗腫瘍効果の増強作用（国際公開ＷＯ９６／３０３４６号パンフレット）、癌転移抑制作用（国際公開ＷＯ９８／１３０４５号パンフレット）、抗腫瘍剤の消化管障害の軽減作用（国際公開ＷＯ００／５６３３７号パンフレット）、抗ＨＩＶ作用（国際公開ＷＯ０１／３４１６２号パンフレット）、放射線治療の増強作用（国際公開ＷＯ２００８／００１５０２号パンフレット）、炎症性腸疾患の治療効果（国際公開ＷＯ２００９／０４７９０４号パンフレット）が知られている。
　ＴＡＳ－１０２は、α，α，α－トリフルオロチミジン及び５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩を配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、上記有効成分を単剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。このうち、α，α，α－トリフルオロチミジン及び５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩は配合剤で用いることが好ましい。
　抗腫瘍剤の投与形態に特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。このうち、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩の配合剤は経口剤の形態が好ましい。各抗腫瘍剤は、それぞれの投与形態に応じ薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　本発明における「α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法」とは、少なくともＴＡＳ－１０２を投与する化学療法を意味し、ＴＡＳ－１０２を単独で用いた化学療法のみならず、ＴＡＳ－１０２と他の抗腫瘍剤を併用した化学療法をも含むものである。
　当該化学療法の投与スケジュールは患者の年齢、性別、病期、転移の有無、前治療暦などの条件により適宜選択されるが、例えば、４週間のうち、初日から５日目及び８日目から１２日目にＴＡＳ－１０２をＦＴＤ（Trifluorothymidine）量として１日２～４回２０～８０ｍｇ／ｍ２（体表面積）／ｄａｙ、好適には１日２～３回５０～７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）／ｄａｙ、より好適には１日２回７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）／ｄａｙ投与するスケジュールを１コースとして、当該コースを繰り返す投与スケジュールが好ましい。
　なお、当該化学療法は、当該化学療法の後に腫瘍の摘出を行う術前補助化学療法であっても、腫瘍の摘出の後に当該化学療法を行う術後補助化学療法であってもよい。
　本発明において「治療効果」は、上述の通り、腫瘍縮小効果、再発抑制効果、延命効果などにより評価することができ、再発抑制効果は無再発生存期間の延長や再発率の改善の程度、延命効果は全生存期間や無増悪生存期間の中央値の延長の程度などにより表すことができる。「α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す」とは、ＴＡＳ－１０２を投与することにより、非投与の場合と比較して、生存期間を顕著に延長させたり、再発を顕著に抑制させたりする程度の優れた治療効果をいう。
　本発明の予測方法は、後述の（１）～（２）の工程を含むものである。
　工程（１）は、患者から採取された生体試料に含まれるＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無を検出する工程である。
　生体試料としては、癌患者から採取したものであり癌細胞を含む試料であれば特に限定されず、体液（血液、尿等）、組織、その抽出物及び採取した組織の培養物などが例示できる。また、生体試料の採取方法は、生体試料の種類に応じ適宜選択することができる。
　本発明におけるＫＲＡＳ遺伝子の変異とは、コドン１２、１３及び６１の変異が例示でき、本発明の予測精度の観点から、コドン１２及び１３の変異が好ましい。具体的には、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２の１番目又は２番目の塩基が点変異を起こすことによるコドン１２のグリシンがセリン、アスパラギン酸、バリン、システイン、アラニン又はアルギニンに変わる変異、ＫＲＡＳ遺伝子のコドン１３の２番目の塩基が点変異を起こすことによるコドン１３のグリシンがアスパラギン酸に変わる変異が挙げられる（Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　１７（１４）：４９０１－４９１４，２０１１；Ｊ　Ｍｏｌ　Ｄｉａｇｎ．　１２（１）：４３－５０,２０１０）。
　本発明におけるＫＲＡＳ遺伝子の変異の検出方法としては、上記の変異が検出できれば特に制限されず、公知の検出方法を使用することができる。このような検出方法としては、例えば、ダイレクトシークエンス法やリアルタイムＲＴ－ＰＣＲ法であるＳｃｏｒｐｉｏｎ－ＡＲＭＳ法（Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　１７：８０４－８０７，１９９９）が挙げられ、検出感度の点からＳｃｏｒｐｉｏｎ－ＡＲＭＳ法が好ましい。また、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ：ＫＲＡＳ（製造元：ＤｘＳ　社）等の市販の検出キットを用いることができる。
　生体試料は、これらの測定方法に応じて、適切な処理をされることにより調製される。また、検出に用いられるプライマー又はプローブを含む試薬は、これらの測定方法に応じて、慣用される方法により調整することができる。
　工程（２）は、上記工程（１）における検出の結果、ＫＲＡＳ遺伝子が変異している場合、当該患者に対するＴＡＳ－１０２を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程である。
　以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまでもない。
　前治療歴が２レジメン以上で、５－ＦＵ、イリノテカン、オキサリプラチンを含む標準療法に不応又は不耐な進行再発結腸直腸癌患者（１６９例）をＴＡＳ－１０２投与群（１１２例）とプラセボ群（５７例）に群分けした。なお、両患者群のバックグラウンドに顕著な違いはなかった（男性比率（ＴＡＳ－１０２投与群、５７．１％；プラセボ群、４９．１％）、平均年齢（ＴＡＳ－１０２投与群、６３才；プラセボ群、６２才）、ＥＣＯＧ　ＰＳ　０（ＴＡＳ－１０２投与群、６４．３％；プラセボ群、６１．４％）、前治療歴が３レジメン以上の比率（ＴＡＳ－１０２投与群、８４．８％；プラセボ群、７７．２％））。ＴＡＳ－１０２投与群に対しては、４週間のうち、初日から５日目及び８日目から１２日目にＴＡＳ－１０２をＦＴＤ量として１日２回７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）／ｄａｙ投与するスケジュールを１コースとして、繰り返し行った。一方、プラセボ群に対してはＴＡＳ－１０２を含むあらゆる抗腫瘍剤を投与しなかった。
　全症例において全生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を評価した。また、全症例中１４９例（ＴＡＳ－１０２投与群：９９例、プラセボ群：５０例）に対し病変組織を採取し、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ：ＫＲＡＳ（製造元：ＤｘＳ　社）を用いてＳｃｏｒｐｉｏｎ－Ａｒｍｓ法によりＫＲＡＳ遺伝子のコドン１２及び１３の変異の有無を検出した。
　ＴＡＳ－１０２投与群及びプラセボ群において、全生存期間とＫＲＡＳ遺伝子の変異の関係を解析した。結果を表１に示す。また、ＫＲＡＳ変異型及び野生型におけるカプランマイヤー法による生存曲線を図１及び２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ＫＲＡＳ遺伝子が変異型である患者のうち、ＴＡＳ－１０２投与群の全生存期間の中央値（１３．０ヶ月）は、プラセボ群（６．９ヶ月）のそれと比較して統計上有意に長く、ＴＡＳ－１０２が、ＫＲＡＳ遺伝子が変異型である患者に対して、これまでにない顕著に優れた延命効果をもたらすことが確認された（ＨＲ＝０．４４、[９５％ＣＩ: ０．２５－０．８０]、ｐ＝０．００６）。
　また、一般的に、ＫＲＡＳ遺伝子が変異型である患者は、野生型の患者と比べて生存期間が短いことが知られているが、ＴＡＳ－１０２は、ＫＲＡＳ遺伝子が野生型である患者よりも、変異型である患者に対して、より優れた延命効果を示しており（変異型：１３．０ヶ月、野生型：７．２ヶ月）、これは当業者にとって予想外の効果である。
　なお、ＫＲＡＳ遺伝子で層別化しない全症例を対象とした場合においても、ＴＡＳ－１０２投与群の全生存期間の中央値（９．０ヶ月）は、プラセボ群（６．６ヶ月）と比較して統計上有意に長く、ＴＡＳ－１０２が標準療法に不応又は不耐な進行再発結腸直腸癌患者に対して優れた延命効果をもたらすことが確認された（ＨＲ＝０．５６、[９５％ＣＩ: ０．３９－０．８１]、ｐ＝０．００１１）。
　次に、ＫＲＡＳ遺伝子が変異型の結腸直腸癌患者に対するＴＡＳ－１０２の有用性を検証すべく、ヒト結腸直腸癌株のヌードマウス皮下移植系でのｉｎ　ｖｉｖｏ効力試験を実施した。
　ＫＲＡＳ遺伝子が変異型であることが知られているヒト結腸直腸癌株ＨＣＴ－１１６を常法に則り移植したヌードマウスに対して、ＦＴＤ量として１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＴＡＳ－１０２を１日２回１４日間連日経口投与した（ＴＡＳ－１０２投与群）。また、比較群として、５－ＦＵ、イリノテカン、オキサリプラチンを含む標準療法に対して不応又は不耐となってしまった結腸直腸癌患者に対して臨床上頻用されているセツキシマブを選択し、４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでＤａｙ　１、５、８、１２に腹腔内投与した（なお、当該投与量は、他癌腫で抗腫瘍効果が確認されている量である）。一方、コントロール群は投薬しなかった。各薬剤投与群の抗腫瘍効果の評価を行った。
　腫瘍の長径と短径をデジタルノギスにて週２回測定することにより腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）を算出し、同時に副作用の指標としての体重を計測した。各測定日の腫瘍体積から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）及び腫瘍増殖抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒａｔｅ，ＩＲ）を次式により算出した。
ＲＴＶｎ＝（ＴＶ　ｏｎ　Ｄａｙ　ｎ）／（ＴＶ　ｏｎ　Ｄａｙ　０）　
ＩＲ(％)＝［１－(薬剤投与群の平均ＲＴＶｎ値)／(コントロール群の平均ＲＴＶｎ値)］×１００
　結果を図３に示す。ＴＡＳ－１０２投与群の最終測定日（２９日目）における腫瘍増殖抑制率は５７．７％であり、統計上有意な抗腫瘍効果を示した。一方、セツキシマブ投与群の腫瘍増殖抑制率は１．７％であり、ほぼ抗腫瘍効果を示さなかった。また、全ての群において、強い体重減少は認められなかった。
　以上から、ＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無に関わらず、結腸直腸癌患者においてＴＡＳ－１０２が臨床上有用であるが、特にＫＲＡＳ遺伝子が変異型の患者において非常に優れた治療効果をもたらすことが証明された。

Claims (9)

  1. 　下記工程（１）～（２）を含む、結腸直腸癌患者におけるα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法の治療効果を予測する方法：
    　（１）当該患者から採取された生体試料に含まれるＫＲＡＳ遺伝子の変異の有無を検出する工程、及び
    　（２）上記工程（１）における検出の結果、ＫＲＡＳ遺伝子が変異している場合、当該患者に対する当該化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。
  2. 　ＫＲＡＳ遺伝子の変異が、コドン１２及び／又は１３の変異である、請求項１記載の方法。
  3. 　結腸直腸癌患者が、標準療法に不応又は不耐の結腸直腸癌患者である、請求項１又は２記載の方法。
  4. 　請求項１～３の方法によりα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された結腸直腸癌患者を治療するためのα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤。
  5. 　請求項１～３の方法によりα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された結腸直腸癌患者に対し、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法を実施することを特徴とする、結腸直腸癌の治療方法。
  6. 　請求項１～３の方法によりα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された結腸直腸癌患者に当該化学療法を実施するための、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤の使用。
  7. 　ＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者を治療するためのα，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤。
  8. 　ＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者に対して、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法を実施することを特徴とする、結腸直腸癌の治療方法。
  9. 　ＫＲＡＳ遺伝子が変異している結腸直腸癌患者を治療するための、α，α，α－トリフルオロチミジンと５－クロロ－６－（１－（２－イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤の使用。
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