ES2312978T3 - Potenciador del efecto antitumoral y agente antitumoral. - Google Patents
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Abstract
Potenciador del efecto antitumoral para aumentar la actividad antitumoral de un agente antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, comprendiendo dicho potenciador del efecto antitumoral por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral.
Description
Potenciador del efecto antitumoral y agente
antitumoral.
La presente invención se refiere a un
potenciador del efecto antitumoral y a un agente antitumoral.
Se ha continuado de manera activa con la
investigación y el desarrollo de agentes antitumorales. En el
tratamiento de los tumores malignos se utilizan clínicamente varios
agentes antitumorales efectivos.
Por ejemplo, el tegafur es un medicamento que se
activa in vivo y libera una forma activa, es decir, el
5-fluorouracilo (al que en adelante se hace
referencia como "5-FU"), y que se conoce como
un agente antitumoral mejorado que muestra menos toxicidad y menos
efectos secundarios que el 5-FU mismo. Además, es
conocido que un medicamento combinado de tegafur y uracilo muestra
un efecto antitumoral mayor que el tegafur solo. En particular, un
medicamento combinado que tenga una proporción molar del tegafur al
uracilo de 1 a 4, está comercializado como cápsulas y gránulos
(nombre comercial: UFT, fabricado por Taiho Pharmaceutical Co.,
Ltd). Este medicamento combinado muestra un efecto antitumoral
significativamente aumentado cuando se compara con el tegafur solo,
debido al hecho de que el uracilo, que no posee ningún efecto
antitumoral por sí mismo, inhibe la inactivación del
5-FU que se metaboliza e inactiva rápidamente in
vivo.
La publicación de la patente japonesa nº 2557303
da a conocer que el efecto antitumoral de un agente antitumoral que
contiene un medicamento combinado de tegafur y uracilo, puede
potenciarse de forma importante sin incrementar la toxicidad cuando
se utiliza en combinación con el ácido folínico o una sal del
mismo.
El documento WO90/07334 da a conocer que la
utilización de ácido oxónico o de una sal del mismo en combinación
con 5-FU o un derivado de 5-FU,
puede inhibir el desarrollo de la inflamación que puede ser causada
por el 5-FU o un derivado de
5-FU.
La publicación de la patente japonesa nº 2614164
da a conocer un potenciador del efecto antitumoral que contiene
como principios activos el
2,4-dihidroxi-5-cloropiridina
(gimeracil) y el ácido oxónico o una sal del mismo, que pueden
incrementar el efecto antitumoral del tegafur mientras inhiben los
efectos secundarios. Da a conocer asimismo un agente antitumoral
con 3 componentes que contiene tegafur, gimeracil y ácido oxónico o
su sal como principios activos. En particular, un medicamento
combinado que contiene tegafur, gimeracil y oteracil potásico en
una proporción molar de 1:0,4:1 está comercializado como cápsulas
(nombre comercial: TS-1, fabricado por Tahibo
Pharmaceutical Co., Ltd). Este agente antitumoral posee un efecto
tumoral aumentado debido a la función del gimeracil, que muestra un
efecto inhibitorio de la degradación de 5-FU
alrededor de 200 veces superior que el del uracilo. Además, el
ácido oxónico y sus sales inhiben específicamente el incremento en
la toxicidad gastrointestinal que acompaña probablemente a la
potenciación del efecto antitumoral cuando el tegafur y el
gimeracil se utilizan en combinación, aumentado de este modo el
efecto terapéutico.
Sin embargo, en vista del estado actual en el
tratamiento del cáncer, se requiere el desarrollo de un agente
farmacéutico con un efecto antitumoral más intenso para inhibir
completamente el crecimiento de tumores, de forma que se prolongue
la supervivencia del paciente.
La presente invención se lleva a cabo en el
contexto del estado de la técnica que se ha descrito anteriormente.
Un objetivo principal de la invención consiste en proporcionar un
nuevo potenciador del efecto antitumoral que pueda aumentar el
efecto antitumoral de un agente antitumoral que contiene tegafur,
gimeracil y ácido oxónico o una sal suya sin empeorar los efectos
secundarios; y un nuevo agente antitumoral con un alto efecto
antitumoral que contenga el potenciador del efecto antitumoral.
Los inventores llevaron a cabo una extensa
investigación para conseguir el objetivo mencionado anteriormente,
y como resultado, se descubrió que la utilización del ácido folínico
o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, ninguno de los
cuales presentan un efecto antitumoral por ellos mismos, en
combinación con un agente antitumoral de 3 componentes que contiene
tegafur, gimeracil y oteracil potásico, puede aumentar notablemente
el efecto antitumoral del agente antitumoral sin empeorar de modo
notable la toxicidad. La presente invención ha conseguido su
objetivo, basándose en este hallazgo.
En particular, la presente invención proporciona
potenciadores del efecto antitumoral, agentes antitumorales,
procedimientos para tratar el cáncer, y procedimientos para aumentar
un efecto antitumoral etc., tal como se describe a
continuación.
- 1.
- Un potenciador de un efecto antitumoral para aumentar la actividad antitumoral de un agente antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario,
- comprendiendo el cual potenciador del efecto antitumoral por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral.
- 2.
- El potenciador del efecto antitumoral según el apartado 1, en el que el agente antitumoral comprende tegafur, gimeracil y oteracil potásico en una proporción molar de tegafur: gimeracil:oteracil potásico de 1:0,4:1.
- 3.
- Un agente antitumoral que comprende, como principios activos, tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y por lo menos, un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral.
- 4.
- El agente antitumoral según el apartado 3, en el que el agente antitumoral se encuentra en una forma de preparación farmacéutica que comprende dos o más preparaciones separadas, cada una de las cuales contiene uno de los principios activos constituidos por tegafur, gimeracil, oteracil potásico y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, o dos o más de los principios activos en cualquier combinación, o en una forma de preparación farmacéutica que comprende una única preparación que contiene todos los principios activos.
- 5.
- El agente antitumoral según el apartado 3, en el que la cantidad de los principios activos es tal que, por mol de tegafur, el gimeracil se encuentra en una cantidad de 0,1 a 5 moles, el oteracil potásico se encuentra en una cantidad de 0,1 a 5 moles, y por lo menos, un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, se encuentra en una cantidad de 0,01 a 10 moles.
- 6.
- El agente antitumoral según el apartado 5, en el que los principios activos se encuentran en una proporción molar de tegafur:gimeracil:oteracil potásico:por lo menos el elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables = 1:0,4:1:0,01 a 10.
- 7.
- El agente antitumoral según el apartado 3, en el que el agente antitumoral se encuentra en una forma de preparación farmacéutica que comprende una preparación combinada que comprende 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico como principios activos, y una preparación farmacéutica que comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo.
- 8.
- Kit que comprende una combinación de composiciones farmacéuticas para tratar el cáncer en un mamífero, que comprende:
- (a)
- una composición antitumoral, que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y
- (b)
- una composición que comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente efectivas, en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral de la composición antitumoral
- 9.
- Utilización de, por lo menos, un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, para producir un potenciador del efecto antitumoral para aumentar un efecto antitumoral de un agente antitumoral que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario.
- 10.
- Utilización de, por lo menos, un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, para producir un agente antitumoral con un efecto antitumoral aumentado que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario.
El potenciador del efecto antitumoral de la
presente invención contiene como principio activo, por lo menos, un
elemento seleccionado de entre el grupo constituido por el ácido
folínico y sus sales farmacológicamente aceptables. Debido a la
administración del potenciador del efecto antitumoral, puede
aumentarse significativamente el efecto antitumoral de un agente
antitumoral que contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur,
gimeracil y oteracil potásico como principios activos.
El ácido folínico utilizado como un principio
activo del potenciador del efecto antitumoral, constituye un
compuesto conocido y se ha utilizado como un agente reductor de la
toxicidad para antagonistas del ácido fólico. El ácido folínico no
muestra un efecto antitumoral por sí mismo. Existen dos isómeros
ópticos del ácido folínico, es decir, el d-isómero y el
l-isómero, así como también puede utilizarse una mezcla de
ambos. En particular, resulta preferido utilizar el l-
isómero o una mezcla de ambos. Un ejemplo de sal farmacéuticamente
aceptable del ácido folínico es la sal cálcica.
El tegafur,
(5-fluoro-1-(2-tetrahidrofuril)-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona),
un principio activo del agente antitumoral, es un conocido
compuesto, y un medicamento que se activa in vivo y libera la
forma activa, es decir, 5-FU. El tegafur puede
producirse según procedimientos conocidos, por ejemplo, el
procedimiento que se da a conocer en la publicación de patente
japonesa examinada nº 1974-10510.
El Gimeracil
(2,4-dihidroxi-5-cloropiridina)
constituye asimismo un compuesto conocido, y aunque no muestra
ningún efecto antitumoral por sí mismo, puede potenciar notablemente
un efecto antitumoral, inhibiendo in vivo la inactivación
metabólica de 5-FU.
El oteracil potásico (monopotasio
1,2,3,4,-tetrahidro-2,4,-dioxo-1,3,5-triazina-6-carboxilato)
es también un compuesto conocido, y aunque no muestra ninguna
actividad antitumoral por sí mismo, se distribuye en su mayor parte
en el tracto gastrointestinal e inhibe la activación del
5-FU en ese lugar, previniendo de este modo la
toxicidad gastrointestinal causada por el 5-FU.
Con respecto al agente antitumoral que contiene
3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico,
como principios activos, la cantidad de cada principio activo puede
ser del orden del que se describe en relación con medicamentos
conocidos que se combinan, por ejemplo, el que se da a conocer en la
publicación de patente japonesa nº 2614164. Es
habitual que por mol de tegafur, el gimeracil se utilice en una
cantidad de 0,1 a 5 moles aproximadamente, y preferentemente entre
0,1 y 1,5 moles aproximadamente, y el oteracil potásico entre 0,1 y
5 moles aproximadamente y preferentemente entre 0,2 y 2 moles
aproximadamente. Una proporción molar particularmente preferente de
los 3 ingredientes es la de tegafur:gimeracil:oteracil potásico =
1:0,4:1.
El agente antitumoral que contiene 3
ingredientes, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico como
principios activos, puede prepararse en una forma de preparación
farmacéutica que comprende dos o más preparaciones farmacéuticas
separadas, cada una de las cuales contiene uno de los principios
activos o dos o más de los principios activos en cualquier
combinación, o en una forma de preparación farmacéutica que
comprende una única preparación farmacéutica que contiene todos
estos principios activos. En cualquier caso, dichos agentes
antitumorales se preparan como composiciones farmacéuticas según
procedimientos estándar que utilizan portadores farmacéuticas
apropiados. Los portadores que pueden utilizarse en la presente
memoria son los que se utilizan habitualmente para medicamentos
conocidos, por ejemplo, excipientes, aglomerantes, desintegradores,
lubricantes, colorantes, intensificadores del sabor,
intensificadores del gusto, surfactantes, etc.
Cuando un agente antitumoral en una forma de
preparación farmacéutica que comprende dos o más preparaciones
farmacéuticas separadas, se utiliza tal como se describe
anteriormente, cada preparación farmacéutica puede administrarse a
la vez, o un agente farmacéutico puede administrarse algún tiempo
antes o después de la administración de la otra preparación
farmacéutica. Preferentemente, todas las preparaciones farmacéuticas
se administran conjuntamente, o una preparación farmacéutica se
administra a las 4 horas, y más preferentemente a las 2 horas, antes
o después de la administración de la(s) otra(s)
preparación(es) farmacéutica(s).
El potenciador del efecto antitumoral que
comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo
constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables como un principio activo de la presente invención, puede
prepararse independientemente en varios tipos de formas unitarias de
dosificación. En este caso, el potenciador del efecto antitumoral
se prepara como una preparación farmacéutica según los
procedimientos estándares que utilizan portadores farmacéuticos
adecuados. Los portadores que pueden utilizarse en la presente
memoria son los que se utilizan habitualmente para los medicamentos
conocidos, por ejemplo, excipientes, aglomerantes, desintegradores,
lubricantes, colorantes, intensificadores del sabor,
intensificadores del gusto, surfactantes, etc. El potenciador del
efecto antitumoral que se prepara en varios tipos de formas
unitarias de dosificación puede administrarse conjuntamente con o
separadamente del agente antitumoral que contiene 3 ingredientes,
es decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico como principios
activos que pueden también prepararse en varios tipos de formas
unitarias de dosificación. Es decir, el potenciador del efecto
antitumoral de la presente invención puede administrarse en
cualquier momento antes o después o conjuntamente con la
administración del agente antitumoral que contiene 3 ingredientes,
es decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico como principios
activos. Preferentemente, el potenciador del efecto antitumoral se
administra conjuntamente con o 4 horas antes o después de la
administración del agente antitumoral, y más preferentemente a las 2
horas, antes o después de la administración del agente
antitumoral.
Cuando el potenciador del efecto antitumoral de
la presente invención se administra conjuntamente con, o antes o
después de la administración del agente antitumoral mencionado
anteriormente que contiene 3 ingredientes, esto es, tegafur,
gimeracil y oteracil potásico como principios activos, el
potenciador del efecto antitumoral se administra preferentemente en
una cantidad tal que la cantidad de por lo menos un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus
sales farmacológicamente aceptables, por mol de tegafur, está
comprendida en el intervalo de 0,01 a aproximadamente 10 moles;
preferentemente aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 moles, y
más preferentemente, de aproximadamente 0,1 a 2 moles.
Según la presente invención, puede prepararse un
agente antitumoral que contenga un potenciador del efecto
antitumoral, en el cual, por lo menos, un elemento seleccionado de
entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales
farmacológicamente aceptables, es decir, un principio activo del
potenciador del efecto antitumoral anteriormente mencionado, está
presente conjuntamente con un agente antitumoral que contiene 3
ingredientes, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico como
principios activos. En este caso, el agente antitumoral puede
encontrarse en una forma de preparación farmacéutica combinada que
comprende una única preparación farmacéutica que contiene todos los
principios activos, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil
potásico, y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo
constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables; o en una forma de preparación farmacéutica que
comprende dos o más preparaciones separadas, cada una de las cuales
contiene uno de los principios activos o dos o más de los principios
activos en cualquier combinación. En particular, el agente
antitumoral se encuentra preferentemente en una forma de preparación
farmacéutica separada que comprende una preparación combinada que
contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil
potásico como principios activos y una preparación farmacéutica que
contiene por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo
constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables como principio activo.
El agente antitumoral mencionado anteriormente
que contiene por lo menos un elemento seleccionado de entre el
grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables, puede prepararse en cualquier forma unitaria de
dosificación para la administración. Puede prepararse como una
preparación farmacéutica según los procedimientos conocidos que
utilizan portadores farmacéuticas apropiados. Los portadores que
pueden utilizarse en la presente memoria son los que se han
utilizado hasta la fecha para los medicamentos conocidos, por
ejemplo, excipientes, aglomerantes, desintegradores, lubricantes,
colorantes, intensificadores del sabor, intensificadores del gusto,
surfactantes, etc.
Con respecto al agente antitumoral, las
cantidades de los ingredientes no están limitadas. Habitualmente,
por mol de tegafur, el gimeracil se encuentra en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a 5 moles, y preferentemente de aproximadamente
0,1 a 1,5 moles, y el oteracil potásico está en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a 5 ml y preferentemente de aproximadamente 0,2
a 2 moles, y dicho por lo menos un elemento seleccionado de entre
el grupo constituido por el ácido folínico y sus sales
farmacológicamente aceptables, está en una cantidad de
aproximadamente 0,01 a 10 moles, preferentemente entre
aproximadamente 0,05 y 5 moles, y más preferentemente entre
aproximadamente 0,1 y 2 moles. En particular, una proporción molar
preferida de los ingredientes es tegafur:gimeracil:oteracil
potásico: el por lo menos, elemento seleccionado de entre el grupo
constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables aproximadamente =1:0,4:1:0,01 a 10, más preferentemente
aproximadamente 1:0,4:1:0,05 a 5, y preferentemente de modo
particular aproximadamente 1:0,4:1:0,1 a 2. Cuando el agente
antitumoral se encuentra en una forma de preparación farmacéutica
separada en la que una preparación farmacéutica combinada que
contiene 3 ingredientes, es decir, tegafur, gimeracil y oteracil
potásico como principios activos, y una preparación farmacéutica
que contiene por lo menos un elemento seleccionado de entre el
grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables como principios activos, se encuentran presentes
separadamente tal como se ha descrito anteriormente, el agente
antitumoral contiene preferentemente la preparación farmacéutica
combinada que contiene tegafur, gimeracil y oteracil potásico en
una proporción molar de 1:0,4:1, y la preparación farmacéutica que
contiene por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo
constituido por el ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables, en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 10 ml,
preferentemente (en una cantidad) de aproximadamente 0,05 a 5 moles
y más preferentemente, (en una cantidad) de aproximadamente 0,1 a 2
mol, por ml de tegafur.
Según la presente invención, el potenciador del
efecto antitumoral y el agente combinado que contiene tegafur,
gimeracil y oteracil potásico que se han descrito anteriormente, son
aplicables a un kit que comprende una combinación de composiciones
farmacéuticas para el tratamiento del cáncer de los mamíferos, que
comprende:
- (a)
- una composición antitumoral que contiende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y
- (b)
- una composición que contiene por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por el ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables en una cantidad efectiva para aumentar el efecto antitumoral de la composición antitumoral. Las composiciones contenidas en dicho kit pueden estar en cualquier forma de preparación farmacéutica conocida. Las composiciones se mantienen habitualmente en cualesquiera recipientes utilizados habitualmente según su forma de preparación farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho kit es aplicable a, por ejemplo, un kit
para el tratamiento del cáncer de mamíferos (incluyendo al hombre)
que contiene por lo menos los 4 ingredientes:
- (i)
- tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva,
- (ii)
- gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral,
- (iii)
- oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario,
- formando parte todos estos componentes de una composición antitumoral, y
- (iv)
- por lo menos, un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para aumentar el efecto antitumoral de la composición antitumoral, y que contiene también por lo menos 2 recipientes para mantener estos ingredientes, en los que el tegafur y por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables se mantienen en recipientes separados.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas unitarias de dosificación que pueden
utilizarse en la administración del potenciador del efecto
antitumoral y el agente antitumoral de la presente invención para
tratar tumores malignos de mamíferos, incluido el hombre, no están
limitadas y pueden seleccionarse según el propósito del tratamiento.
Ejemplos específicos son inyecciones, supositorios, soluciones
oftálmicas, pomadas, aerosoles, y formas de tipo parenteral; y
comprimidos, comprimidos con revestimiento, polvos, gránulos,
cápsulas, líquidos, grageas, suspensiones, emulsiones, y formas de
tipo oral. El efecto potenciador antitumoral y el agente antitumoral
pueden producirse en formas de dosificación según los
procedimientos conocidos actualmente en este campo técnico.
En la preparación de agentes orales sólidos,
tales como comprimidos, polvos, y gránulos, por ejemplo, pueden
utilizarse como portadores: lactosa, sacarosa, cloruro sódico,
glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa
cristalina, ácido silícico, metilcelulosa. glicerol, alginato
sódico, goma arábiga, y como excipientes: jarabes simples, glucosa
líquida, almidón líquido, soluciones de gelatina, alcohol
polivinílico, éter polivinílico, polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, etilcelulosa, agua,
etanol, fosfato potásico, y como aglomerantes: almidón seco,
alginato sódico, agar en polvo, laminaran en polvo,
hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, ésteres de ácidos
grasos de sorbitano polioxietileno, sulfato lauril sódico,
monoglicéridos de ácido esteárico, almidón, lactosa, y como
desintegradores: sacarosa, ácido esteárico, manteca de cacao,
aceites hidrogenados, y como inhibidores de desintegración: sales
amónicas cuaternarias, sulfato lauril sódico, y como
intensificadores de la absorción: glicerol, almidón y como
humectantes: almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico
coloidal, y como absorbentes: talco purificado, sales del ácido
esteárico, ácido bórico en polvo, polietilenglicol, y como
lubricantes: etc. Además, si es necesario, los comprimidos pueden
estar provistos de un revestimiento estándar, por ejemplo, como
comprimidos revestidos con azúcar, comprimidos revestidos con
gelatina, comprimidos con revestimiento entérico, comprimidos
revestidos con una película, comprimidos de doble de doble capa,
comprimidos con multicapa, y similares.
En la preparación de grageas, pueden utilizarse
la glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales
hidrogenados, caolín, talco, y como excipientes: goma arábiga en
polvo, tragacanto en polvo, gelatina, y como aglomerantes:
laminaran, agar, y como desintegrantes.., etc, pueden utilizarse
como portadores.
Las cápsulas pueden prepararse mezclando el
potenciador del efecto antitumoral o el agente combinado que
contiene tegafur, gimeracil y oteracil potásico, así como el
potenciador con los diversos portadores anteriormente mencionados y
rellenando con la mezcla las cápsulas de gelatina dura, las cápsulas
blandas o similares.
En la preparación de supositorios, pueden
utilizarse como portadores el polietilenglicol, la manteca de cacao,
lanolina, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores,
gelatina, glicéridos semisintéticos, Witepsol (marca de fábrica
registrada, Dynamite Nobel Inc.), etc.
En la preparación de inyecciones, agua, alcohol
etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isostearílico etoxilado,
alcohol isostearílico polioxilado, ésteres de ácidos grasos de
sorbitan polioxietileno, y como diluyentes: citrato sódico, acetato
sódico, fosfato sódico, y como tampones y reguladores del pH;
pirosulfito sódico, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, y
como estabilizadores: etc., pueden utilizarse como portadores. En
tales casos, NaCl, glucosa, o glicerol pueden utilizarse en la
preparación farmacéutica en cantidades suficientes para preparar
una solución isotónica. Además, pueden utilizarse disolventes
auxiliares estándares, agentes tranquilizantes, anestésicos
tópicos, etc. Pueden prepararse inyecciones subcutáneas,
intramusculares, e intravenosas, según los procedimientos
estándares conjuntamente con dichos portadores.
Las preparaciones líquidas pueden tomar la forma
de suspensiones basadas en aceite o en agua, soluciones, jarabes, o
elíxires, y pueden prepararse según procedimientos estándares
utilizando aditivos que se han utilizado hasta la
fecha.
fecha.
En la preparación de la preparación farmacéutica
en forma de pomadas tales como cremas, geles o pastas, pueden
utilizarse como diluyentes vaselina blanca, parafina, glicerol,
derivados de la celulosa, polietilenglicol, silicio, bentonita,
etc.
La cantidad de, por lo menos, un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por el ácido folínico y
de sus sales farmacológicamente aceptables, el cual es un principio
activo del potenciador del efecto antitumoral de la presente
invención, y las cantidades de tegafur, gimeracil, oteracil
potásico, y de por lo menos, de un elemento seleccionado de entre
el grupo constituido por ácido folínico y sus sales
farmacológicamente aceptables, que constituyen principios activos
del agente antitumoral de la presente invención, varían según la
forma de dosificación, vía de administración, esquema de
dosificación, etc., y no están limitadas, y por lo tanto, pueden
seleccionarse de modo apropiado. Resulta habitualmente preferido que
los principios activos representen entre el 1 y el 70% en peso
aproximadamente, de la preparación farmacéutica.
La vía de administración del potenciador del
efecto tumoral y del agente antitumoral de la presente invención no
están limitadas, e incluyen, por ejemplo, la administración
entérica, la administración oral, la administración rectal, la
administración intraoral, la administración transdérmica, etc.
Pueden determinarse según la forma de la preparación farmacéutica,
la edad, sexo, y situación del paciente, y otros factores. Por
ejemplo, los comprimidos, grageas, soluciones, suspensiones,
emulsiones, gránulos, cápsulas, y similares se administran por vía
oral; los supositorios se administran intrarrectalmente; y las
pomadas se aplican a la piel, las membranas mucosas de la boca,
etc.
La dosificación de cada principio activo en la
presente invención puede seleccionarse de manera adecuada según el
procedimiento de administración, la edad, sexo y otros factores del
paciente, el grado de enfermedad, etc. En la administración oral,
resulta preferido utilizar los intervalos (de dosificación)
siguientes como estándares aproximados: la cantidad de tegafur está
comprendida entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg/día,
preferentemente entre aproximadamente 0,5 y 30 mg/kg/día, y más
preferentemente entre aproximadamente 0,8 y 20 mg/kg/día; la
cantidad de gimeracil está entre aproximadamente 0,05 y 100
mg/kg/día, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y 50
mg/kg/día, y más preferentemente entre aproximadamente 0,2 y 5
mg/kg/día, la cantidad de oteracil potásico está entre
aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg/día, preferentemente entre
aproximadamente 0,5 y 40 mg/kg/día, y más preferentemente entre
aproximadamente 0,7 y 20 mg/kg/día; y la cantidad de, por lo menos,
un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido
folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, calculado como
la cantidad de ácido folínico, está comprendida entre
aproximadamente 0,05 y 1000 mg/kg/día, preferentemente entre
aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg/día, y más preferentemente entre
aproximadamente 0,2 y 10 mg/kg/día.
El potenciador del efecto antitumoral y el
agente antitumoral de la presente invención pueden administrarse en
una dosis única o en 2 a 4 dosis por día. Cuando la forma
farmacéutica es la de una solución inyectable, por ejemplo, una
inyección intravenosa, el potenciador del efecto antitumoral y el
agente antitumoral, que es necesario puedan diluirse con una
solución fisiológica salina o una solución inyectable de glucosa,
pueden administrarse gradualmente a un adulto durante 5 minutos o
más, habitualmente en una cantidad de tegafur que corresponde a
entre aproximadamente 0,5 y 50 mg/kg/día. Cuando es en forma de un
supositorio, el potenciador del efecto antitumoral y el agente
antitumoral se administran a un adulto una vez o dos al día con un
intervalo de 6 a 12 horas, habitualmente en una cantidad que
corresponde a entre aproximadamente 0,5 y 100 mg/kg/día de tegafur,
mediante inserción en el recto.
Los tipos de tumores malignos que son tratables
cuando se administra la preparación farmacéutica de la presente
invención, no están limitados, aunque, como forma activa, es decir,
el 5-fluorouracilo, es activo contra, por ejemplo,
cánceres de cabeza y cuello, cáncer de estómago, cáncer de
colon/recto (cáncer del intestino grueso), cáncer de hígado, cáncer
de vesícula biliar, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, cáncer de
mama, cáncer de vejiga, cáncer prostático, cáncer de útero, cáncer
faríngeo, cáncer esofágico, cáncer renal, cáncer ovárico, etc. En
particular, puede esperarse un efecto notable con respecto al cáncer
de colon/rectal (cáncer del intestino grueso), cáncer de mama,
cáncer esofágico, cáncer de estómago, cánceres de cabeza y cuello,
y cáncer de pulmón.
Según la presente invención, el efecto
antitumoral del agente antitumoral que contiene 3 ingredientes, es
decir, tegafur, gimeracil y oteracil potásico, como principios
activos, puede intensificarse significativamente sin un aumento
significativo de la toxicidad, tal como la toxicidad
gastrointestinal, debido a la utilización de una composición que
contenga, por lo menos, un elemento seleccionado de entre el grupo
constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables, como potenciador del efecto antitumoral.
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A continuación, se proporcionan ejemplos para
ilustrar la invención con mayor detalle.
Ejemplo
1
Un fragmento cúbico que medía aproximadamente 2
mm de diámetro de la progenie celular de cáncer de colon humano
KM20C se implantó subcutáneamente en el dorso de ratones machos
desnudos BALB/c-nu/nu. Cuando el volumen promedio
tumoral (= eje mayor (mm) x eje menor (mm)^{2}) alcanzó 200
m^{3} aproximadamente, los ratones se dividieron en grupos.
Cada una de las preparaciones siguientes se
disolvieron o suspendieron en una solución de hidroxipropilmetil
celulosa al 0,5% (HPMC), y se administraron oralmente a los ratones
una vez al día en cantidades tales como las que se representan en
la Tabla 1, durante 9 días seguidos desde el día después de la
formación de los grupos (mencionada anteriormente): folinato
cálcico; un medicamento combinado de tegafur/glimeracil/oteracil
potásico (proporción molar de tegafur:gimeracil:oteracil potásico =
1:0,4:1); un medicamento combinado que contenía
tegafur/gimeracil/oteracil potásico descrita anteriormente y
folinato de calcio; un medicamento combinado tegafur/uracilo
(proporción molar de tegafur: uracilo = 1:4) y un medicamento
combinado que contenía el medicamento combinado tegafur/uracilo
descrito anteriormente y folinato cálcico.
Para obtener un volumen tumoral relativo, se
calculó la proporción del volumen del tumor 10 días después de la
formación de los grupos, con respecto al volumen tumoral cuando esta
agrupación se llevó a cabo. La proporción de la inhibición del
crecimiento tumoral (%), se determinó utilizando los volúmenes
tumorales relativos de los grupos a los que administraron los
medicamentos y el grupo de control.
El cambio en los pesos de los animales se
calculó restando el peso corporal de los ratones 10 días después
del comienzo de la administración, del peso corporal de los ratones
cuando se llevó a cabo la formación grupal y se utilizó como un
parámetro de la toxicidad de la totalidad de los cuerpos de la
preparación farmacéutica. Los resultados así obtenidos se presentan
en la Tabla 1. Aunque el folinato cálcico se utilizó en el
experimento, la dosis que se proporciona en la tabla es la que se
calculó como cantidad de ácido folínico.
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Ejemplo
2
Un fragmento cúbico que medía aproximadamente 2
mm de diámetro de la progenie celular de cáncer de colon humano
Colon 38 se implantó subcutáneamente en el dorso de ratones machos
C57BL/6. Cuando el volumen promedio tumoral (= eje mayor (mm) x eje
menor (mm)^{2}) alcanzó 150 mm^{3} aproximadamente, los
ratones se dividieron en grupos.
Cada una de las preparaciones siguientes se
disolvieron o suspendieron en una solución de hidroxipropilmetil
celulosa al 0,5% (HPMC), y se administraron oralmente a los ratones
una vez al día en cantidades tales como las que se representan en
la Tabla 2, durante 9 días seguidos desde el día después de la
formación de los grupos (a la que se hace referencia
anteriormente): folinato cálcico; un medicamento combinado de
tegafur/glimeracil/oteracil potásico (proporción molar de
tegafur:gimeracil:oteracil potásico = 1:0,4:1); un medicamento
combinado que contenía tegafur/gimeracil/oteracil potásico descrita
anteriormente y folinato de calcio; un medicamento combinado
tegafur/uracilo (proporción molar de tegafur: uracilo = 1:4) y un
medicamento combinado que contenía el medicamento combinado
tegafur/uracilo descrito anteriormente y folinato cálcico.
Para obtener un volumen tumoral relativo, se
calculó la proporción del volumen del tumor 12 días después de la
formación de los grupos, con respecto al volumen tumoral cuando esta
agrupación se llevó a cabo. La proporción de la inhibición del
crecimiento tumoral (%), se determinó utilizando los volúmenes
tumorales relativos de los grupos a los que administraron los
medicamentos y el grupo de control.
El cambio en los pesos de los animales se
calculó restando el peso corporal de los ratones 10 días después
del comienzo de la administración, del peso corporal de los ratones
cuando se llevó a cabo la formación grupal y se utilizó como un
parámetro de la toxicidad de la totalidad de los cuerpos de la
preparación farmacéutica. Los resultados así obtenidos se presentan
en la Tabla 2. Aunque el folinato cálcico se utilizó en el
experimento, la dosis que se proporciona en la tabla es la que se
calculó como cantidad de ácido folínico.
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Como resulta evidente a partir de las Tablas 1 y
2, la utilización de un medicamento combinado
tegafur/gimeracil/
oteracil potásico en combinación con folinato cálcico puede aumentar significativamente la actividad antitumoral, sin agravar sustancialmente la toxicidad, cuando se compara con la utilización única de la preparación farmacéutica combinada tegafur/gimeracil/oteracil potásico. Además, este efecto aumentado antitumoral es sustancialmente mayor que el de la utilización de un medicamento combinado tegafur/uracilo en combinación con folinato cálcico.
oteracil potásico en combinación con folinato cálcico puede aumentar significativamente la actividad antitumoral, sin agravar sustancialmente la toxicidad, cuando se compara con la utilización única de la preparación farmacéutica combinada tegafur/gimeracil/oteracil potásico. Además, este efecto aumentado antitumoral es sustancialmente mayor que el de la utilización de un medicamento combinado tegafur/uracilo en combinación con folinato cálcico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Un fragmento cúbico que medía aproximadamente 2
mm de diámetro de la progenie celular de cáncer de colon humano
KM20C se implantó subcutáneamente en el dorso de ratones machos
desnudos BALB/cA/nu. Cuando el volumen promedio tumoral (= eje
mayor (mm) x eje menor (mm)^{2}) alcanzó 200 mm^{3}
aproximadamente, los ratones se dividieron en grupos.
Un medicamento combinado que contenía
tegafur/glimeracil/oteracil potásico (proporción molar de
tegafur:gime-
racil:oteracil potásico = 1:0,4:1); y folinato de calcio, se disolvió o suspendió en una solución de hidroxipropilmetil celulosa al 0,5% (HPMC), y se administró oralmente a los ratones una vez al día en cantidades tal como se representan en la Tabla 3 durante 14 días seguidos desde el día en que se llevó a cabo la división en grupos.
racil:oteracil potásico = 1:0,4:1); y folinato de calcio, se disolvió o suspendió en una solución de hidroxipropilmetil celulosa al 0,5% (HPMC), y se administró oralmente a los ratones una vez al día en cantidades tal como se representan en la Tabla 3 durante 14 días seguidos desde el día en que se llevó a cabo la división en grupos.
Para obtener un volumen tumoral relativo, se
calculó la proporción del volumen del tumor 15 días después de la
formación de los grupos, con respecto al volumen tumoral cuando esta
agrupación se llevó a cabo. La proporción de la inhibición del
crecimiento tumoral (%), se determinó utilizando los volúmenes
tumorales relativos de los grupos a los que administraron los
medicamentos y el grupo de control.
El cambio en los pesos de los animales se
calculó restando el peso corporal de los ratones 15 días después
del comienzo de la administración, del peso corporal de los ratones
cuando se llevó a cabo la formación grupal y se utilizó como un
parámetro de la toxicidad de la totalidad de los cuerpos de la
preparación farmacéutica. Los resultados así obtenidos se presentan
en la Tabla 3. Aunque el folinato cálcico se utilizó en el
experimento, la dosis que se proporciona en la tabla es la que se
calculó como cantidad de ácido folínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la investigación del efecto de
la dosis de folinato de calcio en el aumento del efecto antitumoral
del medicamento combinado Tegafur/gimeracil/oteracil potásico
utilizando la progenie celular de cáncer de colon humano KM20C,
mostraron algo de aumento incluso a la dosis de 2,5 mg/kg/día, y un
claro aumento a la dosis de
5 mg/kg/día.
5 mg/kg/día.
A continuación se proporcionan ejemplos de la
formulación del potenciador del efecto antitumoral y del efecto
antitumoral de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas se prepararon según un
procedimiento estándar utilizando la formulación que se ha
presentado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de
formulación
\newpage
Ejemplo 3 de
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos se prepararon según un procedimiento
estándar utilizando la formulación que se ha presentado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 de
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se prepararon según un
procedimiento estándar utilizando la formulación que se ha
presentado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 de
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables se prepararon según
un procedimiento estándar utilizando la formulación presentada
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 de
formulación
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos se prepararon según un
procedimiento estándar utilizando la formulación presentada
anteriormente.
\newpage
Ejemplo 7 de
formulación
Las cápsulas se prepararon según un
procedimiento estándar utilizando la formulación presentada
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 de
formulación
Los comprimidos se prepararon según un
procedimiento estándar utilizando la formulación presentada
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 de
formulación
Los supositorios se prepararon según un
procedimiento estándar utilizando la formulación presentada
anterior-
mente.
mente.
Claims (10)
1. Potenciador del efecto antitumoral para
aumentar la actividad antitumoral de un agente antitumoral que
comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva,
gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto
antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para
inhibir un efecto secundario, comprendiendo dicho potenciador del
efecto antitumoral por lo menos un elemento seleccionado de entre el
grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables en una cantidad efectiva para aumentar un efecto
antitumoral.
2. Potenciador del efecto antitumoral según la
reivindicación 1, en el que el agente antitumoral comprende
tegafur, gimeracil y oteracil potásico en una proporción molar de
tegafur: glimeracil:oteracil potásico de 1:0,4:1.
3. Agente antitumoral que comprende, como
principios activos, tegafur en una cantidad terapéuticamente
efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un
efecto antitumoral, oteracil potásico en una cantidad efectiva para
inhibir un efecto secundario, y por lo menos un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus
sales farmacológicamente aceptables en una cantidad efectiva para
aumentar un efecto antitumoral.
4. Agente antitumoral según la reivindicación 3,
en el que el agente antitumoral se encuentra en una forma de
preparación farmacéutica que comprende dos o más preparaciones
separadas, cada una de las cuales contiene uno de los principios
activos constituidos por tegafur, gimeracil, oteracil potásico, y
por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido
por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, o dos
o más de los principios activos en cualquier combinación, o en una
forma de preparación farmacéutica que comprende una única
preparación que contiene todos los principios activos.
5. Agente antitumoral según la reivindicación 3
ó 4, en el que la cantidad de los principios activos es tal que,
por mol de tegafur, el gimeracil se encuentra en una cantidad de 0,1
a 5 moles, el oteracil potásico se encuentra en una cantidad de 0,1
a 5 moles, y dicho por lo menos un elemento seleccionado de entre el
grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente
aceptables se encuentra en una cantidad de 0,01 a 10 moles.
6. Agente antitumoral según la reivindicación 5,
en el que los principios activos están contenidos en una proporción
molar de tegafur:gimeracil:oteracil potásico: dicho por lo menos un
elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido
folínico y sus sales farmacológicamente aceptables = 1:0,4:1:0,01 a
10.
7. Agente antitumoral según la reivindicación 3,
en el que el agente antitumoral se encuentra en una forma de
preparación farmacéutica que comprende una preparación combinada que
comprende 3 ingredientes, a saber, tegafur, gimeracil y oteracil
potásico, como principios activos, y una preparación farmacéutica
que comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el
grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacéuticamente
aceptables como principio activo.
8. Kit que comprende una combinación de
composiciones farmacéuticas para tratar el cáncer en un mamífero,
que comprende:
- (a)
- una composición antitumoral, que comprende tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto secundario, y
- (b)
- una composición que comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus sales farmacológicamente aceptables, en una cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral de la composición antitumoral.
9. Utilización de por lo menos un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus
sales farmacológicamente aceptables, para producir un potenciador
del efecto antitumoral para aumentar un efecto antitumoral de un
agente antitumoral que comprende tegafur en una cantidad
terapéuticamente efectiva, gimeracil en una cantidad efectiva para
aumentar un efecto antitumoral, y oteracil potásico en una cantidad
efectiva para inhibir un efecto secundario.
10. Utilización de por lo menos un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por ácido folínico y sus
sales farmacológicamente aceptables, para producir un agente
antitumoral con un efecto antitumoral aumentado que comprende
tegafur en una cantidad terapéuticamente efectiva, gimeracil en una
cantidad efectiva para aumentar un efecto antitumoral, y oteracil
potásico en una cantidad efectiva para inhibir un efecto
secundario.
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