ES2659264T3 - Agente antitumoral y método para pronosticar el efecto terapéutico para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS - Google Patents

Agente antitumoral y método para pronosticar el efecto terapéutico para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS Download PDF

Info

Publication number
ES2659264T3
ES2659264T3 ES12824342.5T ES12824342T ES2659264T3 ES 2659264 T3 ES2659264 T3 ES 2659264T3 ES 12824342 T ES12824342 T ES 12824342T ES 2659264 T3 ES2659264 T3 ES 2659264T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
patients
colorectal cancer
mutation
patient
tas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12824342.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Masanobu Ito
Hiroyuki Okabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2659264T3 publication Critical patent/ES2659264T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Método para pronosticar un efecto terapéutico de quimioterapia que usa un agente antitumoral que comprende α,α,α-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5 en un paciente con cáncer colorrectal, comprendiendo el método las etapas de: (1) detectar la presencia o ausencia de mutación del gen KRAS en una muestra biológica obtenida del paciente; y (2) pronosticar que es probable que el paciente responda de manera suficiente a la quimioterapia, cuando se detecta la mutación del gen KRAS en la etapa (1).

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Agente antitumoral y método para pronosticar el efecto terapéutico para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para pronosticar un efecto terapéutico de la quimioterapia que usa un agente antitumoral (denominado a continuación en el presente documento TAS-102) que contiene a,a,a- trifluorotimidina (FTD) y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo (TPI) a una razón molar de 1:0,5, y se refiere también a un agente antitumoral que va a administrarse a un paciente que se pronostica que va a responder de manera suficiente a la quimioterapia usando el agente antitumoral.
Antecedentes de la técnica
El tratamiento de referencia de los pacientes con cáncer colorrectal se ha llevado a cabo, normalmente, con quimioterapia que usa un agente antitumoral a base de fluoropirimidina (por ejemplo, una combinación de 5- fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF)), y opcionalmente, con poliquimioterapia (FOLFIRI, FOLFOX o similares) que usa adicionalmente irinotecán u oxaliplatino. Tales métodos han logrado cierto efecto terapéutico (documento no de patente 1).
Sin embargo, cuando un paciente con cáncer colorrectal se vuelve resistente o intolerante a estos tratamientos de referencia que usan 5-FU, irinotecán u oxaliplatino, la elección del agente antitumoral que puede prolongar significativamente su supervivencia es muy limitada. Además, aunque el cetuximab, que es un anticuerpo quimérico que selecciona como diana el receptor de factor de crecimiento epitelial (EGFR), y el panitumumab, que es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, se seleccionan a menudo para tales pacientes con cáncer colorrectal que son resistentes o intolerantes al tratamiento de referencia, se ha informado de que estos agentes antitumorales no tenían efecto cuando los pacientes tienen cáncer colorrectal con mutación del gen KRAS (documentos no de patente 2 y 3).
Tal como se explicó anteriormente, a pesar del pujante desarrollo de quimioterapias para pacientes con cáncer colorrectal, sus efectos terapéuticos son todavía insuficientes. En particular, no se han establecido sustancialmente quimioterapias eficaces para pacientes con cáncer colorrectal con mutación del gen KRAS. Además, puesto que los efectos de las quimioterapias dependen en gran medida de los factores genéticos de los pacientes, no hay forma de estimar los efectos de los agentes antitumorales antes de la administración real.
Lista de referencias
Documentos no de patente
Documento no de patente 2: Directrices de práctica clínica en oncología de la NCCN (NCCN Guidelines™); cáncer de colon (versión 3, 2011), cáncer de recto (versión 4, 2011)
Documento no de patente 2: N Engl J Med. 2008; 359 (17):1757-65.
Documento no de patente 3: J Clin Oncol. 2008; 26 (10):1626-34.
Overman Michael J et al., Cancer Investigation, Marcel Dekker Inc., EE. UU., vol. 36, n.° 8, 1 de enero de 2008 (0101-2008), las páginas 794 a 799 describen un estudio clínico de fase I de administración oral tres veces al día de TAS-102 en pacientes con tumores sólidos. Se incluyeron un total de 15 pacientes con diferentes tipos de tumores.
Yamazaki, Kentaro et al., El 9.° Congreso Anual de la Sociedad Japonesa de Oncología Médica, programa Shorokushu, 1 de agosto de 2011 (), página 170, describen un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de fase II de TAS-102 más el mejor tratamiento de apoyo (MTA) (A) frente a placebo más el MTA (P) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) resistente a quimioterapia.
Resumen de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar quimioterapia para pacientes con cáncer colorrectal que garantice un efecto de prolongación de la supervivencia significativo y menos efectos secundarios.
Solución al problema
Los presentes inventores llevaron a cabo una investigación extensa sobre diversas quimioterapias para pacientes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
con cáncer colorrectal, y encontraron que es más probable que los pacientes con cáncer colorrectal con mutación del gen KRAS respondan a TAS-102 que pacientes con el tipo natural, y que, por tanto, es posible estimar la idoneidad del efecto terapéutico de la quimioterapia que usa TAS-102 en un paciente detectando la presencia/ausencia de mutación del gen KRAS como indicador. Basándose en este hallazgo, el inventor completó la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes métodos y agentes antitumorales.
Punto 1. Un método para pronosticar un efecto terapéutico de la quimioterapia que usa un agente antitumoral que comprende a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5 en un paciente con cáncer colorrectal,
comprendiendo el método las etapas de:
(1) detectar la presencia o ausencia de mutación del gen KRAS en una muestra biológica obtenida del paciente; y
(2) pronosticar que es probable que el paciente responda de manera suficiente a la quimioterapia, cuando se detecta la mutación del gen KRAS en la etapa (1).
Punto 2. El método según el punto 1, en el que la mutación del gen KRAS es una mutación del codón 12 y/o el codón 13.
Punto 3. El método según el punto 1 o 2, en el que el paciente con cáncer colorrectal es un paciente con cáncer colorrectal que es resistente o intolerante al tratamiento de referencia.
Punto 4. Un agente antitumoral para su uso en el tratamiento de un paciente con cáncer colorrectal con mutación del gen KRAS, comprendiendo el agente antitumoral a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2- iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5.
Efectos ventajosos de la invención
Usando el método de pronóstico de la presente invención, resulta posible proporcionar quimioterapia que garantice efectos de prolongación de la supervivencia más significativos en pacientes con cáncer colorrectal (en particular, en pacientes con cáncer colorrectal que son resistentes o intolerantes al tratamiento de referencia, es decir, pacientes en los que los agentes antitumorales tenían un efecto escaso y, por tanto, aquellos que tenían pocas opciones de agentes antitumorales para prolongar significativamente su supervivencia).
Además, aunque se ha informado de que TAS-102 tiene un efecto terapéutico en cánceres sólidos incluyendo cánceres colorrectales (Cancer Invest. 2008; 26(8):794-9.), no se ha reconocido el efecto terapéutico superior de TAS-102, particularmente en pacientes con cáncer colorrectal del tipo con mutación del gen KRAS. Además, puesto que se sabía que la supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal del tipo con mutación del gen KRAS es más corta que la de pacientes con cáncer colorrectal de tipo natural, el efecto de prolongación de la supervivencia significativo de tAS-102 en los pacientes con cáncer colorrectal del tipo con mutación del gen KRAS es un efecto inesperado.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes con el tipo natural del gen KRAS.
La figura 2 muestra curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes con mutación del gen KRAS.
La figura 3 es una gráfica que muestra volúmenes tumorales relativos de varios grupos de ratones atímicos a los que se implantó una línea de células de cáncer colorrectal y a los que se administraron diferentes agentes.
TAS-102: v.o., días 1-14 (2v/d)
Cetuximab: i.p., días 1, 5, 8, 12
Descripción de realizaciones
El método de pronóstico de la presente invención pronostica si la quimioterapia que usa TAS-102 tiene un efecto terapéutico suficiente en un paciente con cáncer colorrectal, basándose en la presencia o ausencia de mutación del gen KRAS en el paciente.
La proteína del gen KRAS, que se usa como indicador en la presente invención, es un tipo de proteína G que tiene
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
una masa molecular de 21 000 localizada dentro de la membrana celular, y que se sabe que está implicada en la proliferación celular transmitiendo señales del factor de crecimiento epidérmico al núcleo. Además, hay informes de que la mutación del codón 12 y/o 13 en el gen KRAS provoca una transmisión persistente de señales del EGFR.
Los pacientes objetivo de la presente invención son pacientes con cáncer colorrectal. En la presente invención, “cáncer colorrectal” se refiere a un tumor maligno generado en el colon o en el recto, incluyendo cánceres colorrectales primarios, cánceres colorrectales recidivantes localmente, y cánceres colorrectales metastásicos que se han diseminado a otro tejido (por ejemplo, el hígado). Los “pacientes con cáncer colorrectal” incluyen no solo pacientes que tienen actualmente tejidos tumorales de cáncer colorrectal, sino también pacientes que se han sometido a resección de tejidos tumorales de cáncer colorrectal. Por tanto, en esta memoria descriptiva, el efecto terapéutico de la quimioterapia engloba la reducción de cánceres colorrectales, supresión de la proliferación, prolongación de la supervivencia, así como supresión de la recidiva de cánceres colorrectales tras la resección de tejidos tumorales.
Además, los antecedentes de tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal de la presente invención no están limitados particularmente en la medida en que los pacientes puedan soportar la administración de TAS-102; sin embargo, los pacientes objetivo son preferiblemente pacientes con cáncer colorrectal que son resistentes o intolerantes al tratamiento de referencia, en cuanto a la exactitud del pronóstico de la presente invención. En la presente invención, “tratamiento de referencia” se refiere a quimioterapia que usa un agente antitumoral a base de fluoropirimidina (por ejemplo, una combinación de 5-fluorouracilo (5-Fu) y ácido folínico (AF)) o quimioterapia de combinación (FOLFIRI, FOLFOX o similar) que usa irinotecán u oxaliplatino, además del agente antitumoral a base de fluoropirimidina. En el presente documento, la condición “resistente o intolerante al tratamiento de referencia” se refiere a un estado en el que el paciente no responde al tratamiento de referencia (incluyendo los casos en los que se observa progresión (EP) durante el tratamiento de referencia, los casos en los que se encuentra recidiva del cáncer durante o en el plazo de 6 meses después del tratamiento con referencia llevado a cabo como quimioterapia adyuvante posoperatoria, y similares), un estado en el que el paciente es incapaz de soportar la administración de una cantidad convencional del agente antitumoral debido a un empeoramiento de la enfermedad o efectos secundarios, o similar.
En la presente invención, “TAS-102” se refiere a un agente antitumoral que contiene a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5. Se conoce el agente antitumoral por su efecto antitumoral principalmente en cánceres sólidos, tales como cánceres colorrectales, a través de administración oral (documento de patente WO96/30346).
La “ a,a,a-trifluorotimidina” es un derivado de ácido nucleico conocido en el que se sustituye un grupo metilo en la posición 5 de la timidina por un grupo trifluorometilo, y se conoce por su efecto antitumoral debido a la actividad inhibidora de la síntesis de ADN (J. Am. Chem. Soc. 84:3597-3598, 1962; J. Med. Chem., 7:1-5, 1964; Biochemistry, 33:15086-15094, 1994).
El “clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo” es un compuesto conocido que tiene una actividad para inhibir la actividad timidina fosforilasa, y se conoce por su efecto de potenciar un efecto antitumoral (documento de patente WO96/30346), efecto de inhibición de metástasis (documento de patente WO98/13045), efecto de aliviar efectos secundarios gastrointestinales de agentes antitumorales (documento de patente WO00/56337), efecto contra el VIH (documento de patente WO01/34162), efecto de potenciar el tratamiento del rayo radial (documento de patente WO2008/001502) y efecto terapéutico sobre la enfermedad inflamatoria intestinal (documento de patente WO2009/047904).
TAS-102 puede proporcionarse como fármaco de combinación (una preparación que contiene una pluralidad de principios activos) obtenido formulando a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2- iminopirrolidinil)metil)uracilo en una única forma de dosificación (del tipo de formulación individual), o puede proporcionarse como preparaciones de principios activos individuales formulando cada uno de los principios activos en una pluralidad de formas de dosificación. De estas, se prefiere un fármaco de combinación de a,a,a- trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo.
La forma de dosificación de los agentes antitumorales no está limitada particularmente y puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del propósito del tratamiento. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen preparaciones orales (tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas y fluidos), inyecciones, supositorios, parches y pomadas. De estas, se prefiere el fármaco de combinación que contiene a,a,a- trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo en forma de una preparación oral. Cada agente antitumoral puede prepararse mediante un método conocido habitualmente, usando uno o más vehículos farmacológicamente aceptables según cada forma de dosificación. Los ejemplos de los vehículos incluyen aquellos que se usan ampliamente en fármacos habituales, tales como excipientes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, diluyentes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de ajuste de la tonicidad, reguladores del pH, tampones, estabilizantes, colorantes, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
“Quimioterapia en la que un agente antitumoral que contiene a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2- iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5” se refiere a quimioterapia en la que se administra al menos TAS-102; esto incluye quimioterapia que usa TAS-102 solo y quimioterapia que usa TAS-102 y otros agentes antitumorales.
La pauta posológica de la quimioterapia se selecciona adecuadamente según condiciones tales como la edad, el sexo, el estado de la enfermedad, la presencia o ausencia de metástasis y los antecedentes de tratamiento del paciente. Por ejemplo, es preferible repetir el siguiente ciclo de administración de 4 semanas. En cada ciclo, se administra TAS-102 desde el día 1 hasta el día 5, y desde el día 8 hasta el día 12, de 2 a 4 veces al día en una cantidad de FTD (a,a,a-trifluorotimidina) de 20 a 80 mg/m2 (por superficie corporal)/día, preferiblemente de 2 a 3 veces al día en una cantidad de FTD de 50 a 70 mg/m2 (por superficie corporal)/día, más preferiblemente 2 veces al día en una cantidad de FTD de 70 mg/m2 (por superficie corporal)/día.
La quimioterapia de la presente invención puede ser quimioterapia adyuvante preoperatoria en la que la quimioterapia se lleva a cabo antes de la resección del tumor, o quimioterapia adyuvante posoperatoria en la que la quimioterapia se lleva a cabo después de la resección del tumor.
En la presente invención, puede evaluarse el “efecto terapéutico” basándose en un efecto de reducción de tumor, un efecto de supresión de la recidiva, un efecto de prolongación de la supervivencia, etc. El efecto de supresión de la recidiva puede representarse mediante la ampliación de la supervivencia libre de progresión o el grado de mejora en la tasa de recidiva. La “Supervivencia” puede representarse por el grado de ampliación de la mediana de la supervivencia global o supervivencia libre de progresión. “Responder de manera suficiente a la quimioterapia que usa un agente antitumoral que contiene a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2- iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5” significa un efecto terapéutico superior mediante la administración de TAS-102, incluyendo una ampliación significativa de la supervivencia, y una supresión significativa de la recidiva, en comparación con un tratamiento sin la administración de TAS-102.
El método de pronóstico de la presente invención comprende las etapas (1) y (2) descritas a continuación.
La etapa (1) es una etapa de detección de la presencia o ausencia de mutación del gen KRAS en una muestra biológica obtenida de un paciente.
La muestra biológica no está limitada particularmente, siempre que se obtenga de un paciente con cáncer y contenga células cancerosas. Los ejemplos de la misma incluyen líquidos corporales (tales como sangre y orina), tejido, extractos de los mismos, y cultivos del tejido obtenido. El método para obtener la muestra biológica puede seleccionarse adecuadamente según el tipo de muestra biológica.
En la presente invención, los ejemplos de “mutación del gen KRAS" incluyen mutaciones de los codones 12, 13 y 61. En cuanto a la exactitud en el pronóstico de la presente invención, se prefieren las mutaciones de los codones 12 y 13. Más específicamente, los ejemplos incluyen una mutación en la que la glicina del codón 12 se convierte en serina, ácido aspártico, valina, cisteína, alanina o arginina debido a una mutación puntual de la primera o segunda base del codón 12 del gen KRAS, y una mutación en la que la glicina del codón 13 se convierte en ácido aspártico debido a una mutación puntual de la segunda base del codón 13 del gen KRAS (Clin Cancer Res. 17(14):4901-4914, 2011; J Mol Diagn. 12(1):43-50, 2010).
El método para detectar la mutación del gen KRAS de la presente invención no está limitado particularmente en la medida en que se puedan encontrar las mutaciones anteriores, y puede usarse un método de detección conocido. Los ejemplos de métodos de detección incluyen el método de secuencia directa, y el método de Scorpion-ARMS (RT-PCR) (Nature Biotech 17:804-807, 1999). Se prefiere el método de Scorpion-ARMS en cuanto a la sensibilidad de detección. Además, pueden usarse kits de detección disponibles comercialmente, tales como TheraScreen: KRAS (producido por DxS Limited).
La muestra biológica se prepara mediante un tratamiento adecuado según estos métodos de medición. Además, los reactivos que contienen uno o más cebadores o sondas usados para la detección pueden prepararse mediante un método habitual según estos métodos de medición.
La etapa (2) es una etapa para pronosticar que es probable que el paciente responda de manera suficiente a la quimioterapia que usa tAS-102, cuando se detecta la mutación del gen KRAS en la etapa (1).
Ejemplos
A continuación se proporcionan ejemplos para ilustrar la presente invención en más detalle. No hace falta decir que la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se dividen pacientes con cáncer colorrectal recidivante progresivo (169 casos) que son resistentes o intolerantes al tratamiento de referencia, incluyendo 5-FU, irinotecán y oxaliplatino, y que tienen antecedentes de tratamiento de al menos 2 regímenes, en un grupo de administración de TAS-102 (112 casos) y un grupo de placebo (57 casos). No había diferencias significativas en los antecedentes entre estos dos grupos (incluyendo el porcentaje de pacientes varones (grupo de administración de TAS-102, 57,1 %; grupo de placebo, 49,1 %), edad promedio (grupo de administración de TAS-102, 63; grupo de placebo, 62), EF (estado funcional) 0 según la escala del ECOG (grupo de administración de TAS-102, 64,3%; grupo de placebo, 61,4%) y porcentaje de los pacientes que tenían antecedentes de tratamiento con 3 o más regímenes (grupo de administración de TAS-102, 84,8 %; grupo de placebo, 77,2 %)). En el grupo de administración de TAS-102, durante el ciclo de administración de 4 semanas, se administró TAS-102 dos veces al día en una cantidad de FTD de 70 mg/m2 (por superficie corporal)/día desde el día 1 hasta el día 5 y desde el día 8 hasta el día 12. Esta pauta posológica se consideró un ciclo y el ciclo se llevó a cabo repetidamente. Por otro lado, no se administró ningún agente antitumoral, incluyendo TAS-102, al grupo de placebo.
Se evaluó la supervivencia global (SG) en todos los casos. Además, se obtuvieron tejidos con lesión de 149 casos (grupo de administración de TAS-102: 99 casos, grupo de placebo: 50 casos) de todos los casos, y se detectó la presencia o ausencia de la mutación de los codones 12 y 13 del gen KRAS según el método de Scorpion-ARMS usando TheraScreen: KRAS (DxS Limited).
Se analizó la relación entre la supervivencia global y la mutación del gen KRAS en el grupo de administración de TAS-102 y el grupo de placebo. La tabla 1 muestra los resultados. Además, las figuras 1 y 2 muestran las curvas de supervivencia con tipo natural y con mutación de KRAS según el método de Kaplan-Meier.
Tabla 1
Pacientes
Grupo * N Mediana de SG (meses) HR IC del 95 % Valor de p
Todos
A 112 9,0 0,56 [0,39; 0,81] 0,0011
P
57 6,6
wt
A 54 7,2 0,70 [0,41; 1,20] 0,191
P
24 7,0
mt
A 45 13,0 0,44 [0,25; 0,80] 0,006
P
26 6,9
*Grupo; A (grupo de administración de TAS-102), P (grupo de placebo) HR (razón de riesgos), IC del 95 % (intervalo de confianza del 95%), wt (ausencia de mutación de los codones 12 y 13), mt (presencia de mutación de los codones 12 o 13)
Entre los pacientes con mutación del gen KRAS, la mediana (13,0 meses) de la supervivencia global en el grupo de administración de TAS-102 es prolongada de manera estadísticamente significativa en comparación con la del grupo de placebo (6,9 meses). Esto confirma el efecto de prolongación de la supervivencia superior sin precedentes de TaS-102 en los pacientes con mutación del gen KRaS (HR = 0,44, [IC del 95 %: 0,25-0,80], p = 0,006).
Se sabe que los pacientes con mutación del gen KRAS tienen generalmente una supervivencia más corta que los pacientes con el tipo natural. Sin embargo, el efecto de prolongación de la supervivencia de TAS-102 es mayor en los pacientes con mutación de KRAS que en los pacientes con KRAS de tipo natural (tipo con mutación: 13,0 meses, tipo natural: 7,2 meses). Tal efecto es inesperado para un experto en la técnica.
En un experimento con respecto a todos los casos, es decir, todos los casos independientemente del tipo de gen KRAS, la mediana de la supervivencia global del grupo de administración de TAS-102 fue también prolongada de manera estadísticamente significativa (9,0 meses) en comparación con el grupo de placebo (6,6 meses), confirmando, por tanto, que TAS-102 proporciona un efecto de prolongación de la supervivencia superior en pacientes con cáncer colorrectal recidivante progresivo que son resistentes o intolerantes al tratamiento de referencia (HR = 0,56, [IC del 95 %: 0,39-0,81], p = 0,0011).
Ejemplo 2
A continuación, para verificar la capacidad de uso de TAS-102 con respecto a los pacientes con cáncer colorrectal del tipo con mutación del gen KRAS, se llevó a cabo una prueba de eficacia in vivo en un ratón atímico al que se le trasplantó por vía subcutánea una línea de células de cáncer colorrectal humano.
Se administró TAS-102 por vía oral a ratones atímicos a los que se les había trasplantado una línea de células de cáncer colorrectal humano HCT-116, que se conoce como un tipo de mutación de KRAS, dos veces al día durante 14 días consecutivos en una cantidad de FTD de 150 mg/kg/día mediante un método habitual (grupo de administración de TAS-102). Además, como grupo de comparación, se administró cetuximab, que se usa
5
10
15
20
25
clínicamente a menudo para pacientes con cáncer colorrectal que son resistentes o intolerantes al tratamiento de referencia, incluyendo 5-FU, irinotecán y oxaliplatino, por vía intraperitoneal en una cantidad de 40 mg/kg/día el día 1, el día 5, el día 8 y el día 12 (se confirma esta cantidad de administración por el efecto antitumoral en otros cánceres). En cambio, no se administró ningún fármaco al grupo de control. Se evaluó el efecto antitumoral en cada uno de estos grupos de administración.
Se midieron dos veces a la semana el eje mayor y el eje menor de cada tumor con un pie de rey digital para hallar el volumen tumoral (VT). Al mismo tiempo, se midieron los pesos corporales como un indicador de efectos secundarios. Según los volúmenes tumorales así obtenidos, se calcularon un volumen tumoral relativo (VTR) y una tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) según las siguientes ecuaciones.
VTRn = (VT en el día n) / (VT en el día 0)
TI (%) = [1 - (valor de VTRn promedio en el grupo de administración de fármaco) / (valor de VTRn promedio en el grupo de control)] * 100
La figura 3 muestra los resultados. La tasa de inhibición del crecimiento tumoral el día de medición final (día 29) para el grupo de administración de TAS-102 fue del 57,7%, mostrando un efecto antitumoral estadísticamente significativo. Por otro lado, la tasa de inhibición del crecimiento tumoral en el grupo de administración de cetuximab fue del 1,7%; no se presentó sustancialmente el efecto antitumoral. Además, en ninguno de los grupos se observó una pérdida de peso intensa.
Por consiguiente, se demostró que TAS-102 es clínicamente útil para los pacientes con cáncer colorrectal independientemente de la presencia/ausencia de mutación del gen KRAS, y que tal efecto terapéutico de TAS-102 es particularmente significativo para pacientes con mutación del gen KRAS.

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    Método para pronosticar un efecto terapéutico de quimioterapia que usa un agente antitumoral que comprende a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-doro-6-(1-(2-iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5 en un paciente con cáncer colorrectal,
    comprendiendo el método las etapas de:
    (1) detectar la presencia o ausencia de mutación del gen KRAS en una muestra biológica obtenida del paciente; y
    (2) pronosticar que es probable que el paciente responda de manera suficiente a la quimioterapia, cuando se detecta la mutación del gen KRAS en la etapa (1).
    Método según la reivindicación 1, en el que la mutación del gen KRAS es una mutación del codón 12 y/o el codón 13.
    Método según la reivindicación 1 o 2, en el que el paciente con cáncer colorrectal es un paciente con cáncer colorrectal que es resistente o intolerante al tratamiento de referencia.
    Agente antitumoral para su uso en el tratamiento de un paciente con cáncer colorrectal con mutación del gen KRAS, comprendiendo el agente antitumoral a,a,a-trifluorotimidina y clorhidrato de 5-cloro-6-(1-(2- iminopirrolidinil)metil)uracilo a una razón molar de 1:0,5.
ES12824342.5T 2011-08-16 2012-08-15 Agente antitumoral y método para pronosticar el efecto terapéutico para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS Active ES2659264T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011177838 2011-08-16
JP2011177838 2011-08-16
PCT/JP2012/070745 WO2013024865A1 (ja) 2011-08-16 2012-08-15 Ｋｒａｓ遺伝子変異型の結腸直腸癌患者に対する抗腫瘍剤及び治療効果予測方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2659264T3 true ES2659264T3 (es) 2018-03-14

Family

ID=47715182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12824342.5T Active ES2659264T3 (es) 2011-08-16 2012-08-15 Agente antitumoral y método para pronosticar el efecto terapéutico para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9371380B2 (es)
EP (1) EP2746404B1 (es)
JP (1) JP5832541B2 (es)
KR (1) KR101693090B1 (es)
CN (1) CN103764847B (es)
AU (1) AU2012295841B2 (es)
CY (1) CY1119869T1 (es)
DK (1) DK2746404T3 (es)
ES (1) ES2659264T3 (es)
HK (1) HK1197086A1 (es)
HR (1) HRP20180130T1 (es)
HU (1) HUE035347T2 (es)
LT (1) LT2746404T (es)
NO (1) NO2746404T3 (es)
PL (1) PL2746404T3 (es)
PT (1) PT2746404T (es)
RS (1) RS56911B1 (es)
RU (1) RU2585528C2 (es)
SI (1) SI2746404T1 (es)
TW (1) TWI550089B (es)
WO (1) WO2013024865A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2677656C2 (ru) * 2013-05-17 2019-01-18 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Способ прогнозирования терапевтического эффекта для пациента с колоректальным раком, у которого повышена экспрессия белка tk1
NZ745113A (en) 2016-02-05 2021-12-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Method for treating cancer patients with severe renal impairment
JP2020506189A (ja) * 2017-02-01 2020-02-27 モデルナティーエックス， インコーポレイテッド Ｒｎａ癌ワクチン
WO2018170245A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006209547C1 (en) 2005-01-26 2022-04-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer drug containing alpha,alpha,alpha-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
US7799783B2 (en) 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
NO2746404T3 (es) 2018-05-05
EP2746404B1 (en) 2017-12-06
RU2585528C2 (ru) 2016-05-27
AU2012295841A1 (en) 2014-04-03
LT2746404T (lt) 2018-04-25
AU2012295841B2 (en) 2015-12-10
CY1119869T1 (el) 2018-06-27
JPWO2013024865A1 (ja) 2015-03-05
PL2746404T3 (pl) 2018-04-30
KR101693090B1 (ko) 2017-01-04
EP2746404A4 (en) 2015-04-08
WO2013024865A1 (ja) 2013-02-21
TW201319257A (zh) 2013-05-16
US9371380B2 (en) 2016-06-21
TWI550089B (zh) 2016-09-21
EP2746404A1 (en) 2014-06-25
HRP20180130T1 (hr) 2018-04-06
RS56911B1 (sr) 2018-05-31
SI2746404T1 (en) 2018-04-30
HUE035347T2 (en) 2018-05-02
JP5832541B2 (ja) 2015-12-16
CN103764847B (zh) 2016-05-11
HK1197086A1 (zh) 2015-01-02
PT2746404T (pt) 2018-01-10
KR20140057328A (ko) 2014-05-12
CN103764847A (zh) 2014-04-30
DK2746404T3 (en) 2018-01-15
US20140213602A1 (en) 2014-07-31
RU2014109999A (ru) 2015-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Principe et al. The current treatment paradigm for pancreatic ductal adenocarcinoma and barriers to therapeutic efficacy
JP6193268B2 (ja) Ｃｄｋ８／ｃｄｋ１９選択的阻害剤、ならびに癌のための抗転移および化学防御の方法におけるそれらの使用
Silvera et al. Translational control in cancer
CN103327979A (zh) 治疗癌症的方法
ES2659264T3 (es) Agente antitumoral y método para pronosticar el efecto terapéutico para pacientes con cáncer colorrectal con mutación de KRAS
US11708391B2 (en) Rapaglutins, novel inhibitors of GLUT and use thereof
JP6823587B2 (ja) Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法
JP2023512039A (ja) 化合物及びその使用
ES2968789T3 (es) Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer
Cerchia et al. Small molecule drugs and targeted therapy for melanoma: current strategies and future directions
JP2013501808A (ja) アポトーシスを促進し、かつ転移を阻害する方法
ES2622401T3 (es) Método de predicción de la eficacia de un inhibidor de la angiogénesis
ES2953005T3 (es) Tratamiento para el cáncer
ES2703208T3 (es) Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK
US8697681B2 (en) Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure
JP2023512181A (ja) 癌を治療するためのｅｇｆｒ阻害剤とｒｏｒ１阻害剤の組み合わせ
Acton Melanomas: New insights for the healthcare professional: 2013 edition
Duffy et al. Kinase Inhibition for Immuno-oncology
ES2362115T3 (es) Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de individuos que presentan proteína kit mutante.
JPWO2010074240A1 (ja) 化学療法の治療効果予測方法
Sharma Signaling Pathways and Novel Inhibitors in Chronic Lymphocytic Leukemia
WO2010074241A1 (ja) 併用化学療法の治療効果予測方法