JP4610481B2 - 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 - Google Patents
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例えば、テガフールは、生体内で活性化を受けて活性本体である5−フルオロウラシル(以下、「5−FU」と称する)を放出する薬剤であり、5−FUにおける毒性、副作用などを軽減した優れた抗腫瘍剤として知られている。また、テガフールの抗腫瘍効果を増強したものとして、テガフールとウラシルの配合剤が知られており、特に、テガフール:ウラシル(モル比)=1:4の配合製剤が、カプセル剤及び顆粒剤(販売名:UFT、大鵬薬品工業(株))として市販されている。通常、5−FUは生体内において速やかに代謝されて不活性化されるが、この配合剤は、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないウラシルが、5−FUの不活性化を抑制することにより、テガフールを単独で用いる場合と比較して、抗腫瘍効果を著しく増強させたものである。
また、特許第2557303号公報には、フォリン酸又はその塩を、テガフールとウラシルの配合剤からなる抗腫瘍剤と共に使用することにより、毒性を上昇させることなく、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著しく増強できることが記載されている。
また、5−FU又は5−FU誘導体とオキソン酸類を併用することにより、5−FU及び5−FU誘導体により起こる炎症の発生を抑えることができることが報告されている(国際公開WO90/07334号公報)。
更に、副作用を抑制しつつ、テガフールの抗腫瘍効果を増強した抗腫瘍効果増強剤として、2,4−ジヒドロキシ−5−クロロピリジン(ギメラシル)及びオキソン酸類を有効成分として含有する抗腫瘍効果増強剤が報告されており、テガフール、ギメラシル及びオキソン酸類を有効成分とする3剤配合の抗腫瘍剤も開示されている(特許第2614164号公報)。特に、デガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム(モル比)=1:0.4:1の配合製剤が、カプセル剤(販売名:TS−1、大鵬薬品工業(株))として市販されている。この抗腫瘍剤では、ギメラシルがウラシルの約200倍の5−FUの分解阻害作用を有することから、更に抗腫瘍効果の増強が認められ、また、オキソン酸類がテガフールとギメラシルの2剤による抗腫瘍効果の増強に付随して上昇する消化管毒性を特異的に抑制することにより、治療効果が向上している。
しかしながら、癌治療の現状を考える時、腫瘍の増殖を完全に抑制し、患者を長期生存させるには、更に抗腫瘍効果の高い薬剤の開発が望まれている。
本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、抗腫瘍効果をそれ自身有さないフォリン酸又はその薬学的に許容される塩を、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を含む抗腫瘍剤と共に使用する場合には、毒性を顕著に上昇させることなく、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著しく増強できることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記の抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤、癌治療方法、抗腫瘍効果の増強方法などを提供するものである。
1. 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤。
2. 抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム=1:0.4:1のモル比で含有するものである上記項1に記載の抗腫瘍効果増強剤。
3. 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
4. テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である上記項3に記載の抗腫瘍剤。
5. 有効成分の比率が、テガフール1モルに対して、ギメラシル0.1〜5モル、オテラシルカリウム0.1〜5モル、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分0.01〜10モルである上記項3に記載の抗腫瘍剤。
6. 有効成分のモル比が、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム:フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分=1:0.4:1:0.01〜10である上記項5に記載の抗腫瘍剤。
7. テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である上記項3に記載の抗腫瘍剤。
8. (a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
(b)該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
9. 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分をホ乳動物に投与することからなるホ乳動物の癌治療方法。
10. 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有するホ乳動物における抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果をより増強させる方法。
11. 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の投与と同時又は投与前後4時間以内に、抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を患者に投与する上記項10に記載の方法。
12. 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するためのフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
13. 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有するものである。該抗腫瘍効果増強剤によれば、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することができる。
該抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いるフォリン酸(folinic acid)は、公知の化合物であり、従来、主に葉酸拮抗剤の毒性軽減剤として利用されているものであり、それ自体には抗腫瘍効果は認められていない。フォリン酸には、光学異性体であるd体及びl体の2種の異性体が存在するが、本発明では、d体、l体、及びd体とl体の混合物をいずれも用いることができる。特に、l体、又はd体とl体の混合物を用いることが好ましい。フォリン酸の薬学的に許容される塩としては、カルシウム塩を例示できる。
抗腫瘍剤の有効成分であるテガフール(5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)−2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオン)は、公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて活性本体である5−FUを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭49−10510号に記載されている方法に従って製造できる。
ギメラシル(2,4−ジヒドロキシ−5−クロロピリジン)も、公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、5−FUが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、著しく抗腫瘍効果を増強させることができる。
また、オテラシルカリウム(モノポタシウム 1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−1,3,5−トリアジン−6−カルボキシレート)も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での5−FUの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤における各成分の配合割合は、例えば、特許第2614164号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、通常、テガフール1モルに対して、ギメラシルを0.1〜5モル程度、好ましくは0.1〜1.5モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを0.1〜5モル程度、好ましくは0.2〜2モル程度とすればよい。特に好ましくは、3成分の配合割合は、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム(モル比)=1:0.4:1である。
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、各成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤に調製した形態のいずれであっても良い。いずれの場合も、これらは適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
上記した二個以上の製剤からなる製剤形態の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分は、同時に、または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与することができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後4時間以内、より好ましくは2時間以内に他の成分を投与するのがよい。
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有する本発明の抗腫瘍効果増強剤は、それ単独で各種の投与単位形態に製剤される。この場合、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤された抗腫瘍効果増強剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、それぞれ別々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明の抗腫瘍効果増強剤は、テガフール、キメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくは抗腫瘍剤の投与前後4時間以内、より好ましくは2時間以内に投与するのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤を、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤と別々に又は同時に投与する場合、例えば、テガフール1モルに対して、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量が0.01〜10モル程度、好ましくは0.05〜5モル程度、より好ましくは、0.1〜2モル程度となる範囲で投与すればよい。
また、本発明では、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤に、更に、上記抗腫瘍効果増強剤の有効成分であるフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を配合して、抗腫瘍効果増強剤を配合した抗腫瘍剤とすることができる。この場合、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる全有効成分を一つの製剤中に含む混合製剤形態として用いても良く、或いは、これらの有効成分を単独又は任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製剤形態として用いてもよい。特に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とを別個の製剤とする製剤形態が好ましい。
上記したフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含む抗腫瘍剤は、各種の投与単位形態に製剤して投与することができ、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。
該抗腫瘍剤では、各成分の配合割合は、特に限定的ではないが、通常、テガフール1モルに対して、ギメラシルを0.1〜5モル程度、好ましくは0.1〜1.5モル程度、オテラシルカリウムを0.1〜5モル程度、好ましくは0.2〜2モル程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を0.01〜10モル程度、好ましくは0.05〜5モル程度、より好ましくは0.1〜2モル程度とすればよい。特に、各成分のモル比が、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム:フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分=1:0.4:1:0.01〜10程度であることが好ましく、1:0.4:1:0.05〜5程度であることがより好ましく、1:0.4:1:0.1〜2程度であることが更に好ましい。上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とを別個の製剤とする製剤形態である場合には、特に、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム(モル比)=1:0.4:1の配合製剤と、テガフール1モルに対して0.01〜10モル程度、好ましくは0.05〜5モル程度、より好ましくは0.1〜2モル程度のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含む製剤とすることが望ましい。
また、本発明では、上記した抗腫瘍効果増強剤と、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤とを、
(a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
(b)該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含有する組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。
また、該キットは、例えば、
(i)治療に有効な量のテガフール、
(ii)抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
(iii)副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
(iv)該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分
からなる少なくとも4成分、及びこれらの成分のための少なくとも2個の容器を含み、テガフールと、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分とが、異なった容器に収納されるものである、人を含むホ乳動物における癌治療用キットとすることができる。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤を、人を含むホ乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示できる。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
カプセル剤は抗腫瘍効果増強剤又はこれとテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール(登録商標、ダイナマイトノーベル社)等を使用できる。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
本発明抗腫瘍効果増強剤における有効成分であるフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量、又は抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の量は、剤型、投与経路、投与計画等により変り、特に限定されず適宜選択すれば良いが、いずれも通常製剤中の有効成分量を1〜70重量%程度とするのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤の投与方法は、例えば、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等、特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与される。坐剤は直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
本発明では、製剤の各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択できる。通常経口投与の場合、テガフールの量が0.1〜100mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜30mg/kg/日程度、より好ましくは0.8〜20mg/kg/日程度、ギメラシルの量が、0.05〜100mg/kg/日程度、好ましくは0.1〜50mg/kg/日程度、より好ましくは0.2〜5mg/kg/日程度、オテラシルカリウムの量が0.1〜100mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜40mg/kg/日程度、より好ましくは0.7〜20mg/kg/日程度、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩から選ばれた少なくとも一種の成分の量が、フォリン酸換算量として0.05〜1000mg/kg/日程度、好ましくは0.1〜100mg/kg/日程度、より好ましくは0.2〜10mg/kg/日程度の範囲となる量を目安とするのが良い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤は、1日に1〜4回程度に分けて投与することができる。注射剤の場合、例えば静脈投与の場合、通常成人1日当たりテガフール量として0.5〜50mg/kg程度を必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖注射液で希釈し、5分以上かけて徐々に投与する。坐剤の場合、通常成人に対し、テガフール量として0.5〜100mg/kg程度を1日1〜2回、6〜12時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与する。
本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、活性本体である5−フルオロウラシルが感受性を示すものであれば特に制限はなく、例えば頭頸部癌、胃癌、結腸・直腸癌(大腸癌)、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、卵巣癌等が挙げられる。特に結腸・直腸癌(大腸癌)、乳癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌に対して高い奏功率が期待できる。
本発明によれば、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を含む組成物を抗腫瘍効果増強剤として用いることにより、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤について、消化管毒性等の毒性の顕著な上昇を引き起こすことなく、抗腫瘍効果を著しく増強することができる。
群分けの翌日より連続9日間1日1回、下記表1に示す用量で、フォリン酸カルシウム単独;テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム(モル比)=1:0.4:1);この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤;テガフール及びウラシルの配合剤(テガフール:ウラシル(モル比)=1:4);この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤、のそれぞれを0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液に可溶化又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後10日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として算出し、更に、薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖抑制率(%)を求めた。
一方、投与開始10日後のマウス体重から、群分け日のマウス体重との差を算出し、これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表1に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
群分け翌日より連続9日間1日1回、下記表2に示す用量で、フォリン酸カルシウム単独;テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム(モル比)=1:0.4:1);この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤;テガフール及びウラシルの配合剤(テガフール:ウラシル(モル比)=1:4);この配合剤にフォリン酸カルシウムを加えた配合剤、のそれぞれを0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液に可溶化又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後12日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として算出し、更に、薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖抑制率(%)を求めた。
一方、投与開始10日後のマウス体重から、群分け日の体重との差を算出し、これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表2に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
表1及び表2から明らかな様に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤とフォリン酸カルシウムとを併用することにより、毒性を大きく上昇させることなく、該配合剤を単独で用いた場合と比較して、抗腫瘍活性を顕著に増大させることができる。また、この場合の抗腫瘍効果は、テガフール及びウラシルの配合剤とフォリン酸カルシウムとを併用した場合と比較して、極めて大きいものであった。
群分けの翌日より1日1回14日間、下記表3に示す用量で、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤(テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム(モル比)=1:0.4:1)に、フォリン酸カルシウムを加えた配合剤を0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)溶液に溶解又は懸濁したものをマウスに経口投与した。
群分け後15日目の腫瘍体積の群分け時の値に対する比を相対腫瘍体積として算出し、更に、薬剤投与群の相対腫瘍体積と対照群の相対腫瘍体積から腫瘍増殖抑制率(%)を求めた。
一方、投与開始15日後のマウス体重から、群分け日の体重との差を算出し、これを薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。結果を下記表3に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
ヒト大腸癌KM20C株を用いて行ったテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤の抗腫瘍効果に対するフォリン酸カルシウムの増強作用を示す用量検討の結果、2.5mg/kg/dayの用量においても効果増強を示す傾向が認められ、5mg/kg/dayの用量において明確な効果増強作用が確認された。
以下、本発明の抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤の処方例を示す。
処方例1
フォリン酸 100mg
乳糖 170mg
結晶セルロース 77mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
1カプセル当り 350mg
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
処方例2
フォリン酸カルシウム 200mg
乳糖 340mg
コーンスターチ 450mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
顆粒剤 1000mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
処方例3
フォリン酸 500mg
乳糖 240mg
コーンスターチ 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
細粒剤 1000mg
常法により、上記配合割合で細粒剤を調製した。
処方例4
フォリン酸 50mg
乳糖 90mg
結晶セルロース 30mg
セテアリン酸マグネシウム 2mg
タルク 3mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
1錠当り 185mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
処方例5
フォリン酸カルシウム 200mg
注射用蒸留水 適量
1アンプル当り 5ml
常法により、上記配合割合で注射剤を調製した。
処方例6
テガフール 50mg
ギメラシル 14.5mg
オテラシルカリウム 49mg
フォリン酸 250mg
乳糖 280mg
コーンスターチ 298mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
1包当り 951.5mg
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。
処方例7
テガフール 25mg
ギメラシル 7.25mg
オテラシルカリウム 24.5mg
フォリン酸 75mg
乳糖 51mg
結晶セルロース 28mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
1カプセル当り 215.75mg
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。
処方例8
テガフール 20mg
キメラシル 5.8mg
オテラシルカリウム 19.6mg
フォリン酸 51mg
乳糖 51mg
結晶セルロース 15mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コーンスターチ 14mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
1錠当り 190.4mg
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。
処方例9
テガフール 200mg
ギメラシル 58mg
オテラシルカリウム 196mg
フォリン酸 512mg
ウィテプゾールW−35 1034mg
1個当り 2000mg
常法により、上記配合割合で坐剤を調製した。
Claims (8)
- 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム=1:0.4:1のモル比で含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤であって、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分がテガフール1モルに対して0.1〜2モル投与されるように用いられることを特徴とする、抗腫瘍効果増強剤。 - 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、並びに抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分、を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム=1:0.4:1のモル比で含有し、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分をテガフール1モルに対して0.1〜2モル含有する抗腫瘍剤。 - テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、並びにフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の別個の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である請求項2に記載の抗腫瘍剤。
- 有効成分のモル比が、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム:フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分=1:0.4:1:0.1〜2である請求項2又は3に記載の抗腫瘍剤。
- テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする配合製剤と、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である請求項2に記載の抗腫瘍剤。
- (a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム=1:0.4:1のモル比で含有する抗腫瘍組成物、並びに
(b)該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分を、該抗腫瘍組成物におけるテガフール1モルに対して0.1〜2モル含有する組成物
からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。 - 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム=1:0.4:1のモル比で含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するためのフォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用であって、
該抗腫瘍効果増強剤が、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分がテガフール1モルに対して0.1〜2モル投与されるように用いられるものである、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。 - 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを、テガフール:ギメラシル:オテラシルカリウム=1:0.4:1のモル比で含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を製造するための、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用であって、
増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤が、フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分をテガフール1モルに対して0.1〜2モル含有するものである、
フォリン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれた少なくとも一種の成分の使用。
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