CN115698338A - 用妥卡替尼治疗her2突变型癌症的方法 - Google Patents

用妥卡替尼治疗her2突变型癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用妥卡替尼或其盐或溶剂化物治疗癌症(如具有HER2突变的癌症)的方法。本发明还提供了用于治疗癌症如具有HER2突变的癌症的包含妥卡替尼的组合物和试剂盒。

Description

用妥卡替尼治疗HER2突变型癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月11日提交的美国临时申请号62/988,312的优先权，将其内容通过引用以其整体并入本文。
ASCII文本文件序列表的提交
将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：761682003540SEQLIST.TXT，记录日期：2021年3月1日，大小：11KB)。
技术领域
本发明涉及用妥卡替尼或其盐或溶剂化物治疗癌症(如具有HER2突变的癌症)的方法。
背景技术
HER2(人表皮生长因子受体2)/ErbB2/Neu是同源跨膜受体酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(EGFR)家族(EGFR和HER2-4/ErbB1-4)的成员。与EGFR或HER3/4结合的配体诱导这些蛋白质的构象变化，所述构象变化促进受体二聚化。受体二聚化使两个胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)以不对称方式聚集在一起，并且一个的羧基叶变构地激活另一个的氨基叶。羧基尾中酪氨酸的后续转磷酸作用提供了用于募集下游信号传导蛋白的停靠位点。这些信号传导蛋白根据受体亚型和细胞环境而影响多种细胞过程，包括增殖、存活和分化。
已经显示这种癌基因的扩增或过表达在某些侵袭性类型的乳腺癌的发生和进展中起重要作用。近年来，所述蛋白质已经成为大约30％乳腺癌患者的重要生物标记物和治疗靶标。
妥卡替尼是口服生物可利用的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其对HER2具有高度选择性，所述HER2作为一种生长因子受体在多种癌症(包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌)中过表达。全世界15％与20％之间的乳腺癌病例是HER2阳性的。
在典型的HER2+癌症(包括乳腺癌、胃癌和结直肠癌)中，HER2的扩增通过与另一ErbB家族成员的同二聚化或异二聚化导致强信号转导。这导致MAP激酶通路和磷脂酰肌醇-3(PI3)激酶通路两者的下游激活，这转而增强促有丝分裂性和存活。
然而，在一些癌症中，HER2表达未被扩增，而是HER2可以在激酶结构域中含有也导致信号传导和抗有丝分裂性增加的激活突变。参见WO 2018/200505。HER2激活突变可以在各种癌症类型中充当致癌驱动子。参见WO 2018/200505。在临床中，它们可以通过下一代测序(NGS)在肿瘤活检物或循环无细胞DNA(cfDNA)中鉴定。Annals of Oncol28:136-141(2017)。临床前数据表明HER2“热点”突变可能是组成型活性的，具有体外和体内转化能力，并且可能显示对基于抗HER2的疗法的可变敏感性。J Mol Diagn,17(5):487-495(2015)；Nat Gen 51,207-216(2019)。最近的临床试验还揭示了HER2靶向药物对各种携带HER2突变的肿瘤的潜在活性。HER2靶向剂可以潜在地用于治疗携带这些激活突变的癌症。ESMO Open2017；2:e000279。然而，靶向具有HER2突变的癌症的努力获得了有限的临床成功，可能是因为它们的频率低、对这些突变的生物活性的了解不足以及难以将驱动子与乘客突变分开。The Oncologist 24(12):e1303-e1314(2019)。
本文中引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开案和科学文献均通过引用以其整体并入本文，如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指示通过引用并入。
发明内容
本文提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述癌症已经被确定为表达HER2的突变形式。本文还提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述癌症表达HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过DNA测序确定的。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过确定RNA测序确定的。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过核酸测序确定的。在一些实施方案中，所述核酸测序是下一代测序(NGS)。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过聚合酶链式反应(PCR)确定的。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过分析从所述受试者获得的样品确定的。在一些实施方案中，从所述受试者获得的样品是无细胞血浆样品。在一些实施方案中，从所述受试者获得的样品是肿瘤活检物。在一些实施方案中，所述癌症没有HER2扩增，并且HER2扩增的不存在是通过免疫组织化学(IHC)确定的。在一些实施方案中，所述癌症具有0或1+的HER2扩增得分，并且所述HER2扩增得分是通过免疫组织化学(IHC)确定的。在一些实施方案中，所述癌症的HER2蛋白水平增加小于2倍。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式与SEQ ID NO:1的氨基酸序列相比包含至少一个氨基酸取代、插入或缺失。在一些实施方案中，HER2中的突变是激活突变。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含氨基酸取代L755S。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含氨基酸取代V777L。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含氨基酸取代S310Y。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)。在一些实施方案中，所述癌症选自胃癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌和乳腺癌。在一些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物以约150mg至约650mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物以约300mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物每天施用一次或两次。在一些实施方案中，将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物以约300mg的剂量每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼口服施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂以治疗所述癌症。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将所述卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述卡培他滨以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述卡培他滨每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗以约400mg至约800mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗以约600mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗皮下施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗腹膜内施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗以约4mg/kg至约10mg/kg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗以约6mg/kg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗以约8mg/kg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗以约8mg/kg的初始剂量、随后以约6mg/kg的后续剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗静脉内施用。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗约每3周施用一次。在一些实施方案中，将妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用于所述受试者。在一些实施方案中，在所述21天治疗周期中的每一天，将所述妥卡替尼每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，在所述21天治疗周期的第1天-第14天中的每一天，将所述卡培他滨每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述曲妥珠单抗每21天治疗周期一次施用于所述受试者。在一些实施方案中，在首个21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是8mg/kg，并且在后续21天治疗周期期间的曲妥珠单抗的剂量是6mg/kg。在一些实施方案中，治疗所述受试者导致至少约85％的肿瘤生长抑制(TGI)指数。在一些实施方案中，治疗所述受试者导致约100％的TGI指数。在一些实施方案中，在向所述受试者施用妥卡替尼之后，所述受试者中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗效果选自：源自所述癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应的时间、无进展存活期和总存活期。在一些实施方案中，相对于在向所述受试者施用妥卡替尼之前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方案中，所述客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方案中，在向所述受试者施用妥卡替尼之后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。在一些实施方案中，在向所述受试者施用妥卡替尼之后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总存活期。在一些实施方案中，在向所述受试者施用妥卡替尼之后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，所述受试者是人。
本文还提供了一种治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物用于制造根据本文的任何实施方案使用的药物的用途。
本文还提供了根据本文的任何实施方案使用的妥卡替尼或其盐或溶剂化物。
本文还提供了一种试剂盒，其包含妥卡替尼或其盐或溶剂化物以及根据本文的任何实施方案使用试剂盒的说明书。
应当理解，本文中所描述的多种实施方案的一种、一些或全部特性都可以组合以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得清楚。本发明的这些和其他实施方案通过随后的详细说明进行进一步描述。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一幅彩色附图。具有一副或多副彩色附图的本专利或专利申请公开文本的副本将在请求和支付必要费用后由主管局提供。
图1是示出在GL1208胆囊癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。
图2A是示出在CR3056结直肠癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。图2B是示出妥卡替尼介导的对HER2 V777L激酶活性的抑制的图。
图3是示出在GA2140胃癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。
图4是示出在GA6210胃癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。
图5A是示出在LU-5239非小细胞肺癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。图5B是示出妥卡替尼介导的对HER2 L755S激酶活性的抑制的图。
图6是示出在CR-5085结直肠癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。
图7A是示出在G776insYVMA非小细胞肺癌异种移植模型中用媒介物、妥卡替尼、曲妥珠单抗或妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合治疗的小鼠随时间的平均(±SEM)肿瘤体积的图。图7B是示出妥卡替尼介导的对HER2 G776insYVMA激酶活性的抑制的图。
具体实施方式
I.定义
为了可以更容易地理解本公开文本，首先定义某些术语。如本申请所用，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应具有下文所阐述的含义。另外的定义贯穿本申请进行阐述。
如本文所用的术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”或“所述(the)”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多于一个成员的方面。例如，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个此类细胞，并且提及“所述药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。
如本文所用的术语“或”通常应当非排他性地解释。例如，对“包含A或B的组合物”的主张典型地将呈现关于包含A和B两者的组合物的方面。然而，“或”应当被解释为排除那些无法在没有矛盾的情况下组合的所呈现的方面(例如，在9与10之间或在7与8之间的组合物pH)。
组“A或B”通常等同于“选自A和B”的组。
术语“和/或”在用于本文的情况下被视为对两个指定特征或组分中的每一个与或不与另一个的具体公开。因此，如在本文中以短语如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，如以短语如“A、B和/或C”使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
应理解，本文所述的本发明的方面和实施方案包括“包含多个方面和实施方案”、“由多个方面和实施方案组成”和“基本上由多个方面和实施方案组成”。
如本文所用的术语“约”和“大约”通常应当意指在给定测量性质或准确性下测量的数量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％(％)以内，优选地在10％以内，更优选地在5％以内。对“约X”的任何提及明确地指示至少值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”旨在传授和提供对例如“0.98X”的主张限制的书面描述支持。特别是关于给定数量的术语“约”和“大约”涵盖并描述给定数量本身。
可替代地，在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意指在给定值的一个数量级之内、优选地在5倍之内、更优选地在2倍之内的值。除非另外说明，否则本文给出的数值数量是近似的，这意味着在没有确切说明时可以对术语“约”和“大约”进行推断。
当“约”施加于数值范围的开始时，它适用于范围的两端。因此，“从约5％至20％”等同于“从约5％至约20％”。当“约”施加于一组值的第一值时，它适用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7、约9或约11mg/kg”。
如本文所用的术语“包含”通常应当被解释为不排除另外的成分。例如，对“包含A的组合物”的主张将覆盖包括A和B；A、B和C；A、B、C和D；A、B、C、D和E等的组合物。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开文本所涉及领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。例如，Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；TheDictionary of Cell and Molecular Biology,第3版,1999,Academic Press；以及OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,OxfordUniversity Press为技术人员提供了本公开文本中所用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)认可的形式表示。数值范围包含限定范围的数字。本文提供的标题不是对本公开文本的各个方面的限制，所述各个方面可以通过参考说明书作为整体而获得。因此，通过从整体上参考说明书，可以更全面地定义下文紧接着定义的术语。
如本文所用，术语“共同施用”包括依序或同时施用两种或更多种结构不同的化合物。例如，两种或更多种结构不同的药学活性化合物可以通过以下方式来共同施用：施用适于口服施用的药物组合物，所述药物组合物含有两种或更多种结构不同的活性药学活性化合物。作为另一个例子，两种或更多种结构不同的化合物可以通过以下方式来共同施用：施用一种化合物，然后施用另一种化合物。所述两种或更多种结构不同的化合物可以包括抗HER2抗体和妥卡替尼。在一些情况下，将共同施用的化合物通过相同的途径施用。在其他情况下，将共同施用的化合物经由不同的途径施用。例如，一种化合物可以口服施用，并且另一种化合物可以经由静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射例如依序地或同时地施用。可以这样施用同时或依序施用的化合物或组合物，使得抗HER2抗体和妥卡替尼以有效浓度同时存在于受试者中或细胞中。
“癌症”是指一组广泛的以体内异常细胞的不受控制的生长为特征的各种疾病。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。不受调节的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，所述恶性肿瘤侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部位。在转移后，远端肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。例如，“源自乳腺癌的肿瘤”是指作为转移乳腺癌的结果的肿瘤。
在癌症的背景下，术语“分期”是指癌症程度的分类。在对癌症进行分期时考虑的因素包括但不限于肿瘤大小、肿瘤对附近组织的侵袭以及肿瘤是否已经转移至其他位点。区分一个分期与另一个分期的特定标准和参数可能根据癌症的类型而变化。例如，使用癌症分期来帮助确定预后或鉴定最适当的一种或多种治疗选择。
癌症分期系统的一个非限制性例子称为“TNM”系统。在TNM系统中，“T”是指主要肿瘤的大小和范围，“N”是指癌症已经扩散至的附近淋巴结的数量，并且“M”是指癌症是否已经转移。“TX”表示无法测量主要肿瘤，“T0”表示无法发现主要肿瘤，并且“T1”、“T2”、“T3”和“T4”表示主要肿瘤的大小或程度，其中较大的数字对应于较大的肿瘤或生长至附近组织中的肿瘤。“NX”表示无法测量附近淋巴结中的癌症，“N0”表示附近淋巴结中没有癌症，并且“N1”、“N2”、“N3”和“N4”表示癌症已经扩散至的淋巴结的数量和位置，其中较大的数字对应于较大数量的含有癌症的淋巴结。“MX”表示无法测量转移，“M0”表示尚未发生转移，并且“M1”表示癌症已经转移至身体的其他部位。
作为癌症分期系统的另一个非限制性例子，癌症被分类或分级为具有以下五期之一：“0期”、“I期”、“II期”、“III期”或“IV期”。0期表示存在异常细胞，但尚未扩散至附近组织。这也通常称为原位癌(CIS)。CIS不是癌症，但随后可能发展为癌症。I期、II期和III期表示存在癌症。较高的数字对应于较大的肿瘤大小或已经扩散至附近组织的肿瘤。IV期表示癌症已经转移。本领域技术人员应熟悉不同的癌症分期系统，并且能够容易地应用或解释它们。
术语“HER2”(也称为HER2/neu、ERBB2、CD340、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2、原癌基因Neu和人表皮生长因子受体2)是指受体酪氨酸激酶的人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。HER2的扩增或过表达在某些侵袭性类型的癌症的发生和进展中起重要作用，所述侵袭性类型的癌症包括结直肠癌、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、胆癌(例如，胆管癌、胆囊癌)、膀胱癌、食道癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、头颈癌、子宫癌、宫颈癌和乳腺癌。HER2核苷酸序列的非限制性例子以GenBank参考号NP_001005862、NP_001289936、NP_001289937、NP_001289938和NP_004448示出。HER2肽序列的非限制性例子以GenBank参考号NP_001005862、NP_001276865、NP_001276866、NP_001276867和NP_004439示出。
当HER2在细胞中或细胞上扩增或过表达时，所述细胞称为“HER2阳性”。HER2阳性细胞中HER2扩增或过表达的水平通常表示为范围为从0至3的得分(即，HER20、HER2 1+、HER2 2+或HER2 3+)，其中较高的得分对应于较大的表达程度。Mol Biol Int.2014:852748(2014)。所述评分方法可以基于如通过免疫组织化学确定的细胞膜染色模式并且如下：
i.3+：HER2表达阳性，侵袭性肿瘤细胞的均匀强烈膜染色超过30％；
ii.2+：HER2蛋白表达模棱两可，完全膜染色，其强度不均匀或弱但在至少10％的细胞中具有周向分布；
iii.0或1+：HER2蛋白表达阴性。
术语“妥卡替尼”(也称为ONT-380和ARRY-380)是指抑制或阻断HER2激活的小分子酪氨酸激酶抑制剂。妥卡替尼具有以下结构：
Figure BDA0003922588930000061
术语“抗HER2抗体”是指与HER2蛋白结合的抗体。用于治疗癌症的抗HER2抗体通常是单克隆的，但所述术语不排除多克隆抗体。抗HER2抗体通过各种机制抑制HER2激活或下游信号传导。作为非限制性例子，抗HER2抗体可以阻止配体结合、受体激活或受体信号传播，导致HER2表达或向细胞表面的定位减少，抑制HER2裂解，或诱导抗体介导的细胞毒性。适用于本发明的方法和组合物的抗HER2抗体的非限制性例子包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗-恩美坦新(ado-trastuzumab emtansine)(也称为T-DM1)、马格妥昔单抗(margetuximab)及其组合。
术语“肿瘤生长抑制(TGI)指数”是指用于表示当与未治疗的对照相比时，药剂(例如，妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)抑制肿瘤生长的程度的值。根据以下公式计算特定时间点(例如，进入实验或临床试验的特定天数)的TGI指数：
Figure BDA0003922588930000071
其中“Tx第0天”表示施用治疗的第一天(即，施用实验疗法或对照疗法(例如，仅媒介物)的第一天)，并且“Tx第X天”表示第0天后的X天数。通常，使用治疗组和对照组的平均体积。作为非限制性例子，在研究第0天对应于“Tx第0天”并且在研究第28天(即，“Tx第28天”)计算TGI指数的实验中，如果在研究第0天两组的平均肿瘤体积均是250mm3并且实验组和对照组的平均肿瘤体积分别是125mm3和750mm3，则第28天的TGI指数是125％。
如本文所用，术语“协同的”或“协同”是指当施用组分或药剂的组合(例如，妥卡替尼和抗HER2抗体的组合)产生如下效果(例如，肿瘤生长的抑制、存活时间的延长)时观察到的结果，所述效果大于基于单独组分的累加特性或效果所预期的效果。在一些实施方案中，协同作用是通过进行Bliss分析来确定的(参见例如，Foucquier等人Pharmacol.Res.Perspect.(2015)3(3):e00149；出于所有目的通过引用以其整体特此并入)。Bliss独立性模型假设药物效果是概率过程的结果，并且假设药物完全独立地起作用(即，药物不会相互干扰(例如，药物具有不同的作用位点)，但每种药物都有助于共同的结果)。根据Bliss独立性模型，使用以下公式计算两种药物的组合的预测的效果：
EAB＝EA+EB-EA x EB，
其中EA和EB分别表示药物A和B的效果，并且EAB表示药物A和B的组合的效果。当观察到的组合的效果大于预测的效果EAB时，则认为这两种药物的组合是协同的。当观察到的组合的效果等于EAB时，则认为这两种药物的组合的效果是累加的。可替代地，当观察到的组合的效果小于EAB时，则认为这两种药物的组合是拮抗的。
观察到的药物组合的效果可以是基于例如TGI指数、肿瘤大小(例如，体积、质量)、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的绝对变化、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗之后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化率或者受试者或受试者群体的存活时间。当将TGI指数视为观察到的药物组合的效果的量度时，可以在一个或多个时间点确定TGI指数。当在两个或更多个时间点确定TGI指数时，在一些情况下，可以将多个TGI指数的平均或中位值用作观察到的效果的量度。此外，TGI指数可以在单名受试者或受试者群体中确定。当在群体中确定TGI指数时，可以将群体中的平均或中位TGI指数(例如，在一个或多个时间点)用作观察到的效果的量度。当将肿瘤大小或肿瘤生长速率用作观察到的效果的量度时，可以在受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，对于受试者在两个或更多个时间点，或在受试者群体中在一个或多个时间点，确定平均或中位肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量存活时间时，可以将平均或中位存活时间用作观察到的效果的量度。
预测的组合效果EAB可以使用构成组合的药物(例如，妥卡替尼和抗HER2抗体)的单个剂量或多个剂量来计算。在一些实施方案中，预测的组合效果EAB仅使用每种药物A和B(例如，妥卡替尼和抗HER2抗体)的单个剂量来计算，并且值EA和EB是基于当作为单一药剂施用时观察到的每种药物的效果。当EA和EB的值是基于作为单一药剂施用药物A和B的观察到的效果时，EA和EB可以是基于例如TGI指数、在一个或多个时间点测量的肿瘤大小(例如，体积、质量)、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的绝对变化、在两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天与首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化率或每个治疗组中的受试者或受试者群体的存活时间。
当将TGI指数视为观察到的效果的量度时，可以在一个或多个时间点确定TGI指数。当在两个或更多个时间点确定TGI指数时，在一些情况下，可以将平均或中位值用作观察到的效果的量度。此外，TGI指数可以在每个治疗组中的单名受试者或受试者群体中确定。当在受试者群体中确定TGI指数时，可以将每个群体中的平均或中位TGI指数(例如，在一个或多个时间点)用作观察到的效果的量度。当将肿瘤大小或肿瘤生长速率用作观察到的效果的量度时，可以在每个治疗组中的受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，对于受试者在两个或更多个时间点，或在受试者群体中在一个或多个时间点，确定平均或中位肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量存活时间时，可以将平均或中位存活时间用作观察到的效果的量度。
在一些实施方案中，预测的组合效果EAB使用一定范围的剂量来计算(即，当作为单一药剂施用时，在多个剂量下观察每种药物的效果，并且使用在多个剂量下观察到的效果来确定在特定剂量下的预测的组合效果)。作为非限制性例子，可以使用根据以下公式计算的EA和EB的值来计算EAB：
Figure BDA0003922588930000081
Figure BDA0003922588930000082
其中EAmax和EBmax分别是药物A和B的最大效果，A50和B50分别是药物A和B的半最大有效剂量，a和b分别是药物A和B的施用剂量，并且p和q是分别从药物A和B的剂量-反应曲线的形状得出的系数(参见例如，Foucquier等人Pharmacol.Res.Perspect.(2015)3(3):e00149)。
在一些实施方案中，当两种或更多种药物的组合产生的观察到的TGI指数大于药物组合的预测的TGI指数(例如，当预测的TGI指数是基于药物产生累加的组合效果的假设时)时，认为所述组合是协同的。在一些情况下，当观察到的TGI指数比药物组合的预测的TGI指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％时，认为所述组合是协同的。
在一些实施方案中，使用肿瘤生长速率(例如，肿瘤的大小(例如，体积、质量)的变化率)来确定药物组合是否是协同的(例如，当肿瘤生长速率比在药物组合产生累加效果时所预期的缓慢时，药物组合是协同的)。在其他实施方案中，使用存活时间来确定药物组合是否是协同的(例如，当受试者或受试者群体的存活时间比在药物组合产生累加效果时所预期的长时，药物组合是协同的)。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或处理，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗和啮齿动物(如小鼠、大鼠和豚鼠)。在一些实施方案中，所述受试者是人。术语“受试者”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
药物或治疗剂的“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是药物在单独地或与另一种治疗剂组合使用时，保护受试者免于疾病的发作或者促进疾病消退的任何量，所述疾病消退是通过疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加或对由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防所证实。可以使用熟练从业人员已知的各种方法评价治疗剂促进疾病消退的能力，如在临床试验期间在人受试者中、在预测在人中的功效的动物模型系统中或通过在体外测定中测定药剂的活性来评价。
举例来说，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在经治疗的受试者(例如，一名或多名经治疗的受试者)中治疗有效量的抗癌剂将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。在一些实施方案中，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在经治疗的受试者(例如，一名或多名经治疗的受试者)中治疗有效量的抗癌剂将细胞生长或肿瘤生长抑制100％。
在本公开文本的其他实施方案中，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天或至少约60天的时间段。
药物(例如，妥卡替尼)的治疗有效量包括“预防有效量”，它是药物在单独地或与抗癌剂组合施用于具有患上癌症(例如，患有癌变前病症的受试者)或遭受癌症复发的风险的受试者时抑制癌症的发生或复发的任何量。在一些实施方案中，所述预防有效量完全防止癌症的发生或复发。“抑制”癌症的发生或复发意指减小癌症发生或复发的可能性，或者完全预防癌症的发生或复发。
如本文所用，“亚治疗剂量”意指治疗性化合物(例如，妥卡替尼)的如下剂量，所述剂量低于所述治疗性化合物在单独施用以治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)时的通常或典型剂量。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意味着，单独地或与抗癌剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小的减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加或对由于疾病困扰引起的损伤或残疾的预防。此外，关于治疗的术语“有效的”和“有效性”包括药理学有效性和生理学安全性两者。药理学有效性是指药物促进患者中癌症消退的能力。生理学安全性是指由药物的施用引起的在细胞、器官和/或生物体水平上的毒性或其他不良生理学影响的水平(不良效应)。
“持续反应”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用期开始时的大小相比，肿瘤大小可能保持相同或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间与治疗持续时间至少相同，或者是治疗持续时间的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3倍长。
如本文所用，“完全反应”或“CR”是指所有靶病变的消失；“部分反应”或“PR”是指靶病变的最长直径之和(SLD)降低至少30％，以基线SLD为参考；并且“疾病稳定”或“SD”是指以自治疗开始以来的最小SLD为参考，靶病变既没有足够缩小以符合PR，也没有足够增加以符合PD。
如本文所用，“无进展存活期”或“PFS”是指在治疗期间和之后，所治疗的疾病(例如，癌症)没有恶化的时间长度。无进展存活期可以包括患者经历完全反应或部分反应的时间量以及患者经历疾病稳定的时间量。
如本文所用，“总反应率”或“ORR”是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率的总和。
如本文所用，“总存活率”或“OS”是指组中在特定持续时间之后可能存活的个体的百分比。
如本文所提及，术语“基于体重的剂量”意味着，基于受试者的体重来计算施用于受试者的剂量。例如，当体重为60kg的受试者需要6.0mg/kg的药剂(如曲妥珠单抗)时，可以计算适当量的药剂(即，360mg)并将其用于向所述受试者的施用。
关于本公开文本的方法的术语“固定剂量”的使用意指将两种或更多种不同的药剂(例如，妥卡替尼和抗HER2抗体)以彼此的特定(固定)比率施用于受试者。在一些实施方案中，所述固定剂量是基于药剂的量(例如，mg)。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于药剂的浓度(例如，mg/ml)。例如，1:2比率的施用于受试者的妥卡替尼与抗HER2抗体可以意指将约300mg的妥卡替尼和约600mg的抗HER2抗体或约3mg/ml的妥卡替尼和约6mg/ml的抗HER2抗体施用于受试者。
关于本公开文本的方法和剂量的术语“平剂量”的使用意指在不考虑受试者的体重或体表面积(BSA)的情况下施用于受试者的剂量。因此，平剂量不是以mg/kg剂量提供，而是以药剂(例如，妥卡替尼或抗HER2抗体)的绝对量提供。例如，体重为60kg的受试者和体重为100kg的受试者将接受相同剂量的妥卡替尼(例如，300mg)。
短语“药学上可接受的”表明物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成配制品的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指有助于向细胞、生物体或受试者施用活性剂的物质。“药学上可接受的载体”是指可以包括在本发明的组合物中并且不会对受试者造成显著不利的毒理学作用的载体或赋形剂。药学上可接受的载体的非限制性例子包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和着色剂、脂质体、分散介质、微胶囊、阳离子脂质载体、等渗剂和吸收延迟剂等。所述载体还可以是用于为配制品提供稳定性、无菌性和等渗性的物质(例如，抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂)，用于防止微生物作用的物质(例如，抗微生物剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)或用于为配制品提供食用调味剂的物质等。在一些情况下，所述载体是促进小分子药物或抗体递送至靶细胞或组织的试剂。本领域技术人员应认识到其他药物载体也可用于本发明。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐“甲磺酸盐”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸(即，4,4’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定化的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电荷的原子。多个带电荷的原子是药学上可接受的盐的一部分的例子可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个抗衡离子。
“施用(administering)”或“施用(administration)”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入受试者。示例性施用途径包括口服、静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注(例如，静脉内输注)。如本文所用的短语“肠胃外施用”意指除肠内和外用施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，并且包括而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。可以经由非肠胃外途径或口服施用治疗剂。其他非肠胃外途径包括外用、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或外用。施用还可以例如进行一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段。
在本文中可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以是指在施用疗法前或在施用疗法开始时症状的测量或表征。可以将基线值与参考值进行比较，以便确定本文考虑的疾病(例如，癌症)的症状的减轻或改善。在本文中可互换使用的术语“参考”或“参考值”可以是指在施用疗法后症状的测量或表征。可以在剂量方案或治疗周期期间或在剂量方案或治疗周期完成时测量一次或多次参考值。“参考值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值范围；平均值；中位值；均值；或与基线值相比的值。
类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值范围；平均值；中位值；均值；或与参考值相比的值。可以从一名个体、两名不同的个体或一组个体(例如，一组两名、三名、四名、五名或更多名个体)获得参考值和/或基线值。
如本文所用的术语“单一疗法”意味着，妥卡替尼或其盐或溶剂化物是在治疗周期期间向受试者施用的唯一抗癌剂。然而，可以向受试者施用其他治疗剂。例如，可以在单一疗法期期间施用向患有癌症的受试者施用以治疗与癌症相关的症状但不是潜在癌症本身的抗炎剂或其他药剂，所述症状包括例如炎症、疼痛、体重减轻和全身不适。
如本文所用的“不良事件”(AE)是与使用药物治疗相关的任何不利且通常是无意或不希望的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。药物治疗可能具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可能具有相同或不同分级的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法意指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
如本文所用的“严重不良事件”或“SAE”是满足以下标准之一的不良事件：
·致命或危及生命(如在严重不良事件的定义中所用，“危及生命”是指患者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指假设其在更严重时可能会导致死亡的事件。
·导致持续性或显著的残疾/无能
·构成先天性异常/出生缺陷
·具有医学显著性，即定义为危害患者或可能需要医疗或手术干预以防止以上列出的结局之一的事件。在决定AE是否“具有医学显著性”时，必须进行医学和科学判断
·需要住院治疗或延长现有住院治疗，不包括以下情况：1)常规治疗或监测潜在疾病，与病症的任何恶化无关；2)对与研究中适应症无关且自签署知情同意书以来未恶化过的预先存在的病症进行选择性或预先计划的治疗；以及3)在患者总体状况没有任何恶化的情况下的社会原因和临时看护。
如本文所用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语意指近似数。“约每周一次”可以包括每七天±一天，即每六天至每八天。“约每两周一次”可以包括每十四天±两天，即每十二天至每十六天。“约每三周一次”可以包括每二十一天±三天，即每十八天至每二十四天。类似的近似法适用于例如约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次和约每十二周一次。在一些实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意味着，可以在第一周的任何日期施用第一剂量，然后可以在第六周或第十二周的任何日期施用下一剂量。在其他实施方案中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔分别意味着，在第一周的特定日期(例如，星期一)施用第一剂量，然后在第六周或第十二周的相同日期(即，星期一)施用下一剂量。
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括它们的分数(如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指示。
在以下小节中进一步详细描述了本公开文本的各个方面。
II.实施方案的描述
A.用妥卡替尼治疗癌症的方法
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述癌症已经被确定为表达HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述癌症是否表达HER2的突变形式。在一个方面，本发明提供了一种用于治疗受试者的具有HER2突变的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物。在一个方面，本发明提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述癌症包含HER2突变。在一个方面，本发明提供了一种抑制HER2突变体的激酶活性的方法。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过DNA测序确定的。在一些实施方案中，HER2的突变形式是通过RNA测序确定的。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过核酸测序确定的。在一些实施方案中，所述核酸测序是下一代测序(NGS)。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过聚合酶链式反应(PCR)确定的。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式是通过分析从所述受试者获得的样品确定的。在一些实施方案中，从所述受试者获得的样品是无细胞血浆样品。在一些实施方案中，从所述受试者获得的样品是肿瘤活检物。在一些实施方案中，所述癌症具有HER2扩增。在一些实施方案中，所述癌症没有HER2扩增。在一些实施方案中，所述癌症已经被确定为包含HER2扩增。在一些实施方案中，所述癌症已经被确定为不包含HER2扩增。在一些实施方案中，HER2扩增是通过IHC确定的。在一些实施方案中，所述癌症具有0的HER2扩增得分，其中所述HER2扩增得分是通过IHC确定的。在一些实施方案中，所述癌症具有1+的HER2扩增得分，其中所述HER2扩增得分是通过IHC确定的。在一些实施方案中，所述癌症具有0或1+的HER2扩增得分，其中所述HER2扩增得分是通过IHC确定的。在一些实施方案中，所述癌症具有2+的HER2扩增得分，其中所述HER2扩增得分是通过IHC确定的。在一些实施方案中，所述癌症具有3+的HER2扩增得分，其中所述HER2扩增得分是通过IHC确定的。在一些实施方案中，如果如通过IHC确定所述癌症具有0的得分，则HER2没有扩增。在一些实施方案中，如果如通过IHC确定所述癌症具有1+的得分，则HER2没有扩增。在一些实施方案中，如果如通过IHC确定所述癌症具有2+的得分，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果如通过IHC确定所述癌症具有3+的得分，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约250％、约300％、约350％、约400％、约450％或约500％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少50％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少75％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少100％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少150％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少200％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少250％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少300％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少400％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2在所述癌症中过表达至少500％，则其是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约10倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍或约100倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约1.5倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约2倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约3倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约4倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约5倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约10倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约15倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约20倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约25倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约30倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约40倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平增加至少约50倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约60倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约70倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约80倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约90倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，如果HER2蛋白水平在所述癌症中增加至少约100倍，则HER2是扩增的。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式与人野生型HER2氨基酸序列相比包含至少一个氨基酸取代、插入或缺失。在一些实施方案中，野生型HER2包含氨基酸序列MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV(SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，HER2中的突变是激活突变。在一些实施方案中，所述突变在HER2的胞外结构域中。在一些实施方案中，所述突变在HER2的跨膜结构域中。在一些实施方案中，所述突变在HER2的近膜结构域中。在一些实施方案中，所述突变在HER2的激酶结构域中。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含氨基酸取代L755S。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含氨基酸取代V777L。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含氨基酸取代S310Y。在一些实施方案中，所述HER2的突变形式包含G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)。HER2的G776 ins YVMA突变形式是这样的突变体，其中YVMA(SEQ ID NO:2)(酪氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸)(其为HER2蛋白的772至775位的氨基酸序列)发生再一次重复(也称为“Y772_A775dup”或“A775_G776insYVMA”)。Nature.2004年9月30日；431(7008):525-6；以及Cancer Res.2005年3月1日；65(5):1642-6。在一些实施方案中，所述HER2突变导致组成型HER2激酶结构域激活。在一些实施方案中，所述癌症选自胃癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌和乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是胆囊癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌并且包含激活HER2突变。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌并且包含含有氨基酸取代L755S的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌并且包含含有氨基酸取代V777L的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌并且包含含有氨基酸取代S310Y的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌并且包含含有G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌并且包含激活HER2突变。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌并且包含含有氨基酸取代L755S的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌并且包含含有氨基酸取代V777L的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌并且包含含有氨基酸取代S310Y的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌并且包含含有G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(如非小细胞肺癌)，并且包含激活HER2突变。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(如非小细胞肺癌)，并且包含含有氨基酸取代L755S的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(如非小细胞肺癌)，并且包含含有氨基酸取代V777L的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(如非小细胞肺癌)，并且包含含有氨基酸取代S310Y的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌(如非小细胞肺癌)，并且包含含有G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胆囊癌并且包含激活HER2突变。在一些实施方案中，所述癌症是胆囊癌并且包含含有氨基酸取代L755S的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胆囊癌并且包含含有氨基酸取代V777L的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胆囊癌并且包含含有氨基酸取代S310Y的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是胆囊癌并且包含含有G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(如HER2阳性乳腺癌)，并且包含激活HER2突变。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(如HER2阳性乳腺癌)，并且包含含有氨基酸取代L755S的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(如HER2阳性乳腺癌)，并且包含含有氨基酸取代V777L的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(如HER2阳性乳腺癌)，并且包含含有氨基酸取代S310Y的HER2的突变形式。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(如HER2阳性乳腺癌)，并且包含含有G776 YVMA插入(G776 ins YVMA)的HER2的突变形式。
在一些实施方案中，所述癌症是转移性的。在一些实施方案中，所述癌症已经转移至脑。在一些实施方案中，所述癌症是局部晚期的。在一些实施方案中，所述癌症是不可切除的。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述癌症的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述癌症的治疗剂治疗过并且对所述治疗没有反应。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述癌症的治疗剂治疗过并且在所述治疗后复发。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用一种或多种另外的用于所述癌症的治疗剂治疗过并且在所述治疗期间经历疾病进展。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗HER2抗体或抗HER2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗HER2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或T-DM1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用帕妥珠单抗治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用T-DM1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗和T-DM1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用帕妥珠单抗和T-DM1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前已经用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前在施用所述治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内没有用另一种用于所述癌症的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前在施用所述治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物前的过去12个月内没有用另一种用于所述癌症的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用另一种用于所述癌症的治疗剂治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用拉帕替尼治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用来那替尼治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用阿法替尼治疗过。在一些实施方案中，所述受试者先前没有用卡培他滨治疗过。
在一些实施方案中，确定样品细胞的HER2状态。所述确定可以在治疗(即，施用妥卡替尼)开始之前、在治疗期间或在治疗已经完成之后进行。在一些情况下，HER2状态的确定导致改变疗法的决定(例如，向治疗方案中添加抗HER2抗体、停止使用妥卡替尼、完全停止疗法或从另一治疗方法转换到本发明的方法)。
在一些实施方案中，所述样品细胞是癌细胞。在一些情况下，所述样品细胞从患有癌症的受试者获得。所述样品细胞可以作为活检标本、通过手术切除或作为细针抽吸物(FNA)获得。在一些实施方案中，所述样品细胞是循环肿瘤细胞(CTC)。
可以将HER2表达与参考细胞进行比较。在一些实施方案中，所述参考细胞是从与所述样品细胞相同的受试者获得的非癌细胞。在其他实施方案中，所述参考细胞是从不同受试者或受试者群体获得的非癌细胞。在一些实施方案中，测量HER2的表达包括例如确定HER2基因拷贝数或扩增、核酸测序(例如，基因组DNA或cDNA的测序或RNA测序)、测量mRNA表达、测量蛋白质丰度或其组合。HER2测试方法包括免疫组织化学(IHC)、原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)、ELISA和使用诸如RT-PCR和微阵列分析的技术的RNA定量(例如，对HER2表达的)。
在一些实施方案中，通过例如从癌症患者收集肿瘤组织和进行诸如实时定量PCR(qRT-PCR)或微阵列分析的方法来确认HER2突变的存在或不存在。在一些实施方案中，所述肿瘤组织是福尔马林固定的石蜡包埋样本(FFPE)。在一些实施方案中，通过从癌症患者收集无细胞循环肿瘤DNA(ctDNA)和进行诸如下一代测序(NGS)的方法来确认HER2突变的存在或不存在(J Clin Oncol 2013；31:1997-2003；Clin Cancer Res2012；18:4910-8；JThorac Oncol 2012；7:85-9；Lung Cancer 2011；74:139-44；Cancer Res2005；65:1642-6；Cancer Sci 2006；97:753-9；以及ESMO Open 2017；2:e000279)。
在本文所述的任何方法中用于检测HER2突变的核酸包括基因组DNA、从基因组DNA转录的RNA和从RNA产生的cDNA。核酸可以源自脊椎动物，例如哺乳动物。核酸被称为是直接源自特定来源，或者如果它是在特定来源中发现的核酸的拷贝，则被称为是“源自”所述特定来源。
在某些实施方案中，所述核酸包含核酸的拷贝，例如，由扩增产生的拷贝。例如，在某些情况下，可能希望扩增以获得所需量的物质来检测突变。然后，扩增子可以经历突变检测方法，如下文所述的那些，以确定突变是否存在于扩增子中。
可以通过本领域技术人员已知的某些方法来检测体细胞突变或变异。此类方法包括但不限于DNA测序、引物(包括体细胞突变特异性核苷酸掺入测定和体细胞突变特异性引物延伸测定(例如，体细胞突变特异性PCR、体细胞突变特异性连接链式反应(LCR)和缺口-LCR延伸测定))、突变特异性寡核苷酸杂交测定(例如，寡核苷酸连接测定)、切割保护测定(其中使用保护免受切割剂影响来检测核酸双链体中的氟化碱基)、电泳分析(比较变体和野生型核酸分子的迁移率)、变性梯度凝胶电泳(例如，DGGE，如在Myers等人(1985)Nature313:495中)、分析在非英寸的碱基对(uninched base pair)上的RNA酶切割、分析异源双链体DNA的化学或酶切割、质谱(例如，MALDI-TOF)、遗传位元分析(GBA)、5'核酸酶测定(例如，TaqManTm)和使用分子通路标记的测定。
靶核酸中变异的检测可以通过使用本领域熟知的技术对靶核酸进行分子克隆和测序来完成。可替代地，可以使用扩增技术如聚合酶链式反应(PCR)直接从肿瘤组织的基因组DNA制剂扩增靶核酸序列。然后可以确定扩增序列的核酸序列并由此鉴定变异。扩增技术是本领域熟知的，例如，聚合酶链式反应描述于Saiki等人,Science 239:487,1988；美国专利号4,683,203和4,683,195中。
本领域已知的连接酶链式反应也可以用于扩增靶核酸序列。参见例如，Wu等人,Genomics 4:560-569(1989)。此外，被称为等位基因特异性PCR的技术也可以用于检测体细胞突变(例如，取代)。参见例如，Ruano和Kidd(1989)Nucleic Acids Research 17:8392；McClay等人(2002)Analytical Biochem.301:200-206。在此技术的某些实施方案中，引物的3'末端核苷酸与靶核酸的某些变异互补(即，与其特异性形成碱基对)。使用突变特异性引物。如果不存在特异性突变，则观察不到扩增产物。抗扩增性突变系统(ARMS)也可以用于检测变异(例如，取代)。ARMS描述于例如欧洲专利申请公开号0332435以及Newton等人,Nucleic Acids Research,17:7,1989中。
可用于检测变异(例如，取代)的其他方法包括但不限于：(1)突变特异性核苷酸掺入测定，如单碱基延伸测定(参见例如，Chen等人(2000)Genome Res.10:549-557)；(2)突变特异性引物延伸测定(参见例如，Ye等人(2001)Hum.Mut.17:305-316)；(3)5'核酸酶测定(参见例如，De La Vega等人(2002)BioTechniques 32:S48-S54(其描述了
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测定)；(4)使用分子通路标记的测定(参见例如，Tyagi等人(1998)Nature Biotech.16:49-53)；(5)寡核苷酸连接测定(参见例如，Grossman等人(1994)Nuc.Acids Res.22:4527-4534)；以及(6)等位基因特异性PCR；
也可以通过错配检测方法来检测变异。错配是并非100％互补的杂交核酸双链体。缺乏完全互补性可以归因于缺失、插入、倒位或取代。错配检测方法的一个例子是，例如，Faham等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:14717-14722(2005)中描述的错配恢复检测(MRD)测定。错配切割技术的另一个例子是在Myers等人,Science 230:1242,1985中描述的RNA酶保护方法。例如，用于检测变异的方法可以包括使用与人野生型靶核酸互补的经标记的核糖核酸探针。使核糖核酸探针与源自肿瘤样品的靶核酸退火(杂交)在一起，并且随后用RNA酶A消化，所述酶可以检测双链体RNA结构中的一些错配。如果通过RNA酶A检测到错配，则在错配位点错配被切割。因此，在电泳凝胶基质上分离退火的RNA制剂时，如果检测到错配并且通过RNA酶A切割，则将观察到小于mRNA或DNA的全长双链体RNA与核糖核酸探针的RNA产物。核糖核酸探针不必是靶核酸的全长，而可以是靶核酸的一部分，只要它包括疑似具有突变的位置即可。
以类似方式，可以使用DNA探针以例如经由酶切割或化学切割来检测错配。例如，Cotton等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:4397,1988。可替代地，可以通过错配双链体的电泳迁移率相对于匹配双链体的变动来检测差异。参见例如，Cariello,Human Genetics,42:726,1988。用核糖核酸探针或DNA探针，在杂交前可以扩增疑似含有突变的靶核酸。特定地，如果变化是严重的重排，如缺失和插入，则也可以使用Southern杂交检测靶核酸的变化。
靶核酸或周围标记基因的限制性片段长度多态性(RFLP)探针可以用于检测变异，例如插入或缺失。也可以通过靶核酸的克隆、测序和扩增来检测插入和缺失。单链多态性(SSCP)测定也可以用于检测等位基因的碱基改变变体。可以修改SSCP用于ErbB2体细胞突变的检测。SSCP鉴定由于单链PCR产物的电泳移位的改变而引起的碱基差异。单链PCR产物可以通过加热或以其他方式使双链PCR产物变性来产生。单链核酸可以重折叠或形成部分依赖于碱基序列的二级结构。单链扩增产物的不同电泳迁移率与SNP位置的碱基序列差异有关。变性梯度凝胶电泳(DGGE)基于多态性DNA固有的不同序列依赖性稳定性和解链特性以及变性梯度凝胶中电泳迁移模式的相应差异来区分SNP等位基因。
也可以使用微阵列来检测体细胞突变或修饰。微阵列典型地是使用一系列数千个核酸探针的多重技术，所述核酸探针被排列成在高严格条件下与例如cDNA或cRNA样品杂交。探针-靶标杂交典型地通过检测荧光团-、银-或化学发光-标记的靶标来检测和定量，以确定核酸序列在靶标处的相对丰度。在典型的微阵列中，探针通过与化学基质的共价键(经由环氧基-硅烷、氨基-硅烷、赖氨酸、聚丙烯酰胺等)附接至硬表面。硬表面是例如玻璃、硅芯片或微珠。
另一种检测体细胞突变的方法是基于质谱的。质谱使用DNA的四种核苷酸中每一种的独特质量。通过质谱经由测量具有体细胞突变的核酸的质量差异可以清楚地分析含有潜在突变的ErbB2核酸。MALDI-TOF(基质辅助激光解吸电离超时(matrix assisted laserdesorption ionization-timeout))质谱技术可用于非常准确地测定分子量，如含有体细胞突变的核酸。已经基于质谱开发了许多核酸分析方法。示例性的基于质谱的方法还包括引物延伸测定，其可以与其他方法如传统的基于凝胶的形式和微阵列组合使用。
序列特异性核酶(美国专利号5,498,531)也可以用于基于核酶切割位点的产生或缺失检测体细胞突变。可以通过核酸酶切割消化测定或解链温度的差异来区分完全匹配的序列与错配的序列。如果突变影响限制性酶切位点，则可以通过限制性酶消化模式的变化和通过凝胶电泳确定的核酸片段长度的相应变化来鉴定突变。
在本公开文本的某些实施方案中，使用基于蛋白质的检测技术检测由具有如本文公开的遗传变异的基因编码的变异蛋白质。蛋白质的变异形式存在的确定可以通过本领域已知的任何合适的技术进行，例如电泳(例如，变性或未修饰的聚丙烯酰胺凝胶电泳、二维凝胶电泳、毛细管电泳)。电泳和等电点聚焦、色谱(例如，尺寸色谱、高效液相色谱(HPLC)和阳离子交换HPLC)、质谱(例如，MALDI-TOF质谱、电喷雾)、电离(ESI)质谱和串联质谱)。参见例如，Ahrer和Jungabauer(2006)J.Chromatog.B.Analyt.Technol.Biomed.Life Sci.841:110-122。可以部分地基于所检测的变异的性质来选择合适的技术。例如，可以通过等电点电泳检测其中取代的氨基酸导致电荷不同于原始氨基酸的氨基酸取代的变异。通过高电压下具有pH梯度的凝胶的多肽等电电泳通过蛋白质的等电点(pi)分离蛋白质。pH梯度凝胶可以与含有野生型蛋白质的共操作凝胶进行比较。在突变导致产生新的蛋白水解切割位点或消除现有的蛋白水解切割位点的情况下，可以使用蛋白水解消化，随后使用适当的电泳、色谱或质谱技术对样品进行肽作图。也可以使用蛋白质测序技术如Edman降解或某些形式的质谱来检测变异的存在。
也可以使用本领域已知的使用这些技术的组合的方法。例如，在HPLC-显微镜串联质谱技术中，对蛋白质进行蛋白水解消化，并且通过反相色谱分离来分离所产生的肽混合物。然后进行串联质谱，并且分析从其中收集的数据。在另一个实施例中，将未修饰的凝胶电泳与MALDI质谱组合
在某些实施方案中，可以使用试剂(如与蛋白质特异性结合的抗体或肽)从样品中分离蛋白质，然后使用上面公开的任何技术进一步分析以呈现遗传变异。
可替代地，样品中变异蛋白的存在可以针对对具有遗传变异的蛋白质特异的抗体，即，与具有突变的蛋白质特异性结合但不与没有突变的蛋白质结合的抗体。它可以通过免疫亲和力测定来检测。此类抗体可以通过本领域已知的任何合适的技术来产生。抗体可以用于从溶液样品中对特定的蛋白质进行免疫沉淀或对通过例如聚丙烯酰胺凝胶分离的蛋白质进行免疫印迹。免疫细胞化学方法也可以用于检测组织或细胞中的特定蛋白变体。例如，免疫酶测定(IEMA)，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫放射测定(IRMA)和使用单克隆或多克隆抗体的夹心测定。
B.妥卡替尼剂量和施用
在一些实施方案中，妥卡替尼的剂量在每kg所述受试者的体重约0.1mg与10mg之间(例如，每kg所述受试者的体重约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg)。在其他实施方案中，妥卡替尼的剂量在每kg所述受试者的体重约10mg与100mg之间(例如，每kg所述受试者的体重约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)。在一些实施方案中，妥卡替尼的剂量是每kg所述受试者的体重至少约100mg至500mg(例如，每kg所述受试者的体重至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg)。在特定实施方案中，妥卡替尼的剂量在每kg所述受试者的体重约1mg与50mg之间(例如，每kg所述受试者的体重约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg)。在一些情况下，妥卡替尼的剂量是约50mg/kg所述受试者的体重。
在一些实施方案中，妥卡替尼的剂量包含约1mg与100mg之间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)的妥卡替尼。在其他实施方案中，妥卡替尼的剂量包含约100mg与1,000mg之间(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)的妥卡替尼。在特定实施方案中，妥卡替尼的剂量是约300mg(例如，当每天施用两次时)。
在一些实施方案中，妥卡替尼的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)的妥卡替尼。
在一些实施方案中，妥卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量含有治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物。在其他实施方案中，妥卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量含有少于治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物(例如，当给予多个剂量以便实现所需的临床或治疗效果时)。
妥卡替尼或其盐或溶剂化物可以通过任何合适的途径和方式施用。施用本发明的抗体和/或抗体-药物缀合物的合适途径是本领域熟知的，并且可以由本领域普通技术人员进行选择。在一个实施方案中，肠胃外施用妥卡替尼。肠胃外施用是指除肠内和外用施用以外的施用模式，通常是通过注射施用，并且包括表皮、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸腔内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一些实施方案中，妥卡替尼的施用途径是静脉内注射或输注。在一些实施方案中，妥卡替尼的施用途径是静脉内输注。在一些实施方案中，妥卡替尼的施用途径是静脉内注射或输注。在一些实施方案中，妥卡替尼是静脉内输注。在一些实施方案中，妥卡替尼的施用途径是口服的。
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，将妥卡替尼每天、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每隔一天、约每周一次或约每三周一次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天一次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天两次以300mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天一次以约600mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天一次以600mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期中的每一天，将妥卡替尼每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼口服施用于所述受试者。
C.组合疗法
在一些方面，如本文所述的治疗方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂以治疗所述癌症。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多-曲妥珠单抗-恩美坦新、马格妥昔单抗及其组合。在一些情况下，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法还包括将卡培他滨以基于所述受试者的体表面积的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以约500mg/m2、约550mg/m2、约600mg/m2、约650mg/m2、约700mg/m2、约750mg/m2、约800mg/m2、约850mg/m2、约900mg/m2、约950mg/m2、约1000mg/m2、约1050mg/m2、约1100mg/m2、约1150mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1350mg/m2、约1400mg/m2、约1450mg/m2或约1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以500mg/m2至1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨以500mg/m2、550mg/m2、600mg/m2、650mg/m2、700mg/m2、750mg/m2、800mg/m2、850mg/m2、900mg/m2、950mg/m2、1000mg/m2、1050mg/m2、1100mg/m2、1150mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2或1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每隔一天、约每周一次或约每三周一次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天一次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天-第14天，将卡培他滨每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天-第14天，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天-第14天，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用于所述受试者。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法还包括向所述受试者施用抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量在每kg所述受试者的体重约0.1mg与10mg之间(例如，每kg所述受试者的体重约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg)。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量在约4mg与10mg/kg所述受试者的体重之间。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量在4mg与10mg/kg所述受试者的体重之间。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是约6mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是约8mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量如下：对于施用于所述受试者的所述抗HER2抗体的第一剂量是约8mg/kg所述受试者的体重，随后是约6mg/kg所述受试者的体重的后续剂量。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是6mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是8mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量如下：对于施用于所述受试者的所述抗HER2抗体的第一剂量是8mg/kg所述受试者的体重，随后是6mg/kg所述受试者的体重的后续剂量。在其他实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量在每kg所述受试者的体重约10mg与100mg之间(例如，每kg所述受试者的体重约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是每kg所述受试者的体重至少约100mg至500mg(例如，每kg所述受试者的体重至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多mg)。在一些情况下，所述抗HER2抗体的剂量是约6mg/kg所述受试者的体重。在其他情况下，所述抗HER2抗体的剂量是约8mg/kg所述受试者的体重。在一些其他情况下，所述抗HER2抗体的剂量是约20mg/kg所述受试者的体重。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量包含约1mg与100mg之间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)的所述抗HER2抗体。在其他实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量包含约100mg与1,000mg之间(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)的所述抗HER2抗体。在特定实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量包含约100mg与400mg之间(例如，约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg)的所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量在约400mg与800mg之间。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量在400mg与800mg之间。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是约600mg。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量是600mg。作为非限制性例子，当使用6mg/kg的剂量时，50kg受试者的剂量将是约300mg。作为另一个非限制性例子，当使用8mg/kg的剂量时，50kg受试者的剂量将是约400mg。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)的所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量含有治疗有效量的所述抗HER2抗体。在其他实施方案中，所述抗HER2抗体的剂量含有少于治疗有效量的所述抗HER2抗体(例如，当给予多个剂量以便实现所需的临床或治疗效果时)。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体约每1至4周一次施用于所述受试者。在某些实施方案中，将抗HER2抗体约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。在一个实施方案中，将抗HER2抗体约每3周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体每1至4周一次施用于所述受试者。在某些实施方案中，将抗HER2抗体每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。在一个实施方案中，将抗HER2抗体每3周施用一次。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体皮下施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体腹膜内施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体静脉内施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗-恩美坦新、马格妥昔单抗及其组合。在一些情况下，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体约每3周一次以约600mg的剂量施用，并且皮下施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体每3周一次以600mg的剂量施用，并且皮下施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约600mg的剂量施用，并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以600mg的剂量施用，并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体如下约每3周施用一次：对于施用于所述受试者的所述抗HER2抗体的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体如下每3周施用一次：对于施用于所述受试者的所述抗HER2抗体的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下约每3周施用一次：对于施用于所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下每3周施用一次：对于施用于所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗，并且将其以21天治疗周期施用于所述受试者且每个治疗周期施用于所述受试者一次。
在一些实施方案中，本文所述的治疗方法包括向所述受试者施用妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天两次以约300mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天两次以300mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天一次以约600mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼每天一次以600mg的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期中的每一天，将妥卡替尼每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将妥卡替尼口服施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天-第14天，将卡培他滨每天两次施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天-第14天，将卡培他滨每天两次以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1天-第14天，将卡培他滨每天两次以1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用于所述受试者。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体如下约每3周施用一次：对于施用于所述受试者的所述抗HER2抗体的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用所述抗HER2抗体。在一些实施方案中，将所述抗HER2抗体如下每3周施用一次：对于施用于所述受试者的所述抗HER2抗体的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用抗HER2抗体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下约每3周施用一次：对于施用于所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以约8mg/kg的剂量，随后以约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以6mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其每3周一次以8mg/kg的剂量施用，并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗并且将其如下每3周施用一次：对于施用于所述受试者的曲妥珠单抗的第一剂量以8mg/kg的剂量，随后以6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗，并且将其以21天治疗周期施用于所述受试者且每个治疗周期施用于所述受试者一次。
D.治疗结局
在一些实施方案中，治疗所述受试者包括抑制癌细胞生长，抑制癌细胞增殖，抑制癌细胞迁移，抑制癌细胞侵袭，减少或消除癌症的一种或多种体征或症状，减小癌症肿瘤的大小(例如，体积)，减少癌症肿瘤的数量，减少癌细胞的数量，诱导癌细胞坏死、焦亡、胀亡、凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加所述受试者的存活时间或增强另一种药物或疗法的治疗效果。
在一些实施方案中，如本文所述的治疗所述受试者导致的肿瘤生长抑制(TGI)指数在约10％与70％之间(例如，约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％)。优选地，治疗所述受试者导致的TGI指数是至少约70％(例如，约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。甚至更优选地，治疗所述受试者导致的TGI指数是至少约85％(例如，约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。甚至更优选地，治疗所述受试者导致的TGI指数是至少约95％(例如，约95％、96％、97％、98％、99％或100％)。最优选地，治疗所述受试者导致的TGI指数是约100％或更高(例如，约100％、101％、102％、103％,104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％或更高)。
在特定实施方案中，用妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗治疗所述受试者导致的TGI指数大于在单独使用妥卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗时观察到的TGI指数。在一些情况下，治疗所述受试者导致的TGI指数大于在单独使用妥卡替尼时观察到的TGI指数。在其他情况下，治疗所述受试者导致的TGI指数大于在单独使用卡培他滨时观察到的TGI指数。在其他情况下，治疗所述受试者导致的TGI指数大于在单独使用曲妥珠单抗时观察到的TGI指数。在一些实施方案下，治疗所述受试者导致的TGI指数比在单独使用妥卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗时观察到的TGI指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
在一些实施方案中，妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合是协同的。在特定实施方案中，关于协同组合，治疗所述受试者导致的TGI指数大于在妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合产生累加效果时所预期的TGI指数。在一些情况下，在施用妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合时观察到的TGI指数比在妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合产生累加效果时所预期的TGI指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
在一方面，如本文所述的用妥卡替尼治疗癌症的方法导致在施用妥卡替尼后所述受试者中一种或多种治疗效果相对于基线的改善。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗效果是源自所述癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应的时间、无进展存活期、总存活期或其任何组合。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是源自所述癌症的肿瘤的大小。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是肿瘤大小减小。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是疾病稳定。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是部分反应。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是完全反应。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是客观反应率。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是反应持续时间。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是达到反应的时间。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是无进展存活期。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是总存活期。在一个实施方案中，所述一种或多种治疗效果是癌症消退。
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对如本文所述的用妥卡替尼的治疗的反应可以包括以下标准(RECIST标准1.1)：
Figure BDA0003922588930000231
Figure BDA0003922588930000241
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，本文所述的用妥卡替尼的治疗的有效性通过测量客观反应率来评估。在一些实施方案中，所述客观反应率是肿瘤大小减小预定义量且持续最小时间段的患者的比例。在一些实施方案中，客观反应率是基于RECIST v1.1。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约20％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约30％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约40％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约50％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约60％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约70％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约85％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约90％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约95％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约98％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少约99％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少20％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少30％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少40％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少50％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少60％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少70％-80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少80％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少85％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少90％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少95％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少98％。在一个实施方案中，所述客观反应率是至少99％。在一个实施方案中，所述客观反应率是100％。
在本文提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用妥卡替尼的治疗的反应通过测量源自所述癌症(例如，胃癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌或乳腺癌)的肿瘤的大小来评估。在一个实施方案中，相对于在施用妥卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约20％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约30％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约40％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约50％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约60％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约70％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约85％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约90％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约95％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约98％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约99％。在一个实施方案中，相对于在施用妥卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少10％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少20％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少30％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少40％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少50％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少60％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少70％-80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少85％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少90％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少95％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少98％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少99％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小减小100％。在一些实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小通过磁共振成像(MRI)来测量。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小通过计算机断层扫描(CT)来测量。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小通过正电子发射断层扫描(PET)来测量。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小通过乳房X线照相术来测量。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤的大小通过超声检查来测量。参见Gruber等人,2013,BMCCancer.13:328。
在本文所述提供的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用妥卡替尼的治疗的反应促进源自所述癌症(例如，胃癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌或乳腺癌)的肿瘤的消退。在一个实施方案中，相对于在本文所述的施用妥卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤消退至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约10％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约20％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约30％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约40％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约50％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约60％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约70％至约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约90％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约95％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约98％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少约99％。在一个实施方案中，相对于在本文所述的施用妥卡替尼前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的所述肿瘤消退至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少10％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少20％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少30％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少40％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少50％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少60％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少70％至80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少80％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少85％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少90％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少95％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少98％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退至少99％。在一个实施方案中，源自所述癌症的肿瘤消退100％。在一个实施方案中，肿瘤的消退是通过磁共振成像(MRI)确定的。在一个实施方案中，肿瘤的消退是通过计算机断层扫描(CT)确定的。在一个实施方案中，肿瘤的消退是通过正电子发射断层扫描(PET)确定的。在一个实施方案中，肿瘤的消退是通过乳房X线照相术确定的。在一个实施方案中，肿瘤的消退是通过超声检查确定的。参见Gruber等人,2013,BMC Cancer.13:328。
在本文所述的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用妥卡替尼的治疗的反应通过测量在施用妥卡替尼后的无进展存活期的时间来评估。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约6个月的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约一年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约两年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约三年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约四年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约五年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少6个月的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼之后，所述受试者展现出至少一年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少两年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少三年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少四年的无进展存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少五年的无进展存活期。
在本文所述的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用妥卡替尼的治疗的反应通过测量在施用妥卡替尼后的总存活期的时间来评估。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约6个月的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约一年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约两年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约三年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约四年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约五年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少约12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少6个月的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少一年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少两年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少三年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少四年的总存活期。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少五年的总存活期。
在本文所述的方法或用途或用于所述用途的产品的一个实施方案中，对本文所述的用妥卡替尼的治疗的反应通过测量在施用妥卡替尼后对妥卡替尼的反应持续时间来评估。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约6个月。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约一年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约两年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约三年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约四年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约五年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少6个月。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少一年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少两年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少三年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少四年。在一些实施方案中，在施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少五年。
E.组合物
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含妥卡替尼和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含卡培他滨和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含抗HER2抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含妥卡替尼、卡培他滨和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含妥卡替尼、抗HER2抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含卡培他滨、抗HER2抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是选自以下的成员：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗-恩美坦新、马格妥昔单抗及其组合。在一些情况下，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，妥卡替尼以约0.1nM与10nM之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nM)的浓度存在。在其他实施方案中，妥卡替尼以约10nM与100nM之间(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nM)的浓度存在。在一些其他实施方案中，妥卡替尼以约100nM与1,000nM之间(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nM)的浓度存在。在又其他实施方案中，妥卡替尼以至少约1,000nM至10,000nM(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nM)的浓度存在。
在一些实施方案中，所述抗HER2抗体以约0.1nM与10nM之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nM)的浓度存在。在其他实施方案中，所述抗HER2抗体以约10nM与100nM之间(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nM)的浓度存在。在一些其他实施方案中，所述抗HER2抗体以约100nM与1,000nM之间(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nM)的浓度存在。在又其他实施方案中，所述抗HER2抗体以至少约1,000nM至10,000nM(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nM)的浓度存在。
在一些实施方案中，卡培他滨以约0.1nM与10nM之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nM)的浓度存在。在其他实施方案中，卡培他滨以约10nM与100nM之间(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nM)的浓度存在。在一些其他实施方案中，卡培他滨以约100nM与1,000nM之间(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nM)的浓度存在。在又其他实施方案中，卡培他滨以至少约1,000nM至10,000nM(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nM)的浓度存在。
本发明的药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备。适用于本发明的药学上可接受的载体包括任何标准药物载体、缓冲剂和赋形剂，包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳剂(如油/水或水/油乳剂)以及各种类型的润湿剂或佐剂。合适的药物载体及其配制品在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,伊斯顿,第19版1995)中有描述。优选的药物载体取决于活性剂的预期施用方式。
本发明的药物组合物可以包括作为活性成分的药物(例如，妥卡替尼、卡培他滨和抗HER2抗体)或其任何药学上可接受的盐的组合和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂。药物组合物可以任选地含有其他治疗成分。
根据常规药物混合技术，可以将所述组合物(例如，包含妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)作为活性成分与合适的药物载体或赋形剂组合为紧密混合物。考虑将适用于施用所需的制剂形式的任何载体或赋形剂与本文公开的化合物一起使用。
药物组合物包括适用于口服、外用、肠胃外、肺、鼻或直肠施用的那些。在任何给定情况下，最合适的施用途径将部分取决于癌症病症的性质和严重程度，并且还任选地取决于癌症的HER2状态或分期。
其他药物组合物包括适用于全身(例如，肠内或肠胃外)施用的那些。全身施用包括口服、直肠、舌下或唇下施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其他递送模式包括但不限于使用脂质体配制品、静脉内输注、透皮贴剂等。在特定实施方案中，可以瘤内施用本发明的药物组合物。
用于肺部施用的组合物包括但不限于干粉组合物，所述干粉组合物由本文所述的化合物(例如，妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)或其盐的粉末以及合适的载体或润滑剂的粉末组成。可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置中吸入用于肺部施用的组合物。
用于全身施用的组合物包括但不限于干粉组合物，所述干粉组合物由如本文所阐述的组合物(例如，妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)以及合适的载体或赋形剂的粉末组成。用于全身施用的组合物可以表现为但不限于片剂、胶囊、丸剂、糖浆、溶液和混悬剂。
在一些实施方案中，所述组合物(例如，妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)还包含药物表面活性剂。在其他实施方案中，所述组合物还包括冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂选自葡萄糖、蔗糖(sucrose)、海藻糖、乳糖、谷氨酸钠、PVP、HPBCD、CD、甘油、麦芽糖、甘露醇和蔗糖(saccharose)。
用于本发明的药物组合物或药物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂通过标准技术来配制。合适的药物载体在本文和Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,University of the Sciences in Philadelphia,Lippencott Williams&Wilkins(2005)中有描述。
所述组合物(例如，妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)的控制释放肠胃外配制品可以制备为植入物、油性注射剂或颗粒系统。关于递送系统的广泛概述，参见Banga,A.J.,Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and DeliverySystems,Technomic Publishing Company,Inc.,宾夕法尼亚州兰卡斯特,(1995)，将所述文献通过引用并入本文。颗粒系统包括微球、微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米颗粒。
聚合物可以用于离子控制释放本发明的组合物。用于受控药物递送的各种可降解和不可降解的聚合物基质是本领域已知的(Langer R.,Accounts Chem.Res.,26:537-542(1993))。例如，嵌段共聚物泊洛沙姆407在低温下以粘性但可流动的液体形式存在，但在体温下形成半固体凝胶。已经显示其是用于配制和持续递送重组白介素2和脲酶的有效媒介物(Johnston等人,Pharm.Res.,9:425-434(1992)；以及Pec等人,J.Parent.Sci.Tech.,44(2):58 65(1990))。可替代地，羟基磷灰石已经被用作用于控制释放蛋白质的微载体(Ijntema等人,Int.J.Pharm.,112:215-224(1994))。在又另一方面，将脂质体用于脂质胶囊化药物的控制释放以及药物靶向(Betageri等人,LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS,Technomic Publishing Co.,Inc.,宾夕法尼亚州兰卡斯特(1993))。已知许多另外的用于控制递送治疗性蛋白质的系统。参见例如，美国专利号5,055,303、5,188,837、4,235,871、4,501,728、4,837,028、4,957,735和5,019,369、5,055,303、5,514,670、5,413,797、5,268,164、5,004,697、4,902,505、5,506,206、5,271,961、5,254,342和5,534,496，将其中的每一篇通过引用并入本文。
对于妥卡替尼、卡培他滨和/或抗HER2抗体的组合的口服施用，药物组合物或药物可以采用例如通过常规手段与药学上可接受的赋形剂一起制备的片剂或胶囊的形式。本发明提供了片剂和明胶胶囊，所述片剂和明胶胶囊包含妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合，或这些药物的干燥固体粉末，以及(a)稀释剂或填充剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素(例如，乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙、硫酸钙；(b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、镁盐或钙盐、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠或聚乙二醇；对于片剂，还包含(c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；如果需要，包含(d)崩解剂，例如淀粉(例如，马铃薯淀粉或淀粉钠)、乙醇酸盐、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如月桂基硫酸钠；或(f)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法，片剂可以进行薄膜包衣或肠溶包衣。用于口服施用的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者它们可以呈现为干燥产品，用于在使用前用水或其他合适的媒介物重构。此类液体制剂可以通过常规手段与药学上可接受的添加剂一起制备，所述药学上可接受的添加剂例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水性媒介物，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。所述制剂还可以适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。如果需要，可以适当地配制用于口服施用的制剂以获得所述一种或多种活性化合物的控制释放。
用于外用施用妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合的典型配制品包括乳膏、软膏、喷雾剂、洗剂和贴剂。然而，可以将所述药物组合物配制为用于任何类型的施用，例如用注射器或其他装置进行的真皮内、真皮下、静脉内、肌内、皮下、鼻内、脑内、气管内、动脉内、腹膜内、膀胱内、胸膜内、冠状动脉内或瘤内注射。还考虑了用于通过吸入施用的配制品(例如，气雾剂)或用于口服或直肠施用的配制品。
用于透皮应用的合适配制品包括有效量的一种或多种本文所述的化合物和任选的载体。优选的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助透过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包括背衬构件、含有所述化合物和任选的载体的储器、任选的速率控制屏障(以用于在延长的时间段内以受控和预定速率将所述化合物递送至宿主的皮肤)以及将装置固定至皮肤上的工具。还可以使用基质透皮配制品。
可以将本文所阐述的组合物和配制品(例如，妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，例如在安瓿中或多剂量容器中，并添加有防腐剂。可注射组合物优选地是等渗水性溶液或混悬剂，并且栓剂优选地由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以被灭菌或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂。可替代地，所述一种或多种活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原水)构造。此外，它们还可以含有其他在治疗上有价值的物质。根据常规的混合、造粒或包衣方法分别制备所述组合物。
对于通过吸入施用，所述组合物(例如，包含妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)可以借助于合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)从加压包装或雾化器中以气溶胶喷雾剂呈现形式便利地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。可以将例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒配制为含有所述一种或多种化合物与合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。
还可以将所述组合物(例如，包含妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合)配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质(例如，可可脂或其他甘油酯)。
此外，可以将所述一种或多种活性成分配制为储库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，可以将一种或多种本文所述的化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制成略微可溶的衍生物(例如，配制成略微可溶的盐)。
F.制品和试剂盒
在另一方面，本发明提供了用于治疗受试者的乳腺癌或改善其影响的制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含本发明的药物组合物(例如，包含妥卡替尼、卡培他滨、抗HER2抗体或其组合的药物组合物)。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗-恩美坦新、马格妥昔单抗或其组合。在一些情况下，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体是曲妥珠单抗。
所述制品或试剂盒适于治疗癌症或改善其影响，特别是已经确定表达HER2的突变形式的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是晚期癌症。
可以在制品或试剂盒中提供用于实施本发明的各种方法的材料和试剂以有利于所述方法的执行。如本文所用，术语“试剂盒”包括有利于处理、测定、分析或操纵的物品的组合。特别地，本发明的试剂盒可用于广泛范围的应用，包括例如诊断、预后、治疗等。
制品或试剂盒可以含有化学试剂以及其他组分。此外，本发明的制品或试剂盒可以包括但不限于给使用者的说明书，用于施用妥卡替尼、卡培他滨和抗HER2抗体的组合或其药物组合物的设备和试剂，样品管，保持器，托盘，架子，皿，板，溶液，缓冲液或其他化学试剂。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒含有用于确定基因(例如，KRAS、NRAS、BRAF)的基因型或确定样品中HER2的表达的说明书、设备或试剂。本发明的制品或试剂盒还可以包装以便于储存和安全运输，例如包装在具有盖的盒子中。
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变应为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000312
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000313
PDXGL1208胆囊癌异种移植模型的体内治疗功效。
Figure BDA0003922588930000314
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型具有S310Y HER2突变。
将来自储备小鼠的肿瘤片段收获并用于接种到小鼠中。将每只小鼠在右前胁腹皮下接种原代人肿瘤异种移植模型GL1208肿瘤片段(直径2-3mm)以产生肿瘤。
在所述研究中入选32只小鼠。将所有动物如下随机分配到4个研究组：
Figure BDA0003922588930000311
p.o.＝口服、i.p.＝腹膜内，BID X 28＝每天两次，持续28天，并且QW X 4＝每周一次，持续4周。
当平均肿瘤大小达到大约146mm3时开始随机化。随机化是基于“匹配分布”方法(Study DirectorTM软件，3.1.399.19版)进行的。随机化日期表示为第0天。
在肿瘤组织接种之后，每天检查动物的发病和死亡。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，所述行为诸如活动性、食物和水消耗、体重增加/减少(在随机化之后将每周两次测量体重)、眼睛/毛发无光泽和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡和观察到的临床体征。
在随机化之后每周两次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并且使用下式以mm3表示体积：V＝(L x W x W)/2，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。在层流柜中进行给药以及肿瘤和体重测量。
通过使用Study DirectorTM软件(3.1.399.19版)测量体重和肿瘤体积。
在分组后一天(第1天)开始治疗。
如下表中所述配制药物：
Figure BDA0003922588930000321
Figure BDA0003922588930000331
研究终点
肿瘤生长抑制(TGI)：TGI％是抗肿瘤活性的指标，并且表示为：TGI(％)＝100x(1-T/C)。T和C分别是在给定的一天中治疗组和对照组的平均肿瘤体积。
使用以下方法进行组间平均肿瘤体积差异的统计分析。尽管个体终止日期不同，但对于每个单一组使用在最后给药/观察日收集的数据。
统计分析
为了比较在预指定的一天不同组的肿瘤体积，使用Bartlett检验检查所有组之间的方差齐性的假设。当Bartlett检验的p值≥0.05时，运行单向ANOVA以检验所有组的总体均值等同性(overall equality of means)。如果单向ANOVA的p值<0.05，则通过对于所有成对比较运行Tukey HSD(诚实显著性差异)检验且对于比较每个治疗组与媒介物组运行Dunnett检验来进行事后检验。当Bartlett检验的p值<0.05时，运行Kruskal-Wallis检验以检验所有组的总体中位数等同性。如果Kruskal-Wallis检验的p值<0.05，则通过对于所有成对比较或对于比较每个治疗组与媒介物组运行Conover非参数检验(两者都用单步骤p值调整)来进行事后检验。
所有统计分析都是在用于统计计算和图形学的R-a语言和环境(3.3.1版)中进行的。除非另有说明，否则所有检验都是双向的，并且<0.05的p值被认为是统计学上显著的。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图1中。用第28天收集的数据得到的肿瘤生长抑制(TGI)：
Figure BDA0003922588930000332
Figure BDA0003922588930000341
注：a.平均值±SEM；b.对于TGI使用平均肿瘤体积，并且T/C计算：T/C＝平均值(T28)/平均值(C28)*100％；TGI＝(平均值(C28)-平均值(T28))/平均值(C28)*100％。
用第28天收集的数据进行的肿瘤体积的统计分析：
检验 P值 显著性水平
Bartlett检验 0.0293 *
Kruskal-Wallis检验 0.000155 ***
G01-G02 0.000331 ***
G01-G03 0.946 ns
G01-G04 8.95e-06 ***
G02-G03 0.00133 **
G02-G04 0.657 ns
G03-G04 3.78e-05 ***
注：ns＝无显著性
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗皮下胆囊癌PDX异种移植模型GL1208的治疗功效。
在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的50mg/kg的测试化合物妥卡替尼(组2)或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合(组4)都产生统计学显著的抗肿瘤功效(分别地，TGI＝53.40％和63.17％；P都<0.001)。
然而，在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的曲妥珠单抗20mg/kg(组3)未产生统计学显著的抗肿瘤功效(TGI＝15.60％，并且P>0.05)。
总之，在此研究中，作为单一药剂的50mg/kg的妥卡替尼或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中皮下胆囊癌PDX异种移植模型GL1208中都显示出显著的抗肿瘤功效。
实施例2：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000342
PDX CR3056结直肠癌异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000343
PDXCR3056结直肠癌异种移植模型的体内治疗功效。
Figure BDA0003922588930000344
PDX CR3056结直肠癌异种移植模型在HER2中具有HER2扩增和V777L突变两者。
如实施例1所述进行实验和分析，不同之处在于使用
Figure BDA0003922588930000345
PDX CR3056结直肠癌异种移植模型而不是
Figure BDA0003922588930000346
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型。此外，在体外评估了妥卡替尼抑制HER2 V777L的激酶活性的能力。如图2B中所示，妥卡替尼在体外以0.07122μM的IC50有效抑制V777L激活突变的激酶活性。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图2A中。用第28天收集的数据得到的肿瘤生长抑制(TGI)：
Figure BDA0003922588930000351
注：a.平均值±SEM；b.对于TGI使用平均肿瘤体积，并且T/C计算：T/C＝平均值(T28)/平均值(C28)*100％；TGI＝(平均值(C28)-平均值(T28))/平均值(C28)*100％。
用第28天收集的数据进行的肿瘤体积的统计分析：
检验 P值 显著性水平
Bartlett检验 1.61e-10 ***
Kruskal-Wallis检验 3.27e-05 ***
G01-G02 9.15e-06 ***
G01-G03 0.889 ns
G01-G04 4.04e-06 ***
G02-G03 1.37e-06 ***
G02-G04 0.99 ns
G03-G04 6.19e-07 ***
注：ns＝无显著性
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗皮下结直肠癌PDX异种移植模型CR3056的治疗功效。
在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的50mg/kg的测试化合物妥卡替尼(组2)或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合(组4)都产生统计学显著的抗肿瘤功效(分别地，TGI＝94.20％和92.75％；P都<0.001)。
然而，在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的曲妥珠单抗20mg/kg(组3)未产生统计学显著的抗肿瘤功效(TGI＝-6.77％，并且P>0.05)。
总之，在此研究中，作为单一药剂的50mg/kg的妥卡替尼或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中皮下结直肠癌PDX异种移植模型CR3056中都显示出显著的抗肿瘤功效。
实施例3：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000352
PDX GA2140胃癌异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000353
PDXGA2140胃癌异种移植模型的体内治疗功效。
Figure BDA0003922588930000354
PDX GA2140胃癌异种移植模型具有L755S HER2突变。
如实施例1所述进行实验和分析，不同之处在于使用
Figure BDA0003922588930000355
PDX GA2140胃癌异种移植模型而不是
Figure BDA0003922588930000356
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图3中。用第28天收集的数据得到的肿瘤生长抑制(TGI)：
Figure BDA0003922588930000361
注：a.平均值±SEM；b.对于TGI使用平均肿瘤体积，并且T/C计算：T/C＝平均值(T28)/平均值(C28)*100％；TGI＝(平均值(C28)-平均值(T28))/平均值(C28)*100％。
用第28天收集的数据进行的肿瘤体积的统计分析：
检验 P值 显著性水平
Bartlett检验 0.000387 ***
Kruskal-Wallis检验 0.000822 ***
G01-G02 0.0762 ns
G01-G03 0.726 ns
G01-G04 5.76e-05 ***
G02-G03 0.456 ns
G02-G04 0.0398 *
G03-G04 0.000957 ***
注：ns＝无显著性
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗皮下胃癌PDX异种移植模型GA2140的治疗功效。
在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的50mg/kg的测试化合物妥卡替尼(组2)或20mg/kg的曲妥珠单抗(组3)都没有产生统计学显著的抗肿瘤功效(分别地，TGI＝46.57％和36.13％；P都>0.05)。
然而，在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合(组4)产生统计学显著的抗肿瘤功效(TGI＝77.25％，并且P<0.001)。
总之，在此研究中，50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中皮下胃癌PDX异种移植模型GA2140中显示出显著的抗肿瘤功效。
实施例4：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000362
PDX GA6210胃癌异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000363
PDXGA6210胃癌异种移植模型的体内治疗功效。
Figure BDA0003922588930000364
PDX GA6210胃癌异种移植模型具有S310Y HER2突变。
如实施例1所述进行实验和分析，不同之处在于使用
Figure BDA0003922588930000365
PDX gA6210胃癌异种移植模型而不是
Figure BDA0003922588930000366
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图4中。用第28天收集的数据得到的肿瘤生长抑制(TGI)：
Figure BDA0003922588930000371
注：a.平均值±SEM；b.对于TGI使用平均肿瘤体积，并且T/C计算：T/C＝平均值(T28)/平均值(C28)*100％；TGI＝(平均值(C28)-平均值(T28))/平均值(C28)*100％。
用第28天收集的数据进行的肿瘤体积的统计分析：
检验 P值 显著性水平
Bartlett检验 1.65e-06 ***
Kruskal-Wallis检验 2.38e-05 ***
G01-G02 8e-07 ***
G01-G03 0.513 ns
G01-G04 4.1e-08 ***
G02-G03 3.22e-05 ***
G02-G04 0.644 ns
G03-G04 1.4e-06 ***
注：ns＝无显著性
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗皮下胃癌PDX异种移植模型GA6210的治疗功效。
在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的50mg/kg的测试化合物妥卡替尼(组2)或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合(组4)都产生统计学显著的抗肿瘤功效(分别地，TGI＝72.96％和80.38％；P都<0.001)。
然而，在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的曲妥珠单抗20mg/kg(组3)未产生统计学显著的抗肿瘤功效(TGI＝36.83％，并且P>0.05)。
总之，在此研究中，作为单一药剂的50mg/kg的妥卡替尼或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中皮下胃癌PDX异种移植模型GA6210中都显示出显著的抗肿瘤功效。
实施例5：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000372
PDX LU-5239非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000373
PDXLU-5239NSCLC癌症异种移植模型的体内治疗功效。
Figure BDA0003922588930000374
PDX LU-5239NSCLC癌症异种移植模型在HER2中具有L755S突变。
如实施例1所述进行实验和分析，不同之处在于使用
Figure BDA0003922588930000375
PDX LU-5239NSCLC癌症异种移植模型而不是
Figure BDA0003922588930000376
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型。此外，在体外评估了妥卡替尼抑制HER2 L755S的激酶活性的能力。如图5B中所示，妥卡替尼在体外以0.01775μM的IC50有效抑制V777L激活突变的激酶活性。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图5A中。
用第28天收集的数据进行的肿瘤体积的统计分析：
检验 P值 显著性水平
G01-G02 0.0071 **
G01-G03 0.8255 ns
G01-G04 0.0003 ***
G02-G03 0.0464 *
G02-G04 0.4591 ns
G03-G04 0.0023 **
注：ns＝无显著性
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗皮下NSCLC癌症PDX异种移植模型LU-5239的治疗功效。
在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的50mg/kg的测试化合物妥卡替尼(组2)或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合(组4)都产生统计学显著的抗肿瘤功效。
然而，在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，作为单一药剂的曲妥珠单抗20mg/kg(组3)未产生统计学显著的抗肿瘤功效。
总之，在此研究中，作为单一药剂的50mg/kg的妥卡替尼或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中皮下NSCLC癌症PDX异种移植模型LU-5239中都显示出显著的抗肿瘤功效。
实施例6：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000381
PDX CR-5085结直肠异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗
Figure BDA0003922588930000382
PDXCR-5085结直肠癌异种移植模型的体内治疗功效。
Figure BDA0003922588930000383
PDX CR-5085结直肠癌异种移植模型在HER2中具有L755S突变。
如实施例1所述进行实验和分析，不同之处在于使用
Figure BDA0003922588930000384
PDX CR-5085结直肠癌异种移植模型而不是
Figure BDA0003922588930000385
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图6中。
用第28天收集的数据进行的肿瘤体积的统计分析：
检验 P值 显著性水平
G01-G02 0.0007 ***
G01-G03 0.0331 *
G01-G04 <0.0001 ***
G02-G03 0.4335 ns
G02-G04 0.4765 ns
G03-G04 0.0280 *
注：ns＝无显著性
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗皮下结直肠癌PDX异种移植模型CR-5085的治疗功效。
在第28天，与媒介物治疗组(组1)相比，50mg/kg的测试化合物妥卡替尼(组2)和作为单一药剂的20mg/kg的曲妥珠单抗(组3)或50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合(组4)产生统计学显著的抗肿瘤功效。
总之，在此研究中，作为单一药剂的50mg/kg的妥卡替尼、作为单一药剂的20mg/kg的曲妥珠单抗和50mg/kg的妥卡替尼与20mg/kg的曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中皮下结直肠癌PDX异种移植模型CR-5085中显示出显著的抗肿瘤功效。
实施例7：妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗非小细胞肺NSCLC异种移植模型的体内功效研究
此研究的目标是在临床前评价妥卡替尼在雌性BALB/c裸鼠中治疗具有HER2G776insYVMA突变的NSCLC癌症异种移植模型的体内治疗功效。
如实施例1所述进行实验和分析，不同之处在于使用具有HER2 G776insYVMA突变的NSCLC癌症异种移植模型而不是
Figure BDA0003922588930000391
PDX GL1208胆囊癌异种移植模型。此外，在体外评估了妥卡替尼抑制HER2 G776insYVMA的激酶活性的能力。如图7B中所示，妥卡替尼在体外以0.004369μM的IC50有效抑制G776insYVMA HER2插入突变的激酶活性。
结果
每个治疗组的随时间的平均肿瘤体积(±SEM)示于图7A中。
结果汇总
在此研究中，评价了妥卡替尼作为单一药剂或与曲妥珠单抗组合在雌性BALB/c裸鼠中治疗具有HER2 G776insYVMA突变的NSCLC癌症异种移植模型的治疗功效。
尽管妥卡替尼表现出针对YVMA(SEQ ID NO:2)插入HER2突变体的激酶活性的优异效力，但在此研究中其在减小肿瘤体积方面显示出有限的活性。
序列表
<110> 思进股份有限公司
<120> 用妥卡替尼治疗HER2突变型癌症的方法
<130> 761682003540
<140> 尚未分配
<141> 与此一起
<150> US 62/988,312
<151> 2020-03-11
<160> 2
<170> 用于Windows的FastSEQ 4.0版
<210> 1
<211> 1255
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys
20 25 30
Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His
35 40 45
Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr
50 55 60
Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val
65 70 75 80
Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu
85 90 95
Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr
100 105 110
Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro
115 120 125
Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser
130 135 140
Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln
145 150 155 160
Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
165 170 175
Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys
180 185 190
His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser
195 200 205
Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys
210 215 220
Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
225 230 235 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
245 250 255
His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu
290 295 300
Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln
305 310 315 320
Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
325 330 335
Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu
340 345 350
Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys
355 360 365
Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp
370 375 380
Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe
385 390 395 400
Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro
405 410 415
Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg
420 425 430
Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu
435 440 445
Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly
450 455 460
Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val
465 470 475 480
Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr
485 490 495
Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His
500 505 510
Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys
515 520 525
Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys
530 535 540
Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys
545 550 555 560
Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys
565 570 575
Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp
580 585 590
Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu
595 600 605
Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln
610 615 620
Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys
625 630 635 640
Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser
645 650 655
Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly
660 665 670
Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg
675 680 685
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly
690 695 700
Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu
705 710 715 720
Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys
725 730 735
Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile
740 745 750
Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu
755 760 765
Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg
770 775 780
Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu
785 790 795 800
Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg
805 810 815
Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly
820 825 830
Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala
835 840 845
Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe
850 855 860
Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp
865 870 875 880
Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg
885 890 895
Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val
900 905 910
Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala
915 920 925
Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro
930 935 940
Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met
945 950 955 960
Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe
965 970 975
Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu
980 985 990
Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu
995 1000 1005
Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr Leu
1010 1015 1020
Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly Ala Gly
1025 1030 1035 1040
Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg Ser Gly Gly
1045 1050 1055
Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu Glu Ala Pro Arg
1060 1065 1070
Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser Asp Val Phe Asp Gly
1075 1080 1085
Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu Gln Ser Leu Pro Thr His
1090 1095 1100
Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu
1105 1110 1115 1120
Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln
1125 1130 1135
Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro
1140 1145 1150
Arg Glu Gly Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu
1155 1160 1165
Arg Pro Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val
1170 1175 1180
Phe Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln
1185 1190 1195 1200
Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala
1205 1210 1215
Phe Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala
1220 1225 1230
Pro Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr
1235 1240 1245
Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
1250 1255
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Tyr Val Met Ala
1

Claims (66)

1.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述癌症已经被确定为表达HER2的突变形式。
2.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述癌症表达HER2的突变形式。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述HER2的突变形式是通过DNA测序确定的。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述HER2的突变形式是通过确定RNA测序确定的。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式是通过核酸测序确定的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述核酸测序是下一代测序(NGS)。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述HER2的突变形式是通过聚合酶链式反应(PCR)确定的。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式是通过分析从所述受试者获得的样品确定的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中从所述受试者获得的样品是无细胞血浆样品。
10.根据权利要求8所述的方法，其中从所述受试者获得的样品是肿瘤活检物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述癌症没有HER2扩增，并且其中HER2扩增的不存在是通过免疫组织化学(IHC)确定的。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述癌症具有0或1+的HER2扩增得分，并且其中所述HER2扩增得分是通过免疫组织化学(IHC)确定的。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述癌症的HER2蛋白水平增加小于2倍。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式与SEQ ID NO:1的氨基酸序列相比包含至少一个氨基酸取代、插入或缺失。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中HER2中的所述突变是激活突变。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式包含氨基酸取代L755S。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式包含氨基酸取代V777L。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式包含氨基酸取代S310Y。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述HER2的突变形式包含G776YVMA插入(G776 ins YVMA)。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述癌症选自胃癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌和乳腺癌。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物以约150mg至约650mg的剂量施用于所述受试者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物以约300mg的剂量施用于所述受试者。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物每天施用一次或两次。
26.根据权利要求25所述的方法，其中将所述妥卡替尼或其盐或溶剂化物以约300mg的剂量每天两次施用于所述受试者。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中将妥卡替尼口服施用于所述受试者。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂以治疗所述癌症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自卡培他滨和抗HER2抗体。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是曲妥珠单抗。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是卡培他滨和曲妥珠单抗。
33.根据权利要求30或32所述的方法，其中将所述卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。
34.根据权利要求33所述的方法，其中将所述卡培他滨以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中将所述卡培他滨口服施用于所述受试者。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的方法，其中将所述卡培他滨每天两次施用于所述受试者。
37.根据权利要求31或32所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约400mg至约800mg的剂量施用于所述受试者。
38.根据权利要求37所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约600mg的剂量施用于所述受试者。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗皮下施用于所述受试者。
40.根据权利要求31或32所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗腹膜内施用于所述受试者。
41.根据权利要求31或32所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约4mg/kg至约10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
42.根据权利要求41所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约6mg/kg的剂量施用于所述受试者。
43.根据权利要求41所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约8mg/kg的剂量施用于所述受试者。
44.根据权利要求41所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约8mg/kg的初始剂量、随后以约6mg/kg的后续剂量施用于所述受试者。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述曲妥珠单抗。
46.根据权利要求37-45中任一项所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次施用。
47.根据权利要求46所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗约每3周施用一次。
48.根据权利要求47所述的方法，其中将所述妥卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天治疗周期施用于所述受试者。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在所述21天治疗周期中的每一天，将所述妥卡替尼每天两次施用于所述受试者。
50.根据权利要求48或49所述的方法，其中在所述21天治疗周期的第1天-第14天中的每一天，将所述卡培他滨每天两次施用于所述受试者。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗每21天治疗周期一次施用于所述受试者。
52.根据权利要求51所述的方法，其中在第一21天治疗周期期间曲妥珠单抗的剂量是8mg/kg，并且在后续21天治疗周期期间曲妥珠单抗的剂量是6mg/kg。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中治疗所述受试者导致至少约85％的肿瘤生长抑制(TGI)指数。
54.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中治疗所述受试者导致约100％的TGI指数。
55.根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用妥卡替尼后，所述受试者中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自：源自所述癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应的时间、无进展存活期和总存活期。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的方法，其中相对于在向所述受试者施用妥卡替尼之前源自所述癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用妥卡替尼后，所述受试者展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总存活期。
61.根据权利要求1-60中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用妥卡替尼后，对妥卡替尼的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。
62.根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
63.治疗有效量的妥卡替尼或其盐或溶剂化物用于制造在根据权利要求1-62中任一项所述的用于治疗癌症的方法中使用的药物的用途。
64.妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其用于根据权利要求1-62中任一项所述的用于治疗癌症的方法。
65.一种用于治疗受试者的癌症的药物组合物，所述组合物包含妥卡替尼或其盐或溶剂化物，其中所述组合物用于根据权利要求1-62中任一项所述的方法。
66.一种试剂盒，其包含妥卡替尼或其盐或溶剂化物以及在根据权利要求1-62中任一项所述的方法中使用所述试剂盒的说明书。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11207324B2 (en) 2017-04-28 2021-12-28 Seagen Inc. Treatment of HER2 positive cancers

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US4683203A (en) 1984-04-14 1987-07-28 Redco N.V. Immobilized enzymes, processes for preparing same, and use thereof
US4957735A (en) 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4902505A (en) 1986-07-30 1990-02-20 Alkermes Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
IE61148B1 (en) 1988-03-10 1994-10-05 Ici Plc Method of detecting nucleotide sequences
US5055303A (en) 1989-01-31 1991-10-08 Kv Pharmaceutical Company Solid controlled release bioadherent emulsions
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5254342A (en) 1991-09-30 1993-10-19 University Of Southern California Compositions and methods for enhanced transepithelial and transendothelial transport or active agents
DE69311538D1 (de) 1992-03-12 1997-07-17 Alkermes Inc Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe
US5534496A (en) 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
US5514670A (en) 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5498531A (en) 1993-09-10 1996-03-12 President And Fellows Of Harvard College Intron-mediated recombinant techniques and reagents
EP3615695A1 (en) 2017-04-24 2020-03-04 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmebrane or juxtamembrane domain
EP3807640A4 (en) * 2018-06-14 2022-04-13 Memorial Sloan Kettering Cancer Center METHOD OF PREDICTING THE SENSITIVITY OF LUNG CANCER PATIENTS TO HER2 TARGETING THERAPY

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