KR20220152287A - 투카티닙으로 her2 돌연변이 암을 치료하는 방법 - Google Patents

투카티닙으로 her2 돌연변이 암을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20220152287A
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Abstract

본 발명은 HER2 돌연변이를 갖는 암과 같은 암을 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물로 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 HER2 돌연변이를 갖는 암과 같은 암의 치료에서 사용하기 위한, 투카티닙을 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

투카티닙으로 HER2 돌연변이 암을 치료하는 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 11일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/988,312호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 이의 전체가 참조로 인용되어 있다.
ASCII 텍스트 파일의 서열 목록 제출
ASCII 텍스트 파일의 하기 제출 내용은 이의 전체가 본원에 참조로 인용되어 있다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태(CRF)(파일명: 761682003540SEQLIST.TXT, 기록일: 2021년 3월 1일, 크기: 11KB).
기술분야
본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물로 HER2 돌연변이를 갖는 암과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HER2(인간 상피 성장 인자 수용체 2)/ErbB2/Neu는 동종 막관통 수용체 티로신 키나아제의 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 부류의 구성원이다(EGFR 및 HER2-4/ErbB1-4). EGFR 또는 HER3/4에 대한 리간드 결합은 수용체 이량체화를 촉진하는 이러한 단백질의 구조적 변화를 유도한다. 수용체 이량체화는 2개의 세포내 티로신 키나아제 도메인(TKD)을 비대칭 방식으로 유도하고, 한 쪽의 카르복시 측은 다른 쪽의 아미노 측을 알로스테릭하게 활성화한다. 카르복시 꼬리의 티로신의 후속 트랜스포스포릴화는 다운스트림 신호전달 단백질의 모집을 위한 도킹 부위를 제공한다. 이러한 신호전달 단백질은 수용체 아형 및 세포 상황에 따라 증식, 생존 및 분화를 포함한 여러 세포 과정에 영향을 준다.
이러한 종양유전자의 증폭 또는 과발현은 특정한 공격적 유형의 유방암의 발달 및 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 최근, 이러한 단백질은 유방암 환자의 대략 30%에서 중요한 바이오마커와 치료 표적이 되었다.
투카티닙(tucatinib)은 유방암, 대장암, 및 위암을 포함한 여러 암에서 과발현되는 성장 인자 수용체인 HER2에 매우 선택적인, 경구 생체 이용가능성의 소분자 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)이다. 전세계 유방암 케이스의 15%에서 20%는 HER2-양성이다.
유방암, 위암, 및 대장암을 포함한 전형적인 HER2+ 암에서, HER2의 증폭은 다른 ErbB-부류 구성원과의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 통한 강한 신호 변환을 유도한다. 이는 결과적으로 유사분열(mitogenicity)과 생존을 향상시키는 MAP 키나아제 및 포스파티딜-이노시톨-3(phosphatidyl-inositol-3, PI3) 키나아제 경로 둘 모두의 다운스트림 활성화를 유도한다.
그러나, 일부 암에서, HER2 발현은 증폭되지 않으나, 오히려 HER2는 키나아제 도메인에 활성화 돌연변이를 함유할 수 있으며, 이는 신호전달 및 유사분열을 또한 증가시킨다. 국제공개 WO 2018/200505호를 참조한다. HER2 활성화 돌연변이는 다양한 암 유형에서 발암성 동인으로서 작용할 수 있다. 국제공개 WO 2018/200505호를 참조한다. 임상에서, 이들은 종양 생검 또는 순환 무세포 DNA(cfDNA)에서의 차세대 시퀀싱(next generation sequencing, NGS)으로 식별될 수 있다. 문헌[Annals of Oncol 28:136-141 (2017)]. 전임상 데이터는 HER2 "핫스팟" 돌연변이가 구성적으로 활성일 수 있고, 시험관내 및 생체내 변환 능력을 가질 수 있으며, 항-HER2 기반 요법에 대해 가변적 감응성을 나타낼 수 있음을 제시한다. 문헌[J Mol Diagn, 17(5):487-495 (2015), Nat Gen 51, 207-216 (2019)]. 최근 임상 시험은 또한 HER2 돌연변이가 있는 다양한 종양에 대한 HER2-표적 약물의 잠재적인 활성을 보였다. HER2-표적 작용제는 이러한 활성화 돌연변이가 있는 암의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다. 문헌[ESMO Open 2017; 2: e000279]. 그러나, HER2 돌연변이가 있는 암을 표적화하려는 노력은, 아마도 낮은 빈도, 이러한 돌연변이의 생물학적 활성에 대한 부적절한 이해, 및 패신저 돌연변이로부터 구동원을 분리하는 어려움 때문에 제한적인 임상적 성공을 거두었다. 문헌[The Oncologist 24(12):e1303-e1314 (2019)].
특허 출원, 특허 공개, 및 과학 문헌을 비롯하여 본원에 인용된 모든 참조문헌은 마치 각각의 개별 참조문헌이 구체적이고 개별적으로 참조 포함되는 것으로 나타난 것처럼 이의 전부가 본원에 참조로 인용되어 있다.
본원에 제공된 것은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 암 치료 방법으로서, 상기 암은 HER2의 돌연변이 형태를 발현하도록 결정된 방법이다. 본원에 또한 제공된 것은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 암 치료 방법으로서, 상기 암은 HER2의 돌연변이 형태를 발현하는 방법이다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 DNA 시퀀싱으로 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 RNA 시퀀싱을 결정함으로써 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 핵산 시퀀싱으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 핵산 시퀀싱은 차세대 시퀀싱(NGS)이다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)으로 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 대상으로부터 수득된 샘플을 분석함으로써 결정된다. 일부 실시형태에서, 대상으로부터 수득된 샘플은 무세포 혈장 샘플이다. 일부 실시형태에서, 대상으로부터 수득된 샘플은 종양 생검이다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 갖지 않고, HER2 증폭의 부재는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 0 또는 1 이상의 HER2 증폭 스코어를 갖고, HER2 증폭 스코어는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 단백질 수준이 2배 미만 증가한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 L755S를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 V777L을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 S310Y를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암, 대장암, 폐암, 담낭암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 150 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 방법은 암을 치료하기 위해 대상에 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈(capecitabine) 및 항-HER2 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 트라스투주맙(trastuzumab)이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈 및 트라스투주맙이다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 약 500 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 대상에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 400 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 600 mg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 대상에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 대상에 복강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 6 mg/kg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 8 mg/kg의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 8 mg/kg의 초기 용량 이후 약 6 mg/kg의 후속 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 대상에 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 대상에 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙은 21일 치료 사이클로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 21일 치료 사이클의 매일 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클의 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 트라스투주맙은 21일 치료 사이클 당 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 첫 21일 치료 사이클 중 트라스투주맙의 용량은 8 mg/kg이고, 후속 21일 치료 사이클 중 트라스투주맙의 용량은 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 대상의 치료 결과는 적어도 약 85%의 종양 성장 억제(TGI) 지수이다. 일부 실시형태에서, 대상의 치료 결과는 약 100%의 TGI 지수이다. 일부 실시형태에서, 대상에서 하나 이상의 치료 효과는 베이스라인에 비해 대상에 투카티닙 투여 후 개선된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 유래 종양 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 대상에 투카티닙 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소된다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 대상은 대상에 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상은 대상에 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 대상에 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다.
또한 본원에 제공된 것은 본원의 임의의 실시형태에 따른 사용을 위한 의약의 제조를 위한, 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도이다.
또한 본원에 제공된 것은 본원의 임의의 실시형태에 따라 사용하기 위한, 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물이다.
또한 본원에 제공된 것은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 본원의 임의의 실시형태에 따른 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트이다.
본원에 기재된 다양한 실시형태들의 하나 이상 또는 모든 특성은 본 발명의 다른 실시형태를 형성하도록 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 이러한 및 다른 양태는 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 이러한 및 다른 실시형태는 하기 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
특허 또는 출원 파일은 적어도 하나의 컬러 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공개물의 카피는 요청 시 필요한 수수료 지급에 따라 제공될 것이다.
도 1은 GL1208 담낭암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 CR3056 대장암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다. 도 2b는 HER2 V777L 키나아제 활성의 투카티닙 매개 억제를 보여주는 그래프이다.
도 3은 GA2140 위암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다.
도 4는 GA6210 위암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다.
도 5a는 LU-5239 비소세포 폐암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다. 도 5b는 HER2 L755S 키나아제 활성의 투카티닙 매개 억제를 보여주는 그래프이다.
도 6은 CR-5085 대장암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다.
도 7a는 G776insYVMA 비소세포 폐암 이종이식 모델에서 비히클, 투카티닙, 트라스투주맙, 또는 투카티닙과 트라스투주맙의 조합으로 치료된 마우스의 시간에 따른 평균(± SEM) 종양 부피를 보여주는 그래프이다. 도 7b는 HER2 G776insYVMA 키나아제 활성의 투카티닙 매개 억제를 보여주는 그래프이다.
I. 정의
본 개시내용이 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 특정한 용어들을 먼저 정의한다. 본원에서 달리 명백히 제공되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 각각의 하기 용어는 하기 설명된 의미를 가질 것이다. 부가적인 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 설명되어 있다.
본원에서 사용된 단수 표현은 하나의 구성원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 구성원을 갖는 양태도 포함한다. 예를 들어, 단수 표현은 달리 명백히 문맥에서 나타나지 않는 한, 복수 표현을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"라는 언급은 복수의 해당 세포들을 포함하고, "작용제"라는 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 작용제들에 대한 언급을 포함하는 등이다.
본원에서 사용된 용어 "또는"은 일반적으로 비배타적인 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 일반적으로 A 및 B 둘 모두를 포함하는 조성물을 갖는 양태를 나타낼 수 있다. 그러나, "또는"은 모순 없이 조합될 수 없는 제시된 양태를 배제하는 것으로 해석되어야 한다(예를 들어, 9 내지 10 또는 7 내지 8 사이의 조성물 pH).
그룹 "A 또는 B"는 일반적으로 "A 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된" 그룹과 동등하다.
본원에 사용된 경우 용어 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 지정된 특징 또는 성분 각각의 특정 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 각각의 하기 양태를 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 기재된 본 발명의 양태 및 실시형태는 양태들 및 실시형태들을 "포함하는", "이로 이루어지는" 및 "이로 본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 및 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용가능한 오차 정도를 의미할 것이다. 일반적, 예시적인 오차 정도는 제시된 값 또는 값들의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내이다. "약 X"에 대한 어떠한 언급은 구체적으로 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X, 및 1.05X를 나타낸다. 따라서, "약 X"는 예를 들어 "0.98X"의 청구 제한에 대한 서면의 설명 지지를 교시하고 제공하도록 의도된다. 특히 주어진 양에 관한 용어 "약" 및 '대략"은 주어진 양 그 자체를 포함하고 이를 설명한다.
대안적으로, 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 보다 바람직하게는 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 본원에 주어진 수치는 달리 언급되지 않는 한 대략적이며, 즉 명시적으로 언급되지 않는 경우 용어 "약" 또는 "대략"이 유추될 수 있음을 의미한다.
"약"이 수치 범위 초반에 적용되는 경우, 이는 범위의 후반에도 적용된다. 따라서, "약 5 내지 20%"는 "약 5% 내지 약 20%"와 동등하다. "약"이 값의 세트의 첫번째 값에 적용되는 경우, 이는 그 세트에 모든 값에 적용된다. 따라서, "약 7, 9, 또는 11 mg/kg"은 "약 7, 약 9, 또는 약 11 mg/kg"과 동등하다.
본원에서 사용된 용어 "~을 포함하는"은 일반적으로 부가적인 성분을 배제하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A를 포함하는 조성물"에 대한 청구는 A 및 B; A, B , 및 C; A, B, C, D, 및 E; 등을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용과 연관된 당업계의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 것이다. 예를 들어, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei- Show, 2nd ed., 2002, CRC Press]; 문헌[The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press]; 및 문헌[the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에 사용된 다수의 용어의 일반적 사전적 의미를 당업자에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 Systeme International de Unites(SI) 승인 형태로 표기된다. 수치 범위는 상기 범위를 규정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 머릿글은 본 명세서 전체를 참조하여 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 측면의 제한이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 명세서 전체를 참조하여 보다 완전하게 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "공동 투여"는 둘 이상의 구조적으로 상이한 화합물의 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 예를 들어, 둘 이상의 구조적으로 상이한 약학적으로 활성인 화합물은, 둘 이상의 구조적으로 상이한 약학적으로 활성인 화합물을 함유하는 경구 투여를 위해 조정된 약학적 조성물을 투여함으로써 공동 투여될 수 있다. 다른 예로서, 둘 이상의 구조적으로 상이한 화합물은 하나의 화합물을 투여한 후 다른 화합물을 투여함으로써 공동 투여될 수 있다. 둘 이상의 구조적으로 상이한 화합물은 항-HER2 항체 및 투카티닙으로 구성될 수 있다. 일부 경우에, 공동 투여된 화합물은 동일한 경로로 투여된다. 다른 경우에, 공동 투여된 화합물은 상이한 경로로 투여된다. 예를 들어, 하나의 화합물은 경구 투여될 수 있고, 다른 화합물은 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사를 통해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시 또는 순차 투여된 화합물 또는 조성물은 항-HER2 항체 및 투카티닙이 효과적인 농도로 대상 또는 세포에 동시 존재하도록 투여될 수 있다.
"암"은 신체에서 비정상적인 세포의 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 넓은 군을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 인접 조직을 침범하는 악성 종양 형성을 유도하고, 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수도 있다. 전이 후, 원위부 종양은 전이 전 종양에서 "유래"되는 것으로 언급될 수 있다. 예를 들어, 유방암 "유래 종양"은 전이된 유방암의 결과인 종양을 지칭한다.
암의 문맥에서, 용어 "단계"는 암의 정도에 대한 분류를 의미한다. 암의 단계를 결정할 때 고려되는 요인에는 종양 크기, 주변 조직의 종양 침범, 그리고 종양이 다른 부위로 전이되었는지 여부가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 하나의 단계로부터 다른 단계로의 차별화를 위한 특정 기준과 매개변수는 암 유형에 따라 다를 수 있다. 암 단계 결정은 예를 들어 제일 적절한 치료 옵션(들)을 식별하거나 진단을 결정하는 것을 보조하기 위해 사용된다.
암 단계 결정 시스템의 하나의 비제한적인 예는 "TNM" 시스템으로서 지칭된다. TNM 시스템에서, "T"는 주요 종양의 크기 및 규모를 지칭하고, "N"은 암이 확산된 주변 림프절 개수를 지칭하고, "M"은 암이 전이되었는지 여부를 지칭한다. "TX"는 주요 종양이 측정될 수 없음을 의미하고, "T0"는 주요 종양이 확인될 수 없음을 의미하고, "T1", "T2", "T3" 및 "T4"는 주요 종양의 크기 또는 규모를 의미하고, 여기서 더 큰 숫자는 더 큰 종양 또는 주변 조직으로 성장한 종양에 해당한다. "NX"는 림프절 주변의 암이 측정될 수 없음을 의미하고, "N0"는 림프절 주변에 암이 없음을 의미하고, "N1", "N2", "N3" 및 "N4"는 암이 확산된 림프절의 개수와 위치를 의미하고, 여기서 더 큰 숫자는 암을 함유하는 더 많은 개수의 림프절에 해당한다. "MX"는 전이가 측정될 수 없음을 의미하고, "M0"는 전이가 발생하지 않음을 의미하고, "M1"은 신체 다른 부분에 전이되었음을 의미한다.
암 단계 결정 시스템의 다른 비제한적 예로서, 암은 하기 다섯 단계 중 하나를 갖는 것으로 분류되거나 평가된다: "단계 0", "단계 I", "단계 II", "단계 III", 또는 "단계 IV". 단계 0은 비정상 세포가 존재하지만 주변 조직으로 확산되지 않음을 의미한다. 이는 일반적으로 인 시츄 암종(CIS: carcinoma in situ)으로도 지칭된다. CIS는 암이 아니지만 이후 암으로 발전될 수 있다. 단계 I, II, 및 III은 암이 존재함을 의미한다. 보다 높은 숫자는 보다 큰 종양 크기 또는 주변 조직으로 확산된 종양에 해당한다. 단계 IV는 암이 전이되었음을 의미한다. 당업자는 다양한 암 단계 결정 시스템에 친숙할 것이며, 이를 쉽게 적용하거나 해석할 수 있을 것이다.
용어 "HER2"(HER2/neu, ERBB2, CD340, 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2, 원종양유전자 Neu, 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2로도 알려짐)는 수용체 티로신 키나아제의 인간 표피 성장 인자 수용체(HER/EGFR/ERBB) 부류의 구성원을 지칭한다. HER2의 증폭 또는 과발현은 대장암, 위암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)), 담도암(예를 들어, 담관암, 담낭암), 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암, 및 유방암을 포함하는 특정한 공격적 유형의 암의 발달 및 진행에 중요한 역할을 한다. HER2 뉴클레오티드 서열의 비제한적인 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001289936, NP_001289937, NP_001289938, 및 NP_004448에 설명되어 있다. HER2 펩티드 서열의 비제한적인 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001276865, NP_001276866, NP_001276867, 및 NP_004439에 설명되어 있다.
HER2가 세포에서 또는 세포 상에서 증폭되거나 과발현되는 경우, 세포는 "HER2 양성"으로 지칭된다. HER2 양성 세포에서의 HER2 증폭 또는 과발현 수준은 일반적으로 0 내지 3 범위의 스코어로서 표현되고(즉, HER2 0, HER2 1+, HER2 2+, 또는 HER2 3+), 이때 더 높은 스코어는 더 높은 발현 정도에 해당한다. 문헌[Mol Biol Int. 2014:852748 (2014)]. 스코어링 방법은 면역조직화학으로 결정된 것과 같은 세포막 염색 패턴을 기준으로 할 수 있으며, 이는 다음과 같다:
i. 3+: 양성 HER2 발현, 침습성 종양 세포의 30% 초과에 대한 균일하고 강렬한 막 염색;
ii. 2+: HER2 단백질 발현이 불분명하고, 강도가 불균일하거나 약하지만 세포의 적어도 10%에서 원주 방향으로 분포하는 완전한 막 염색;
iii. 0 또는 1+: HER2 단백질 발현 음성.
ONT-380 및 ARRY-380로도 알려진 용어 "투카티닙"은 HER2 활성화를 억제하거나 막는 소분자 티로신 키나아제 억제제를 지칭한다. 투카티닙은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
용어 "항-HER2 항체"는 HER2 단백질에 결합하는 항체를 지칭한다. 암 치료에 사용된 항-HER2 항체는 일반적으로 단클론성이지만, 다클론성 항체가 용어에서 배제되지는 않는다. 항-HER2 항체는 다양한 메커니즘에 의해 HER2 활성화 또는 다운스트림 신호전달을 억제한다. 비제한적 예로서, 항-HER2 항체는 리간드 결합, 수용체 활성화 또는 수용체 신호 증폭을 방지하여, 세포 표면에 감소된 HER2 발현 또는 국소화를 유도하고, HER2 분해를 억제하거나, 항체 매개 세포독성을 유도할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용하기에 적합한 항-HER2 항체의 비제한적 예는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신(T-DM1로도 알려짐), 마르게툭시맙, 및 이의 조합을 포함한다.
용어 "종양 성장 억제(TGI) 지수"는 작용제(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)가 비치료 대조군과 비교할 때 종양 성장을 억제하는 정도를 나타내기 위해 사용된 값을 지칭한다. TGI 지수는 하기 식에 따라 특정 시점(예를 들어, 실험 또는 임상 시험의 특정 일수)에 대해 계산된다:
Figure pct00002
상기 식에서, "Tx 0일"은 치료가 투여된 첫날(즉, 실험 요법 또는 대조 요법(예를 들어, 비히클 단독)이 투여된 첫날)을 의미하고, "Tx X일"은 0일 후 X일 수를 의미한다. 일반적으로, 치료군 및 대조군에 대한 평균 부피가 사용된다. 비제한적 예로서, 연구 0일이 "Tx 0일"에 해당하고, TGI 지수가 연구 28일(즉, "Tx 28일")에 계산되는 실험에서, 연구 0일에 두 그룹의 평균 종양 부피가 250 mm3이고, 실험군과 대조군의 평균 종양 부피가 각각 125 mm3 및 750 mm3인 경우, 28일에 TGI 지수는 125%이다.
본원에서 사용된 용어 "시너지 효과" 또는 "시너지"는 성분 또는 작용제의 조합(예를 들어, 투카티닙 및 항-HER2 항체의 조합)을 투여할 때 관찰되는 결과가 개별 성분의 부가적인 특성 또는 효과를 기반으로 예측될 수 있는 효과보다 큰 효과(예를 들어, 종양 성장 억제, 생존 시간 연장)를 발생시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 시너지 효과는 Bliss 분석을 수행함으로써 결정된다(예를 들어, 문헌[Foucquier et al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149] 참조; 본원에 이의 전체가 모든 목적을 위해 참조로 포함됨). Bliss 독립 모델은 약물 효과가 확률적 과정의 결과라고 가정하고, 약물이 완전히 독립적으로 작용한다고 가정한다(즉, 약물은 서로 방해하지 않지만(예를 들어, 약물은 상이한 작용 부위를 가짐), 공통적인 결과에 각각 기여함). Bliss 독립 모델에 따르면, 두 약물의 조합의 예측된 효과는 하기 식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00003
상기 식에서, EA 및 EB는 약물 A 및 B 각각의 효과를 나타내고, EAB는 약물 A 및 B의 조합의 효과를 나타낸다. 조합의 관찰된 효과가 EAB의 예측된 효과보다 큰 경우, 두 약물의 조합은 시너지 효과가 있는 것으로 간주된다. 조합의 관찰된 효과가 EAB와 동일한 경우, 두 약물의 조합의 효과는 부가적인 것으로 간주된다. 대안적으로, 조합의 관찰된 효과가 EAB 미만인 경우, 두 약물의 조합의 효과는 길항적인 것으로 간주된다.
약물의 조합의 관찰된 효과는 예를 들어 TGI 지수, 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량), 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 절대적 변화, 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율, 또는 대상 또는 대상 집단의 생존 시간 기준일 수 있다. TGI 지수가 약물의 조합의 관찰된 효과의 측정치로서 간주되는 경우, TGI 지수는 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 둘 이상의 시점에서 결정되는 경우, 일부 경우에, 다중 TGI 지수의 평균 또는 중앙값이 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 추가로, TGI 지수는 단일 대상 또는 대상 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 집단에서 결정되는 경우, 집단에서 평균 또는 중앙 TGI 지수(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)는 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장율이 관찰된 효과의 측정치로서 사용되는 경우, 종양 크기 또는 종양 성장율은 대상 또는 대상 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장율은 둘 이상의 시점에서 대상에 대해 결정되거나, 하나 이상의 시점에서 대상 집단 중에서 결정된다. 생존 시간이 집단에서 측정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간은 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다.
예측된 조합 효과 EAB는 조합(예를 들어, 투카티닙 및 항-HER2 항체)을 구성하는 약물의 단일 용량 또는 다중 용량을 사용하여 계산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 예측된 조합 효과 EAB는 각각의 약물 A 및 B(예를 들어, 투카티닙 및 항-HER2 항체)의 단일 용량만을 사용하여 계산되고, 값 EA 및 EB는 단일 작용제로서 투여된 경우 각각의 약물의 관찰된 효과를 기준으로 한다. EA 및 EB에 대한 값이 단일 작용제로서 약물 A 및 B 투여의 관찰된 효과를 기준으로 하는 경우, EA 및 EB는 예를 들어 TGI 지수, 하나 이상의 시점에서 측정된 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량), 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 절대적 변화, 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율, 또는 각 치료군의 대상 또는 대상 집단의 생존 시간 기준일 수 있다.
TGI 지수가 관찰된 효과의 측정치로서 간주되는 경우, TGI 지수는 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 둘 이상의 시점에서 결정되는 경우, 일부 경우에, 평균 또는 중앙값이 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 추가로, TGI 지수는 각 치료군의 단일 대상 또는 대상 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 대상의 집단에서 결정되는 경우, 각 집단에서 평균 또는 중앙 TGI 지수(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)는 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장율이 관찰된 효과의 측정치로서 사용되는 경우, 종양 크기 또는 종양 성장율은 각 치료군의 대상 또는 대상 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장율은 둘 이상의 시점에서 대상에 대해 결정되거나, 하나 이상의 시점에서 대상 집단 중에서 결정된다. 생존 시간이 집단에서 결정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간은 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 예측된 조합 효과 EAB는 용량 범위를 사용하여 계산된다(즉, 단일 작용제로서 투여된 경우, 각각의 약물의 효과는 다중 용량으로 관찰되고, 다중 용량으로 관찰된 효과는 특정 용량에서 예측된 조합 효과를 결정하기 위해 사용됨). 비제한적인 예로서, EAB는 하기 식에 따라 계산되는 EA 및 EB에 대한 값을 사용하여 계산될 수 있다:
Figure pct00004
상기 식에서, EAmax 및 EBmax는 약물 A 및 B 각각의 최대 효과이고, A50 및 B50은 약물 A 및 B 각각의 반 최대 유효 용량이고, a 및 b는 약물 A 및 B 각각의 투여된 용량이고, p 및 q는 약물 A 및 B 각각에 대한 용량-반응 곡선의 형태에서 파생되는 계수이다(예를 들어, 문헌[Foucquier et al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149] 참조).
일부 실시형태에서, 조합이 약물의 조합에 대해 예측된 TGI 지수보다 더 큰 관찰된 TGI 지수를 생성하는 경우 둘 이상의 조합은 시너지 효과를 갖는 것으로 간주된다(예를 들어, 예측된 TGI 지수가 약물이 부가적인 조합된 효과를 생성했다는 가정을 기준으로 한 경우). 일부 경우에, 조합은 관찰된 TGI 지수가 약물의 조합에 대해 예측된 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 큰 경우 시너지 효과를 갖는 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 종양 성장율(예를 들어, 종양의 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율)은, 약물의 조합이 시너지 효과를 갖는지 여부(예를 들어, 약물의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 것보다 종양 성장율이 느린 경우, 약물의 조합은 시너지 효과를 가짐)를 결정하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 생존 시간은, 약물의 조합이 시너지 효과를 갖는지 여부(예를 들어, 약물의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 것보다 대상 또는 대상 집단의 생존 시간이 긴 경우, 약물의 조합은 시너지 효과를 가짐)를 결정하기 위해 사용된다.
대상의 "치료" 또는 "요법"은 증상, 합병증, 병태, 또는 질환과 관련된 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 억제, 감속, 또는 예방하기 위한 목적으로 대상에 대해 수행되는 임의의 유형의 중재 또는 과정, 또는 대상에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질환은 암이다.
"대상"은 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 비인간 영장류, 양, 개와 같은 척추동물, 및 마우스, 래트, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 대상은 인간이다. 용어 "대상" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은, 단독 또는 다른 치료제와 조합으로 사용된 경우, 질환의 발병에 대해 대상을 보호하거나, 질환 증상 중증도의 감소, 무증상 질환 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 장애 또는 불구의 예방에 의해 입증된 질환 퇴행을 촉진하는, 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하기 위한 치료제의 능력은 당업자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 중 인간 대상, 인간의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관 내 어세이에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
종양 치료에 대한 예로서, 치료적 유효량의 항암제는 비치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 비치료 대상)에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%로 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 항암제는 비치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 비치료 대상)에 비해 치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료 대상)에서 100% 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고, 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 지속될 수 있다.
치료적 유효량의 약물(예를 들어, 투카티닙)은, 단독 또는 항암제와 조합으로 암의 발병 위험이 있는 대상(예를 들어, 전악성 병태를 갖는 대상) 또는 암 재발 위험이 있는 대상에 투여된 경우, 암의 발달 또는 재발을 억제하는 임의의 양의 약물인 "예방학적 유효량"을 포함한다. 일부 실시형태에서, 예방학적 유효량은 암의 발달 또는 재발을 완전히 예방한다. 암의 발달 또는 재발의 "억제"는 암의 발달 또는 재발 가능성을 저하시키거나, 암의 발달 또는 재발을 완전히 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료 이하 용량"은 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여된 경우 치료 화합물의 통상적인 또는 일반적인 용량보다 낮은 치료 화합물(예를 들어, 투카티닙)의 용량을 의미한다.
예로서, "항암제"는 대상에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 약물은 암을 제거하는 시점으로 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 약물을, 단독 또는 항암제와 조합으로, 투여하는 것이 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도 감소, 무증상 질환 기간의 지속기간, 또는 질환 고통으로 인한 장애 또는 불구의 예방을 유도하는 것을 의미한다. 또한, 치료 관련 용어 "효과적" 및 "효과성"에는 약리학적 효과성과 생리학적 안전성이 모두 포함된다. 약리학적 효과성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하기 위한 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로부터 유도되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서 독성의 수준 또는 다른 생리학적 부작용(부작용)을 지칭한다.
"지속적 반응"은 치료 중단 후 종양 성장 감소에 대한 지속적 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기에 비해 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속적 반응은 치료 기간과 적어도 동일하거나, 치료 기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 기간을 갖는다.
본원에서 사용된 "완전 반응" 또는 "CR(complete response)"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR(partial response)"은 베이스라인 SLD를 기준으로 하여, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합(SLD)의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정한 질환" 또는 "SD(stable disease)"는 치료가 시작된 후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여, PR 자격을 갖기에 충분한 표적 병변의 수축도, 및 PD 자격을 갖기에 충분한 증가도 지칭하지 않는다.
본원에서 사용된 "무진행 생존" 또는 "PFS(progression free survival)"는 치료 중인 질환(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후의 기간을 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 안정한 질환을 경험한 시간뿐만 아니라 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "전체 반응률" 또는 "ORR(overall response rate)"은 완전 반응률(CR) 및 부분 반응률(PR)의 합을 지칭한다.
본원에서 사용된 "전체 생존" 또는 "OS(overall survival)"는 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹의 개인 비율을 지칭한다.
본원에 지칭된 것과 같은 용어 "중량-기준 용량"은 대상에 투여된 용량이 대상의 체중을 기준으로 계산됨을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중의 대상이 6.0 mg/kg의 작용제, 예컨대 트라스투주맙을 필요로 하는 경우, 상기 대상에 투여하기 위한 작용제의 적절한 양(즉, 360 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 대한 용어 "고정 용량"의 사용은 둘 이상의 상이한 작용제(예를 들어, 투카티닙 및 항-HER2 항체)가 서로에 특정(고정) 비로 대상에 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 고정 용량은 작용제의 양(예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정한 실시형태에서, 고정 용량은 작용제의 농도(예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 예를 들어, 대상에 투여된 투카티닙 대 항-HER2 항체의 1:2 비는 약 300 mg의 투카티닙 및 약 600 mg의 항-HER2 항체 또는 약 3 mg/ml의 투카티닙 및 약 6 mg/ml의 항-HER2 항체가 대상에 투여되는 것을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량에 대한 용어 "균일 용량"의 사용은 대상의 체중 또는 체표면적(BSA)에 관계 없이 대상에 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않지만, 작용제(예를 들어, 투카티닙 또는 항-HER2 항체)의 절대양으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 체중의 대상과 100 kg 체중의 대상은 동일한 용량(예를 들어, 300 mg)의 투카티닙을 수여받을 수 있다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 세포, 유기체, 또는 대상에 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 대상에 유의한 독성학적 부작용을 야기하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산 링거, 일반 수크로오스, 일반 포도당, 바인더, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 색소, 리포좀, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한 안정성, 멸균성 및 등장성을 갖는 제형을 제공하기 위한 물질(예를 들어, 항균성 보존제, 산화방지제, 킬레이트제 및 완충화제), 미생물 작용을 예방하기 위한 물질(예를 들어, 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등) 또는 식용 향미 등을 갖는 제형을 제공하기 위한 물질일 수 있다. 일부 경우, 담체는 표적 세포 또는 조직에 소분자 약물 또는 항체의 전달을 촉진하는 작용제이다. 당업자는 다른 약학적 담체가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트; 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐 및 포타슘) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 초과의 하전된 원자를 이의 구조 내에 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여, 대상에 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여 경로의 예시에는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에서 사용된 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체 내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비-비경구 경로, 또는 구강을 통해 투여될 수 있다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어 1번, 여러번, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법의 투여 전 또는 요법의 투여 초기에서의 증상의 측정치 또는 특징을 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에 고려된 질환(예를 들어, 암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위한 참조 값과 비교될 수 있다. 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 요법의 투여 후에서의 증상의 측정치 또는 특징을 지칭할 수 있다. 참조 값은 투여 레지멘 또는 치료 사이클 도중 또는 투여 레지멘 또는 치료 사이클의 완료 시점에서 1회 이상 측정될 수 있다. "참조 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균 값; 중앙 값; 중간 값; 또는 기준선 값과 비교된 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균 값; 중앙 값; 중간 값; 또는 참조 값과 비교된 값일 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 하나의 개체, 두 상이한 개체 또는 개체의 군(예를 들어, 2, 3, 4, 5 이상의 개체의 군)으로부터 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단일요법"은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물이 치료 사이클 도중 대상에 투여된 유일한 항암제인 것을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상에 투여될 수 있다. 예를 들어, 암과 관련되지만 기저 암 그 자체는 아닌 증상, 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소, 및 일반적인 권태를 치료하기 위해 암을 갖는 대상에 투여된 항염증제 또는 다른 작용제가 단일요법 기간 중 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "이상 반응"(AE: adverse event)은 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 선호되지 않은 징후(비정상적 실험실 소견 포함), 증상, 또는 질환이다. 의학적 치료는 하나 이상의 관련된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "이상 반응을 변경"할 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 레지멘의 사용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 레지멘을 의미한다.
본원에서 사용된 "심각한 이상 반응" 또는 "SAE(serious adverse event)"는 하기 기준 중 하나를 충족하는 이상 반응이다:
ㆍ 치명적이거나 생명에 위협적임(심각한 이상 사례의 정의에 사용된 "생명에 위협적"은 환자가 사례 당시 사망 위험이 있었던 사례를 지칭하고, 이는 보다 심각한 경우에는 가설적으로 사망을 초래할 수 있는 사례를 지칭하지는 않음).
ㆍ 지속적 또는 중대한 불구/무능 상태를 유도함
ㆍ 선천적 기형/선천적 결함을 구성함
ㆍ 의학적으로 유의미함, 즉 환자를 위태롭게 하거나 상기 나열된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 사례로서 정의됨. AE가 "의학적으로 유의미한지" 여부를 결정할 때 의학적 및 과학적 판단이 이루어져야 함.
ㆍ 다음을 제외하고는, 입원 환자의 입원 또는 이미 입원한 상태의 연장이 요구됨: 1) 임의의 병태 악화와 관련되지 않은, 기저 질환의 일상적 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고, 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 병태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 및 3) 환자의 어떠한 일반 상태 악화의 부재 하에 사회적인 이유 및 임시 간호.
본원에서 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 근사치를 의미한다. "약 매주 1회"는 매 7일 ± 하루, 즉 매 6일에서 매 8일을 포함할 수 있다. "약 매주 2회"는 매 14일 ± 2일, 즉 매 12일에서 매 16일을 포함할 수 있다. "약 매주 3회"는 매 21일 ± 3일, 즉 매 18일에서 매 24일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유사한 근사치가 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 실시형태에서, 약 매 6주마다 1회 또는 매 12주마다 1회의 투여 간격은 첫번째 용량이 첫주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 이후 다음 용량이 각각 6번째주 또는 12번째주의 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 실시형태에서, 약 매 6주마다 1회 또는 매 12주마다 1회의 투여 간격은 첫번째 용량이 첫주의 특정한 날(예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이후 다음 용량이 각각 6번째주 또는 12번째주의 동일한 날(즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위, 또는 정수 범위는 달리 나타나지 않는 한, 언급된 범위 및, 적절한 경우, 이의 분수(예컨대 정수의 10분의 1 및 100분의 1) 이내의 임의의 정수 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 양태가 하기 하위섹션에서 보다 상세하게 기재되어 있다.
II. 실시형태의 설명
A. 투카티닙으로의 암 치료 방법
일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 암 치료 방법으로서, 상기 암은 HER2의 돌연변이 형태를 발현하도록 결정되었다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 암이 HER2의 돌연변이 형태를 발현하는지를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 HER2 돌연변이를 갖는 대상에서의 암 치료 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 암 치료 방법을 제공하고, 여기서 암은 HER2 돌연변이를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 HER2 돌연변이의 키나아제 활성의 억제 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 DNA 시퀀싱으로 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 RNA 시퀀싱에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 핵산 시퀀싱으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 핵산 시퀀싱은 차세대 시퀀싱(NGS)이다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)으로 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 대상으로부터 수득된 샘플을 분석함으로써 결정된다. 일부 실시형태에서, 대상으로부터 수득된 샘플은 무세포 혈장 샘플이다. 일부 실시형태에서, 대상으로부터 수득된 샘플은 종양 생검이다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 포함하도록 결정되었다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 포함하지 않도록 결정되었다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 0의 HER2 증폭 스코어를 갖고, HER2 증폭 스코어는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 1 이상의 HER2 증폭 스코어를 갖고, HER2 증폭 스코어는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 0 또는 1 이상의 HER2 증폭 스코어를 갖고, HER2 증폭 스코어는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 2 이상의 HER2 증폭 스코어를 갖고, HER2 증폭 스코어는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 3 이상의 HER2 증폭 스코어를 갖고, HER2 증폭 스코어는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암이 IHC에 의해 결정된 스코어가 0인 경우 HER2는 증폭되지 않는다. 일부 실시형태에서, 암이 IHC에 의해 결정된 스코어가 1 이상인 경우 HER2는 증폭되지 않는다. 일부 실시형태에서, 암이 IHC에 의해 결정된 스코어가 2 이상인 경우 HER2는 증폭된다. 일부 실시형태에서, 암이 IHC에 의해 결정된 스코어가 3 이상인 경우 HER2는 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 125%, 약 150%, 약 175%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 350%, 약 400%, 약 450%, 또는 약 500% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 50% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 75% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 100% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 150% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 200% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 250% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 300% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 400% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 500% 과발현되는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 1.5배, 약 2배, 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배, 약 30배, 약 40배, 약 50배, 약 60배, 약 70배, 약 80배, 약 90배, 또는 약 100배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 1.5배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 2배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 3배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 4배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 5배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 10배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 15배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 20배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 25배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 30배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 40배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 50배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 60배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 70배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 80배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 90배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 100배 증가하는 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 인간 야생형 HER2 아미노산 서열에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 야생형 HER2는 MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 HER2의 세포외 도메인에 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 HER2의 막관통 도메인에 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 HER2의 막인접(juxtamembrane) 도메인에 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 HER2의 키나아제 도메인에 있다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 L755S를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 V777L을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 S310Y를 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이 형태는 G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함한다. HER2의 G776 ins YVMA 돌연변이 형태는 HER2 단백질의 위치 772 내지 775의 아미노산 서열인 YVMA(서열 번호 2)(티로신, 발린, 메티오닌, 알라닌)가 다시 한 번 반복되는 돌연변이("Y772_A775dup" 또는 "A775_G776insYVMA"로도 지칭됨)이다. 문헌[Nature. 2004 Sep 30; 431 (7008): 525-6, and Cancer Res. 2005 Mar 1; 65 (5): 1642-6]. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 구성 HER2 키나아제 도메인 활성화를 유도한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암, 대장암, 폐암, 담낭암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 위암이다. 일부 실시형태에서, 암은 대장암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 일부 실시형태에서, 암은 위암이고, 활성화 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암이고, 아미노산 치환 L755S를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암이고, 아미노산 치환 V777L을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암이고, 아미노산 치환 S310Y를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암이고, G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 대장암이고, 활성화 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 대장암이고, 아미노산 치환 L755S를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 대장암이고, 아미노산 치환 V777L을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 대장암이고, 아미노산 치환 S310Y를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 대장암이고, G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암이고, 활성화 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암이고, 아미노산 치환 L755S를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암이고, 아미노산 치환 V777L을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암이고, 아미노산 치환 S310Y를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암, 예컨대 비소세포 폐암이고, G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암이고, 활성화 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암이고, 아미노산 치환 L755S를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암이고, 아미노산 치환 V777L을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암이고, 아미노산 치환 S310Y를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암이고, G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 예컨대 HER2 양성 유방암이고, 활성화 HER2 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 예컨대 HER2 양성 유방암이고, 아미노산 치환 L755S를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 예컨대 HER2 양성 유방암이고, 아미노산 치환 V777L을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 예컨대 HER2 양성 유방암이고, 아미노산 치환 S310Y를 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 예컨대 HER2 양성 유방암이고, G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함하는 HER2의 돌연변이 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 전이성이다. 일부 실시형태에서, 암은 뇌에 전이되었다. 일부 실시형태에서, 암은 국소적으로 진행된다. 일부 실시형태에서, 암은 절제불가능하다. 일부 실시형태에서, 암은 하나 이상의 부가적인 암 치료제로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 암은 하나 이상의 부가적인 암 치료제로 이전에 치료되었고, 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시형태에서, 암은 하나 이상의 부가적인 암 치료제로 이전에 치료되었고, 치료 후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 암은 하나 이상의 부가적인 암 치료제로 이전에 치료되었고, 치료 중 질환 진행을 경험하였다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 항-HER2 항체 또는 항-HER2 항체-약물 콘쥬게이트이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 항-HER2 항체이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 항-HER2 항체-약물 콘쥬게이트이다. 일부 실시형태에서, 대상은 트라스투주맙, 퍼투주맙 및/또는 T-DM1로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 트라스투주맙으로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 퍼투주맙으로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 T-DM1로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 트라스투주맙 및 퍼투주맙으로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 트라스투주맙 및 T-DM1로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 퍼투주맙 및 T-DM1로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 T-DM1로 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하기 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 2주, 3주, 4주, 6주, 2개월, 3개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년 또는 10년 전 이내에 다른 암 치료제로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여하기 12개월 전 이내에 다른 암 치료제로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 다른 암 치료제로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙, 또는 카페시타빈으로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 라파티닙으로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 네라티닙으로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 아파티닙으로 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상은 카페시타빈으로 이전에 치료되지 않았다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포의 HER2 상태가 결정된다. 결정은 치료(즉, 투카티닙의 투여) 시작 전, 치료 도중, 또는 치료가 완료된 후 이루어질 수 있다. 일부 경우에, HER2 상태의 결정은 요법 변경(예를 들어, 치료 레지멘에 항-HER2 항체를 추가함, 투카티닙 사용을 중단함, 요법을 완전히 중단함, 또는 다른 치료 방법에서 본 발명의 방법으로 변경함)에 대한 결정을 유도한다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포는 암 세포이다. 일부 경우에, 샘플 세포는 암을 갖는 대상으로부터 수득된다. 샘플 세포는 생검 표본, 외과적 절제술 또는 미세 바늘 흡인물(FNA: fine needle aspirate)로 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플 세포는 순환 종양 세포(CTC)이다.
HER2 발현은 참조 세포와 비교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 참조 세포는 샘플 세포에서와 동일한 대상으로부터 수득된 비(非)암 세포이다. 다른 실시형태에서, 참조 세포는 상이한 대상 또는 대상 집단으로부터 수득된 비(非)암 세포이다. 일부 실시형태에서, HER2의 발현의 측정은 예를 들어 HER2 유전자 복제수 또는 증폭 결정, 핵산 시퀀싱(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA 시퀀싱 또는 RNA 시퀀싱), mRNA 발현 측정, 단백질 풍부도 측정, 또는 이의 조합을 포함한다. HER2 시험 방법은 면역조직화학(IHC), 인 시츄 혼성화, 형광 인 시츄 혼성화(FISH), 발색 인 시츄 혼성화(CISH), ELISA, 및 RT-PCR 및 마이크로어레이 분석과 같은 기술을 사용하는 RNA 정량화(예를 들어, HER2 발현)를 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2 돌연변이의 존재 또는 부재는 예를 들어 암 환자로부터 종양 조직을 수집하고, 실시간 정량 PCR(qRT-PCR) 또는 마이크로어레이 분석과 같은 방법을 수행함으로써 확인된다. 일부 실시형태에서, 종양 조직은 포르말린-고정 파라핀-내장된 시편(FFPE)이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이의 존재 또는 부재는 암 환자로부터의 비세포 순환 종양 DNA(ctDNA)를 수집하고, 차세대 시퀀싱(NGS)과 같은 방법을 수행함으로써 확인된다(문헌[J Clin Oncol 2013; 31: 1997-2003, Clin Cancer Res 2012; 18: 4910-8, J Thorac Oncol 2012; 7: 85-9, Lung Cancer 2011; 74: 139-44, Cancer Res 2005; 65: 1642-6, Cancer Sci 2006; 97: 753-9, and ESMO Open 2017; 2: e000279]).
본원에 기재된 임의의 방법에서 HER2 돌연변이를 감지하기 위해 사용된 핵산은 게놈 DNA, 게놈 DNA로부터 전사된 RNA, 및 RNA로부터 생성된 cDNA를 포함한다. 핵산은 척추동물, 예를 들어 포유동물로부터 유래될 수 있다. 핵산은 특정 공급원으로부터 직접 유래되거나, 이것이 상기 공급원에서 확인된 핵산의 복제물인 경우 특정 공급원"으로부터 유래"되는 것으로 여겨진다.
특정한 실시형태에서, 핵산은 핵산의 복제물, 예를 들어 증폭에서 생성된 복제물을 포함한다. 예를 들어, 돌연변이를 검출하기 위해 목적하는 양의 물질을 수득하기 위한 증폭이 특정한 경우에 바람직할 수 있다. 이후, 앰플리콘은 돌연변이가 앰플리콘에 존재하는지 여부를 결정하기 위해 하기 설명된 것과 같은 돌연변이 검출 방법을 거칠 수 있다.
체세포 돌연변이 또는 변이는 당업자에게 공지된 특정한 방법에 의해 검출될 수 있다. 상기 방법은, DNA 시퀀싱, 체세포 돌연변이-특이적 뉴클레오티드 혼입 어세이 및 체세포 돌연변이-특이적 프라이머 연장 어세이(예를 들어, 체세포 돌연변이-특이적 PCR, 체세포 돌연변이-특이적 라이게이션 연쇄 반응(LCR), 및 갭-LCR)를 포함하는 프라이머, 돌연변이-특이적 올리고뉴클레오티드 혼성화 어세이(예를 들어, 올리고뉴클레오티드 라이게이션 어세이), 핵산 이중나선에서 플루오린화된 염기를 검출하기 위해 절단제로부터의 보호가 사용되는 절단 보호 어세이, 변이체와 야생형 핵산 분자의 이동성을 비교하는 전기영동 분석, 변성-구배 겔 전기천공(예를 들어, 문헌[Myers et al. (1985) Nature 313: 495]의 DGGE), 불인치(uninched)된 염기 쌍에서 RNase 절단의 분석; 헤테로이중나선 DNA의 화학적 또는 효소적 절단의 분석; 질량 분광분석법(예를 들어, MALDI-TOF); 유전적 비트 분석(GBA); 5' 뉴클레아제 어세이(예를 들어, TaqManTm); 및 분자 항로 표지를 사용하는 어세이를 포함한다.
표적 핵산에서의 변이의 검출은 당업계에서 잘 알려진 기술을 사용하여 표적 핵산의 분자 클로닝 및 시퀀싱에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 증폭 기술, 예컨대 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 종양 조직으로부터의 게놈 DNA 제제로부터 직접적으로 표적 핵산 서열을 증폭시킬 수 있다. 증폭된 서열의 핵산 서열이 이후 결정되고, 이로부터 변이를 확인할 수 있다. 증폭 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 폴리머라아제 연쇄 반응은 문헌[Saiki et al., Science 239: 487, 1988]; 미국 특허 제4,683,203호 및 제4,683,195호에 기재되어 있다.
당업계에 알려진 리가아제 연쇄 반응이 또한 사용되어 표적 핵산 서열을 증폭할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Wu et al., Genomics 4: 560-569 (1989)]을 참조한다. 또한, 대립유전자-특이적 PCR과 같은 알려진 기술이 또한 사용되어 체세포 돌연변이(예를 들어, 치환)를 검출할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ruano and Kidd (1989) Nucleic Acids Research 17: 8392]; 및 문헌[McClay et al. (2002) Analytical Biochem. 301: 200-206]을 참조한다. 본 기술의 특정한 실시형태에서, 프라이머의 3' 말단 뉴클레오티드는 표적 핵산의 특정한 변이와 상보적이다(즉, 구체적으로 이들과 염기쌍을 형성함). 돌연변이-특이적 프라이머가 사용된다. 특이적 돌연변이가 존재하지 않는 경우, 증폭 생성물은 관찰되지 않는다. 증폭 내성 돌연변이 시스템(ARMS: Amplification resistance mutation system)이 또한 사용되어 변이(예를 들어, 치환)를 검출할 수 있다. ARMS는 예를 들어 유럽 특허출원공개 EP 0332435호, 및 문헌[Newton et al., Nucleic Acids Research, 17: 7, 1989]에 기재되어 있다.
변이(예를 들어, 치환)를 검출하기에 유용한 다른 방법은 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: (1) 돌연변이-특이적 뉴클레오티드 혼입 어세이, 예컨대 단일 염기 연장 어세이(예를 들어, 문헌[Chen et al. (2000) Genome Res. 10: 549-557] 참조); (2) 돌연변이-특이적 프라이머 연장 어세이(예를 들어, 문헌[Ye et al. (2001) Hum. Mut. 17: 305-316] 참조); (3) 5' 뉴클라아제 어세이(예를 들어, 문헌[De La Vega et al. (2002) BioTechniques 32: S48-S54] 참조(TaqMan® 어세이를 기재하고 있음)); (4) 분자 항로 표지를 사용하는 어세이(예를 들어, 문헌[Tyagi et al. (1998) Nature Biotech. 16: 49-53] 참조); (5) 올리고뉴클레오티드 라이게이션 어세이(예를 들어, 문헌[Grossman et al. (1994) Nuc. Acids Res. 22: 4527-4534] 참조) 및 (6) 대립유전자-특이적 PCR.
변이는 또한 미스매치 검출 방법에 의해 검출될 수 있다. 미스매치는 100% 상보성이 아닌 혼성화된 핵산 이중나선이다. 총 상보성의 결여는 결실, 삽입, 역전, 또는 치환에 기인할 수 있다. 미스매치 검출 방법의 일 예는 예를 들어 문헌[Faham et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 14717-14722 (2005)]에 기재된 미스매치 회복 검출(MRD) 어세이이다. 미스매치 절단 기술의 다른 예는 문헌[Myers et al., Science 230: 1242, 1985]에 상세히 기재된 RNase 보호 방법이다. 예를 들어, 변이를 검출하기 위해 사용된 방법은 인간 야생형 표적 핵산에 상보적인 라벨링된 리보프로브의 사용을 포함할 수 있다. 리보프로브, 및 조직 샘플로부터 유래된 표적 핵산은 함께 어닐링(혼성화)되고, 후속으로 이중나선 RNA 구조에서 일부 미스매치를 검출할 수 있는 효소 RNase A로 소화된다. 미스매치가 RNase A로 검출되는 경우, 이는 미스매치 부위에서 절단된다. 따라서, 어닐링된 RNA 제제가 전기천공 겔 매트릭스에서 분리되는 경우, 미스매치가 RNase A에 의해 검출되고 절단되면, mRNA 또는 DNA 및 리보프로브에 대한 전장 이중나선 RNA보다 더 작은 RNA 생성물이 관찰될 것이다. 돌연변이를 갖는 것으로 의심된 위치를 포함하는 한, 리보프로브는 표적 핵산의 전장일 필요는 없지만, 표적 핵산의 일부가 될 수 있다.
유사한 방식으로, DNA 프로브는 예를 들어 효소적 또는 화학적 절단을 통해 미스매치를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Cotton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 4397, 1988]. 대안적으로, 불일치는 매칭된 이중나선에 대한 미스매치된 이중나선의 전기영동 이동도의 전이에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Cariello, Human Genetics, 42: 726, 1988]를 참조한다. 리보프로브 또는 DNA 프로브로, 돌연변이를 함유하는 것으로 의심된 표적 핵산은 혼성화 전에 증폭될 수 있다. 특히, 변화가 결실 및 삽입과 같은 심각한 재배열인 경우, 서던 혼성화를 사용하여 표적 핵산에서의 변화가 또한 검출될 수 있다.
표적 핵산 또는 주위 마커 유전자에 대한 제한 단편 길이 다형성(RFLP) 프로브는 변이, 예를 들어 삽입 또는 결실을 검출하는 데 사용될 수 있다. 삽입 및 결실은 또한 표적 핵산의 클로닝, 시퀀싱 및 증폭에 의해 검출될 수 있다. 단일 가닥 형태 다형성(SSCP) 분석이 또한 대립유전자의 염기 변경 변이체를 검출하는 데 사용될 수 있다. SSCP는 ErbB2 체세포 돌연변이의 검출을 위해 변형될 수 있다. SSCP는 단일 가닥 PCR 생성물의 전기영동 이동에서의 변경에 의한 염기 차이를 확인한다. 단일 가닥 PCR 생성물은 이중 가닥 PCR 생성물을 가열하거나 또는 달리 변성하여 생성될 수 있다. 단일 가닥 핵산은 염기 서열에 부분적으로 의존적인 이차 구조를 재접힘 또는 형성할 수 있다. 단일 가닥 증폭 생성물의 상이한 전기영동 이동도는 SNP 위치에서의 염기-서열 차이에 관련된다. 변성 구배 겔 전기영동(DGGE)은 다형성 DNA에 고유한 상이한 서열-의존적 안정성 및 용융 특성과 변성 구배 겔에서의 전기영동 이동 패턴에서의 상응하는 차이에 기반하여 SNP 대립유전자를 분화시킨다.
체세포 돌연변이 또는 변형 또한 마이크로어레이를 사용하여 검출될 수 있다. 마이크로어레이는 일반적으로 높은-엄격성 조건 하에서, 예를 들어, cDNA 또는 cRNA 샘플과 혼성화하기 위해 배열된 일련의 수천의 핵산 프로브를 사용하는 멀티플렉스 기술이다. 프로브-표적 혼성화는 일반적으로 형광단-, 은-, 또는 화학발광-표지된 표적의 검출에 의해 검출되고 정량화되어 표적에서의 핵산 서열의 상대적 존재비를 결정한다. 일반적인 마이크로어레이에서, 프로브는 (에폭시-실란, 아미노-실란, 리신, 폴리아크릴아미드 등을 통해) 화학적 매트릭스에 공유 결합에 의해 단단한 표면에 부착된다. 단단한 표면은 예를 들어 유리, 규소 칩, 또는 현미경적 비드이다.
체세포 돌연변이의 검출을 위한 다른 방법은 질량 분광분석을 기반으로 한다. 질량 분광분석은 DNA의 4개의 뉴클레오티드 각각의 고유의 질량을 사용한다. 잠재적 돌연변이-함유 ErbB2 핵산은 체세포 돌연변이를 갖는 핵산의 질량의 차이를 측정함으로써 질량 분광분석법에 의해 명백하게 분석될 수 있다. MALDI-TOF(매트릭스 보조된 레이저 탈착 이온화-비과시간) 질량 분광분석법 기술은 체세포 돌연변이를 함유하는 핵산과 같은 분자량의 극도로 정확한 결정에 유용하다. 핵산 분석에 대한 수많은 접근법은 질량 분광분석법에 기반하여 개발되어 왔다. 예시적인 질량 분광분석법-기반 방법은 또한 프라이머 연장 어세이를 포함하며, 이는 다른 접근법, 예컨대 전통적 겔-기반 포맷 및 마이크로어레이와 조합하여 이용될 수 있다.
서열-특이적 리보자임(미국 특허 제5,498,531호)이 또한 사용되어 리보자임 절단 부위의 전개 또는 손실에 기반하여 체세포 돌연변이를 검출할 수 있다. 완벽하게 일치하는 서열은 뉴클레아제 절단 소화 어세이 또는 용융 온도에서의 차이에 의해 미스매치된 서열과 구별될 수 있다. 돌연변이가 제한 효소 절단 부위에 영향을 미치는 경우, 돌연변이는 제한 효소 소화 패턴에서의 변화 및 겔 전기영동에 의해 결정된 핵산 단편 길이에서의 상응하는 변화에 의해 확인될 수 있다.
본 개시내용의 특정한 실시형태에서, 단백질-기반 검출 기술은 본원에서 개시된 유전자 변이를 갖는 유전자에 의해 인코딩된 변이체 단백질을 검출하는 데 사용된다. 단백질의 변이체 형태의 존재의 결정은 당업계에서 알려진 임의의 적합한 기술, 예를 들어, 전기영동(예를 들어, 변성 또는 비-변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 2차원 겔 전기영동, 모세관 전기영동), 전기영동, 및 등전자초점조정, 크로마토그래피(예를 들어, 사이징 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 양이온 교환 HPLC), 및 질량 분광분석법(예를 들어, MALDI-TOF 질량 분광분석법, 전기분무 이온화(ESI) 질량 분광분석법, 및 탠덤 질량 분광분석법)을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ahrer and Jungabauer (2006) J. Chromatog. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 841: 110-122]을 참조한다. 검출된 변이의 성질에 부분적으로 기반하여 적합한 기술이 선택될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아미노산이 최초 아미노산과 다른 전하를 갖는 아미노산 치환을 초래하는 변이는 등전점 전기영동에 의해 검출될 수 있다. 고전압에서 pH 구배를 갖는 겔을 통한 폴리펩티드의 등전점 전기영동은 그것의 등전점(pi)에 의해 단백질을 분리한다. pH 구배 겔은 야생형 단백질을 함유하는 동시 작동 겔에 비교될 수 있다. 변이가 신규한 단백질분해 절단 부위의 생성 또는 현존하는 것의 폐지를 초래하는 경우에, 샘플은 단백질분해 소화와 이어서 적절한 전기영동, 크로마토그래피, 또는 질량 분광분석법 기술을 사용하여 펩티드 맵핑될 수 있다. 변이의 존재는 또한 단백질 시퀀싱 기술, 예컨대 Edman 열화 또는 특정 형태의 질량 분광분석법을 사용하여 검출될 수 있다.
이들 기술의 조합을 사용하는 당업계에 알려진 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, HPLC-현미경검사 탠덤 질량 분광분석법 기술에서, 단백질분해 소화가 단백질 상에서 수행되고, 얻어진 펩티드 혼합물은 역상 크로마토그래피 분리에 의해 분리된다. 탠덤 질량 분광분석법이 그 다음 수행되고, 이로부터 수집된 데이터가 분석된다. 다른 예에서, 비변성 겔 전기영동이 MALDI 질량 분광분석법과 조합된다.
특정한 실시형태에서, 단백질은 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 펩티드와 같은 시약을 사용하여 샘플로부터 단리될 수 있고, 그 다음 상기 개시된 임의의 기술을 사용하여 유전적 변이를 나타내기 위해 추가로 분석될 수 있다.
대안적으로, 샘플에서 변이체 단백질의 존재는 유전적 변이를 갖는 단백질에 특이적인 항체, 즉 변이를 갖는 단백질에 특이적으로 결합하지만 변이가 없는 단백질에는 결합하지 않는 항체에 관한 것일 수 있다. 이는 면역친화성 어세이에 의해 검출될 수 있다. 상기 항체는 당업계에서 알려진 임의의 적합한 기술에 의해 생산될 수 있다. 항체는 용액 샘플로부터 특정 단백질을 면역침강시키거나, 예를 들어 폴리아크릴아미드 겔에 의해 분리된 단백질을 면역블로팅하기 위해 사용될 수 있다. 면역세포화학적 방법이 또한 조직 또는 세포에서 특이적 단백질 변이체를 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 효소-결합 면역흡착 어세이(ELISA), 방사선 면역-어세이(RIA), 면역방사계수법(IRMA) 및 단클론성 또는 다클론성 항체를 사용한 샌드위치 어세이를 포함한 면역효소적 검정(IEMA)을 비롯한, 다른 잘 알려진 항체-기반 기술이 또한 사용될 수 있다.
B. 투카티닙 투약 및 투여
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg)이다. 다른 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상 체중의 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상 체중의 적어도 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500 mg/kg)이다. 특정 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상 체중의 약 1 mg/kg 내지 50 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mg/kg)이다. 일부 경우에, 투카티닙의 용량은 대상 체중의 약 50 mg/kg이다.
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 투카티닙을 포함한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 투카티닙을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 300 mg이다(예를 들어, 1일 2회 투여된 경우).
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 투카티닙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물보다 적게 함유한다(예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제시되는 경우).
투카티닙, 이의 염 또는 용매화물은 임의의 적합한 경로 및 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및/또는 항체-약물 콘쥬게이트의 적합한 투여 경로는 당업계에 잘 알려져 있고, 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 투카티닙은 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 투여 경로는 경구이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 투카티닙은 매일, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 격일로, 약 매주 1회 또는 약 3주마다 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 21일 치료 사이클 매일에서 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상에 경구 투여된다.
C. 조합 요법
일부 양태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 암을 치료하기 위해 대상에 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈 및 항-HER2 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 항-HER2 항체이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈 및 항-HER2 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈 및 트라스투주맙이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상의 체표면적 기반의 용량으로 대상에 카페시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 약 500 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 대상에 약 500 mg/m2, 약 550 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 650 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 750 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 950 mg/m2, 약 1000 mg/m2, 약 1050 mg/m2, 약 1100 mg/m2, 약 1150 mg/m2, 약 1200 mg/m2, 약 1250 mg/m2, 약 1300 mg/m2, 약 1350 mg/m2, 약 1400 mg/m2, 약 1450 mg/m2, 또는 약 1500 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 500 mg/m2 내지 1500 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 대상에 500 mg/m2, 550 mg/m2, 600 mg/m2, 650 mg/m2, 700 mg/m2, 750 mg/m2, 800 mg/m2, 850 mg/m2, 900 mg/m2, 950 mg/m2, 1000 mg/m2, 1050 mg/m2, 1100 mg/m2, 1150 mg/m2, 1200 mg/m2, 1250 mg/m2, 1300 mg/m2, 1350 mg/m2, 1400 mg/m2, 1450 mg/m2, 또는 1500 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 매일, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 격일로, 약 매주 1회 또는 약 3주마다 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1일 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 약 1000 mg/m2의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1000 mg/m2의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 1000 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 대상에 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상에 항-HER2 항체를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 대상 체중의 약 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량은 대상 체중의 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상 체중의 6 mg/kg이다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 적어도 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg(예를 들어, 대상 체중의 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 mg/kg 이상)이다. 일부 경우에, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 6 mg/kg이다. 다른 경우에, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 다른 경우에, 항-HER2 항체의 용량은 대상 체중의 약 20 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 항-HER2 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 항-HER2 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 600 mg이다. 비제한적 예로서, 6 mg/kg의 용량을 사용하는 경우, 50 kg 대상에 대한 용량은 약 300 mg일 것이다. 다른 비제한적 예로서, 8 mg/kg의 용량을 사용하는 경우, 50 kg 대상에 대한 용량은 약 400 mg일 것이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 항-HER2 항체를 함유한다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 항-HER2 항체보다 적게 함유한다(예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제시되는 경우). 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 항-HER2 항체는 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 복강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 사이클로 대상에 투여되고, 치료 사이클 당 1회 대상에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상에 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙은 21일 치료 사이클로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 21일 치료 사이클 매일에서 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙은 대상에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 약 1000 mg/m2의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 1000 mg/m2의 용량으로 1일 2회 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 21일 치료 사이클 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 1000 mg/m2의 용량으로 대상에 투여된다. 일부 실시형태에서, 카페시타빈은 대상에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 사이클로 대상에 투여되고, 치료 사이클 당 1회 대상에 투여된다.
D. 치료 결과
일부 실시형태에서, 대상의 치료는 암 세포 성장 억제, 암 세포 증식 억제, 암 세포 이동 억제, 암 세포 침입 억제, 암의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 제거, 암 종양 크기(예를 들어, 부피)의 감소, 암 종양 개수의 감소, 암 세포 개수의 감소, 암 세포 괴사 유도, 파이롭토시스(pyroptosis), 옹코시스(oncosis), 아폽토시스(apoptosis), 자가소화, 또는 다른 세포 사멸, 대상의 생존 시간 증가, 또는 다른 약물 또는 요법의 치료 효과 향상을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 대상의 치료는 약 10% 내지 70%(예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%)의 종양 성장 억제(TGI) 지수를 유도한다. 바람직하게는, 대상의 치료는 적어도 약 70%(예를 들어, 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 TGI 지수를 유도한다. 보다 바람직하게는, 대상의 치료는 적어도 약 85%(예를 들어, 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 TGI 지수를 유도한다. 보다 더욱 바람직하게는, 대상의 치료는 적어도 약 95%(예를 들어, 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 TGI 지수를 유도한다. 보다 바람직하게는, 대상의 치료는 약 100% 이상(예를 들어, 약 100%, 101%, 102%, 103%,104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 111%, 112%, 113%, 114%, 115%, 116%, 117%, 118%, 119%, 120%, 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, 150% 이상)의 TGI 지수를 유도한다.
특정 실시형태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙으로의 대상의 치료는 투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 유도한다. 일부 경우에, 대상의 치료는 투카티닙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 유도한다. 다른 경우에, 대상의 치료는 카페시타빈이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 유도한다. 다른 경우에, 대상의 치료는 트라스투주맙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 유도한다. 일부 실시형태에서, 대상의 치료는 투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 더 큰 TGI 지수를 유도한다.
일부 실시형태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합은 시너지 효과를 갖는다. 특정 실시형태에서, 시너지 효과 조합에 관하여, 대상의 치료는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 유도한다. 일부 경우에, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합이 투여되는 경우 관찰된 TGI 지수는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 더 크다.
일 양태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 암의 치료 방법은 베이스라인에 비해 투카티닙 투여 후 대상에서 하나 이상의 치료 효과의 개선을 유도한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 유래 종양 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 이의 임의의 조합이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 유래 종양 크기이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 감소된 종양 크기이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정한 질환이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응 지속기간이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료에 대한 반응은 하기 기준(RECIST 기준 1.1)을 포함할 수 있다.
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본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료 효과는 객관적 반응률을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 최소 기간 동안 미리 정의된 양만큼 종양 크기가 감소한 환자의 비율이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 RECIST v1.1을 기준으로 한다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 30% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 40% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 50% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 60% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 70% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 85%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 90%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 95%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 98%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 99%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 20% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 30% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 40% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 50% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 60% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 70% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 85%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 90%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 95%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 98%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 99%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료에 대한 반응은 암(예를 들어, 위암, 대장암, 폐암, 담낭암, 또는 유방암) 유래 종양 크기를 측정함으로써 평가된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 투카티닙 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 10% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 20% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 30% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 40% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 50% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 60% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 70% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 85% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 90% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 95% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 98% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 99% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 투카티닙 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 감소된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 10% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 20% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 30% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 40% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 50% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 60% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 70% 내지 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 80% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 85% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 90% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 95% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 98% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 99% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 100% 감소한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 전산화 단층촬영(CT)에 의해 측정된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 측정된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 유방촬영술에 의해 측정된다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 초음파에 의해 측정된다. 문헌[Gruber et. al., 2013, BMC Cancer. 13:328]을 참조한다.
본원에 기재된 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료에 대한 반응은 암(예를 들어, 위암, 대장암, 폐암, 담낭암, 또는 유방암) 유래 종양 퇴행을 촉진한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 본원에 기재된 투카티닙 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 10% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 20% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 30% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 40% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 50% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 60% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 70% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 85% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 90% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 95% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 98% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 99% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 본원에 기재된 투카티닙 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 10% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 20% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 30% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 40% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 50% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 60% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 70% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 80% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 85% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 90% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 95% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 98% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 99% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 100% 퇴행한다. 일 실시형태에서, 종양의 퇴행은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 결정된다. 일 실시형태에서, 종양의 퇴행은 전산화 단층촬영(CT)에 의해 결정된다. 일 실시형태에서, 종양의 퇴행은 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 결정된다. 일 실시형태에서, 종양의 퇴행은 유방촬영술에 의해 결정된다. 일 실시형태에서, 종양의 퇴행은 초음파에 의해 결정된다. 문헌[Gruber et. al., 2013, BMC Cancer. 13:328]을 참조한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료에 대한 반응은 투카티닙 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 6개월 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 1년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 2년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 3년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 4년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 5년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 6개월 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 1년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 2년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 3년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 4년 후 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 5년 후 무진행 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료에 대한 반응은 투카티닙 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 6개월 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 1년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 2년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 3년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 4년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 약 5년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 전체 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 6개월 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 1년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 2년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 3년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 4년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상은 투카티닙 투여 적어도 5년 후 전체 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙으로의 치료에 대한 반응은 투카티닙 투여 후 투카티닙에 대한 반응 지속기간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 약 6개월 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 약 1년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 약 2년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 약 3년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 약 4년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 약 5년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 6개월 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 1년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 2년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 3년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 4년 후이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 투카티닙 투여 적어도 5년 후이다.
E. 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 투카티닙 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 카페시타빈 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 항-HER2 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 투카티닙, 카페시타빈 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 투카티닙, 항-HER2 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 카페시타빈, 항-HER2 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 일부 경우에, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다.
일부 실시형태에서, 투카티닙은 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙은 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 투카티닙은 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 또한 다른 실시형태에서, 투카티닙은 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 이상)의 농도로 존재한다.
일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 또한 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체는 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 이상)의 농도로 존재한다.
일부 실시형태에서, 카페시타빈은 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 카페시타빈은 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 카페시타빈은 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 또한 다른 실시형태에서, 카페시타빈은 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 이상)의 농도로 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학계에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 의해 사용하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 포스페이트-완충 식염수 용액, 물, 및 에멀젼(예컨대, 유/수 또는 수/유 에멀젼)을 비롯한 임의의 표준 약학적 담체, 완충제 및 부형제, 및 다양한 유형의 습윤제 또는 아쥬반트를 포함한다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995])에 기재되어 있다. 바람직한 약학적 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 의존한다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 또는 희석제로서 약물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 및 항-HER2 항체), 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 다른 치료 성분을 선택적으로 함유할 수 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함함)은 종래의 약학적 컴파운딩 기술에 따라 적합한 약학적 담체 또는 부형제와 밀접한 혼합물에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 투여에 바람직한 제제 형태에 적합한 임의의 담체 또는 부형제가 본원에 개시된 화합물과 사용하기 위해 고려된다.
약학적 조성물은 경구, 국소, 비경구, 폐, 비강, 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 부분적으로 암 상태의 성질 및 중증도 및 또한 선택적으로 암의 HER2 상태 또는 단계에 의존할 것이다.
다른 약학적 조성물은 전신성(예를 들어, 장 또는 비경구) 투여에 적합한 것을 포함한다. 전신성 투여는 경구, 직장, 설하, 또는 음순하를 포함한다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 종양내 투여될 수 있다.
폐 투여를 위한 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합), 또는 이의 염의 분말, 및 적합한 담체 또는 윤활제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 폐 투여를 위한 조성물은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 건조 분말 흡입 장치로부터 흡입될 수 있다.
전신성 투여를 위한 조성물은 본원에 설명된 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합), 및 적합한 담체 또는 부형제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 전신성 투여를 위한 조성물은 타블렛, 캡슐, 알약, 시럽, 용액, 및 현탁액으로 나타날 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)은 약학적 계면활성제를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결보호제는 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 소듐 글루타메이트, PVP, HPβCD, CD, 글리세롤, 말토오스, 만니톨, 및 사카로오스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용하기 위한 약학적 조성물 또는 의약은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 약학적 담체는 본원 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins (2005)]에 기재되어 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)의 제어 방출 비경구 제형은 임플란트, 오일성 주사, 또는 미립자 시스템으로서 제조될 수 있다. 전달 시스템의 넓은 개괄을 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌[Banga, A.J., Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)]을 참조한다. 미립자 시스템은 미세구, 미세입자, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구, 및 나노입자를 포함한다.
중합체는 본 발명의 조성물의 이온-제어된 방출을 위해 사용될 수 있다. 제어된 약물 전달에서 사용하기 위한 다양한 분해성 및 비분해성 중합체성 매트릭스는 당업계에 알려져 있다(문헌[Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993)]). 예를 들어, 블록 공중합체, 폴록사머 407은 저온에서 점성이 있지만 이동가능한 액체로 존재하지만 신체 온도에서 반고체 겔을 형성한다. 이는 재조합 인터류킨 2 및 우레아제의 제형화 및 지속성 전달을 위한 효과적인 비히클인 것으로 나타났다(문헌[Johnston et al., Pharm. Res., 9:425-434 (1992)]; 및 문헌[Pec et al., J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65 (1990)]). 대안적으로, 히드록시아파타이트가 단백질의 제어된 방출을 위한 마이크로담체로서 사용되어 왔다(문헌[Ijntema et al., Int. J. Pharm., 112:215-224 (1994)]). 또한 다른 양태에서, 리포좀은 제어된 방출에 사용될 뿐 아니라 지질-캡슐화된 약물의 약물 표적화를 위해 사용된다(문헌[Betageri et al., LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993)]). 치료 단백질의 제어된 전달을 위한 다수의 부가적인 시스템이 알려져 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,055,303호, 제5,188,837호, 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호, 제4,957,735호 및 제5,019,369호, 제5,055,303호; 제5,514,670호; 제5,413,797호; 제5,268,164호; 제5,004,697호; 제4,902,505호; 제5,506,206호, 제5,271,961호; 제5,254,342호 및 제5,534,496호를 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
투카티닙, 카페시타빈, 및/또는 항-HER2 항체의 조합의 경구 투여를 위해, 약학적 조성물 또는 의약은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부형제와 종래의 수단에 의해 제조된 타블렛 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 본 발명은 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함한 타블렛 및 젤라틴 캡슐, 또는 (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트, (b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 염, 금속성 스테아레이트, 콜로이드성 규소 디옥시드, 수소첨가 식물성 오일, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 또는 폴리에틸렌글리콜과; 타블렛의 경우, 또한 (c) 바인더, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라카간트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 요망되는 경우 (d) 붕해제, 예를 들어 전분(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분), 글리콜레이트, 한천, 알긴산 또는 이의 소듐 염, 또는 발포(effervescent) 혼합물; (e) 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 또는 (f) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료와 함께 이들 약물의 건조된 고체 분말을 제공한다.
타블렛은 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽, 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체, 또는 수소첨가 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들어 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분획화된 식물성 오일; 및 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충염, 향미제, 착색제, 또는 감미료를 함유할 수 있다. 요망되는 경우, 경구 투여를 위한 제제는 적합하게는 제형화되어 활성 화합물(들)의 제어된 방출을 제공할 수 있다.
투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합의 국소 투여를 위한 일반적인 제형은 크림, 연고, 스프레이, 로션 및 패치를 포함한다. 그러나, 약학적 조성물은 시린지 또는 다른 장치에 의해 임의의 유형의 투여, 예를 들어 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉막내, 관상동맥 또는 종양내 주사를 위해 제형화될 수 있다. 흡입(예를 들어, 에어로졸)에 의한 투여, 또는 경구 또는 직장 투여를 위한 제형이 또한 고려된다.
경피 적용에 적합한 제형은 선택적으로 담체와 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 보조하기 위해 흡수성인 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 구성원, 선택적으로 담체와 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 사전 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
본원에 설명된 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제를 갖는 단일 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기에 존재할 수 있다. 주사성 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이고, 좌제는 바람직하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 조성물은 멸균되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 또는 완충제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무발열원 물과의 구성을 위해 분말 형태일 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 각각 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함함)은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하면서, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 단위 용량은 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물(들) 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함함)은 또한 직장 조성물, 예를 들어 종래의 좌제 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제에서 제형화될 수 있다.
추가로, 활성 성분(들)은 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 상기 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 제형화될 수 있거나, 거의 용해되지 않는 유도체, 예를 들어 거의 용해되지 않는 염으로서 제형화될 수 있다.
F. 제조품 및 키트
다른 양태에서, 본 발명은 대상에서 유방암 영향을 치료 또는 완화하기 위한 제조품 또는 키트로서, 본 발명의 약학적 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물)을 포함하는 제조품 또는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 또는 이의 조합이다. 일부 경우에, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다.
제조품 또는 키트는 암, 특히 HER2의 돌연변이 형태를 표현하도록 결정된 암의 영향을 치료하거나 완화하는 데 적합하다. 일부 실시형태에서, 암은 진행된 암이다.
본 발명의 다양한 방법을 수행하기 위한 물질 및 시약은 방법의 실행을 촉진하기 위한 제조품 또는 키트로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 용어 "키트"는 방법, 어세이, 분석, 또는 조작을 촉진하는 물품의 조합을 포함한다. 특히, 본 발명의 키트는 예를 들어 진단, 예후, 요법 등을 포함하는 광범위한 적용에서 유용성을 발견한다.
제조품 또는 키트는 다른 성분뿐만 아니라 화학적 시약을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조품 또는 키트는, 비제한적으로, 사용자용 지침서, 투카티닙, 카페시타빈 및 항-HER2 항체의 조합 또는 이의 약학적 조성물을 투여하기 위한 기기 및 시약, 샘플 튜브, 홀더, 트레이, 랙, 디쉬, 플레이트, 용액, 완충액, 또는 다른 화학적 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조품 또는 키트는 지침서, 기기, 또는 유전자의 유전자형(예를 들어, KRAS, NRAS, BRAF) 또는 샘플에서 HER2 발현을 결정하기 위한 시약을 함유한다. 본 발명의 제조품 또는 키트는 편리한 저장 및 안전한 운송을 위해 예를 들어 뚜껑을 갖는 박스에 포장될 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 함을 의미한다는 것이 이해된다.
실시예
실시예 1: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 HuPrime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HuPrime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다. Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델은 S310Y HER2 돌연변이를 갖는다.
스톡 마우스로부터의 종양 단편을 수확하고, 마우스에 접종하기 위해 사용하였다. 각각의 마우스는 종양 발달을 위해 1차 인간 종양 이종이식 모델 GL1208 종양 단편(직경 2 내지 3 mm)으로 오른쪽 앞 옆구리에 피하 접종되었다.
32마리의 마우스를 연구에 등록하였다. 모든 동물은 하기와 같이 4개의 연구군으로 무작위 할당되었다.
Figure pct00006
무작위화는 평균 종양 크기가 대략 146 mm3이 되었을 때 개시되었다. 무작위화는 "매칭된 분포" 방법(Study DirectorTM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)을 기반으로 수행되었다. 무작위화 일을 0일로서 표기하였다.
종양 조직의 접종 후, 동물을 질병률 및 사망률에 대해 매일 확인하였다. 일상적 모니터링 도중, 동물을 기동성, 식수 소비, 체중 증가/손실(체중은 무작위화 후 1주 2회 측정됨), 눈/모발 건조화 및 임의의 다른 이상과 같은 거동에 대한 치료 및 종양 성장의 임의의 영향에 대해 확인하였다. 사망률과 관찰된 임상적 징후는 개별 동물에 대해 상세히 기록되었다.
종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2차원에서 무작위화 후 매주 2회 측정되었고, 부피는 하기 식을 사용하여 mm3으로 표현되었다: V = (L x W x W)/2, 상기 식에서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 최장 종양 길이)이다. 투여뿐만 아니라 종양 및 체중 측정은 Laminar Flow Cabinet에서 실시하였다.
체중 및 종양 부피는 Study DirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정하였다.
치료는 그룹화 1일 후(1일)에 개시되었다.
약물을 하기 표에 기재된 바와 같이 제형화하였다:
Figure pct00007
Figure pct00008
연구 종점
종양 성장 억제(TGI): TGI%는 항종양 활성의 지표였고, 다음과 같이 표현되었다: TGI (%) =100 x (1-T/C). T 및 C는 제시된 날짜에 치료군 및 대조군 각각의 평균 종양 부피였다.
군에서 평균 종양 부피의 차이의 통계적 분석을 하기 방법을 사용하여 실시하였다. 다양한 개인의 종료 날짜에도 불구하고 모든 단일군에 대해 마지막 투여/관찰일에 수집된 데이터를 사용하였다.
통계적 분석
미리 지정된 날짜에 다른 그룹의 종양 부피를 비교하기 위해, Bartlett 테스트를 사용하여 모든 군에서 분산의 균질성 가정을 확인하였다. Bartlett 테스트의 p-값이 0.05 이상인 경우, 일원분산분석을 수행하여 모든 군에서 평균 전체 동등성을 시험하였다. 일원분산분석의 p-값이 0.05 미만인 경우, 모든 쌍별 비교에 대해 Tukey HSD(정직한 유의차) 테스트를 하여 사후 테스트를 실행했고, 각 치료군을 비히클군과 비교하기 위한 Dunnett 테스트를 실행하여 수행되었다. Bartlett 테스트의 p-값이 0.05 미만인 경우, Kruskal-Wallis 테스트를 수행하여 모든 군에서 중앙 전체 동등성을 시험하였다. Kruskal-Wallis 테스트의 p-값이 0.05 미만인 경우, 모든 쌍별 비교 또는 각 치료군을 비히클군과 비교하기 위한 Conover 비-매개변수 테스트를 실행함으로써 사후 테스트를 실행했고, 이때 단일 단계 p-값은 조정되었다.
모든 통계 분석을 R-a 랭귀지 및 통계 전산분석 및 그래픽을 위한 환경(버전 3.3.1)에서 수행하였다. 달리 지정되지 않는 한 모든 테스트는 양방(two-sided)이었고, 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)가 도 1에 나타나 있다. 28일에 수집한 데이터를 통한 종양 성장 억제(TGI)는 아래와 같다.
Figure pct00009
28일에 수집한 데이터를 통한 종양 부피의 통계적 분석은 아래와 같다:
Figure pct00010
결과 요약
연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 담낭암 PDX 이종이식 모델 GL1208의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
28일에, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 테스트 화합물 투카티닙(그룹 2) 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙(그룹 4)은 모두 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 각각 53.40%, 및 63.17%; 모두 P <0.001)을 나타냈다.
그러나, 28일에, 단일 작용제로서 트라스투주맙 20 mg/kg(그룹 3)은 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 15.60%, 및 P >0.05)을 나타내지 않았다.
요약하면, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 투카티닙 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙은 모두 본 연구에서 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 담낭암 PDX 이종이식 모델 GL1208에서 유의한 항암 효능을 보였다.
실시예 2: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 HuPrime® PDX CR3056 대장암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HuPrime® PDX CR3056 대장암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다. Huprime® PDX CR3056 대장암 이종이식 모델은 HER2에서 HER2 증폭 및 V777L 돌연변이 모두를 갖는다.
Huprime® PDX CR3056 대장암 이종이식 모델이 Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같이 실험 및 분석을 실시하였다. 또한, HER2 V777L의 키나아제 활성을 억제하기 위한 투카티닙의 능력을 시험관 내에서 평가하였다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 투카티닙은 0.07122 μM의 IC50으로 시험관 내에서 V777L 활성화 돌연변이의 키나아제 활성을 강하게 억제한다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)는 도 2a에 나타나 있다. 28일에 수집한 데이터를 통한 종양 성장 억제(TGI)는 아래와 같다.
Figure pct00011
28일에 수집한 데이터를 통한 종양 부피의 통계적 분석은 아래와 같다:
Figure pct00012
결과 요약
연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 대장암 PDX 이종이식 모델 CR3056의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
28일에, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 테스트 화합물 투카티닙(그룹 2) 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙(그룹 4)은 모두 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 각각 94.20%, 및 92.75%; 모두 P <0.001)을 나타냈다.
그러나, 28일에, 단일 작용제로서 트라스투주맙 20 mg/kg(그룹 3)은 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = -6.77%, 및 P >0.05)을 나타내지 않았다.
요약하면, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 투카티닙 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙은 모두 본 연구에서 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 대장암 PDX 이종이식 모델 CR3056에서 유의한 항암 효능을 보였다.
실시예 3: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 HuPrime® PDX GA2140 위암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HuPrime® PDX GA2140 위암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다. Huprime® PDX GA2140 위암 이종이식 모델은 L755S HER2 돌연변이를 갖는다.
Huprime® PDX GA2140 위암 이종이식 모델이 Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같이 실험 및 분석을 실시하였다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)는 도 3에 나타나 있다. 28일에 수집한 데이터를 통한 종양 성장 억제(TGI)는 아래와 같다.
Figure pct00013
28일에 수집한 데이터를 통한 종양 부피의 통계적 분석은 아래와 같다:
Figure pct00014
결과 요약
연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 위암 PDX 이종이식 모델 GA2140의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
28일에, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 테스트 화합물 투카티닙(그룹 2) 및 20 mg/kg의 트라스투주맙(그룹 3)은 모두 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 각각 46.57%, 및 36.13%; 모두 P <0.001)을 나타내지 않았다.
그러나, 28일에, 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙(그룹 4)은 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 77.25%; 모두 P <0.001)을 나타냈다.
요약하면, 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙은 모두 본 연구에서 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 피하 위암 PDX 이종이식 모델 GA2140에서 유의한 항암 효능을 보였다.
실시예 4: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 HuPrime® PDX GA6210 위암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HuPrime® PDX GA6210 위암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다. Huprime® PDX GA6210 위암 이종이식 모델은 S310Y HER2 돌연변이를 갖는다.
Huprime® PDX gA6210 위암 이종이식 모델이 Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같이 실험 및 분석을 실시하였다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)는 도 4에 나타나 있다. 28일에 수집한 데이터를 통한 종양 성장 억제(TGI)는 아래와 같다.
Figure pct00015
28일에 수집한 데이터를 통한 종양 부피의 통계적 분석은 아래와 같다:
Figure pct00016
결과 요약
연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 위암 PDX 이종이식 모델 GA6210의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
28일에, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 테스트 화합물 투카티닙(그룹 2) 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙(그룹 4)은 모두 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 각각 72.96%, 및 80.38%; 모두 P <0.001)을 나타냈다.
그러나, 28일에, 단일 작용제로서 트라스투주맙 20 mg/kg(그룹 3)은 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능(TGI = 36.83%, 및 P >0.05)을 나타내지 않았다.
요약하면, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 투카티닙 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙은 모두 본 연구에서 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 위암 PDX 이종이식 모델 GA6210에서 유의한 항암 효능을 보였다.
실시예 5: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 HuPrime® PDX LU-5239 비소세포 폐암(NSCLC) 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HuPrime® PDX LU-5239 NSCLC 암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다. Huprime® PDX LU-5239 NSCLC 암 이종이식 모델은 HER2에 L755S 돌연변이를 갖는다.
Huprime® PDX LU-5239 NSCLC 암 이종이식 모델이 Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같이 실험 및 분석을 실시하였다. 또한, HER2 L755S의 키나아제 활성을 억제하기 위한 투카티닙의 능력을 시험관 내에서 평가하였다. 도 5b에 도시된 바와 같이, 투카티닙은 0.01775 μM의 IC50으로 시험관 내에서 V777L 활성화 돌연변이의 키나아제 활성을 강하게 억제한다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)는 도 5a에 나타나 있다.
28일에 수집한 데이터를 통한 종양 부피의 통계적 분석은 아래와 같다:
Figure pct00017
결과 요약
연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 NSCLC 암 PDX 이종이식 모델 LU-5239의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
28일에, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 테스트 화합물 투카티닙(그룹 2) 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙(그룹 4)은 모두 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능을 나타냈다.
그러나, 28일에, 단일 작용제로서 트라스투주맙 20 mg/kg(그룹 3)은 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능을 나타내지 않았다.
요약하면, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 투카티닙 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙은 모두 본 연구에서 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 NSCLC 암 PDX 이종이식 모델 LU-5239에서 유의한 항암 효능을 보였다.
실시예 6: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 HuPrime® PDX CR-5085 대장암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HuPrime® PDX CR-5085 대장암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다. Huprime® PDX CR-5085 대장암 이종이식 모델은 HER2에 L755S 돌연변이를 갖는다.
Huprime® PDX CR-5085 대장암 이종이식 모델이 Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같이 실험 및 분석을 실시하였다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)는 도 6에 나타나 있다.
28일에 수집한 데이터를 통한 종양 부피의 통계적 분석은 아래와 같다:
Figure pct00018
결과 요약
연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 대장암 PDX 이종이식 모델 CR-5085의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
28일에, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 테스트 화합물 투카티닙(그룹 2) 및 20 mg/kg의 트라스투주맙(그룹 3) 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙(그룹 4)은 비히클 치료군(그룹 1)에 비해 통계적으로 유의한 항암 효능을 나타냈다.
요약하면, 단일 작용제로서 50 mg/kg의 투카티닙, 20 mg/kg의 트라스투주맙 또는 20 mg/kg의 트라스투주맙과 조합된 50 mg/kg의 투카티닙은 본 연구에서 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 피하 대장암 PDX 이종이식 모델 CR-5085에서 유의한 항암 효능을 보였다.
실시예 7: 암컷 BALB/c 누드 마우스에서 비소세포 폐암 NSCLC 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 효능 연구
본 발명의 목적은 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HER2 G776insYVMA를 갖는 NSCLC 암 이종이식 모델의 치료에서 투카티닙의 생체 내 치료 효능을 전임상 평가하는 것이었다.
HER2 G776insYVMA 돌연변이를 갖는 NSCLC 암 이종이식 모델이 Huprime® PDX GL1208 담낭암 이종이식 모델 대신 사용된 것을 제외하고, 실시예 1에 기재된 것과 같이 실험 및 분석을 실시하였다. 또한, HER2 G776insYVMA의 키나아제 활성을 억제하기 위한 투카티닙의 능력을 시험관 내에서 평가하였다. 도 7b에 도시된 바와 같이, 투카티닙은 0.004369 μM의 IC50으로 시험관 내에서 G776insYVMA HER2 삽입 돌연변이의 키나아제 활성을 강하게 억제한다.
결과
각 치료군에 대한 시간에 걸친 평균 종양 부피(± SEM)는 도 7a에 나타나 있다.
결과 요약
본 연구에서, 암컷 BALB/c 누드 마우스에서의 HER2 G776insYVMA 돌연변이를 갖는 NSCLC 암 이종이식 모델의 치료에서 단일 작용제로서의 또는 트라스투주맙과의 조합으로서 투카티닙의 치료적 효능을 평가하였다.
투카티닙이 YVMA(서열 번호 2) 삽입 HER2 돌연변이의 키나아제 활성에 대해 예외적인 효능을 입증하였지만, 이는 본 연구에서 종양 부피의 감소에 제한된 활성을 보였다.
SEQUENCE LISTING <110> Seagen Inc. <120> METHODS OF TREATING HER2 MUTANT CANCERS WITH TUCATINIB <130> 761682003540 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 62/988,312 <151> 2020-03-11 <160> 2 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 1255 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 1 5 10 15 Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys 20 25 30 Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His 35 40 45 Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr 50 55 60 Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val 65 70 75 80 Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu 85 90 95 Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr 100 105 110 Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro 115 120 125 Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser 130 135 140 Leu Thr Glu Ile Leu Lys 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1180 Phe Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln 1185 1190 1195 1200 Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala 1205 1210 1215 Phe Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala 1220 1225 1230 Pro Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr 1235 1240 1245 Leu Gly Leu Asp Val Pro Val 1250 1255 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Tyr Val Met Ala 1

Claims (66)

  1. 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하며, 상기 암은 HER2의 돌연변이 형태를 발현하는 것으로 결정된, 대상에서의 암 치료 방법.
  2. 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 대상에 투여하는 것을 포함하며, 상기 암은 HER2의 돌연변이 형태를 발현하는, 대상에서의 암 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 DNA 시퀀싱으로 결정되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 RNA 시퀀싱을 결정함으로써 결정되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 핵산 시퀀싱으로 결정되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 핵산 시퀀싱은 차세대 시퀀싱(next-generation sequencing, NGS)인, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 폴리머라아제 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR)으로 결정되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 대상으로부터 수득된 샘플을 분석함으로써 결정되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대상으로부터 수득된 샘플은 무세포 혈장 샘플인, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 대상으로부터 수득된 샘플은 종양 생검인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 HER2 증폭을 갖지 않고, 상기 HER2 증폭의 부재는 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC)에 의해 결정되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 0 또는 1 이상의 HER2 증폭 스코어를 갖고, 상기 HER2 증폭 스코어는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 HER2 단백질 수준이 2배 미만 증가한, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이는 활성화 돌연변이인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 L755S를 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 V777L을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 아미노산 치환 S310Y를 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2의 돌연변이 형태는 G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)을 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 위암, 대장암, 폐암, 담낭암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐암인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 유방암은 HER2 양성 유방암인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 150 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 1일 1회 또는 2회 투여되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상에 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙은 대상에 경구 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하기 위해 대상에 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈(capecitabine) 및 항-HER2 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈인, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 치료제는 트라스투주맙(trastuzumab)인, 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 부가적인 치료제는 카페시타빈 및 트라스투주맙인, 방법.
  33. 제30항 또는 제32항에 있어서, 상기 카페시타빈은 약 500 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 카페시타빈은 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 카페시타빈은 대상에 경구 투여되는, 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페시타빈은 1일 2회 대상에 투여되는, 방법.
  37. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 400 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 600 mg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 대상에 피하 투여되는, 방법.
  40. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 대상에 복강내 투여되는, 방법.
  41. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 6 mg/kg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 8 mg/kg의 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 8 mg/kg의 초기 용량 이후 약 6 mg/kg의 후속 용량으로 대상에 투여되는, 방법.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 정맥내 투여되는, 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 약 3주마다 1회 투여되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙은 21일 치료 사이클로 대상에 투여되는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 투카티닙은 21일 치료 사이클의 매일 1일 2회 대상에 투여되는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 카페시타빈은 21일 치료 사이클의 제1일 내지 제14일에서 1일 2회 대상에 투여되는, 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 21일 치료 사이클 당 1회 대상에 투여되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 첫 21일 치료 사이클 중 트라스투주맙의 용량은 8 mg/kg이고, 후속 21일 치료 사이클 중 트라스투주맙의 용량은 6 mg/kg인, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상의 치료 결과는 적어도 약 85%의 종양 성장 억제(tumor growth inhibition, TGI) 지수인, 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상의 치료 결과는 약 100%의 TGI 지수인, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에서 하나 이상의 치료 효과는 베이스라인에 비해 대상에 투카티닙 투여 후 개선되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 효과는 암 유래 종양 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 유래 종양 크기는 대상에 투카티닙 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소되는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 대상에 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 보이는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 대상에 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 보이는, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 대상에 투카티닙 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 암의 치료 방법에서 사용하기 위한, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물.
  65. 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는, 대상에서 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  66. 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
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