UA123403C2 - Спосіб лікування хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю - Google Patents

Спосіб лікування хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю Download PDF

Info

Publication number
UA123403C2
UA123403C2 UAA201809086A UAA201809086A UA123403C2 UA 123403 C2 UA123403 C2 UA 123403C2 UA A201809086 A UAA201809086 A UA A201809086A UA A201809086 A UAA201809086 A UA A201809086A UA 123403 C2 UA123403 C2 UA 123403C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
eto
day
patient
days
Prior art date
Application number
UAA201809086A
Other languages
English (en)
Inventor
Кенітіро Йосіда
Кенитиро ЙОСИДА
Original Assignee
Тайхо Фармасьютікал Ко., Лтд.
Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59501005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123403(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тайхо Фармасьютікал Ко., Лтд., Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Тайхо Фармасьютікал Ко., Лтд.
Publication of UA123403C2 publication Critical patent/UA123403C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Винахід стосується способу лікування раку у пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, що включає поділ комбінованого лікарського засобу, що містить /,,,,-трифтортимідин (FTD) і 5-хлор-6-[(2-імінопіролідин-1-іл)метил]піримідин-2,4(1Н,3Н)-діону гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, у дозуванні 30-50 мг/м2/день у вигляді FTD-еквівалента на два-чотири прийоми на день, і пероральне введення його пацієнту.

Description

Винахід стосується способу лікування раку у пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж
ЗО мл/хв, що включає поділ комбінованого лікарського засобу, що містить с,с,о-трифтортимідин (ЕТО) ї 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-ілуметил|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, у дозуванні 30-50 мг/м-/день у вигляді ЕТО-еквівалента на два- чотири прийоми на день, і пероральне введення його пацієнту.
Галузь, до якої належить винахід
Даний винахід належить до способу лікування хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю.
Передумови створення даного винаходу
Трифлуридин (також відомий як: а,а,а-трифтортимідин; іменований далі як "ЄТО") проявляє протипухлинний ефект через інгібування синтезу ДНК за допомогою дії, що інгібує продукування тимідилату, і інгібування функції ДНК через включення в ДНК. Типірацил гідрохлорид (хімічна назва: 5-хлор-6-К(2-імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид; іменований далі як "ТРІ") володіє інгібіторним ефектом проти тимідинфосфорилази. Відомо, що ТРІ пригнічує розкладання ЕТО тимідинфосфорилазою у живому організмі, тим самим потенціюючи протипухлинний ефект ЕТО (Патентна література 1).
На даний час комбінований лікарський засіб, що містить ЕТО і ТРІ в молярному співвідношенні 1:0,5 (далі також іменований як "комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ"), перебуває в стадії розробки як терапевтичний засіб для солідного раку. Він був схвалений як терапевтичний засіб для прогресуючого і рецидивуючого колоректального раку в США, у вигляді таблеток під торговельною маркою ГОМ5БИОВЕФ (трифлуридин і типірацил) (Непатентна література 1 і 2). Дозування і введення комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ в клінічній практиці, як правило, для дорослих, залежно від площі поверхні тіла, становить 70 мг/м2/день, оскільки ЕТО-еквівалент вводять перорально двічі на день протягом 5 послідовних днів, з наступною перервою протягом 2 днів. Цю процедуру повторюють двічі і з наступною перервою протягом 14 днів. Встановлено, що введення повторюють із використанням описаної вище процедури у вигляді одного циклу.
ТРІ являє собою лікарський засіб, який екскретується нирками, тому теоретично вважається, що, коли комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ вводять пацієнтам з порушенням функції нирок, вплив ЕТО може бути збільшений. Також у клінічному випробуванні в результаті порівняння частоти виникнення несприятливих подій між рівнями ниркової недостатності, на основі значення кліренсу креатиніну (іменованого далі як "Сі сг") у пацієнтів, які приймали комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, було відзначено, що частота виникнення побічних ефектів, пов'язаних з мієлосупресією (зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості
Зо еритроцитів, зниження гемоглобіну, зменшення кількості нейтрофілів), як правило, вища при легкій нирковій недостатності (Сі сг: 60-89 мл/хв) і помірній нирковій недостатності (Сі сг: 30-59 мл/хв), у порівнянні з нормальною функцією нирок (Сі сг: 290 мл/хв). Значення кліренсу креатиніну (Сі сг) у пацієнта розраховують із використанням формули Кокрофта-Голта і класифікують на основі критеріїв класифікації ниркової функції, визначених в Роса апа Огиа
Адтіпівігайоп (ЕБА), Сцідапсе ог Іпдивігу, РпаптасокКіпеїісв іп Раїїєпів м/йй Ітраїгей Вепаї
Епипсіоп-еішау Оезідп, Оаїа Апаїувів, апа Ітрасі оп розіпд апа І ареїїпд. Отже, пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (Сісг: 15-29 мл/хв) не були задіяні, таким чином, комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ також не вводять пацієнтові в проведеному на даний час клінічному випробуванні, і немає інформації про безпеку і ефективність.
Як правило, необхідно відрегулювати дозу або інтервал дозування залежно від ступеня ниркової функції при введенні лікарського засобу пацієнтам з нирковою недостатністю, і рекомендують вибирати дозу на основі фармакокінетики (РК) відповідно до керівництва ЕВБА.
Однак нелегко здійснювати лікування раку, яке є більш безпечним і має високу ефективність для хворого на рак пацієнта з тяжкою нирковою недостатністю.
Непатентна література
ІНепатентна література 1| Іпмезі Мем! Огид5 26(5): 445-54, 2008
ІНепатентна література 2| Гапсеї Опсої. 13 (10):993-1001, 2012
Патентна література
ІПатентна література 1) УМО 1996/30346
Суть винаходу
Даний винахід належить до забезпечення способу лікування раку для хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю.
Автор даного винаходу почав лікування раку за допомогою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ на хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю з Сі сг від 15 до 29 мл/хв і виявив, що, якщо дозу 30-50 мг/м на день у вигляді ЕТО-еквівалента розділити на два-чотири прийоми на день і вводити перорально, то спостерігається чудовий протираковий ефект, із запобіганням при цьому серйозних побічних ефектів.
Таким чином, даний винахід забезпечує наступні винаходи |11 - (281:
ПІ Спосіб лікування раку в пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, що включає бо розділення комбінованого лікарського засобу, що містить а,а,а-трифтортимідин (ЕТО) і 5-хлор-6-
К2-імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, у дозуванні 30-50 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента, на два-чотири прийоми на день і пероральне введення його пацієнтові; (2 Спосіб лікування раку відповідно до пункту І1)Ї, де пацієнт являє собою пацієнта із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше;
ІЗЇ Спосіб лікування раку відповідно до пункту (11) або (21, де дозу 40 мг/мг/день у вигляді
ЕТО-еквівалента розділяють на два прийоми на день і вводять перорально;
І4Ї Спосіб лікування раку відповідно до будь-якого з пунктів (11) - (3), де схема введення являє собою послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву, на тиждень;
ІБЇ Спосіб лікування раку відповідно до будь-якого з пунктів (1) - (4Ї, де схему введення з послідовним пероральним введенням протягом 5 днів і 2-денною перервою повторюють двічі, З наступною перервою протягом 14 днів; і
І6Ї Спосіб лікування раку відповідно до будь-якого з пунктів (11 - (5), де рак являє собою рак шлунково-кишкового тракту або рак молочної залози.
І/| Спосіб лікування раку відповідно до будь-якого з пунктів (11 - ІЄ), де рак являє собою рак товстої кишки.
ІВЇ Терапевтичний засіб для лікування раку в пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, де комбінований лікарський засіб, що містить с.а,а-трифтортимідин (ЕТО) і 5-хлор-6-((2- імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, вводять перорально пацієнтові в дозуванні 30-50 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента, розділяючи на два-чотири прийоми на день.
ІЇ|Ї Терапевтичний засіб відповідно до пункту (8), де пацієнт являє собою пацієнта із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше. 191 Терапевтичний засіб відповідно до пункту І8| або |9|, де дозу 40 мг/мг?/день у вигляді
ЕТО-еквівалента розділяють на два прийоми на день і вводять перорально. 11 Терапевтичний засіб відповідно до будь-якого з пунктів (8) - (10), де схема введення являє собою послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву, на тиждень. 121) Терапевтичний засіб відповідно до будь-якого з пунктів (81) - (11), де схему введення з послідовним пероральним введенням протягом 5 днів і 2-денною перервою повторюють двічі, З
Зо наступною перервою протягом 14 днів. 13) Терапевтичний засіб відповідно до будь-якого з пунктів |8) - (121, де рак являє собою рак шлунково-кишкового тракту або рак молочної залози. 114) Терапевтичний засіб відповідно до будь-якого з пунктів |8) - (131, де рак являє собою рак товстої кишки. 15) Застосування комбінованого лікарського засобу, що містить а,а,а-трифтортимідин (ЕТО) і 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку в пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, де комбінований лікарський засіб вводять перорально пацієнтові в дозуванні 30-50 мг/м"/день у вигляді ЕТО-еквівалента, розділяючи на два-чотири прийоми на день.
І16Ї Застосування відповідно до пункту (15), де пацієнт являє собою пацієнта із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше.
І17| Застосування відповідно до пункту (15) або (16Ї, де дозу 40 мг/мг/день у вигляді ЕТО- еквівалента розділяють на два прийоми на день і вводять перорально. 18) Застосування відповідно до будь-якого з пунктів (15) - (17), де схема введення являє собою послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву, на тиждень.
П19| Застосування відповідно до будь-якого з пунктів (15) - (18), де схему введення з послідовним пероральним введенням протягом 5 днів і 2-денною перервою повторюють двічі, З наступною перервою протягом 14 днів. (29) Застосування відповідно до будь-якого з пунктів (15) - (19), де рак являє собою рак шлунково-кишкового тракту або рак молочної залози. (211 Застосування відповідно до будь-якого з пунктів (15) - (20Ї, де рак являє собою рак товстої кишки. (22) Комбінований лікарський засіб, що містить са,а,о-трифтортимідин (ЕТО) їі 5-хлор-6-((2- імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для лікування раку в пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, де комбінований лікарський засіб вводять перорально пацієнтові в дозуванні 30-50 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента, розділяючи на два-чотири прийоми на день.
І23| Комбінований лікарський засіб відповідно до пункту (22), де пацієнт являє собою 60 пацієнта із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше.
(24) Комбінований лікарський засіб відповідно до пункту (221 або (231, де дозу 40 мг/м2/день у вигляді ЕТО-еквівалента розділяють на два прийоми на день і вводять перорально. (25) Комбінований лікарський засіб відповідно до будь-якого з пунктів (221 - (24Ї, де схема введення являє собою послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву, на тиждень. (26) Комбінований лікарський засіб відповідно до будь-якого з пунктів (221 - (251, де схему введення з послідовним пероральним введенням протягом 5 днів і 2-денною перервою повторюють двічі, з наступною перервою протягом 14 днів. (27| Комбінований лікарський засіб відповідно до будь-якого з пунктів (221 - (26), де рак являє собою рак шлунково-кишкового тракту або рак молочної залози. (28) Спосіб лікування раку відповідно до будь-якого з пунктів (221 - (27), де рак являє собою рак товстої кишки.
Ефект винаходу
Відповідно до способу лікування за даним винаходом досягається чудовий ефект лікування раку у хворих на рак пацієнтів з гострою нирковою недостатністю, не викликаючи при цьому серйозних побічних ефектів.
Короткий опис креслень
Фіг. 1 представляє графік, що показує співвідношення між кліренсом креатиніну і кліренсом при пероральному прийманні ЕТО у День 12 після введення.
Докладний опис винаходу
У даному винаході використовують комбінований лікарський засіб, що містить а,а,а- трифтортимідин і 5-хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5.
ЕТО ії ТРІ є відомими сполуками і можуть бути синтезовані, наприклад, згідно зі способом, описаним в УМО 1996/30346. Також, комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ є загальновідомим (Непатентна література 1 і 2). Крім того, комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ у вигляді таблеток було схвалено як терапевтичний засіб для прогресуючого і рецидивуючого колоректального раку в США.
Комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, використовуваний в даному винаході, повинний
Зо бути в лікарській формі для перорального введення. Приклади лікарської форми включають таблетки, таблетки з покриттям, пігулки, порошки, гранули, капсули, розчини, суспензії і емульсії. Ці препарати можуть бути сформульовані звичайним способом, широко відомим у даній галузі, наприклад, з використанням фармацевтично прийнятного носія.
Також, можна належним чином розділити і упакувати комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ таким чином, щоб розділити дозу 30-50 мг/мег/день на два-чотири прийоми на день і вводити Її.
Спосіб упакування конкретно не обмежується, за умови, що є звичайним способом упакування, широко відомим у даній галузі техніки. Наприклад, таблетки можуть бути упаковані у вологонепроникний і деоксигенований пакувальний матеріал.
Приклади фармацевтично прийнятного носія включають різні речовини, які широко використовуються у звичайних лікарських засобах, такі як ексципієнти, зв'язувальні речовини, розпушувачі, змащувальні речовини, інгібітори дезінтеграції, промотори абсорбції, зволожувачі, адсорбенти, агенти для покриття, розчинники, солюбілізатори, суспендувальні агенти, ізотонічні агенти, рН-регулятори, буферні агенти, стабілізатори, барвники, віддушки і речовини для поліпшення запаху.
Приклади ексципієнтів включають лактозу, сахарозу, ЮО-маніт, крохмаль, кристалічну целюлозу і силікат кальцію.
Приклади зв'язувальних речовин включають гідроксипропілцаелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, порошок мальтозного сиропу і гіпромелозу.
Приклади розпушувачів включають крохмаль, гліколят натрію, кальцій кармелозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, низькозаміщену гідроксипропілцмелюлозу і частково попередньо желатинізований крохмаль.
Приклади змащувальних речовин включають тальк, стеарат магнію, складний ефір сахарози і жирної кислоти, стеаринову кислоту та стеарилфумарат натрію.
Приклади інгібіторів дезінтеграції включають сахарозу, стеаринову кислоту, олію какао і гідрогенізовану олію.
Приклади промоторів абсорбції включають четвертинну амонієву основу і лаурилсульфат натрію.
Приклади зволожувачів включають гліцерин і крохмаль.
Приклади адсорбентів включають крохмаль, лактозу, каолін, бентоніт і колоїдну кремнієву (516) кислоту.
Приклади агентів для покриття включають етилцелюлозу, аміноалкілметакрилатний співполімер Кб, гіпромелозу і сахарозу.
Приклади розчинників включають воду, пропіленгліколь і фізіологічний розчин.
Приклади солюбілізаторів включають поліетилтенгліколь, етанол, «а-циклодекстрин, макрогол 400 і полісорбат 80.
Приклади суспендуючих агентів включають карагінан, кристалічну натрієву сіль целюлози- кармелози і поліоксіетилен-гідровану касторову олію.
Приклади ізотонічних агентів включають хлорид натрію, гліцерин і хлорид калію.
Приклади рН-регуляторів і буферних агентів включають цитрат натрію, хлорводневу кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту і дигідрофосфат натрію.
Приклади стабілізаторів включають піросульфіт натрію, едетат натрію, еріторбінову кислоту, оксид магнію і дибутилгідрокситолуол.
Приклади барвників включають оксид титану, полуторний оксид заліза, харчовий синій Мо 1 і мідний комплекс хлорофілу.
Приклади віддушок і поліпшуючих запах речовин включають аспартам, сахарин, сукралозу,
І|І-ментол і м'ятну віддушку.
У даному винаході комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ в дозуванні 30-50 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента розділяють на два-чотири прийоми день і вводять перорально.
Доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ становить 30-50 мг/ме/день, переважно 30- 48 мг/м"/день, переважно 35-45 мг/мг/день і переважно 40 мг/м"/день, у вигляді ЕТО- еквівалента.
Крім того, кількість введень на день становить від двох до чотирьох раз, переважно від двох до трьох раз і більш переважно два рази.
Інтервал між введеннями становить переважно 6 годин або більше.
У даній заявці дозу для пацієнтів визначають на основі площі поверхні тіла (В5А), розрахованої на основі росту і маси тіла пацієнта. Як спосіб обчислення площі поверхні тіла зазвичай використовують звичайний метод, залежно від, наприклад, расової приналежності, статі, стану здоров'я і симптому пацієнта, наприклад, наступні формули розрахунків 1-6, і переважно наступні 1 або 2 (а).
Зо 1. Формула Мостеллера (див. М Еподі У Меа 1987 Осі 22; 317(17): 1098 (Іецег))
ВЗА (м32)- (Ріст (см) х Маса тіла (кг))/3600)72 2. Формула Дюбуа і Дюбуа (див. Агсі Іпі Меа 1916 17: 863-71; У Сііп Апевій. 1992; 4(1): 4-10) (а) В5А (ме)-0,20247 х Ріст (м)2725 х Маса тіла (кг)б425 (5) В5А (ме)-0,007184 х Ріст (см)0725 х Маса тіла (кг)0425 3. Формула Хайкока (див. Тпе доигпаї ої Редіаїгіс5 1978 93:1: 62-66)
ВЗА (м2)-0,024265 х Ріст (см)3964 х Маса тіла (кг)25378 4. Формула Гехана і Джорджа (див. Сапсег СпетоїПег Кер 1970 54: 225-35)
В5БА (м2)-0,0235 х Ріст (см)02246 Х Маса тіла (кгуб51456 5. Формула Бойда (див. Міппеароїїв5: ипімег5йу ої Міппезоїа Ргезв5, 1935)
В5А (м2)-0,0003207 х Ріст (см)Оз х Маса тіла (грам)(7285 - (0,0188 х 105 (грам)) 6. Формула Фудзімото (див. Міпоп Еізеідаки 2азвзпі, 1968 23(5): 443-450)
ВЗА (м32)-0,008883 х Ріст (см)2663 х Маса тіла (кури
Наприклад, коли площа поверхні тіла хворого на рак з ростом 175 см і масою тіла 70 кг розраховують із використанням наведеної вище формули розрахунків 1, площа поверхні тіла розраховується як (175 (см) х 70 (кг))/3600)72-1,84 (ме). Коли доза становить 50 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента для пацієнта, загальна добова доза розраховується як 1,84х50-92 мг, і дорівнює приблизно 92 мг.
У даному винаході суб'єктом, якому потрібне введення, є хворий на рак з Сі сг менше ніж 30 мл/хв, більш переважно хворий раком з Сі сг 15 мл/хв або більше і менше ніж 30 мл/хв, і особливо переважно хворий на рак з Сі сг 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше.
Значення Сі сг пацієнта являє собою індекс ниркової функції і пацієнти з Сі сг 15-29 мл/хв включають пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (пацієнт із тяжкою ниркової дисфункцією). Пацієнт із тяжкою нирковою недостатністю також означає пацієнта із прогресуючою нирковою дисфункцією.
У даному винаході Сісг розраховують із використанням формули Кокрофта-Голта, показаної нижче.
Іформула Кокрофта-Голта)
Чоловік: Сі сг (мл/хв)-(140 - вік) х Маса тіла (ку) (значення сироваткового креатиніну (мг/дл) х72)
Жінка: Сі сг (мл/хв)-(140 - вік) х Маса тіла (к)Мзначення сироваткового креатиніну (мг/дл) х721 х 0,85
У даній заявці значення сироваткового креатиніну можна виміряти звичайним способом.
У даному винаході схема введення переважно являє собою введення перорально протягом 5 послідовних днів, з наступною перервою протягом 2 днів, на тиждень. Також переважно, щоб послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву повторювали двічі, з наступною перервою протягом 14 днів, і щоб введення повторювали з описаною вище процедурою у вигляді одного циклу.
Прикладами раку, який може бути мішенню для способу лікування за даним винаходом, є рак голови і шиї, рак шлунково-кишкового тракту (наприклад, рак стравоходу, рак шлунка, рак дванадцятипалої кишки, рак печінки, рак жовчних шляхів (рак жовчного міхура/жовчної протоки), рак підшлункової залози, рак тонкого кишечнику, рак товстої кишки (колоректальний рак, рак товстої кишки, рак прямої кишки)), рак легенів (недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів), рак молочної залози, рак яєчників, рак матки (рак шейки матки, рак ендометрію), рак нирок, рак сечового міхура, рак передміхурової залози і рак шкіри. Рак включає не тільки первинну пухлину, але також пухлину, що походить із солідного раку, яка метастазується в інші органі (такі як печінка). Серед них, з погляду протипухлинних ефектів і побічних ефектів, метою способу лікування за даним винаходом є переважно рак голови і шиї, рак шлунково-кишкового тракту, рак легенів, рак молочної залози, рак нирки і рак шкіри, більш переважно рак шлунково- кишкового тракту або рак молочної залози, більш переважно рак стравоходу, рак товстої кишки і рак шлунка, і особливо переважно рак товстої кишки. Спосіб лікування за даним винаходом може являти собою післяопераційну ад'ювантну хіміотерапію, яку здійснюють для запобігання рецидиву після хірургічного видалення пухлини, а також може являти собою передопераційну ад'ювантну хіміотерапію, яку здійснюють заздалегідь для хірургічного видалення пухлини.
ПРИКЛАДИ
Далі даний винахід буде пояснений більш докладно за допомогою прикладів. Однак винахід не повинний обмежуватися цими прикладами яким-небудь чином і можливі багато варіантів для здійснення фахівцем у даній галузі даного винаходу в рамках технічної ідеї. (Приклад 1) Визначення дози для хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю
Зо Фармакокінетику ЕТО досліджували в пацієнтів із солідним раком, включаючи колоректальний рак, при проведенні лікування з повторенням схеми введення, що включає пероральне введення комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ (суміш ЕТО і ТРІ в молярному співвідношенні 1:0,5) у дозуванні 35 мг/м" за одне приймання (у вигляді ЕТО, те ж саме використовується і далі) протягом 5 послідовних днів двічі день, з наступною перервою протягом 2 днів, двічі, з наступною перервою протягом 14 днів, і повторюючи цю процедуру у вигляді одного циклу.
Ниркову функцію оцінювали через обчислення значення Сісг за допомогою формули
Кокрофта-Голта до початку введення і пацієнтів розподіляли за групами: контрольна (нормальна, Сі сг: 290 мл/хв), легкого ступеня (Сі сг: 60-89 мл/хв) і середньої тяжкості (Сі ог: 30- 59 мл/хв). Збір крові здійснювали після введення комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ в
День 1 ї День 12 до введення дози і через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 годин після введення, і вимірювали концентрації ЕТО і ТРІ в плазмі. Фармакокінетичні параметри ЕТО і ТРІ розраховували з використанням отриманих концентрацій у плазмі, і результати показано в
Таблиці 1.
Таблиця 1
Фармакокінетичні параметри ЕТО і ТРІ 11111111111111деньї//////// | 77777771 День? , Стах АШсСо-і2 на | СУБ Стах АШсСо-2 не | СУБ вої 0 | м | ло | ло |7о0 ло | ло | ло | ло 0 777771. | Середн. | 2882 | 7873 )|1,26 8,72| 5235 | 20124 | 209 329 777771... | 5О |1372| 2819 )|0,380420| 2бб2 | 7395 /0,67 / 142 77717777. .| суб |476| 358 |з01 481) 509 | 36,7 /320 3359 7177171 м | 712 | 712 |тл12 1 12 | | її 11 777771 |Середн.| 3161| 7292 )|1,79 10,08) 4667 | 23383 / 240 41 777771. | 5О (|1363| 2634 049 595) 2676 | 13634 / 0,75 ЗИ 7771777 | см |434| з6б1 |2751590)| 573 | 583 319 906 71171712 | м | 71 | л1 | ло | 8 18 8 777771 |Середн.|2763| 8135 )|1,90 917 | 6014 | 30405 / 322 21 777771... 5О |1362| 3556 )|043 486)| 2273 | 7747 | 02 0 771. | суб |493| 437 |228530)| 378 | 255 31,7 196
РІ Її 0 | м | ло 9 |9 9 | 70 | 9 19 9 777771. |Середн.| 465 | 234 |2,04/148,5| 488 | 247 261 12885 77771 150 |183| 121 |0957 818) 219 | 100 0,73 БВ 777717. | суб |394| 518 |182 551) 449 | 403 /281 453 1177171 м | 712 | 11 | лі 11 | 1 119 19 9 777771 |Середн.| 939 | 380 |233 1051) 678 | 383 /254 ВЗ 7771 150 |409| 193 |068 861) 279 | 105 10,73 175 77771. | суб |435| 509 293 819| 4 | 275 1287 2 7771121 м || ло |7о0 ло | ло | 8 8 8 777771 |Середн.|1004| 494 )|242/ 648)| 111,7 | 602 /263 62 77771 150 |402| 181 |040/ 186) 555 | 321 044 327 771 | см |400| 367 |164|287)| 479 | 534 )/167)|528
Когорта 0: нормальна,
Когорта 1: порушення ниркової функції легкого ступеня,
Когорта 2: порушення ниркової функції середньої тяжкості
ЕТО є активним компонентом, що демонструє протиракову активність у комбінованому лікарському засобі ЕТО/ТРІ, ї ТРІ є модулятором для збільшення концентрації ЕТО у плазмі.
Отже, концентрація ЕТО у плазмі після повторних введень найбільше сильно пов'язана з ефектом і безпекою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ. АОСО-12 ЕТО у пацієнтів з легким ступенем порушення ниркової функції (Когорта 1) і в пацієнтів з порушенням ниркової функції середньої тяжкості (Когорта 2) вище приблизно на 16 95 і приблизно на 51 95, відповідно, у порівнянні з пацієнтами з нормальною нирковою функцією. Таким чином, АОС ЕТО збільшується з погіршенням ниркової функції і передбачається, що для пацієнта з тяжкою нирковою недостатністю необхідне зниження дози комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ.
Період напіввиведення ЕТО становить 2,40 годин і 3,22 годин у пацієнта з легким ступенем порушення ниркової функції і пацієнта з порушенням ниркової функції середньої тяжкості, відповідно, і істотна пролонгація не спостерігається, у порівнянні з 2,09 годин у пацієнтів з нормальною нирковою функцією. Період напіввиведення ЕТО досить короткий у порівнянні з інтервалом введення при введенні двічі на день, 12 годин, таким чином, ефект комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ може підтримуватися шляхом зниження до відповідної дози без зміни інтервалу введення.
Для того, щоб визначити відповідну дозу для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, здійснювали регресійний аналіз кліренсу при пероральному введенні (СГ/Е) і кліренсу креатиніну (Сі сг) для ЕТО на День 12 після введення. Результат показаний на Фіг. 1.
Як показано на Фіг. 1, можна наблизити співвідношення обох параметрів до наступної кривої степеневої функції.
ЕТО СІГ/Е (л/година)-0,3432 х СІ сг (мл/хв) 92870
Сів для ЕТО при кожному ступені порушення ниркової функції розраховували з Сі сг з використанням цього рівняння регресії, крім того, розраховували відношення АОС ЕТО для пацієнта з нормальною нирковою функцією, і ці результати показано в Таблиці 2. У той же час розраховували відношення з використанням медіанного значення Сі сг (109 мл/хв) для пацієнта з нормальною нирковою функцією як контроль (1,00). Припускають, що значення АОС для ЕТО при введенні комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ пацієнтові з тяжкою нирковою недостатністю при дозі 15 мг/м, 20 мг/м: і 25 мг/м аналогічно значенню АОС при введенні 35 мг/м? пацієнтам з нормальною нирковою функцією, пацієнтам з легеим ступенем порушення ниркової функції і пацієнтам з порушенням ниркової функції середньої тяжкості. З іншого боку, вважають, що при введенні комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ при 35 мг/м, як це роблять для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, АОС ЕТО збільшується більше ніж вдвічі в пацієнтів з нормальною нирковою функцією.
Таблица 2
Діапазон ЕТО кліренсу при пероральному прийомі, розрахований з рівняння регресії з урахуванням потужності дози, і діапазон АОС при кожній дозі
С ДТдненю отр дке| кстжннтюю. 7... | Мін. |ІСередн.| Макс. | Мін. |Середн.| Макс. | (мг/ме) | Мін. | Середн. | Макс. "Нормальн. | 90 | 109 | /8507| 337 | | 35 |їло | 700
Легкого пе 1915 | ее| ен | 5о| з | 120 | 16. тяжкості тяжкого супеня 01500225 | 29 0128156 | 177
У профілі безпеки цього випробування будь-який пацієнт із нормальною функцією нирок, пацієнт із легким ступенем порушення ниркової функції і пацієнт із порушенням ниркової функції середньої тяжкості добре переносили дозу 35 мг/м? комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ.
Отже, будь-яке зі значень АОС для ЕТО при введенні комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ пацієнтові з гострою нирковою недостатністю при дозі 15 мг/ме, 20 мг/м? і 25 мг/м? є припустимим рівнем. Однак існує ймовірність того, що АОС для ЕТО при введенні 15 мг/м нижче, ніж АОС у пацієнта з нормальною функцією нирок, і ефект послабляється. З іншого боку, оскільки ниркова функція пацієнта з тяжкою нирковою недостатністю нестабільна, існує ймовірність того, що АОС для ЕТО перевищить прогнозоване значення при введенні при дозі 25 мг/мг. Виходячи з вищесказаного, для пацієнта з тяжкою нирковою недостатністю (Сі сг: 15-29 мл/хв) найбільш переважним є введення комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ при 20 мг/м.
Для пацієнта з тяжкою нирковою недостатністю дозу комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ знижують до 30-50 мг/м-/день у вигляді ЕТО-еквівалента і, зокрема, знижують до 40 мг/ме/день у вигляді ЕТО-еквівалента, завдяки чому можна чекати ефективність при збереженні
Коо) безпеки.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування раку в пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, що включає поділ комбінованого лікарського засобу, що містить с,с,о-трифтортимідин (ЕТО) і 5-хлор-6-((2- імінопіролідин-1-ілуметил|Іпіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, у дозуванні 30-50 мг/м"/день у вигляді ЕТО-еквівалента на два-чотири прийоми на день, і пероральне введення його пацієнту.
2. Спосіб лікування раку за пунктом 1, де пацієнт являє собою пацієнта із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше.
3. Спосіб лікування раку за пунктом 1 або 2, де дозу 40 мг/м"/день у вигляді ЕТО-еквівалента розділяють на два прийоми на день і вводять перорально.
4. Спосіб лікування раку за будь-яким одним з пунктів 1-3, де схема введення являє собою послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву на тиждень.
5. Спосіб лікування раку за будь-яким одним з пунктів 1-4, де схему введення з послідовним пероральним введенням протягом 5 днів і 2-денною перервою повторюють двічі, з наступною перервою протягом 14 днів.
6. Спосіб лікування раку за будь-яким одним з пунктів 1-5, де рак являє собою рак шлунково- кишкового тракту або рак молочної залози.
7. Спосіб лікування раку за будь-яким одним з пунктів 1-6, де рак являє собою рак товстої кишки.
8. Застосування комбінованого лікарського засобу, що містить «,х,о-трифтортимідин (ЕТО) і 5- хлор-6-(2-імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діону гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для одержання терапевтичного засобу для лікування раку у пацієнтів із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв, де комбінований лікарський засіб вводять перорально пацієнту у дозуванні 30-50 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента, розділяючи на два-чотири прийоми на день.
9. Застосування за пунктом 8, де пацієнт являє собою пацієнта із кліренсом креатиніну 15 мл/хв або більше і 29 мл/хв або менше.
10. Застосування за пунктом 8 або 9, де дозу 40 мг/мг/день у вигляді ЕТО-еквівалента розділяють на два прийоми на день і вводять перорально.
11. Застосування за будь-яким одним з пунктів 8-10, де схема введення являє собою послідовне пероральне введення протягом 5 днів і 2-денну перерву на тиждень.
12. Застосування за будь-яким одним з пунктів 8-11, де схему введення з послідовним пероральним введенням протягом 5 днів і 2-денною перервою повторюють двічі, з наступною перервою протягом 14 днів.
13. Застосування за будь-яким одним з пунктів 8-12, де рак являє собою рак шлунково- кишкового тракту або рак молочної залози.
14. Застосування за будь-яким одним з пунктів 8-13, де рак являє собою рак товстої кишки. Сіст проти ЕТО СМ/К (День 12) Тов ; , І! ! І ! І ж; ухпазаваюче ше Де «ВАЗ ща 5 - ше о А і к- ! І! -е ШЕ оо й ць і і Оз песни - ! х со и с в ше шо. об У Ж ! З ' густе с, ШЕ ши -мо зо отв - шт З о 5 сі 5 їй т і нн КК ї ши що нн сова і мегевння СЕКТИ В і ; і нення Потужність (С1015) їі Пон и и нн 10 380 100 Вихідний кліренс креатиніну (мл/хв)
UAA201809086A 2016-02-05 2017-02-03 Спосіб лікування хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю UA123403C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662291799P 2016-02-05 2016-02-05
PCT/JP2017/003994 WO2017135412A1 (ja) 2016-02-05 2017-02-03 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123403C2 true UA123403C2 (uk) 2021-03-31

Family

ID=59501005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201809086A UA123403C2 (uk) 2016-02-05 2017-02-03 Спосіб лікування хворих на рак з тяжкою нирковою недостатністю

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10456399B2 (uk)
EP (1) EP3412295A4 (uk)
JP (3) JP6882205B2 (uk)
KR (2) KR102298144B1 (uk)
AU (1) AU2017215825B9 (uk)
MA (1) MA43977A (uk)
NZ (1) NZ745113A (uk)
RU (1) RU2727598C2 (uk)
TW (1) TWI791430B (uk)
UA (1) UA123403C2 (uk)
WO (1) WO2017135412A1 (uk)
ZA (1) ZA201805245B (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ745113A (en) * 2016-02-05 2021-12-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Method for treating cancer patients with severe renal impairment

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE245631T1 (de) 1995-03-29 2003-08-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Uracilderivate und diese enthaltende antitumoreffekt-verstärker sowie antitumormittel
US7799783B2 (en) * 2005-01-26 2010-09-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
RU2394581C2 (ru) * 2005-01-26 2010-07-20 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ
SI2746404T1 (en) * 2011-08-16 2018-04-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. ANTITUM AND THERAPEUTIC EFFECTS OF THE FORMAL METHOD FOR PATIENTS WITH KRAS-MUTRIC COLORECTAL CANCER
ES2824400T3 (es) * 2013-03-27 2021-05-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente antitumoral que incluye clorhidrato de irinotecán hidratado
JP6312660B2 (ja) 2013-05-17 2018-04-18 大鵬薬品工業株式会社 Ｔｋ１タンパク質の発現が亢進した結腸直腸癌患者に対する治療効果予測方法
CN106333952A (zh) 2014-02-19 2017-01-18 齐鲁制药有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
NZ745113A (en) * 2016-02-05 2021-12-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Method for treating cancer patients with severe renal impairment

Also Published As

Publication number Publication date
US20210177850A1 (en) 2021-06-17
US10960004B2 (en) 2021-03-30
TW201728328A (zh) 2017-08-16
RU2018131573A3 (uk) 2020-03-05
TWI791430B (zh) 2023-02-11
JPWO2017135412A1 (ja) 2018-12-06
KR102412690B1 (ko) 2022-06-23
JP2023065622A (ja) 2023-05-12
NZ745113A (en) 2021-12-24
WO2017135412A1 (ja) 2017-08-10
EP3412295A1 (en) 2018-12-12
MA43977A (fr) 2018-12-12
US20200030329A1 (en) 2020-01-30
KR102298144B1 (ko) 2021-09-03
EP3412295A4 (en) 2019-09-25
ZA201805245B (en) 2019-10-30
US20240148730A1 (en) 2024-05-09
RU2018131573A (ru) 2020-03-05
AU2017215825B9 (en) 2020-11-26
KR20180104744A (ko) 2018-09-21
JP6882205B2 (ja) 2021-06-02
AU2017215825A1 (en) 2018-08-23
US20180338976A1 (en) 2018-11-29
RU2727598C2 (ru) 2020-07-22
AU2017215825B2 (en) 2020-09-10
KR20210111348A (ko) 2021-09-10
JP2021113228A (ja) 2021-08-05
US10456399B2 (en) 2019-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3658147A1 (en) Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid and its use for the treatment of cancer
US20240148730A1 (en) Method for treating cancer patients with severe renal impairment
AU2005251588B2 (en) Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
JP4610481B2 (ja) 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
CN104761507B (zh) 氨基喹唑啉衍生物及其在药物中的应用
CN113329749A (zh) 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法
AU2008356312B2 (en) Antitumor agent, kit, and method for treating cancer
US20240115572A1 (en) Methods for treating glioblastomas with sepiapterin
US20080275002A1 (en) Method for Treatment of Hepatic Cancer