JP2023517078A - ツカチニブを用いてｈｅｒ２突然変異を有するがんを処置する方法 - Google Patents
ツカチニブを用いてｈｅｒ２突然変異を有するがんを処置する方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を用いて、HER2突然変異を有するがんなどの、がんを処置する方法を提供する。本発明はまた、HER2突然変異を有するがんなどの、がんの処置における使用のためのツカチニブを含む組成物およびキットも提供する。【選択図】図１
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年3月11日に出願された米国仮特許出願第62/988,312号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
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ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：コンピューター可読形態(CRF)の配列表(ファイル名：761682003540SEQLIST.TXT、記録日：2021年3月1日、サイズ：11KB)。
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技術分野
本発明は、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を用いて、HER2突然変異を有するがんなどの、がんを処置する方法に関する。
本発明は、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を用いて、HER2突然変異を有するがんなどの、がんを処置する方法に関する。
HER2(ヒト上皮増殖因子受容体2）/ErbB2/Neuは、上皮増殖因子受容体（EGFR)ファミリーの相同膜貫通受容体チロシンキナーゼ（EGFRおよびHER2～4/ErbB1～4）のメンバーである。EGFRまたはHER3/4へのリガンド結合は、これらのタンパク質のコンフォメーション変化を誘導し、受容体の二量体化を容易にする。受容体の二量体化は、非対称的な様式で2つの細胞内チロシンキナーゼドメイン（TKD)を一緒にし、一方のカルボキシローブは、他方のアミノローブをアロステリックに活性化する。カルボキシ尾部でのチロシンのその後のトランスリン酸化は、下流のシグナル伝達タンパク質の動員のためのドッキング部位を提供する。これらのシグナル伝達タンパク質は、受容体のサブタイプおよび細胞状況に応じて、増殖、生存および分化などの複数の細胞プロセスに影響する。
このがん遺伝子の増幅または過剰発現は、ある特定の侵攻型の乳がんの発達および進行において重要な役割を果たすことが示されている。近年、前記タンパク質は、約30%の乳がん患者のための重要なバイオマーカーおよび療法の標的になってきている。
ツカチニブは、乳がん、結腸直腸がん、および胃がんなどの複数のがんにおいて過剰発現される増殖因子受容体であるHER2に対して高度に選択的である、経口により生体利用可能な、低分子チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)である。世界の15%～20%の乳がん症例が、HER2陽性である。
乳がん、胃がん、および結腸直腸がんなどの典型的なHER2+がんにおいては、HER2の増幅は、別のErbBファミリーメンバーとのホモ二量体化またはヘテロ二量体化を介して強力なシグナル伝達をもたらす。これは、MAPキナーゼと、ホスファチジル-イノシトール-3（PI3)キナーゼ経路との両方の下流の活性化をもたらし、次いで、分裂促進性および生存を増強する。
しかしながら、一部のがんでは、HER2発現は増幅されず、むしろ、HER2はキナーゼドメイン中に活性化突然変異を含有し、これもシグナル伝達および分裂促進性を増加させる。WO2018/200505を参照されたい。HER2活性化突然変異は、様々ながんの型においてオンコジーンドライバーとして作用し得る。WO2018/200505を参照されたい。診療所では、それらを、腫瘍生検または循環無細胞DNA（cfDNA)における次世代シーケンシング（NGS）によって同定することができる。Annals of Oncol 28:136-141 (2017)。前臨床データは、HER2の「ホットスポット」突然変異が、構成的に活性であり、in vitroおよびin vivoで形質転換能力を有し、抗HER2に基づく療法に対する可変的な感受性を示し得ることを示す。J Mol Diagn, 17(5):487-495 (2015)、Nat Gen 51, 207-216 (2019)。最近の臨床試験もまた、HER2突然変異を担持する様々な腫瘍に対するHER2標的薬の潜在的な活性を示した。HER2標的剤は、潜在的には、これらの活性化突然変異を担持するがんの処置にとって有用であり得る。ESMO Open 2017; 2: e000279。しかしながら、HER2突然変異を有するがんを標的とするための努力は、おそらく、その低い頻度、これらの突然変異の生物活性の不十分な理解、およびパッセンジャー突然変異からドライバーを分離する難しさのため、臨床的成功が限られてきた。The Oncologist 24(12):e1303-e1314 (2019)。
特許出願、特許刊行物、および科学文献を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、あたかもそれぞれ個々の参考文献が具体的かつ個別的に参照により組み込まれると示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、がんが突然変異型のHER2を発現すると決定されている、方法が本明細書で提供される。また、対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、対象が突然変異型のHER2を発現する、方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、DNA配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、RNA配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、核酸配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、核酸配列決定は、次世代配列決定(NGS)である。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、対象から得られる試料を分析することによって決定される。いくつかの実施形態では、対象から得られる試料は、無細胞血漿試料である。いくつかの実施形態では、対象から得られる試料は、腫瘍生検である。いくつかの実施形態では、がんは、HER2増幅を有せず、HER2増幅の非存在は、免疫組織化学分析(IHC)によって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、0または1+のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアは、免疫組織化学分析(IHC)によって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、HER2タンパク質レベルの2倍未満の増加を有する。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、配列番号1のアミノ酸配列と比較して、少なくとも1個のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。いくつかの実施形態では、HER2における突然変異は、活性化突然変異である。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換L755Sを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換V777Lを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換S310Yを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、G776 YVMA挿入(G776 ins YVMA)を含む。いくつかの実施形態では、がんは、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、胆嚢がん、および乳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、HER2陽性乳がんである。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物は、約150mg～約650mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物は、約300mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物は、1日1回または2回投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物は、1日あたり約300mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上のさらなる治療剤を対象に投与して、がんを処置することをさらに含む。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよび抗HER2抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよびトラスツズマブである。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、約500mg/m2～約1500mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、約1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約400mg～約800mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約600mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、対象に皮下投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、対象に腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約4mg/kg～約10mg/kgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約6mg/kgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約8mg/kgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約8mg/kgの初期用量で、次いで、約6mg/kgのその後の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約1週毎に1回、約2週毎に1回、約3週毎に1回、または約4週毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約3週毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブは、21日の処置サイクルで対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、21日の処置サイクルのそれぞれの日に、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目のそれぞれの日に、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、21日の処置サイクルあたり1回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、最初の21日の処置サイクル中のトラスツズマブの用量は8mg/kgであり、その後の21日の処置サイクル中のトラスツズマブの用量は6mg/kgである。いくつかの実施形態では、対象の処置は、少なくとも約85%の腫瘍増殖阻害(TGI)指数をもたらす。いくつかの実施形態では、対象の処置は、約100%のTGI指数をもたらす。いくつかの実施形態では、対象における1つ以上の治療効果は、ベースラインと比較して、対象へのツカチニブの投与後に改善される。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療効果は、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏功率、奏功期間、奏功までの時間、無増悪生存期間および全生存からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ツカチニブの対象への投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する。いくつかの実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの対象への投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの対象への投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、対象へのツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
また、本明細書における実施形態のいずれかに記載の使用のための薬剤の製造のための、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書で提供される。
また、本明細書における実施形態のいずれかに記載の使用のための、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物も、本明細書で提供される。
また、本明細書における実施形態のいずれかに記載のキットを使用するための、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を含むキットも、本明細書で提供される。
本明細書に記載の様々な実施形態の特性の1つ、いくつか、または全部を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成させることができることが理解されるべきである。本発明のこれらの態様および他の態様は、当業者には明らかとなるであろう。本発明のこれらの実施形態および他の実施形態は、以下の詳細な説明によってさらに説明される。
特許または出願ファイルは、色付きで実行される少なくとも1つの図面を含有する。色付きの図面を含むこの特許または特許出願刊行物のコピーは、請求および必要手数料の支払い時に特許庁によって提供される。
GL1208胆嚢がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
CR3056結腸直腸がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
HER2 V777Lキナーゼ活性のツカチニブ媒介性阻害を示すグラフである。
GA2140胃がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
GA6210胃がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
LU-5239非小細胞肺がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
HER2 L755Sキナーゼ活性のツカチニブ媒介性阻害を示すグラフである。
CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
G776insYVMA非小細胞肺がん異種移植モデルにおける、ビヒクル、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはツカチニブとトラスツズマブとの組合せで処置されたマウスの経時的な平均(±SEM)腫瘍容積を示すグラフである。
HER2 G776insYVMAキナーゼ活性のツカチニブ媒介性阻害を示すグラフである。
I.定義
本開示をより容易に理解することができるようにするために、ある特定の用語を最初に定義する。本出願で使用される場合、本明細書で別途明示的に提供される場合を除いて、以下の用語はそれぞれ、以下に記載される意味を有する。さらなる定義は、本出願を通して記載される。
本開示をより容易に理解することができるようにするために、ある特定の用語を最初に定義する。本出願で使用される場合、本明細書で別途明示的に提供される場合を除いて、以下の用語はそれぞれ、以下に記載される意味を有する。さらなる定義は、本出願を通して記載される。
本明細書で使用される用語「a」、「an」または「the」は、1つのメンバーを含む態様だけでなく、1より多いメンバーを含む態様も含む。例えば、単数形の「a」、「an」および「the」は、本文が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。かくして、例えば、「細胞(a cell)」に対する参照は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤(the agent)」に対する参照は、当業者には公知の1つ以上の薬剤に対する参照などを含む。
本明細書で使用される用語「または」は、一般的には、非排他的であると解釈されるべきである。例えば、「AまたはBを含む組成物」に対する特許請求は、典型的には、AとBとの両方を含む組成物を含む態様を提供するであろう。しかしながら、「または」は、矛盾なく組み合わせることができずに提供される態様(例えば、9～10または7～8であるpHの組成物)を除外すると解釈されるべきである。
群「AまたはB」は、典型的には、「AおよびBからなる群から選択される」群と同等である。
本明細書で使用される用語「および/または」は、他方を含む、または含まない、2つの特定された特徴または成分のそれぞれの特定の開示と取られるべきである。かくして、本明細書で「Aおよび/またはB」などの語句において使用される用語「および/または」は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A(のみ)」、および「B(のみ)」を含むことが意図される。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句において使用される用語「および/または」は、以下の態様のそれぞれ：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A(のみ)；B(のみ)；およびC(のみ)を包含することが意図される。
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、「含む(comprising)」、「からなる(consisting)」および「本質的にからなる(consisting essentially of)」態様および実施形態を含む。
本明細書で使用される用語「約」および「およそ」は、一般的には、測定値の性質または正確さを考慮して測定された量に関する許容される程度の誤差を意味する。典型的な、例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の20パーセント(%)以内、好ましくは、10%以内、より好ましくは、5%以内である。「約X」に対する参照は、具体的には、少なくとも値X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、および1.05Xを示す。かくして、「約X」は、例えば、「0.98X」の特許請求の限定に関する書かれた記述の支援を教示および提供することが意図される。特に、所与の量を参照する用語「約」および「およそ」は、所与の量自体を包含し、記述する。
あるいは、生物系では、用語「約」および「およそ」は、所与の値の1桁以内、好ましくは、5倍以内、より好ましくは、2倍以内である値を意味してもよい。本明細書で与えられる数量は、別途記述しない限り、近似であり、明示的に記述されない場合、用語「約」または「およそ」を推測できることを意味する。
「約」が数的範囲の始めに適用される場合、それはその範囲の両端に適用される。かくして、「約5～20%」は、「約5%～約20%」と同等である。「約」が値のセットの最初の値に適用される場合、それはそのセット中の全ての値に適用される。かくして、「約7、9、または11mg/kg」は、「約7、約9、または約11mg/kg」と同等である。
本明細書で使用される用語「含む(comprising)」は、一般に、さらなる成分を排除しないと解釈されるべきである。例えば、「Aを含む組成物」に対する特許請求は、AおよびB；A、B、およびC；A、B、C、およびD；A、B、C、D、およびEなどを含む組成物を包含するであろう。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞、および記号は、その国際単位系(SI)の許容される形態で表示される。数値範囲は、その範囲を規定する数を含む。本明細書で提供される見出しは、全体として本明細書を参照することによって有することができる、本開示の様々な態様の限定ではない。したがって、直下で定義される用語は、全体として本明細書を参照することによってより完全に定義される。
本明細書で使用される用語「共投与（co-administration）」は、2つ以上の構造的に異なる化合物の連続または同時投与を含む。例えば、2つ以上の構造的に異なる薬学活性化合物を、2つ以上の構造的に異なる活性な薬学活性化合物を含有する、経口投与のために適合させた医薬組成物を投与することによって同時投与することができる。別の例として、2つ以上の構造的に異なる化合物を、一方の化合物を投与した後、他方の化合物を投与することによって同時投与することができる。2つ以上の構造的に異なる化合物は、抗HER2抗体とツカチニブとから構成されていてもよい。いくつかの例では、同時投与される化合物は、同じ経路によって投与される。他の例では、同時投与される化合物は、異なる経路によって投与される。例えば、一方の化合物を経口投与し、他方の化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内注射によって連続的または同時的に投与することができる。同時的または連続的に投与される化合物または組成物を、抗HER2抗体と、ツカチニブとが、有効な濃度で、対象または細胞中に同時に存在するように投与することができる。
「がん（癌）」とは、体内の異常な細胞の未制御の増殖を特徴とする様々な疾患の広い群を指す。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含んでもよい。未調節の細胞分裂および増殖は、近隣の組織に侵入し、また、リンパ系または血流を介して体内の遠い部分に転移し得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。転移後、遠位腫瘍は、転移前腫瘍「に由来する」と言うことができる。例えば、乳がん「に由来する腫瘍」とは、転移した乳がんの結果である腫瘍を指す。
がんの文脈では、用語「ステージ」とは、がんの程度の分類を指す。がんのステージを決定する場合に考慮される因子としては、限定されるものではないが、腫瘍サイズ、近隣組織への腫瘍侵入、および腫瘍が他の部位に転移したかどうかが挙げられる。あるステージから別のステージへの分化に関する特定の基準およびパラメーターは、がんの種類に応じて変化し得る。がんのステージングは、例えば、予後を決定するか、または最も適切な処置選択肢を同定するのを補助するために使用される。
がんステージングシステムの1つの非限定例は、「TNM」システムと呼ばれる。TNMシステムでは、「T」は、主な腫瘍のサイズおよび程度を指し、「N」は、がんが拡散した近隣のリンパ節の数を指し、「M」は、がんが転移したかどうかを指す。「TX」は、主な腫瘍を測定することができないことを示し、「T0」は、主な腫瘍を認めることができないことを示し、「T1」、「T2」、「T3」および「T4」は、主な腫瘍のサイズまたは程度を示し、ここで、大きい方の数は、より大きい腫瘍または近隣の組織中で増殖した腫瘍に対応する。「NX」は、近隣のリンパ節中のがんを測定することができないことを示し、「N0」は、近隣のリンパ節にがんがないことを示し、「N1」、「N2」、「N3」および「N4」は、がんが拡散したリンパ節の数および位置を示し、ここで、大きい方の数は、がんを含有するリンパ節の数がより多いことに対応する。「MX」は、転移を測定することができないことを示し、「M0」は転移が起こっていないことを示し、「M1」は、がんが体内の他の部分に転移したことを示す。
がんステージングシステムの別の非限定例として、がんは、5つのステージ：「ステージ0」、「ステージI」、「ステージII」、「ステージIII」または「ステージIV」の1つを有すると分類または等級付けられる。ステージ0は、異常な細胞が存在するが、近隣組織に拡散していないことを示す。これは、in situの癌(CIS)とも一般的に呼ばれる。CISは、がんではないが、後にがんに発達し得る。ステージI、II、およびIIIは、がんが存在することを示す。より高い数は、より大きい腫瘍サイズまたは近隣組織に拡散した腫瘍に対応する。ステージIVは、がんが転移したことを示す。当業者であれば、異なるがんステージングシステムに精通し、それらを容易に適用または解釈することができるであろう。
用語「HER2」(HER2/neu、ERBB2、CD340、受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB-2、プロトオンコジーンNeu、およびヒト上皮増殖因子受容体2としても知られる)は、ヒト上皮増殖因子受容体(HER/EGFR/ERBB)ファミリーの受容体チロシンキナーゼのメンバーを指す。HER2の増幅または過剰発現は、結腸直腸がん、胃がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC))、胆管がん(例えば、胆管癌、胆嚢がん)、膀胱がん、食道がん、メラノーマ、卵巣がん、肝臓がん、前立腺がん、膵がん、小腸がん、頭頸部がん、子宮がん、子宮頸がん、および乳がんなどの、ある特定の侵攻型のがんの発達および進行において重要な役割を果たしている。HER2ヌクレオチド配列の非限定例は、GenBank参照番号NP_001005862、NP_001289936、NP_001289937、NP_001289938、およびNP_004448に記載されている。HER2ペプチド配列の非限定例は、GenBank参照番号NP_001005862、NP_001276865、NP_001276866、NP_001276867、およびNP_004439に記載されている。
HER2が細胞中または細胞上で増幅または過剰発現される場合、その細胞は「HER2陽性」であると呼ばれる。HER2陽性細胞中でのHER2の増幅または過剰発現のレベルは、0～3の範囲のスコア(すなわち、HER2 0、HER2 1+、HER2 2+、またはHER2 3+)として一般に表され、より高いスコアは、より高い程度の発現に対応する。Mol Biol Int. 2014:852748 (2014).スコア化法は、免疫組織化学により決定される細胞膜染色に基づくものであってもよく、これは次のとおりである：
i. 3+: 陽性HER2発現、侵襲性腫瘍細胞の30%より多くの、均一で集中的な染色；
ii. 2+: HER2タンパク質発現についてのはっきりしない染色、完全な膜染色であって強度が不均一または弱いが、少なくとも10%の細胞で外周部分に分布している；
iii. 0若しくは1+: HER2タンパク質発現について陰性。
i. 3+: 陽性HER2発現、侵襲性腫瘍細胞の30%より多くの、均一で集中的な染色；
ii. 2+: HER2タンパク質発現についてのはっきりしない染色、完全な膜染色であって強度が不均一または弱いが、少なくとも10%の細胞で外周部分に分布している；
iii. 0若しくは1+: HER2タンパク質発現について陰性。
ONT-380およびARRY-380としても知られる、用語「ツカチニブ」は、HER2活性化を抑制する、または遮断する低分子チロシンキナーゼ阻害剤を指す。ツカチニブは、以下の構造を有する：
用語「抗HER2抗体」とは、HER2タンパク質に結合する抗体を指す。がんの処置のために使用される抗HER2抗体は、典型的には、モノクローナルであるが、ポリクローナル抗体はこの用語によって排除されない。抗HER2抗体は、様々なメカニズムによってHER2活性化または下流のシグナル伝達を阻害する。非限定例として、抗HER2抗体は、リガンド結合、受容体活性化もしくは受容体シグナル増殖を防止し、細胞表面へのHER2発現もしくは局在化の減少をもたらし、HER2切断を阻害するか、または抗体媒介性細胞傷害を誘導することができる。本発明の方法および組成物における使用にとって好適である抗HER2抗体の非限定例としては、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン(T-DM1としても知られる)、マルゲツキシマブ、およびその組合せが挙げられる。
用語「腫瘍増殖阻害(TGI)指数」とは、薬剤(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せ)が、未処置の対照と比較した場合、腫瘍の増殖を阻害する程度を表すのに使用される値を指す。TGI指数は、以下の式：
本明細書で使用される用語「相乗的」または「相乗作用」とは、成分または薬剤の組合せ(例えば、ツカチニブと抗HER2抗体との組合せ)の投与が、個々の成分の付加的特性または効果に基づいて予想される効果よりも高い効果(例えば、腫瘍増殖の阻害、生存時間の延長)をもたらす場合に観察される結果を指す。いくつかの実施形態では、相乗効果は、Bliss分析(例えば、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Foucquierら、Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149を参照されたい)を実施することによって決定される。Bliss Independenceモデルは、薬物の効果が、確率的なプロセスの結果であることを推測し、薬物が完全に独立して作用する(すなわち、薬物が互いに干渉しない(例えば、薬物が異なる作用部位を有する)が、それぞれが共通の結果に寄与する)と推測する。Bliss Independenceモデルによれば、2つの薬物の組合せの予測される効果は、式：
薬物の組合せの観察される効果は、例えば、TGI指数、腫瘍サイズ(例えば、容積、質量)、2つの時点間(例えば、処置が投与される第1日と、処置が最初に投与された後の特定の日数との間)の腫瘍サイズ(例えば、容積、質量)の絶対変化、2つ以上の時点間(例えば、処置が投与される第1日と、処置が最初に投与された後の特定の日数との間)の腫瘍サイズ(例えば、容積、質量)の変化の速度、または対象もしくは対象集団の生存時間に基づいてもよい。TGI指数が薬物の組合せの観察される効果の尺度として取られる場合、TGI指数を、1つ以上の時点で決定することができる。TGI指数が2つ以上の時点で決定される場合、いくつかの例では、複数のTGI指数の平均値または中央値を、観察される効果の尺度として使用することができる。さらに、TGI指数を、単一の対象または対象集団において決定することができる。TGI指数が集団において決定される場合、集団における平均または中央TGI指数(例えば、1つ以上の時点での)を、観察される効果の尺度として使用することができる。腫瘍サイズまたは腫瘍増殖の速度が観察される効果の尺度として使用される場合、腫瘍サイズまたは腫瘍増殖の速度を、対象または対象集団において測定することができる。いくつかの例では、腫瘍サイズまたは腫瘍増殖の平均値または中央値は、2つ以上の時点での対象について、または1つ以上の時点での対象集団の間で決定される。生存時間が集団において測定される場合、平均または中央生存時間を、観察される効果の尺度として使用することができる。
予測される組合せ効果EABを、組合せを構成する薬物(例えば、ツカチニブと抗HER2抗体)の単回用量または複数回用量を使用して算出することができる。いくつかの実施形態では、予測される組合せ効果EABは、それぞれの薬物AおよびB(例えば、ツカチニブおよび抗HER2抗体)の単回用量のみを使用して算出され、EAおよびEBの値は、単一の薬剤として投与される場合のそれぞれの薬物の観察される効果に基づく。EAおよびEBの値が、単一の薬剤として薬物AおよびBを投与する観察される効果に基づく場合、EAおよびEBは、例えば、TGI指数、1つ以上の時点で測定される腫瘍サイズ(例えば、容積、質量)、2つ以上の時点間(例えば、処置が投与される第1日と、処置が最初に投与された後の特定の日数との間)の腫瘍サイズ(例えば、容積、質量)の絶対変化、2つ以上の時点間(例えば、処置が投与される第1日と、処置が最初に投与された後の特定の日数との間)の腫瘍サイズ(例えば、容積、質量)の変化の速度、またはそれぞれの処置群の対象もしくは対象集団の生存時間に基づいてもよい。
TGI指数が観察される効果の尺度として取られる場合、TGI指数を、1つ以上の時点で決定することができる。TGI指数が2つ以上の時点で決定される場合、いくつかの例では、平均値または中央値を、観察される効果の尺度として使用することができる。さらに、TGI指数を、それぞれの処置群の単一の対象または対象集団において決定することができる。TGI指数が対象集団において決定される場合、それぞれの集団における平均または中央TGI指数(例えば、1つ以上の時点での)を、観察される効果の尺度として使用することができる。腫瘍サイズまたは腫瘍増殖の速度が観察される効果の尺度として使用される場合、腫瘍サイズまたは腫瘍増殖の速度を、それぞれの処置群の対象または対象集団において測定することができる。いくつかの例では、腫瘍サイズまたは腫瘍増殖の平均値または中央値は、2つ以上の時点での対象について、または1つ以上の時点での対象集団の間で決定される。生存時間が集団において測定される場合、平均または中央生存時間を、観察される効果の尺度として使用することができる。
いくつかの実施形態では、予測される組合せ効果EABは、用量範囲を使用して算出される(すなわち、単一の薬剤として投与される場合のそれぞれの薬物の効果が、複数の用量で観察され、複数の用量での観察される効果が、特定の用量での予測される組合せ効果を決定するために使用される)。非限定例として、EABを、以下の式：
いくつかの実施形態では、2つ以上の薬物の組合せは、組合せが薬物の組合せに関する予測されるTGI指数より大きい観察されるTGI指数をもたらす場合(例えば、予測されるTGI指数が、薬物が付加的である組合せ効果をもたらしたとの前提に基づく場合)に相乗的であると考えられる。いくつかの例では、組合せは、観察されるTGI指数が、薬物の組合せに関する予測されるTGI指数よりも少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%大きい場合、相乗的であると考えられる。
いくつかの実施形態では、腫瘍増殖の速度(例えば、腫瘍のサイズ(例えば、容積、質量)の変化の速度)が、薬物の組合せが相乗的であるかどうかを決定するために使用される(例えば、薬物の組合せは、腫瘍増殖の速度が、薬物の組合せが付加効果をもたらした場合に予想されるものよりも遅い場合、相乗的である)。他の実施形態では、生存時間が、薬物の組合せが相乗的であるかどうかを決定するために使用される(例えば、対象または対象集団の生存時間が、薬物の組合せが付加効果をもたらした場合に予想されるものよりも長い場合、薬物の組合せは相乗的である)。
対象の「処置」または「療法」とは、疾患と関連する症状、合併症、状態、または生化学的指標の開始、進行、発達、重症度、または再発を逆転させる、軽減する、改善する、阻害する、減速させる、または防止する目的で、対象に対して実施される任意の型の介入もしくはプロセス、または対象への活性薬剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。
「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、限定されるものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、およびモルモットなどのげっ歯類などの脊椎動物を含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。用語「対象」および「患者」および「個体」は、本明細書では互換的に使用される。
薬物または治療剤の「有効量」または「治療有効量（治療上有効な量）」または「治療有効用量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用される場合、疾患の開始に対して対象を保護する、または疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増大、もしくは疾患の苦痛に起因する障害もしくは身体障害の防止によって証明される疾患退縮を促進する薬物の任意の量である。治療剤が疾患退縮を促進する能力を、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはin vitroアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによるなど、当業者には公知の様々な方法を使用して評価することができる。
例として、腫瘍の処置のために、治療有効量の抗がん剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置の対象(例えば、1以上の未処置の対象)と比較して、処置された対象(例えば、1以上の処置された対象)において、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%阻害する。いくつかの実施形態では、治療有効量の抗がん剤は、細胞増殖または腫瘍増殖を、未処置の対象(例えば、1以上の未処置の対象)と比較して、処置された対象(例えば、1以上の処置された対象)において100%阻害する。
本開示の他の実施形態では、腫瘍退縮を観察することができ、それは少なくとも約20日、少なくとも約30日、少なくとも約40日、少なくとも約50日、または少なくとも約60日の期間にわたって継続する。
治療有効量の薬物(例えば、ツカチニブ)は、がんを発症するリスクがある対象(例えば、前がん状態を有する対象)またはがんの再発に罹患している対象に、単独で、または抗がん剤と組み合わせて投与した場合、がんの発症または再発を阻害する薬物の任意の量である、「予防有効量」を含む。いくつかの実施形態では、予防有効量は、がんの発症または再発を完全に防止する。がんの発症または再発を「阻害すること」は、がんの発症もしくは再発の可能性を低下させること、またはがんの発症もしくは再発を完全に防止することを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量（subtherapeutic dose）」は、過増殖性疾患(例えば、がん)の処置のために単独で投与される場合の治療化合物の通常の、または典型的な用量よりも低い治療化合物(例えば、ツカチニブ)の用量を意味する。
例として、「抗がん剤」は、対象におけるがん退縮を促進する。いくつかの実施形態では、治療有効量の薬物は、がんを除去する点までがん退縮を促進する。「がん退縮を促進すること」は、単独での、または抗がん剤と組み合わせた、有効量の薬物の投与が、腫瘍増殖もしくはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも1つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状がない期間の頻度および持続時間の増大、または疾患の苦痛に起因する障害もしくは身体障害の防止をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性と、生理学的安全性との両方を含む。薬理学的有効性とは、患者におけるがん退縮を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性とは、薬物の投与の結果もたらされる、細胞、臓器および/または生物レベルでの毒性のレベルまたは他の有害な生理学的効果(有害効果)を指す。
「持続的応答」とは、処置の停止後に腫瘍増殖を低減させる持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与段階の開始時のサイズと比較して同じであるか、またはより小さいままであってもよい。いくつかの実施形態では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じである、または処置期間よりも少なくとも1.5、2.0、2.5、もしくは3倍長い持続時間を有する。
本明細書で使用される場合、「完全寛解」または「CR」とは、全ての標的病変の消失を指す；「部分寛解」または「PR」とは、ベースライン最長直径合計(SLD)を参照として取る、標的病変のSLDの少なくとも30%の減少を指す；「安定疾患」または「SD」とは、処置が開始して以来の最小のSLDを参照として取る、PRの資格を得るほどの標的病変の十分な縮小でもなく、PDの資格を得るほどの十分な増加でもないことを指す。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「PFS」とは、処置される疾患(例えば、癌)が悪化しない処置中および処置後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全寛解または部分寛解を経験した時間量、ならびに患者が安定疾患を経験した時間量を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「全奏功率」または「ORR」とは、完全寛解(CR)率と部分寛解(PR)率との和を指す。
本明細書で使用される場合、「全生存」または「OS」とは、特定の期間後に生存している可能性が高い群の個体のパーセンテージを指す。
本明細書で言及される用語「重量ベースの用量」とは、対象に投与される用量が、対象の重量に基づいて算出されることを意味する。例えば、60kg体重の対象が、6.0mg/kgの、トラスツズマブなどの薬剤を必要とする場合、当業者であれば、前記対象への投与のための薬剤の適切な量(すなわち、360mg）を計算し、使用することができる。
本開示の方法に関する用語「固定用量」の使用は、2つ以上の異なる薬剤(例えば、ツカチニブと抗HER2抗体)が、互いに特定の(固定)比で対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、固定用量は、薬剤の量(例えば、mg)に基づく。ある特定の実施形態では、固定用量は、薬剤の濃度(例えば、mg/ml)に基づく。例えば、対象に投与されるツカチニブの抗HER2抗体に対する1:2の比は、約300mgのツカチニブと約600mgの抗HER2抗体または約3mg/mlのツカチニブと約6mg/mlの抗HER2抗体が対象に投与されることを意味してもよい。
本開示の方法および用量に関する用語「一律用量」の使用は、対象の重量または体表面積(BSA)に関係なく対象に投与される用量を意味する。一律用量は、したがって、mg/kg用量として提供されないが、むしろ、薬剤(例えば、ツカチニブまたは抗HER2抗体)の絶対量として提供される。例えば、60kg体重の対象および100kg体重の対象は、同じ用量(例えば、300mg)のツカチニブを受けるであろう。
語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分と化学的および/もしくは毒性的に、ならびに/またはそれを用いて処置される哺乳動物と適合しなければならないことを示す。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される担体」とは、活性薬剤の細胞、生物、または対象への投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される担体」とは、本発明の組成物中に含有させることができ、対象に対して有意な有害毒性効果を引き起こさない担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体の非限定例としては、水、NaCl、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、ノーマルスクロース、ノーマルグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香料および着色料、リポソーム、分散媒体、マイクロカプセル、カチオン性脂質担体、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。担体はまた、製剤に安定性、無菌性および等張性を提供するための物質(例えば、抗微生物保存剤、酸化防止剤、キレート剤および緩衝剤)、微生物の作用を防止するための物質(例えば、抗微生物剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など)、または製剤に食用の香味を提供するための物質であってもよい。いくつかの例では、担体は、標的細胞または組織への低分子薬物または抗体の送達を容易にする薬剤である。当業者であれば、他の薬学的担体が本発明において有用であることを認識するであろう。
本明細書で使用される語句「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、4,4'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩)、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対抗イオンなどの別の分子の含有を含んでもよい。対抗イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に1より多い荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例は、複数の対抗イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、1以上の荷電原子および/または1以上の対抗イオンを有してもよい。
「投与すること」または「投与」とは、当業者には公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用する、対象への治療剤の物理的導入を指す。例示的な投与経路としては、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路、例えば、注射もしくは輸注（例えば、静脈内輸注）が挙げられる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、通常は注射による、腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病変内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および輸注、ならびにin vivoでのエレクトロポレーションが挙げられる。治療剤を、非経口経路により、または経口的に投与することができる。他の非経口経路としては、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻内、膣内、直腸、舌下または局所が挙げられる。投与を、例えば、1回、複数回、および/または1以上の延長期間にわたって実施することもできる。
本明細書では互換的に使用される用語「ベースライン」または「ベースライン値」は、両方の投与前、または両方の投与の開始時の症状の測定値または特徴付けを指してもよい。ベースライン値を、参照値と比較して、本明細書で企図される疾患（例えば癌）の症状の低減または改善を決定することができる。本明細書では互換的に使用される用語「参照」または「参照値」は、両方の投与後の症状の測定値または特徴付けを指してもよい。参照値を、投薬レジメンもしくは処置サイクルの間に1回以上、または投薬レジメンもしくは処置サイクルの完了時に測定することができる。「参照値」は、絶対値；相対値；上限および/もしくは下限を有する値；値の範囲；平均値(average)；中央値；平均値（算術平均値、mean)；またはベースライン値と比較した値であってもよい。
同様に、「ベースライン値」は、絶対値；相対値；上限および/もしくは下限を有する値；値の範囲；平均値(average)；中央値；平均値(算術平均値、mean)；または参照値と比較した値であってもよい。参照値および/またはベースライン値を、1の個体から、2の異なる個体から、または個体群（例えば、2、3、4、5以上の個体の群）から取得することができる。
本明細書で使用される用語「単剤療法」は、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物が、処置サイクルの間に対象に投与される唯一の抗がん剤であることを意味する。しかしながら、他の治療剤を対象に投与してもよい。例えば、炎症、疼痛、体重減少、および全身倦怠感を含む、基礎となるがん自体ではなく、がんと関連する症状を処置するために、例えば、がんを有する対象に投与される抗炎症剤または他の薬剤を、単剤療法の期間に投与することができる。
本明細書で使用される場合、「有害事象」（AE）は、医学的処置の使用と関連する、任意の好ましくない、一般的には、意図しない、または望ましくない兆候（検査所見異常を含む）、症状、または疾患である。医学的処置は、1つ以上の関連するAEを有し、それぞれのAEは同じか、または異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法に対する参照は、異なる処置レジメンの使用と関連する1つ以上のAEの発生および/または重症度を低下させる処置レジメンを意味する。
本明細書で使用される場合、「重篤有害事象」または「SAE」は、以下の基準のうちの1つを満たす有害事象である：
・致死的、または生命を脅かすものである（重篤有害事象の定義で使用されるように、「生命を脅かす」とは、患者が事象の時点で死亡の危険にあった事象を指す；それは仮定でそれがより重篤であった場合に死亡を引き起こしたかもしれない事象を指すものではない）。
・永続的または有意な身体障害/無能力をもたらす。
・先天異常/出生異常である。
・医学的に有意である、すなわち、患者を危険にさらすか、または上に列挙された転帰の1つを防止するために内科的もしくは外科的介入を必要とし得る事象と定義される。医学的および科学的判断は、AEが「医学的に有意」であるかどうかの決定において訓練する必要がある。
・以下：1）状態の悪化と関連しない、基礎疾患の日常的な処置またはモニタリング；2）試験中の適応症と関連せず、インフォームドコンセントに署名して以来悪化していない、元々存在する状態の選択的処置または予め計画された処置；および3）患者の全身状態の悪化が存在しない中での社会的理由およびレスパイトケアを除く、院内入院または現行の入院の延長を必要とする。
・致死的、または生命を脅かすものである（重篤有害事象の定義で使用されるように、「生命を脅かす」とは、患者が事象の時点で死亡の危険にあった事象を指す；それは仮定でそれがより重篤であった場合に死亡を引き起こしたかもしれない事象を指すものではない）。
・永続的または有意な身体障害/無能力をもたらす。
・先天異常/出生異常である。
・医学的に有意である、すなわち、患者を危険にさらすか、または上に列挙された転帰の1つを防止するために内科的もしくは外科的介入を必要とし得る事象と定義される。医学的および科学的判断は、AEが「医学的に有意」であるかどうかの決定において訓練する必要がある。
・以下：1）状態の悪化と関連しない、基礎疾患の日常的な処置またはモニタリング；2）試験中の適応症と関連せず、インフォームドコンセントに署名して以来悪化していない、元々存在する状態の選択的処置または予め計画された処置；および3）患者の全身状態の悪化が存在しない中での社会的理由およびレスパイトケアを除く、院内入院または現行の入院の延長を必要とする。
本明細書で使用される場合、用語「約毎週1回」、「約2週毎に1回」または他の類似する投薬間隔の用語は、近似数を意味する。「約毎週1回」は、7日±1日毎、すなわち、6日毎～8日毎を含んでもよい。「約2週毎に1回」は、14日±2日毎、すなわち、12日毎～16日毎を含んでもよい。「約3週毎に1回」は、21日±3日毎、すなわち、18日毎～24日毎を含んでもよい。同様の近似は、例えば、約4週毎に1回、約5週毎に1回、約6週毎に1回、および約12週毎に1回にも適用される。いくつかの実施形態では、約6週毎に1回または約12週毎に1回の投薬間隔は、第1の用量を、第1週の任意の日に投与した後、次の用量を、それぞれ、第6週または第12週の任意の日に投与してもよいことを意味する。他の実施形態では、約6週毎に1回または約12週毎に1回の投薬間隔は、第1の用量が第1週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、次いで、次の用量が、それぞれ、第6週または第12週の同じ日（すなわち、月曜日）に投与されることを意味する。
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比範囲、または整数範囲は、別途指摘しない限り、記載される範囲内の任意の整数の値、および適切な場合、その分数（整数の1/10および1/100など）を含むことが理解されるべきである。
本開示の様々な態様は、以下の小節でさらに詳細に説明される。
II.実施形態の説明
A.ツカチニブを用いてがんを処置するための方法
A.ツカチニブを用いてがんを処置するための方法
一態様では、本発明は、対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、がんが突然変異型のHER2を発現すると決定されている、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、がんが突然変異型のHER2を発現するかどうかを決定することをさらに含む。一態様では、本発明は、HER2突然変異を有する対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。一態様では、本発明は、対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、がんがHER2突然変異を含む、方法を提供する。一態様では、本発明は、HER2突然変異体のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、DNA配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、RNA配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、核酸配列決定によって決定される。いくつかの実施形態では、核酸配列決定は、次世代配列決定(NGS)である。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定される。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、対象から得られる試料を分析することによって決定される。いくつかの実施形態では、対象から得られる試料は、無細胞血漿試料である。いくつかの実施形態では、対象から得られる試料は、腫瘍生検である。いくつかの実施形態では、がんは、HER2増幅を有する。いくつかの実施形態では、がんは、HER2増幅を有しない。いくつかの実施形態では、がんは、HER2増幅を含むと決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、HER2増幅を含まないと決定されている。いくつかの実施形態では、HER2増幅は、IHCによって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、0のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアは、IHCによって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、1+のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアは、IHCによって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、0または1+のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアは、IHCによって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、2+のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアは、IHCによって決定される。いくつかの実施形態では、がんは、3+のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアは、IHCによって決定される。いくつかの実施形態では、HER2は、がんがIHCによって決定された場合に0のスコアを有する場合、増幅されていない。いくつかの実施形態では、HER2は、がんがIHCによって決定された場合に1+のスコアを有する場合、増幅されていない。いくつかの実施形態では、HER2は、がんがIHCによって決定された場合に2+のスコアを有する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんがIHCによって決定された場合に3+のスコアを有する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約125%、約150%、約175%、約200%、約250%、約300%、約350%、約400%、約450%、または約500%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも50%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも75%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも100%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも150%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも200%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも250%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも300%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの
実施形態では、HER2は、それが少なくとも400%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも500%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、または約100倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約1.5倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約2倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約3倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約4倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約5倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約10倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約15倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約20倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約25倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約30倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約40倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、HER2タンパク質レベルの少なくとも約50倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約60倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約70倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約80倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約90倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約100倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、ヒト野生型HER2アミノ酸配列と比較して、少なくとも1個のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。いくつかの実施形態では、野生型HER2は、MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV(配列番号1)のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、HER2における突然変異は、活性化突然変異である。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2の細胞外ドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2の膜貫通ドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2の膜近傍ドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2のキナーゼドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換L755Sを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換V777Lを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換S310Yを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、G776 YVMA挿入(G776 ins YVMA)を含む。G776 ins YVMA突然変異型のHER2は、HER2タンパク質の772～775位のアミノ酸配列であるYVMA(配列番号2)(チロシン、バリン、メチオニン、アラニン)が、もう1回置き換えられている突然変異体である(「Y772 A775dup」または「A775 G776insYVMA」とも呼ばれる)。Nature. 2004 Sep 30; 431 (7008): 525-6、およびCancer Res. 2005 Mar 1; 65 (5): 1642-6。いくつかの実施形態では、HER2突然変異は、構成的なHER2キナーゼドメイン活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、がんは、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、胆嚢がん、および乳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、胃がんである。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、胆嚢がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、HER2陽性乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。
実施形態では、HER2は、それが少なくとも400%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、それが少なくとも500%、がんにおいて過剰発現されている場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、または約100倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約1.5倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約2倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約3倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約4倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約5倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約10倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約15倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約20倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約25倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約30倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約40倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、HER2タンパク質レベルの少なくとも約50倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約60倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約70倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約80倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約90倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、HER2は、がんにおけるHER2タンパク質レベルの少なくとも約100倍の増加が存在する場合、増幅されている。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、ヒト野生型HER2アミノ酸配列と比較して、少なくとも1個のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む。いくつかの実施形態では、野生型HER2は、MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV(配列番号1)のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、HER2における突然変異は、活性化突然変異である。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2の細胞外ドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2の膜貫通ドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2の膜近傍ドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異は、HER2のキナーゼドメイン中にある。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換L755Sを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換V777Lを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、アミノ酸置換S310Yを含む。いくつかの実施形態では、突然変異型のHER2は、G776 YVMA挿入(G776 ins YVMA)を含む。G776 ins YVMA突然変異型のHER2は、HER2タンパク質の772～775位のアミノ酸配列であるYVMA(配列番号2)(チロシン、バリン、メチオニン、アラニン)が、もう1回置き換えられている突然変異体である(「Y772 A775dup」または「A775 G776insYVMA」とも呼ばれる)。Nature. 2004 Sep 30; 431 (7008): 525-6、およびCancer Res. 2005 Mar 1; 65 (5): 1642-6。いくつかの実施形態では、HER2突然変異は、構成的なHER2キナーゼドメイン活性化をもたらす。いくつかの実施形態では、がんは、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、胆嚢がん、および乳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、胃がんである。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、胆嚢がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、HER2陽性乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんなどの肺がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは胆嚢がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、活性化HER2突然変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、アミノ酸置換L755Sを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、アミノ酸置換V777Lを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、アミノ酸置換S310Yを含む突然変異型のHER2を含む。いくつかの実施形態では、がんは、HER2陽性乳がんなどの乳がんであり、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む突然変異型のHER2を含む。
いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。いくつかの実施形態では、乳がんは、脳に転移している。いくつかの実施形態では、がんは、局所的に進行したものである。いくつかの実施形態では、がんは、切除不能である。いくつかの実施形態では、対象は、がんのための1つ以上のさらなる治療剤で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、がんのための1つ以上のさらなる治療剤で以前に処置されたことがあり、その処置に応答しなかった。いくつかの実施形態では、対象は、がんのための1つ以上のさらなる治療剤で以前に処置されたことがあり、その処置の後に再発した。いくつかの実施形態では、対象は、がんのための1つ以上のさらなる治療剤で以前に処置されたことがあり、その処置の間に疾患進行を経験した。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、抗HER2抗体または抗HER2抗体-薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、抗HER2抗体である。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、抗HER2抗体-薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ、ペルツズマブおよび/またはT-DM1で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブで以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ペルツズマブで以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、T-DM1で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブおよびペルツズマブで以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブおよびT-DM1で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、ペルツズマブおよびT-DM1で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ、ペルツズマブおよびT-DM1で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与される前の過去1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、2週間、3週間、4週間、6週間、2ヶ月、3ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、15ヶ月、18ヶ月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年または10年以内にがんのための別の治療剤で以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与される前の過去12ヶ月以内にがんのための別の治療剤で以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、がんのための別の治療剤で以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、またはカペシタビンで以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、ラパチニブで以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、ネラチニブで以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、アファチニブで以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、カペシタビンで以前に処置されたことがない。
いくつかの実施形態では、試料細胞中のHER2状態が決定される。決定は、処置(すなわち、ツカチニブの投与)が始まる前、処置中、または処置が完了した後に行ってもよい。いくつかの例では、HER2状態の決定は、療法を変化させる決定(例えば、抗HER2抗体を処置レジメンに加えること、ツカチニブの使用を中止すること、療法を完全に中止すること、または別の処置方法から本発明の方法に切り替えること)をもたらす。
いくつかの実施形態では、試料細胞は、がん細胞である。いくつかの例では、試料細胞は、がんを有する対象から得られる。試料細胞を、生検標本として、外科的切除により、または微細針吸引(FNA)として取得することができる。いくつかの実施形態では、試料細胞は、循環腫瘍細胞(CTC)である。
HER2発現を、参照細胞と比較することができる。いくつかの実施形態では、参照細胞は、試料細胞と同じ対象から得られる非がん細胞である。他の実施形態では、参照細胞は、異なる対象または対象集団から得られる非がん細胞である。いくつかの実施形態では、HER2の発現の測定は、例えば、HER2遺伝子コピー数もしくは増幅の決定、核酸配列決定(例えば、ゲノムDNAもしくはcDNAの配列決定またはRNA配列決定)、mRNA発現の測定、タンパク質存在量の測定、またはその組合せを含む。HER2試験法としては、免疫組織化学(IHC)、in situハイブリダイゼーション、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、発色in situハイブリダイゼーション(CISH)、ELISA、ならびにRT-PCRおよびマイクロアレイ分析などの技術を使用するRNA定量(例えば、HER2発現の)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、HER2突然変異の存在または非存在は、例えば、がん患者から腫瘍組織を収集すること、およびリアルタイム定量的PCR(qRT-PCR)またはマイクロアレイ分析などの方法を実施することによって確認される。いくつかの実施形態では、腫瘍組織は、ホルマリン固定パラフィン包埋標本(FFPE)である。いくつかの実施形態では、HER2突然変異の存在または非存在は、がん患者から無細胞循環腫瘍DNA(ctDNA)を収集すること、および次世代配列決定(NGS)などの方法を実施することによって確認される(J Clin Oncol 2013; 31: 1997-2003、Clin Cancer Res 2012; 18: 4910-8、J Thorac Oncol 2012; 7: 85-9、Lung Cancer 2011; 74: 139-44、Cancer Res 2005; 65: 1642-6、Cancer Sci 2006; 97: 753-9、およびESMO Open 2017; 2: e000279)。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいてHER2突然変異を検出するために使用される核酸としては、ゲノムDNA、ゲノムDNAから転写されるRNA、およびRNAから生成されるcDNAが挙げられる。核酸は、脊椎動物、例えば、哺乳動物に由来してもよい。核酸は、それが特定の供給源に見出される核酸のコピーである場合、特定の供給源に直接由来する、または特定の供給源「に由来する」と言われる。
ある特定の実施形態では、核酸は、核酸のコピー、例えば、増幅の結果得られるコピーを含む。例えば、突然変異を検出するために所望の量の材料を取得するための増幅が、ある特定の例において望ましい場合がある。次いで、アンプリコンは、突然変異がアンプリコン中に存在するかどうかを決定するために、以下に記載のものなどの、突然変異検出方法を受けてもよい。
体細胞突然変異または変異を、当業者には公知のある特定の方法によって検出することができる。そのような方法としては、限定されるものではないが、DNA配列決定、体細胞突然変異特異的ヌクレオチド組込みアッセイおよび体細胞突然変異特異的プライマー伸長アッセイ(例えば、体細胞突然変異特異的PCR、体細胞突然変異特異的リガーゼ連鎖反応(LCR)、およびギャップLCR伸長アッセイ)を含むプライマー、突然変異特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ)、切断剤からの保護が核酸二重鎖中のフッ素化された塩基を検出するために使用される切断保護アッセイ、変異体および野生型核酸分子の移動度を比較する電気泳動分析、変性勾配ゲル電気泳動(例えば、Myersら(1985) Nature 313: 495に記載のようなDGGE)、非インチ(uninched)塩基対上でのRNase切断の分析、ヘテロ二重鎖DNAの化学的または酵素的切断の分析、質量分析(例えば、MALDI-TOF)；遺伝子ビット分析(GBA)、5’ヌクレアーゼアッセイ(例えば、TaqManTm)、および分子経路標識を使用するアッセイが挙げられる。
標的核酸における変異の検出を、当業界で周知の技術を使用する分子クローニングおよび標的核酸の配列決定によって達成することができる。あるいは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などの増幅技術を使用して、腫瘍組織に由来するゲノムDNA調製物から直接的に標的核酸配列を増幅することができる。次いで、増幅された配列の核酸配列を決定し、それから変異を同定することができる。増幅技術は当業界で周知であり、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応は、Saikiら、Science 239: 487, 1988; 米国特許第4,683,203号および第4,683,195号に記載されている。
当業界で公知のリガーゼ連鎖反応を使用して、標的核酸配列を増幅することもできる。例えば、Wuら、Genomics 4: 560-569 (1989)を参照されたい。また、対立遺伝子特異的PCRとして知られる技術を使用して、体細胞突然変異(例えば、置換)を検出することもできる。例えば、RuanoおよびKidd (1989) Nucleic Acids Research 17: 8392; McClay ら(2002) Analytical Biochem.301: 200-206を参照されたい。この技術のある特定の実施形態では、プライマーの3’末端ヌクレオチドは、ある特定のバリエーションの標的核酸と相補的である(すなわち、それと塩基対を特異的に形成する)。突然変異特異的プライマーが使用される。特異的突然変異が存在しない場合、増幅産物は観察されない。増幅耐性突然変異システム(ARMS)を使用して、変異(例えば、置換)を検出することもできる。ARMSは、例えば、欧州特許出願公開第0332435号、およびNewtonら、Nucleic Acids Research, 17: 7, 1989に記載されている。
変異(例えば、置換)を検出するのに有用な他の方法としては、限定されるものではないが、(1)単一塩基伸長アッセイなどの突然変異特異的ヌクレオチド組込みアッセイ(例えば、Chenら(2000) Genome Res. 10: 549-557を参照されたい)；(2)突然変異特異的プライマー伸長アッセイ(例えば、Yeら(2001) Hum. Mut. 17: 305-316を参照されたい)；(3)5'ヌクレアーゼアッセイ(例えば、De La Vegaら (2002) BioTechniques 32: S48-S54(TaqMan(登録商標)アッセイを記載する)を参照されたい)；(4)分子経路標識を使用するアッセイ(例えば、Tyagiら(1998) Nature Biotech. 16: 49-53を参照されたい)；(5)オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ(例えば、Grossmanら(1994) Nuc. Acids Res. 22: 4527-4534を参照されたい)および(6)対立遺伝子特異的PCRが挙げられる。
変異（バリエーション）を、ミスマッチ検出法によって検出することもできる。ミスマッチは、100%相補的ではないハイブリダイズした核酸二重鎖である。完全な相補性の欠如は、欠失、挿入、逆位、または置換に起因し得る。ミスマッチ検出法の一例は、例えば、Fahamら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 14717-14722 (2005)に記載されたミスマッチ回復検出(MRD)アッセイである。ミスマッチ切断技術の別の例は、Myersら、Science 230: 1242, 1985に詳細に記載されたRNase保護法である。例えば、変異を検出するために使用される方法は、ヒト野生型標的核酸と相補的である標識リボプローブの使用を含んでもよい。リボプローブと、組織試料に由来する標的核酸とを一緒にアニーリング(ハイブリダイズ)させた後、RNase A酵素で消化し、二重鎖RNA構造中のいくつかのミスマッチを検出することができる。ミスマッチをRNase Aによって検出する場合、それはミスマッチの部位で切断される。かくして、アニーリングしたRNA調製物を電気泳動ゲルマトリックス上で分離する時、ミスマッチが検出され、RNase Aによって切断される場合、DNAおよびリボプローブに関して、mRNAまたは完全長二重鎖RNAよりも小さいRNA産物が観察される。リボプローブは標的核酸の完全長である必要はないが、それが突然変異を有すると疑われる位置を含む限り、標的核酸の一部であってもよい。
同様の様式で、DNAプローブを使用して、例えば、酵素的または化学的切断を介して、ミスマッチを検出することができる。例えば、Cottonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 4397, 1988を参照されたい。あるいは、ミスマッチした二重鎖のマッチした二重鎖への電気泳動移動度の移行によって、相違を検出することができる。例えば、Cariello, Human Genetics, 42: 726, 1988を参照されたい。リボプローブまたはDNAプローブに関して、突然変異を含有すると疑われる標的核酸を、ハイブリダイゼーションの前に増幅させることができる。特に、変化が欠失および挿入などの重大な再配置である場合、標的核酸の変化を、サザンハイブリダイゼーションを使用して検出することもできる。
標的核酸または周囲のマーカー遺伝子に対する制限断片長多型(RFLP)プローブを使用して、変異、例えば、挿入または欠失を検出することができる。挿入および欠失を、標的核酸のクローニング、配列決定および増幅によって検出することもできる。一本鎖多型(SSCP)アッセイを使用して、対立遺伝子の変異体を変化させる塩基を検出することもできる。SSCPを、ErbB2体細胞突然変異の検出のために改変することができる。SSCPは、一本鎖PCR産物の電気泳動シフトの変化に起因して塩基の差異を同定する。一本鎖PCR産物を、二本鎖PCR産物を加熱するか、または別の方法では変性させることによって生産することができる。一本鎖核酸は、塩基配列に一部応じて、再フォールディングするか、または二次構造を形成してもよい。一本鎖増幅産物の異なる電気泳動移動度は、SNP位置での塩基配列の差異と関連する。変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)は、多型DNAに固有の異なる配列依存的安定性および融解特性ならびに変性勾配ゲルにおける電気泳動遊走パターンの対応する差異に基づいてSNP対立遺伝子を識別する。
体細胞突然変異または改変を、マイクロアレイを使用して検出することもできる。マイクロアレイは、典型的には、高ストリンジェンシー条件下で、例えば、cDNAまたはcRNA試料とハイブリダイズするように配置された数千個の核酸プローブを使用する多重技術である。プローブ-標的ハイブリダイゼーションは、典型的には、標的における核酸配列の相対的存在量を決定するためのフルオロフォア、銀、または化学発光標識された標的の検出によって検出および定量される。典型的なマイクロアレイでは、プローブは、化学的マトリックスへの共有結合によって硬表面に結合される(エポキシ-シラン、アミノ-シラン、リジン、ポリアクリルアミドなどを介して)。硬表面は、例えば、ガラス、シリコンチップ、または顕微鏡的ビーズである。
体細胞突然変異の検出のための別の方法は、質量分析に基づくものである。質量分析は、DNAの4種のヌクレオチドのそれぞれの独特の質量を使用する。潜在的な突然変異を含有するErbB2核酸を、体細胞突然変異を有する核酸の質量の差異を測定することによる質量分析によって明確に分析することができる。MALDI-TOF（マトリックス支援レーザー脱離イオン化-タイムアウト）質量分析技術は、体細胞突然変異を含有する核酸などの、分子量の非常に正確な決定にとって有用である。核酸分析に対するいくつかの手法が、質量分析に基づいて開発されている。例示的な質量分析に基づく方法はまた、伝統的なゲルに基づく形式およびマイクロアレイなどの他の手法と組み合わせて使用することができる、プライマー伸長アッセイも含む。
配列特異的リボザイム(米国特許第5,498,531号)を使用して、リボザイム切断部位の発生または喪失に基づいて体細胞突然変異を検出することもできる。ヌクレアーゼ切断消化アッセイまたは融点の差異によって完全にマッチした配列を、ミスマッチした配列から区別することができる。突然変異が制限酵素切断部位に影響する場合、その突然変異を、制限酵素消化パターンの変化によって同定し、核酸断片長の対応する変化をゲル電気泳動によって決定することができる。
本開示のある特定の実施形態では、本明細書に開示される遺伝子変異を有する遺伝子によってコードされる変異体タンパク質を検出するために、タンパク質に基づく検出技術が使用される。変異型のタンパク質の存在の決定を、当業界で公知の任意の好適な技術、例えば、電気泳動(例えば、変性または非改変ポリアクリルアミドゲル電気泳動、二次元ゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動)によって実施することができる。電気泳動、および等電点電気泳動、クロマトグラフィー(例えば、サイジングクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、および陽イオン交換HPLC)、質量分析(例えば、MALDI-TOF質量分析、電子スプレー)、イオン化(ESI)質量分析、およびタンデム質量分析)。例えば、AhrerおよびJungabauer (2006) J. Chromatog. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 841: 110-122を参照されたい。好適な技術を、検出される変異の性質に一部基づいて選択することができる。例えば、置換されたアミノ酸が、元のアミノ酸とは異なる電荷を有するアミノ酸置換をもたらす変異を、等電点電気泳動によって検出することができる。高電圧でpH勾配を有するゲルを介するポリペプチドの等電点電気泳動は、その等電点(pi)によってタンパク質を分離する。pH勾配を、野生型タンパク質を含有する同時操作されたゲルと比較することができる。突然変異が、新しいタンパク質溶解的切断部位の生成または存在するものの廃止（消去）をもたらす例では、タンパク質溶解的消化、次いで、適切な電気泳動、クロマトグラフィー、または質量分析技術を使用して、試料をペプチドマッピングすることができる。変異の存在を、エドマン分解などのタンパク質配列決定技術またはある特定の形態の質量分析を使用して検出することもできる。
これらの技術の組合せを使用する当業界で公知の方法を使用することもできる。例えば、HPLC-顕微鏡タンデム質量分析技術では、タンパク質溶解的消化を、タンパク質上で実施し、得られるペプチド混合物を、逆相クロマトグラフィー分離によって分離する。次いで、タンデム質量分析を実施し、それから収集されたデータを分析する。別の例では、非改変ゲル電気泳動を、MALDI質量分析と組み合わせる。
ある特定の実施形態では、タンパク質を、タンパク質に特異的に結合する抗体またはペプチドなどの試薬を使用して試料から単離した後、上に開示された技術のいずれかを使用してさらに分析して、遺伝子変異を提示することができる。
あるいは、試料中の変異体タンパク質の存在を、遺伝子変異を有するタンパク質に特異的な抗体、すなわち、突然変異を有するタンパク質に特異的に結合するが、突然変異を有しないタンパク質には結合しない抗体に指向させることができる。それを、免疫親和性アッセイによって検出することができる。そのような抗体を、当業界で公知の任意の好適な技術によって生産することができる。抗体を使用して、溶液試料から特定のタンパク質を免疫沈降させるか、または例えば、ポリアクリルアミドゲルによって分離されたタンパク質をイムノブロットすることができる。免疫細胞化学的方法を使用して、組織または細胞中の特異的タンパク質変異体を検出することもできる。例えば、モノクローナルまたはポリクローナル抗体を使用する、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫放射定量測定法(IRMA)およびサンドイッチアッセイを含む、免疫酵素アッセイ(IEMA)がある。
B.ツカチニブの用量および投与
いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約0.1mg～10mg（例えば、対象の体重1kgあたり約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mg）である。他の実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約10mg～100mg（例えば、対象の体重1kgあたり約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mg）である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり少なくとも約100mg～500mg（例えば、対象の体重1kgあたり少なくとも約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、または500mg）である。特定の実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約1mg～50mg（例えば、対象の体重1kgあたり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、95、または50 mg）である。いくつかの例では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約50mgである。
いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約0.1mg～10mg（例えば、対象の体重1kgあたり約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mg）である。他の実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約10mg～100mg（例えば、対象の体重1kgあたり約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mg）である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり少なくとも約100mg～500mg（例えば、対象の体重1kgあたり少なくとも約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、または500mg）である。特定の実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約1mg～50mg（例えば、対象の体重1kgあたり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、95、または50 mg）である。いくつかの例では、ツカチニブの用量は、対象の体重1kgあたり約50mgである。
いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、約1mg～100mg（例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mg）のツカチニブを含む。 他の実施形態では、ツカチニブの用量は、約100mg～1,000mg（例えば、約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、または1,000mg）のツカチニブを含む。特定の実施形態では、ツカチニブの用量は、約300mg（例えば、1日2回投与する場合）である。
いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、少なくとも約1,000mg～10,000mg（例えば、少なくとも約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000mg以上）のツカチニブを含む。
いくつかの実施形態では、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物の用量は、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。他の実施形態では、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物の用量は、治療有効量未満のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を含有する（例えば、所望の臨床または治療効果を達成するために、複数用量が投与される場合）。
ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を、任意の好適な経路および様式によって投与することができる。本発明の抗体および/または抗体-薬物コンジュゲートを投与する好適な経路は、当業界で公知であり、当業者によって選択することができる。一実施形態では、ツカチニブは非経口的に投与される。非経口投与とは、通常は注射による、腸および局所投与以外の投与様式を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外および胸骨内注射および輸注が挙げられる。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、静脈内注射または輸注である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、静脈内輸注である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、静脈内注射または輸注である。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、静脈内輸注である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、経口である。
本明細書に提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、ツカチニブは、毎日、1日2回、1日3回または1日4回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、2日に1回、約毎週1回または約3週毎に1回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日1回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日2回、約300mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日2回、300mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日1回、約600mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日1回、600mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、21日の処置サイクルのそれぞれの日に、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、対象に経口投与される。
C.併用療法
いくつかの態様では、本明細書に記載の処置方法は、1つ以上のさらなる治療剤を対象に投与して、がんを処置することをさらに含む。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよび抗HER2抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、抗HER2抗体である。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよび抗HER2抗体である。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよびトラスツズマブである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の処置方法は、1つ以上のさらなる治療剤を対象に投与して、がんを処置することをさらに含む。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよび抗HER2抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、抗HER2抗体である。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよび抗HER2抗体である。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、1つ以上のさらなる治療剤は、カペシタビンおよびトラスツズマブである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、対象の体表面積に基づく用量でカペシタビンを対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、約500mg/m2～約1500mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、約500mg/m2、約550mg/m2、約600mg/m2、約650mg/m2、約700mg/m2、約750mg/m2、約800mg/m2、約850mg/m2、約900mg/m2、約950mg/m2、約1000mg/m2、約1050mg/m2、約1100mg/m2、約1150mg/m2、約1200mg/m2、約1250mg/m2、約1300mg/m2、約1350mg/m2、約1400mg/m2、約1450mg/m2、または1500mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、500mg/m2～1500mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、500mg/m2、550mg/m2、600mg/m2、650mg/m2、700mg/m2、750mg/m2、800mg/m2、850mg/m2、900mg/m2、950mg/m2、1000mg/m2、1050mg/m2、1100mg/m2、1150mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2、または1500mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、毎日、1日2回、1日3回または1日4回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、2日に1回、約毎週1回または約3週毎に1回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日1回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目に、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、約1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目に、1日2回、約1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目に、1日2回、1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、対象に経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、抗HER2抗体を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約0.1mg～10mg（例えば、対象の体重1kgあたり約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10mg）である。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約4mg～10mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり4mg～10mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約6mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約8mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については、対象の体重1kgあたり約8mgであり、その後の用量については、対象の体重1kgあたり約6mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり6mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり8mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については、対象の体重1kgあたり8mgであり、その後の用量については、対象の体重1kgあたり6mgである。他の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約10mg～100mg（例えば、対象の体重1kgあたり約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mg）である。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり少なくとも約100mg～500mg（例えば、対象の体重1kgあたり少なくとも約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500mg以上）である。
いくつかの例では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約6mgである。他の例では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約8mgである。いくつかの他の例では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約20mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約1mg～100mg(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mg)の抗HER2抗体を含む。他の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約100mg～1,000mg（例えば、約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、または1,000mg）の抗HER2抗体を含む。特定の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約100mg～400mg(例えば、約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、または400mg)の抗HER2抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約400mg～800mgである。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、400mg～800mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約600mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、600mgである。非限定例として、6mg/kgの用量を使用する場合、50kgの対象のための用量は、約300mgであろう。別の非限定例として、8mg/kgの用量を使用する場合、50kgの対象のための用量は、約400mgであろう。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、少なくとも約1,000mg～10,000mg（例えば、少なくとも約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000mg以上）の抗HER2抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、治療有効量の抗HER2抗体を含有する。他の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、治療有効量未満の抗HER2抗体を含有する(例えば、所望の臨床効果または治療効果を達成するために複数用量が与えられる場合)。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約1～4週毎に1回、対象に投与される。ある特定の実施形態では、抗HER2抗体は、約1週毎に1回、約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回投与される。一実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、1～4週毎に1回、対象に投与される。ある特定の実施形態では、抗HER2抗体は、1週毎に1回、約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回投与される。一実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、対象に皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は被験体に腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約600mgの用量で投与され、抗HER2抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、600mgの用量で投与され、抗HER2抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約600mgの用量で投与され、トラスツズマブは皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、600mgの用量で投与され、トラスツズマブは皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約6mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約8mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については約8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、抗HER2抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、6mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、8mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、抗HER2抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約6mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約8mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、対象に投与されるトラスツズマブの第1の用量については約8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、6mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、8mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、対象に投与されるトラスツズマブの第1の用量については8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については6mg/kgで投与され、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、21日の処置サイクルで対象に投与され、処置サイクルあたり1回、対象に投与される。
いくつかの例では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約6mgである。他の例では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約8mgである。いくつかの他の例では、抗HER2抗体の用量は、対象の体重1kgあたり約20mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約1mg～100mg(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100mg)の抗HER2抗体を含む。他の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約100mg～1,000mg（例えば、約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、または1,000mg）の抗HER2抗体を含む。特定の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約100mg～400mg(例えば、約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、または400mg)の抗HER2抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約400mg～800mgである。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、400mg～800mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、約600mgである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、600mgである。非限定例として、6mg/kgの用量を使用する場合、50kgの対象のための用量は、約300mgであろう。別の非限定例として、8mg/kgの用量を使用する場合、50kgの対象のための用量は、約400mgであろう。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、少なくとも約1,000mg～10,000mg（例えば、少なくとも約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000mg以上）の抗HER2抗体を含む。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体の用量は、治療有効量の抗HER2抗体を含有する。他の実施形態では、抗HER2抗体の用量は、治療有効量未満の抗HER2抗体を含有する(例えば、所望の臨床効果または治療効果を達成するために複数用量が与えられる場合)。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約1～4週毎に1回、対象に投与される。ある特定の実施形態では、抗HER2抗体は、約1週毎に1回、約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回投与される。一実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、1～4週毎に1回、対象に投与される。ある特定の実施形態では、抗HER2抗体は、1週毎に1回、約2週毎に1回、約3週毎に1回または約4週毎に1回投与される。一実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、対象に皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は被験体に腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、およびその組合せからなる群から選択される。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約600mgの用量で投与され、抗HER2抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、600mgの用量で投与され、抗HER2抗体は皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約600mgの用量で投与され、トラスツズマブは皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、600mgの用量で投与され、トラスツズマブは皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約6mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約8mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については約8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、抗HER2抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、6mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、8mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、抗HER2抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約6mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約8mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、対象に投与されるトラスツズマブの第1の用量については約8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、6mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、8mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、対象に投与されるトラスツズマブの第1の用量については8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については6mg/kgで投与され、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、21日の処置サイクルで対象に投与され、処置サイクルあたり1回、対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の処置方法は、対象に、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブは、21日の処置サイクルで対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日2回、約300mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日2回、300mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日1回、約600mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、1日1回、600mgの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、21日の処置サイクルのそれぞれの日に、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目に、1日2回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、約1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、1日2回、1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目に、1日2回、約1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、21日の処置サイクルの1～14日目に、1日2回、1000mg/m2の用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約6mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、約8mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約3週毎に1回、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については約8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、抗HER2抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、6mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、8mg/kgの用量で投与され、抗HER2抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、3週毎に1回、対象に投与される抗HER2抗体の第1の用量については8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、抗HER2抗体は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約6mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、約8mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、約3週毎に1回、対象に投与されるトラスツズマブの第1の用量については約8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については約6mg/kgで投与され、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、6mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、8mg/kgの用量で投与され、トラスツズマブは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、3週毎に1回、対象に投与されるトラスツズマブの第1の用量については8mg/kgの用量で、次いで、その後の用量については6mg/kgで投与され、トラスツズマブは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブであり、21日の処置サイクルで対象に投与され、処置サイクルあたり1回、対象に投与される。
D.処置の転帰
いくつかの実施形態では、対象の処置は、癌細胞成長の阻害、癌細胞増殖の阻害、癌細胞移動の阻害、癌細胞侵入の阻害、癌の1つ以上の兆候もしくは症状の減少もしくは除去、癌腫瘍のサイズ(例えば、容積)の低減、癌腫瘍数の低減、癌細胞数の低減、癌細胞の壊死、ピロトーシス、オンコーシス、アポトーシス、オートファジー、もしくは他の細胞死の誘導、対象の生存時間の増大、または別の薬物もしくは療法の治療効果の増強を含む。
いくつかの実施形態では、対象の処置は、癌細胞成長の阻害、癌細胞増殖の阻害、癌細胞移動の阻害、癌細胞侵入の阻害、癌の1つ以上の兆候もしくは症状の減少もしくは除去、癌腫瘍のサイズ(例えば、容積)の低減、癌腫瘍数の低減、癌細胞数の低減、癌細胞の壊死、ピロトーシス、オンコーシス、アポトーシス、オートファジー、もしくは他の細胞死の誘導、対象の生存時間の増大、または別の薬物もしくは療法の治療効果の増強を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の対象の処置は、約10%～70%(例えば、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、または70%)である腫瘍増殖阻害(TGI)指数をもたらす。好ましくは、対象の処置は、少なくとも約70%(例えば、約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)であるTGI指数をもたらす。より好ましくは、対象の処置は、少なくとも約85%(例えば、約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%)であるTGI指数をもたらす。さらにより好ましくは、対象の処置は、少なくとも約95%(例えば、約95%、96%、97%、98%、99%、または100%)であるTGI指数をもたらす。最も好ましくは、対象の処置は、約100%以上(例えば、約100%、101%、102%、103%,104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%、111%、112%、113%、114%、115%、116%、117%、118%、119%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、150%以上)であるTGI指数をもたらす。
特定の実施形態では、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブを用いた対象の処置は、ツカチニブ、カペシタビンまたはトラスツズマブを単独で使用する場合に観察されるTGI指数よりも大きいTGI指数をもたらす。いくつかの例では、対象の処置は、ツカチニブを単独で使用する場合に観察されるTGI指数よりも大きいTGI指数をもたらす。他の例では、対象の処置は、カペシタビンを単独で使用する場合に観察されるTGI指数よりも大きいTGI指数をもたらす。他の例では、対象の処置は、トラスツズマブを単独で使用する場合に観察されるTGI指数よりも大きいTGI指数をもたらす。いくつかの実施形態では、対象の処置は、ツカチニブ、カペシタビンまたはトラスツズマブを単独で使用する場合に観察されるTGI指数よりも少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%大きいTGI指数をもたらす。
いくつかの実施形態では、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブの組合せは、相乗的（synergistic）である。特定の実施形態では、相乗的組合せに関して、対象の処置は、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブの組合せが付加効果をもたらした場合に予想されるTGI指数よりも大きいTGI指数をもたらす。いくつかの例では、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブの組合せが投与される場合に観察されるTGI指数は、ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブの組合せが付加効果（additive effect）をもたらした場合に予想されるTGI指数よりも少なくとも約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、または80%大きい。
一態様では、本明細書に記載のようにツカチニブを用いてがんを処置する方法は、ベースラインと比較して、ツカチニブの投与後の対象において1つ以上の治療効果の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、1つ以上の治療効果は、癌に由来する腫瘍のサイズ、客観的奏功率、奏功期間、奏功までの時間、無増悪生存期間、全生存、またはその任意の組合せである。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、癌に由来する腫瘍のサイズである。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、腫瘍サイズの減少である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、安定疾患である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、部分寛解である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、完全寛解である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、客観的奏功率である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、奏功期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、奏功までの時間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、無増悪生存期間である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、全生存である。一実施形態では、1つ以上の治療効果は、がん退縮である。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置に対する応答は、以下の基準(RECIST基準1.1)を含んでもよい。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置の有効性は、客観的奏功率を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、客観的奏功率は、規定量の、かつ最小の期間にわたる腫瘍サイズ減少を示す患者の割合である。いくつかの実施形態では、客観的奏功率は、RECIST v1.1に基づく。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約20%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約30%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約40%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約50%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約60%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約70%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約85%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約90%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約95%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約98%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも約99%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも20%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも30%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも40%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも50%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも60%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも70%～80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも80%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも85%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも90%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも95%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも98%である。一実施形態では、客観的奏功率は、少なくとも99%である。一実施形態では、客観的奏功率は、100%である。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置に対する応答は、がん(例えば、胃癌、直腸結腸癌、肺癌、胆嚢癌、又は乳がん)に由来する腫瘍のサイズを測定することによって評価される。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ツカチニブの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約10%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約20%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約30%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約40%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約50%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約60%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約70%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約85%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約90%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約95%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約98%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも約99%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、ツカチニブの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも約45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも10%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも20%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも30%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも40%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも50%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも60%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも70%～80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも80%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも85%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも90%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも95%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも98%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、少なくとも99%減少する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、100%減少する。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、磁気共鳴画像法(MRI)によって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、コンピュータ断層撮影法(CT)によって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、陽電子放出断層撮影法(PET)によって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、マンモグラフィーによって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、超音波検査（ソノグラフィー）によって測定される。Gruberら、2013, BMC Cancer. 13:328を参照されたい。
本明細書で提供される方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置に対する応答は、がん(例えば、胃癌、直腸結腸癌、肺癌、胆嚢癌、又は乳がん)に由来する腫瘍の退縮を促進する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍のサイズは、本明細書に記載のツカチニブの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約10%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約20%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約30%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約40%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約50%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約60%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約70%～約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約85%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約90%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約95%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約98%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも約99%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、本明細書に記載のツカチニブの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも10%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも20%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも30%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも40%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも50%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも60%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも70%～80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも80%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも85%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも90%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも95%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも98%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、少なくとも99%退縮する。一実施形態では、がんに由来する腫瘍は、100%退縮する。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、磁気共鳴画像法(MRI)によって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、コンピュータ断層撮影法(CT)によって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、陽電子放出断層撮影法(PET)によって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、マンモグラフィーによって測定される。ある実施形態では、癌に由来する腫瘍のサイズは、超音波検査によって測定される。
Gruberら、2013, BMC Cancer. 13:328を参照されたい。
Gruberら、2013, BMC Cancer. 13:328を参照されたい。
本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置に対応する応答は、ツカチニブの投与後の無増悪生存期間の時間を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約6ヶ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約1年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約2年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約3年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約4年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも6ヶ月の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも1年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも2年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも3年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも4年の無増悪生存期間を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも5年の無増悪生存期間を示す。
本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置に対応する応答は、ツカチニブの投与後の全生存の時間を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約6ヶ月の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約1年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約2年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約3年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約4年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも約5年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも6ヶ月の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも1年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも2年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも3年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも4年の全生存を示す。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブの投与後、少なくとも5年の全生存を示す。
本明細書に記載の方法または使用または使用のための生成物の一実施形態では、本明細書に記載のツカチニブを用いた処置に対応する応答は、ツカチニブの投与後のツカチニブに対する奏功期間を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約6ヶ月である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約1年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約2年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約3年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約4年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも約5年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、少なくとも12ヶ月、少なくとも18ヶ月、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、または少なくとも5年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも6ヶ月である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも1年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも2年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも3年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも4年である。いくつかの実施形態では、ツカチニブに対する奏功期間は、ツカチニブの投与後、少なくとも5年である。
E.組成物
別の態様では、本発明は、ツカチニブと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、カペシタビンと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、抗HER2抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ツカチニブ、カペシタビン、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ツカチニブ、抗HER2抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、カペシタビン、抗HER2抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、およびその組合せからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。
別の態様では、本発明は、ツカチニブと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、カペシタビンと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、抗HER2抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ツカチニブ、カペシタビン、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ツカチニブ、抗HER2抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、カペシタビン、抗HER2抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、およびその組合せからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。
いくつかの実施形態では、ツカチニブは、約0.1nM～10nM(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10nM)の濃度で存在する。他の実施形態では、ツカチニブは、約10nM～100nM(例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100nM)の濃度で存在する。いくつかの他の実施形態では、ツカチニブは、約100nM～1,000nM(例えば、約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1,000nM)の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、ツカチニブは、少なくとも約1,000nM～10,000nM（例えば、少なくとも約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000nM以上）の濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、約0.1nM～10nM(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10nM)の濃度で存在する。他の実施形態では、抗HER2抗体は、約10nM～100nM(例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100nM)の濃度で存在する。いくつかの他の実施形態では、抗HER2抗体は、約100nM～1,000nM(例えば、約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1,000nM)の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、抗HER2抗体は、少なくとも約1,000nM～10,000nM（例えば、少なくとも約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000nM以上）の濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、約0.1nM～10nM(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、または10nM)の濃度で存在する。他の実施形態では、カペシタビンは、約10nM～100nM(例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100nM)の濃度で存在する。いくつかの他の実施形態では、カペシタビンは、約100nM～1,000nM(例えば、約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、または1,000nM)の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、カペシタビンは、少なくとも約1,000nM～10,000nM（例えば、少なくとも約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000nM以上）の濃度で存在する。
本発明の医薬組成物を、製薬業界で周知の任意の方法によって調製することができる。本発明と共に使用するのに好適な薬学的に許容される担体としては、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、およびエマルジョン(油/水または水/油エマルジョン)、ならびに様々な型の湿潤剤またはアジュバントなどの標準的な薬学的担体、緩衝剤および賦形剤のいずれかが挙げられる。好適な薬学的担体およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)に記載されている。好ましい薬学的担体は、活性薬剤の意図される投与様式に依存する。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての、薬物の組合せ(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、および抗HER2抗体)、またはその任意の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤または希釈剤とを含んでもよい。医薬組成物は、必要に応じて、他の治療成分を含有してもよい。
組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せを含む)を、活性成分として、従来の薬学的化合技術に従って、好適な薬学的担体または賦形剤と密接に混合することができる。投与にとって望ましい調製の形態にとって好適な任意の担体または賦形剤が、本明細書に開示される化合物と共に使用するために企図される。
医薬組成物としては、経口、局所、非経口、経肺、経鼻、または直腸投与にとって好適なものが挙げられる。任意の所与の事例における最も好適な投与経路は、がんの状態の性質および重症度に、また、必要に応じて、HER2状態またはがんのステージに一部依存するであろう。
他の医薬組成物としては、全身(例えば、腸または非経口)投与にとって好適なものが挙げられる。全身投与としては、経口、直腸、舌下、または唇下投与が挙げられる。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、限定されるものではないが、リポソーム製剤の使用、静脈内輸注、経皮パッチなどが挙げられる。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を、腫瘍内投与することができる。
経肺投与のための組成物としては、限定されるものではないが、本明細書に記載の化合物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せ)、またはその塩の粉末と、好適な担体または滑沢剤の粉末とからなる乾燥粉末組成物が挙げられる。経肺投与のための組成物を、当業者には公知の任意の好適な乾燥粉末吸入デバイスから吸入することができる。
全身投与のための組成物としては、限定されるものではないが、本明細書に記載の組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せ)と、好適な担体または賦形剤の粉末とからなる乾燥粉末組成物が挙げられる。全身投与のための組成物は、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、ピル、シロップ、溶液および懸濁液によって代表され得る。
いくつかの実施形態では、組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せ)は、薬学的界面活性剤をさらに含む。他の実施形態では、組成物は、凍結保護剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、グルタミン酸ナトリウム、PVP、HPβCD、CD、グリセロール、マルトース、マンニトール、およびサッカロースからなる群から選択される。
本発明における使用のための医薬組成物または薬剤を、1つ以上の生理的に許容される担体または賦形剤を使用する標準的な技術によって製剤化することができる。好適な薬学的担体は、本明細書およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins (2005)に記載されている。
組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せ)の制御放出非経口製剤を、埋込み体、油性注射液、または粒子系として作製することができる。送達系の広い概説については、参照により本明細書に組み込まれる、Banga, A.J., Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)を参照されたい。粒子系としては、ミクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノスフェア、およびナノ粒子が挙げられる。
ポリマーを、本発明の組成物のイオン制御放出のために使用することができる。制御薬物送達における使用のための様々な分解性および非分解性ポリマーマトリックスが当業界で公知である(Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993))。例えば、ブロックコポリマー、ポロキサマー407は、低温では粘性であるが、流動性の液体として存在するが、体温では半固体のゲルを形成する。それは、組換えインターロイキン2およびウレアーゼの製剤および持続的送達のための有効なビヒクルであることが示されている(Johnstonら、Pharm. Res., 9:425-434 (1992); およびPec et al., J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65 (1990))。あるいは、ヒドロキシアパタイトが、タンパク質の制御放出のための微小担体として使用されている(Ijntemaら、Int. J. Pharm., 112:215-224 (1994))。さらに別の態様では、脂質カプセル化薬物の制御放出ならびに薬物標的化のために、リポソームが使用される(Betageriら、LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993))。治療タンパク質の制御送達のためのいくつかのさらなるシステムが公知である。例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,055,303号、第5,188,837号、第4,235,871号、第4,501,728号、第4,837,028号、第4,957,735号および第5,019,369号、第5,055,303号;第5,514,670号；第5,413,797号；第5,268,164号；第5,004,697号；第4,902,505号；第5,506,206号、第5,271,961号；第5,254,342および第5,534,496号を参照されたい。
ツカチニブ、カペシタビン、および/または抗HER2抗体の組合せの経口投与のために、医薬組成物または薬剤は、例えば、薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態を採ってもよい。本発明は、(a)希釈剤もしくは充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース(例えば、エチルセルロース、微結晶性セルロース)、グリシン、ペクチン、ポリアクリレートもしくはリン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、(b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、マグネシウムもしくはカルシウム塩、ステアリン酸金属塩、コロイド性二酸化ケイ素、水添植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムもしくはポリエチレングリコール；また、錠剤用に、(c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース；必要に応じて、(d)崩壊剤、例えば、デンプン(例えば、ジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプン)、グリコール酸、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；(e)湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、または(f)吸収剤、着色剤、香料および甘味料と同時に、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、もしくはその組合せを含む錠剤およびゼラチンカプセル、またはこれらの薬物の乾燥固体粉末を提供する。
錠剤は、当業界で公知の方法に従ってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を採ってもよいか、またはそれらを、使用前に水もしくは他の好適なビヒクルを用いて構成させるための乾燥生成物として提供することができる。そのような液体調製物を、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチンまたはアカシア；非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油；および保存剤、例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、または甘味剤を含有してもよい。必要に応じて、経口投与のための調製物を、活性化合物の制御放出を与えるために好適に製剤化することができる。
ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せの局所投与のための典型的な製剤としては、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、およびパッチが挙げられる。しかしながら、医薬組成物を、任意の型の投与、例えば、シリンジまたは他のデバイスを用いた、皮内、真皮下、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、大脳内、気管内、動脈内、腹腔内、膀胱内、胸膜内、冠動脈内または腫瘍内注射のために製剤化することができる。吸入(例えば、エアロゾル)による投与、または経口もしくは直腸投与のための製剤も企図される。
経皮適用のための好適な製剤は、有効量の本明細書に記載の1つ以上の化合物を、必要に応じて、担体と共に含む。好ましい担体は、宿主の皮膚の通過を補助するための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、バッキングメンバー、必要に応じて、担体と共に化合物を含有するリザーバー、必要に応じて、長期間にわたって制御された、所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態にある。マトリックス経皮製剤を使用することもできる。
本明細書に記載の組成物および製剤(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せ)を、注射による、例えば、ボーラス注射または連続輸注による非経口投与のために製剤化することができる。注射のための製剤を、保存剤を添加した、単位剤形中、例えば、アンプル中または複数用量容器中で提供することができる。注射可能組成物は、好ましくは、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、好ましくは、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製される。組成物は、滅菌されているか、または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱源非含有水を用いて構成させるための粉末形態にあってもよい。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質を含有してもよい。組成物は、それぞれ、従来の混合、顆粒化またはコーティング方法に従って調製される。
吸入による投与のために、組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せを含む)を、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー提示物の形態で都合よく送達することができる。加圧されたエアロゾルの場合、一定量を送達するためのバルブを提供することによって、用量単位を決定することができる。化合物と、好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有する、例えば、吸入器またはインサフレーターにおける使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せを含む)を、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸に製剤化することもできる。
さらに、活性成分を、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長期作用製剤を、埋込み(例えば、皮下もしくは筋肉内に)または筋肉内注射によって投与することができる。かくして、例えば、本明細書に記載の1つ以上の化合物を、好適なポリマーもしくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。
F.製品およびキット
別の態様では、本発明は、対象における乳がんの効果を処置または改善するための製品またはキットであって、本発明の医薬組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せを含む医薬組成物)を含む、製品またはキットを提供する。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、またはその組合せである。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。
別の態様では、本発明は、対象における乳がんの効果を処置または改善するための製品またはキットであって、本発明の医薬組成物(例えば、ツカチニブ、カペシタビン、抗HER2抗体、またはその組合せを含む医薬組成物)を含む、製品またはキットを提供する。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アド-トラスツズマブエムタンシン、マルゲツキシマブ、またはその組合せである。いくつかの例では、抗HER2抗体は、トラスツズマブとペルツズマブとの組合せである。いくつかの実施形態では、抗HER2抗体は、トラスツズマブである。
製品またはキットは、癌、特に、HER2の変異形態を発現することが決定された癌の効果を処置する、または改善するのに好適である。いくつかの実施形態では、がんは、進行がんである。
本発明の様々な方法を実行するための材料および試薬を、製品またはキット中に提供して、方法の実行を容易にすることができる。本明細書で使用される用語「キット」は、プロセス、アッセイ、分析、または操作を容易にする物品の組合せを含む。特に、本発明のキットは、例えば、診断、予後診断、療法などの様々な用途において有用である。
製品またはキットは、化学試薬ならびに他の成分を含有してもよい。さらに、本発明の製品またはキットは、限定されるものではないが、ユーザーに対する使用説明書、ツカチニブ、カペシタビンおよび抗HER2抗体の組合せもしくはその医薬組成物を投与するための装置および試薬、試料チューブ、ホルダー、トレイ、ラック、皿、プレート、溶液、緩衝剤、または他の化学試薬を含んでもよい。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、遺伝子(例えば、KRAS、NRAS、BRAF)の遺伝子型を決定するため、または試料中のHER2の発現を決定するための使用説明書、装置、または試薬を含有する。本発明の製品またはキットを、都合のよい保存および安全な配送のために、例えば、フタ付きの箱に包装することもできる。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、以下の実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示目的に過ぎず、その観点で様々な改変または変更が当業者に提唱され、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれることが理解される。
(実施例)
(実施例)
メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuPrime（登録商標）PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルは、S310Y HER2突然変異を有する。
ストックマウスからの腫瘍断片を収獲し、マウスへの接種のために使用した。それぞれのマウスの右前脇腹に、腫瘍発達のために原発ヒト腫瘍異種移植モデルGL1208の腫瘍断片(直径2～3mm)を皮下接種した。
32匹のマウスを、試験に登録した。全ての動物を、以下の通り4つの試験群に無作為に割り当てた。
平均腫瘍サイズがおよそ146mm3に達した時、無作為化を開始した。「マッチド分布」法(Study Director(商標)ソフトウェア、バージョン3.1.399.19)に基づいて、無作為化を実施した。無作為化の当日を、0日目とした。
腫瘍組織の接種後、動物を、疾病率および死亡率について毎日チェックした。日常的なモニタリング中に、動物を、運動、食餌および水消費などの行動、体重増加/減少(体重は無作為化後、週に2回測定する)、眼/毛のくすみ、ならびに他の任意の異常に対する、腫瘍増殖および処置の任意の効果についてチェックした。死亡率および観察された臨床兆候を、個々の動物について詳細に記録した。
腫瘍容積を、ノギスを使用して2つの寸法で、無作為化後、週に2回測定し、容積を、式:V=(L x W x W)/2(式中、Vは腫瘍容積であり、Lは腫瘍の長さ(最も長い腫瘍寸法)であり、Wは腫瘍の幅(Lに対して直角に交わる最も長い腫瘍寸法)である)を使用してmm3で表した。投薬ならびに腫瘍および体重の測定を、Laminar Flow Cabinet中で行った。
体重および腫瘍容積を、Study Director(商標)ソフトウェア(バージョン3.1.399.19)を使用することによって測定した。
処置を、グループ分けの1日後(1日目)に開始した。
薬物を、以下の表に記載のように製剤化した。
試験評価項目
腫瘍増殖阻害(TGI):TGI%は、抗腫瘍活性の指標であり、TGI(%)=100x (1-T/C)として表した。TおよびCは、所与の日における、それぞれ、処置群および対照群の平均腫瘍容積であった。
腫瘍増殖阻害(TGI):TGI%は、抗腫瘍活性の指標であり、TGI(%)=100x (1-T/C)として表した。TおよびCは、所与の日における、それぞれ、処置群および対照群の平均腫瘍容積であった。
群間の平均腫瘍容積の差異の統計分析を、下記の方法を使用して行った。多様な個々の終了日にも拘わらず、全ての単一群について最後の投薬/観察日に収集したデータを収集した。
統計分析
予め特定した日での異なる群の腫瘍容積を比較するために、バートレットの検定を使用して、全ての群にわたって等分散性の仮定をチェックした。バートレットの検定のp値が0.05以上であった場合、一元配置分散分析を実行して、全ての群にわたる平均の全体的同等性を試験した。一元配置分散分析のp値が0.05未満であった場合、全てのペアワイズ比較のためにはテューキーのHSD(honest significant difference)検定を、およびそれぞれの処置群と、ビヒクル群とを比較するためにはダネット検定を実行することによって、事後検定を実施した。バートレットの検定のp値が0.05未満であった場合、クラスカル・ウォリス検定を実行して、全ての群間の中央値の全体的同等性を試験した。クラスカル・ウォリス検定検定のp値が0.05未満であった場合、全てのペアワイズ比較のために、またはそれぞれの処置群とビヒクル群とを比較するために、コノバーのノンパラメトリック検定を実行することによって、事後検定を実施したが、両方とも1段階のp値調整を行った。
予め特定した日での異なる群の腫瘍容積を比較するために、バートレットの検定を使用して、全ての群にわたって等分散性の仮定をチェックした。バートレットの検定のp値が0.05以上であった場合、一元配置分散分析を実行して、全ての群にわたる平均の全体的同等性を試験した。一元配置分散分析のp値が0.05未満であった場合、全てのペアワイズ比較のためにはテューキーのHSD(honest significant difference)検定を、およびそれぞれの処置群と、ビヒクル群とを比較するためにはダネット検定を実行することによって、事後検定を実施した。バートレットの検定のp値が0.05未満であった場合、クラスカル・ウォリス検定を実行して、全ての群間の中央値の全体的同等性を試験した。クラスカル・ウォリス検定検定のp値が0.05未満であった場合、全てのペアワイズ比較のために、またはそれぞれの処置群とビヒクル群とを比較するために、コノバーのノンパラメトリック検定を実行することによって、事後検定を実施したが、両方とも1段階のp値調整を行った。
全ての統計分析を、R-a言語ならびに統計計算およびグラフィックスのための環境(バージョン3.3.1)において行った。別途特定しない限り、全ての検定を両側で行い、0.05未満のp値を統計的に有意と見なした。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図1に示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図1に示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
28日目に収集したデータを用いた腫瘍容積の統計分析:
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胆嚢がんPDX異種移植モデルGL1208の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胆嚢がんPDX異種移植モデルGL1208の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
28日目に、単剤としての50mg/kgの試験化合物ツカチニブ(第2群)または20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブ(第4群)は両方とも、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能(それぞれ、TGI=53.40%および63.17%；両方ともP<0.001)をもたらした。
しかしながら、28日目に、単剤としてのトラスツズマブ20mg/kg(第3群)は、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらさなかった(TGI=15.60%、およびP>0.05)。
まとめると、単剤としての50mg/kgのツカチニブまたは20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブは両方とも、この試験において、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胆嚢がんPDX異種移植モデルGL1208において有意な抗腫瘍効能を示した。
メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuPrime（登録商標）PDX CR3056結腸直腸がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX CR3056結腸直腸がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX CR3056結腸直腸がん異種移植モデルは、HER2増幅と、HER2におけるV777L突然変異との両方を有する。
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX CR3056結腸直腸がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX CR3056結腸直腸がん異種移植モデルは、HER2増幅と、HER2におけるV777L突然変異との両方を有する。
Huprime(登録商標)PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの代わりに、Huprime(登録商標)PDX CR3056結腸直腸がん異種移植モデルを使用したことを除いて、実験および分析を実施例1に記載のように行った。加えて、HER2 V777Lのキナーゼ活性を阻害するツカチニブの能力を、in vitroで評価した。図2Bに示されるように、ツカチニブは、0.07122μMのIC50で、in vitroでV777L活性化突然変異のキナーゼ活性を強力に阻害する。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図2Aに示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図2Aに示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
28日目に収集したデータを用いた腫瘍容積の統計分析:
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下結腸直腸がんPDX異種移植モデルCR3056の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下結腸直腸がんPDX異種移植モデルCR3056の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
28日目に、単剤としての50mg/kgの試験化合物ツカチニブ(第2群)または20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブ(第4群)は両方とも、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能(それぞれ、TGI=94.20%および92.75%；両方ともP<0.001)をもたらした。
しかしながら、28日目に、単剤としてのトラスツズマブ20mg/kg(第3群)は、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらさなかった(TGI=-6.77%、およびP>0.05)。
まとめると、単剤としての50mg/kgのツカチニブまたは20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブは両方とも、この試験において、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下結腸直腸がんPDX異種移植モデルCR3056において有意な抗腫瘍効能を示した。
メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuPrime（登録商標）PDX GA2140胃がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX GA2140胃がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX GA2140胃がん異種移植モデルは、L755S HER2突然変異を有する。
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX GA2140胃がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX GA2140胃がん異種移植モデルは、L755S HER2突然変異を有する。
Huprime(登録商標)PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの代わりに、Huprime(登録商標)PDX GA2140胃がん異種移植モデルを使用したことを除いて、実験および分析を実施例1に記載のように行った。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図3に示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図3に示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
28日目に収集したデータを用いた腫瘍容積の統計分析:
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胃がんPDX異種移植モデルGA2140の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胃がんPDX異種移植モデルGA2140の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
28日目に、単剤としての50mg/kgの試験化合物ツカチニブ(第2群)も、20mg/kgのトラスツズマブ(第3群)も、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらさなかった(それぞれ、TGI=46.57%および36.13%；両方ともP>0.05)。
しかしながら、28日目に、20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブ(第4群)は、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能(TGI=77.25%、およびP<0.001)をもたらした。
まとめると、20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブは、この試験において、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胃がんPDX異種移植モデルGA2140において有意な抗腫瘍効能を示した。
メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuPrime（登録商標）PDX GA6210胃がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX GA6210胃がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX GA6210胃がん異種移植モデルは、S310Y HER2突然変異を有する。
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX GA6210胃がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX GA6210胃がん異種移植モデルは、S310Y HER2突然変異を有する。
Huprime(登録商標)PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの代わりに、Huprime(登録商標)PDX gA6210胃がん異種移植モデルを使用したことを除いて、実験および分析を実施例1に記載のように行った。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図4に示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図4に示す。28日目に収集したデータを用いた腫瘍増殖阻害(TGI):
28日目に収集したデータを用いた腫瘍容積の統計分析:
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胃がんPDX異種移植モデルGA6210の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胃がんPDX異種移植モデルGA6210の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
28日目に、単剤としての50mg/kgの試験化合物ツカチニブ(第2群)または20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブ(第4群)は両方とも、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能(それぞれ、TGI=72.96%および80.38%；両方ともP<0.001)をもたらした。
しかしながら、28日目に、単剤としてのトラスツズマブ20mg/kg(第3群)は、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらさなかった(TGI=36.83%、およびP>0.05)。
まとめると、単剤としての50mg/kgのツカチニブまたは20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブは両方とも、この試験において、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下胃がんPDX異種移植モデルGA6210において有意な抗腫瘍効能を示した。
メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuPrime（登録商標）PDX LU-5239非小細胞肺がん(NSCLC)異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX LU-5239 NSCLCがん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX LU-5239 NSCLCがん異種移植モデルは、HER2中にL755S突然変異を有する。
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX LU-5239 NSCLCがん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX LU-5239 NSCLCがん異種移植モデルは、HER2中にL755S突然変異を有する。
Huprime(登録商標)PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの代わりに、Huprime(登録商標)PDX LU-5239 NSCLCがん異種移植モデルを使用したことを除いて、実験および分析を実施例1に記載のように行った。加えて、HER2 L755Sのキナーゼ活性を阻害するツカチニブの能力を、in vitroで評価した。図5Bに示されるように、ツカチニブは、0.01775μMのIC50で、in vitroでV777L活性化突然変異のキナーゼ活性を強力に阻害する。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図5Aに示す。
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図5Aに示す。
28日目に収集したデータを用いた腫瘍容積の統計分析:
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下NSCLCがんPDX異種移植モデルLU-5239の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下NSCLCがんPDX異種移植モデルLU-5239の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
28日目に、単剤としての50mg/kgの試験化合物ツカチニブ(第2群)または20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブ(第4群)は両方とも、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらした。
しかしながら、28日目に、単剤としてのトラスツズマブ20mg/kg(第3群)は、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらさなかった。
まとめると、単剤としての50mg/kgのツカチニブまたは20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブは両方とも、この試験において、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下NSCLCがんPDX異種移植モデルLU-5239において有意な抗腫瘍効能を示した。
メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuPrime（登録商標）PDX CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルは、HER2中にL755S突然変異を有する。
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHuprime（登録商標）PDX CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。Huprime（登録商標）PDX CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルは、HER2中にL755S突然変異を有する。
Huprime(登録商標)PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの代わりに、Huprime(登録商標)PDX CR-5085結腸直腸がん異種移植モデルを使用したことを除いて、実験および分析を実施例1に記載のように行った。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図6に示す。
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図6に示す。
28日目に収集したデータを用いた腫瘍容積の統計分析:
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下結腸直腸がんPDX異種移植モデルCR-5085の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下結腸直腸がんPDX異種移植モデルCR-5085の処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
28日目に、単剤としての50mg/kgの試験化合物ツカチニブ(第2群)および20mg/kgのトラスツズマブ(第3群)または20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブ(第4群)は、ビヒクル処置群(第1群)と比較して、統計的に有意な抗腫瘍効能をもたらした。
まとめると、単剤としての50mg/kgのツカチニブ、単剤としての20mg/kgのトラスツズマブ、および20mg/kgのトラスツズマブと併用した50mg/kgのツカチニブは、この試験において、メスのBALB/cヌードマウスにおける皮下結腸直腸がんPDX異種移植モデルCR-5085において有意な抗腫瘍効能を示した。
メスのBALB/cヌードマウスにおける非小細胞肺NSCLC異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの効能試験
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHER2 G776insYVMA突然変異を有するNSCLCがん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。
この試験の目的は、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHER2 G776insYVMA突然変異を有するNSCLCがん異種移植モデルの処置におけるツカチニブのin vivoでの治療効能を前臨床評価することであった。
Huprime(登録商標)PDX GL1208胆嚢がん異種移植モデルの代わりに、HER2 G776insYVMA突然変異を有するNSCLCがん異種移植モデルを使用したことを除いて、実験および分析を実施例1に記載のように行った。加えて、HER2 G776insYVMAのキナーゼ活性を阻害するツカチニブの能力を、in vitroで評価した。図7Bに示されるように、ツカチニブは、0.004369μMのIC50で、in vitroでG776insYVMA HER2挿入突然変異のキナーゼ活性を強力に阻害する。
結果
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図7Aに示す。
それぞれの処置群に関する経時的な平均腫瘍容積(±SEM)を、図7Aに示す。
結果のまとめ
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHER2 G776insYVMA突然変異を有するNSCLCがん異種移植モデルの処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
この試験では、メスのBALB/cヌードマウスにおけるHER2 G776insYVMA突然変異を有するNSCLCがん異種移植モデルの処置における、単剤としての、またはトラスツズマブと併用したツカチニブの治療効能を評価した。
ツカチニブは、YVMA(配列番号2)挿入HER2突然変異体のキナーゼ活性に対する例外的な効力を示したが、それは、この試験における腫瘍容積の減少においては限定的な活性を示した。
Claims (66)
- 対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、がんが突然変異型のHER2を発現すると決定されている、方法。
- 対象におけるがんを処置するための方法であって、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、対象が突然変異型のHER2を発現する、方法。
- 突然変異型のHER2が、DNA配列決定によって決定される、請求項１または２に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、RNA配列決定によって決定される、請求項１または２に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、核酸配列決定によって決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 核酸配列決定が、次世代配列決定(NGS)である、請求項５に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって決定される、請求項１または２に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、対象から得られる試料を分析することによって決定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 対象から得られる試料が、無細胞血漿試料である、請求項８に記載の方法。
- 対象から得られる試料が、腫瘍生検である、請求項８に記載の方法。
- がんが、HER2増幅を有せず、HER2増幅の非存在が、免疫組織化学分析(IHC)によって決定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、0または1+のHER2増幅スコアを有し、HER2増幅スコアが、免疫組織化学分析(IHC)によって決定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、HER2タンパク質レベルの2倍未満の増加を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、配列番号1のアミノ酸配列と比較して少なくとも1個のアミノ酸置換、挿入、または欠失を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- HER2における突然変異が、活性化突然変異である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、アミノ酸置換L755Sを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、アミノ酸置換V777Lを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、アミノ酸置換S310Yを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 突然変異型のHER2が、G776 YVMA挿入(G776insYVMA)を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、胆嚢がん、および乳がんからなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項２０に記載の方法。
- 乳がんが、HER2陽性乳がんである、請求項２０に記載の方法。
- ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物が、約150mg～約650mgの用量で対象に投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
- ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物が、約300mgの用量で対象に投与される、請求項２３に記載の方法。
- ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物が、1日1回または2回投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
- ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物が、1日2回、約300mgの用量で対象に投与される、請求項２５に記載の方法。
- ツカチニブが、対象に経口投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる治療剤を対象に投与して、がんを処置することをさらに含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる治療剤が、カペシタビンおよび抗HER2抗体からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる治療剤が、カペシタビンである、請求項２８に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる治療剤が、トラスツズマブである、請求項２８に記載の方法。
- 1つ以上のさらなる治療剤が、カペシタビンおよびトラスツズマブである、請求項２８に記載の方法。
- カペシタビンが、約500mg/m2～約1500mg/m2の用量で対象に投与される、請求項３０または３２に記載の方法。
- カペシタビンが、約1000mg/m2の用量で対象に投与される、請求項３３に記載の方法。
- カペシタビンが、対象に経口投与される、請求項３３または３４に記載の方法。
- カペシタビンが、1日2回、対象に投与される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
- トラスツズマブが、約400mg～約800mgの用量で対象に投与される、請求項３１または３２に記載の方法。
- トラスツズマブが、約600mgの用量で対象に投与される、請求項３７に記載の方法。
- トラスツズマブが、対象に皮下投与される、請求項３７または３８に記載の方法。
- トラスツズマブが、対象に腹腔内投与される、請求項３１または３２に記載の方法。
- トラスツズマブが、約4mg/kg～約10mg/kgの用量で対象に投与される、請求項３１または３２に記載の方法。
- トラスツズマブが、約6mg/kgの用量で対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
- トラスツズマブが、約8 mg/kgの用量で対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
- トラスツズマブが、約8mg/kgの初期用量で、次いで、約6mg/kgのその後の用量で対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
- トラスツズマブが静脈内投与される、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
- トラスツズマブが、約1週毎に1回、約2週毎に1回、約3週毎に1回、または約4週毎に1回投与される、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法。
- トラスツズマブが、約3週毎に1回投与される、請求項４６に記載の方法。
- ツカチニブ、カペシタビンおよびトラスツズマブが、21日の処置サイクルで対象に投与される、請求項４７に記載の方法。
- ツカチニブが、21日の処置サイクルのそれぞれの日に1日2回、対象に投与される、請求項４８に記載の方法。
- カペシタビンが、21日の処置サイクルの1～14日目のそれぞれに1日2回、対象に投与される、請求項４８または４９に記載の方法。
- トラスツズマブが、21日の処置サイクルあたり1回、対象に投与される、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 最初の21日の処置サイクル中のトラスツズマブの用量が8mg/kgであり、その後の21日の処置サイクル中のトラスツズマブの用量が6mg/kgである、請求項５１記載の方法。
- 対象の処置が、少なくとも約85%の腫瘍増殖阻害(TGI)指数をもたらす、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の処置が、約100%のTGI指数をもたらす、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における1つ以上の治療効果が、ベースラインと比較して、対象へのツカチニブの投与後に改善される、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上の治療効果が、がんに由来する腫瘍のサイズ、客観的奏功率、奏功期間、奏功までの時間、無増悪生存期間および全生存からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
- がんに由来する腫瘍のサイズが、対象へのツカチニブの投与前のがんに由来する腫瘍のサイズと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%減少する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 客観的奏功率が、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、対象へのツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を示す、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、対象へのツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の全生存を示す、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
- ツカチニブに対する奏功期間が、対象へのツカチニブの投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～６２のいずれか一項に記載のがんを処置するための方法における使用のための薬剤の製造のための、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項１～６２のいずれか一項に記載のがんを処置するための方法における使用のための、ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物。
- 対象におけるがんを処置するための医薬組成物であって、組成物がツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を含み、組成物が請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法における使用のためのものである、医薬組成物。
- ツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物と、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法におけるキットを使用するための指示書とを含むキット。
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