WO2013137433A1 - ３剤を組み合わせた新規な抗腫瘍剤 - Google Patents

３剤を組み合わせた新規な抗腫瘍剤 Download PDF

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WO2013137433A1
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gimeracil
tegafur
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oteracil potassium
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淳二 内田
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大鵬薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, oxaliplatin (hereinafter also referred to as “1-OHP”), and a novel antitumor agent containing paclitaxel.
  • 5-fluorouracil hereinafter “5-FU”
  • cisplatin irinotecan
  • paclitaxel docetaxel
  • tegafur uracil combination drug trade name: UFT (registered trademark)
  • UFT registered trademark
  • TS-1 registered trademark
  • TS Anti-tumor agents such as -1 have been clinically applied as single agents or in combination.
  • Non-patent Document 1 a combination chemotherapy of TS-1 and cisplatin is expected as a combination chemotherapy showing a stronger life-prolonging effect.
  • TS-1 and l-OHP combined therapy is a useful treatment that has a high therapeutic effect on advanced and recurrent colorectal cancer, etc., but to contribute to long-term survival for gastric cancer patients, A therapeutic method that exhibits a stronger antitumor effect and has fewer side effects is expected.
  • paclitaxel is known as an antitumor agent similar to the taxane system that inhibits the division of tumor cells by binding to microtubules for stabilization and inhibiting depolymerization.
  • TS-1 paclitaxel
  • paclitaxel is known as an antitumor agent similar to the taxane system that inhibits the division of tumor cells by binding to microtubules for stabilization and inhibiting depolymerization.
  • TS-1 and paclitaxel Non-patent Document 3
  • An object of the present invention is to provide a novel antitumor agent and an antitumor treatment method exhibiting a remarkable antitumor effect, particularly a tumor growth delaying effect.
  • TS-1 / l-OHP a treatment method using TS-1 and l-OHP in combination
  • TS-1 / l-OHP a treatment method using TS-1 and l-OHP in combination
  • the present invention includes the following inventions 1) to 33).
  • An antitumor agent comprising a combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium-containing combination agent, oxaliplatin and paclitaxel.
  • the antitumor according to any one of 1) to 2) above which is a preparation comprising a combination preparation containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, a preparation containing oxaliplatin, and a preparation containing paclitaxel. Agent.
  • a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium is 60 to 120 mg / m 2 in terms of tegafur as a daily dose
  • oxaliplatin is 80 to 150 mg / m 2 in a daily dose
  • paclitaxel is 1 6.
  • the antitumor agent according to any one of 1) to 5) above, which contains 50 to 500 mg / m 2 as a daily dose.
  • a kit comprising a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, a preparation containing oxaliplatin, and a preparation containing paclitaxel.
  • the route of administration in which the combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium is selected from the group consisting of intravenous, intramuscular and subcutaneous, respectively, the formulation containing oxaliplatin and the formulation containing paclitaxel, depending on the route of oral administration The kit according to any one of 8) to 9) above, wherein the kit is administered by
  • a combination preparation containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, a preparation containing oxaliplatin, and a preparation containing paclitaxel are administered simultaneously or at intervals, 8) to 10 above
  • a combination containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium 60-120 mg / m2 in terms of tegafur as a daily dose, 80-150 mg / m2 in a daily dose of oxaliplatin, and daily dose of paclitaxel The kit according to any one of the above 8) to 11), wherein the kit contains 50 to 500 mg / m 2 respectively.
  • a method for treating a tumor comprising administering a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, oxaliplatin, and paclitaxel.
  • the formulation containing oxaliplatin and the formulation containing paclitaxel selected from the group consisting of intravenous, intramuscular and subcutaneous The method according to 16) above, which is administered.
  • a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium is 60 to 120 mg / m 2 in terms of tegafur as a daily dose, 80 to 150 mg / m 2 in daily dose of oxaliplatin, 1 19.
  • kits including a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, wherein the combination drug is combined with oxaliplatin and paclitaxel to treat a tumor patient
  • a kit characterized in that it contains documentation, labels or instructions for use.
  • Paclitaxel for use in tumor therapy in combination with a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium and oxaliplatin.
  • Paclitaxel for treating a tumor patient by administering a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium and oxaliplatin simultaneously or at intervals.
  • Paclitaxel according to any one of the above 26) to 27), wherein the preparation form is a nanoparticle preparation in which paclitaxel is encapsulated with albumin.
  • a kit comprising a label or instructions for use.
  • kits according to 29) above, wherein the preparation form of paclitaxel is a nanoparticle preparation in which paclitaxel is encapsulated with albumin.
  • paclitaxel for the manufacture of a medicament for treating a tumor in combination with a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium and paclitaxel.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • the antitumor agent according to 1) above which is a preparation form comprising (1) three components of tegafur, chimeracil and oteracil potassium, and (2) a preparation containing oxaliplatin and paclitaxel as active ingredients.
  • the ratio of the active ingredient is 1-5 mol of gimeracil, 0.1-5 mol of oteracil potassium, 0.1-5 mol of oxaliplatin, and 0.01-100 mol of paclitaxel with respect to 1 mol of tegafur.
  • the antitumor agent is a kit comprising (1) a combination drug of tegafur, gimeracil and oteracil potassium, (2) a drug containing oxaliplatin and (3) a drug containing paclitaxel.
  • An antitumor composition comprising (a) a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effects, and an effective amount of oteracil potassium for side effect suppression, (b) treatment An antitumor composition containing an effective amount of oxaliplatin, and (c) a combination of pharmaceutical compositions for tumor treatment in a mammal comprising an antitumor composition containing a therapeutically effective amount of paclitaxel kit.
  • the antitumor agent comprising the combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium of the present invention, 1-OHP, and paclitaxel has an antitumor effect significantly higher than that of the conventional antitumor agent, for example, It reduces tumor volume and stagnant tumor growth. Therefore, patients can obtain a longer survival time by using the antitumor agent of the present invention.
  • the antitumor agent of the present invention using tegafur, gimeracil and oteracil potassium-containing compounding agents, l-OHP and paclitaxel in combination, when used alone or in combination of two agents
  • the antitumor effect is evaluated as a tumor reduction effect, a tumor growth delay effect, or the like.
  • tegafur, gimeracil and oteracil potassium are mixed in an arbitrary ratio, and a pharmaceutically acceptable carrier as described later is appropriately added. Preparations prepared in this way.
  • Tegafur is a known compound represented by 5-fluoro-1- (2-tetrahydrofuryl) -2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione.
  • Tegafur is a drug that is activated in vivo to release 5-FU, which is the main body of antitumor activity.
  • Tegafur can be produced according to a known method, for example, the method described in JP-B-49-10510.
  • Gimeracil is a known compound represented by 2,4-dihydroxy-5-chloropyridine. Gimeracil itself has no antitumor activity, but suppresses 5-FU being metabolized and inactivated in vivo, and can enhance the antitumor effect. .
  • Oxyl potassium is a known compound represented by monopotassium 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-1,3,5-triazine-6-carboxylate. Oteracil potassium itself has no antitumor activity, but it is mainly distributed in the gastrointestinal tract and inhibits gastrointestinal disorders by suppressing the activation of 5-FU at that site.
  • the mixing ratio of tegafur, gimeracil and oteracil potassium is not particularly limited as long as each mixing purpose is achieved.
  • it may be in the same range as a known compounding agent described in Japanese Patent No. 2614164, and gimeracil is about 0.1 to 5 mol, preferably 0.2 to 1.5 mol, per 1 mol of tegafur.
  • the amount of oteracil potassium may be about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.2 to 2 mol.
  • Oxaliplatin (1-OHP) of the present invention is a known compound represented by cis-oxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II).
  • l-OHP has the action of causing tumor dysfunction by causing DNA dysfunction and DNA strand breakage by binding to tumor cell DNA.
  • l-OHP can be produced according to a known method, for example, the method described in JP-B-60-41077.
  • the mixing ratio of 1-OHP in the antitumor agent of the present invention is not particularly limited as long as the antitumor effect is enhanced.
  • 1-OHP is about 0.1 to 5.0 mol, preferably about 0.2 to 3.0 mol, particularly preferably 0.4 to 2.0 mol. It should be about.
  • the “paclitaxel” of the present invention is a known compound that exerts an antitumor effect by inhibiting the depolymerization of microtubules of the cytoskeleton and arresting the cell cycle at the G2 / M phase to inhibit cell division.
  • Paclitaxel is known to have an antitumor effect on ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, endometrial cancer and the like.
  • the paclitaxel of the present invention includes paclitaxel derivatives and drug delivery system (DDS) preparations for the purpose of alleviating the side effects of paclitaxel.
  • DDS drug delivery system
  • a nanoparticle preparation of paclitaxel encapsulated in albumin-bound suspension of paclitaxel for injection (trade name “Abraxane”)
  • a polymer micelle body in which paclitaxel is encapsulated in a block copolymer of polyethylene glycol and polyaspartic acid NK105
  • NK105 polymer micelle body in which paclitaxel is encapsulated in a block copolymer of polyethylene glycol and polyaspartic acid
  • DHA fatty acid docosahexaenoic acid
  • Texoplexin a prodrug in which polyglutamic acid is combined with paclitaxel
  • a monoclonal antibody that targets tumor cells is paclitaxel.
  • a nanoparticle preparation in which paclitaxel, which is one of the preferred preparation forms of paclitaxel of the present invention, is encapsulated with albumin can be produced, for example, according to the method described in JP-A-2003-300878.
  • a commercially available product such as an albumin-bound paclitaxel suspension for injection sold under the trade name “Abraxane” can also be used.
  • the blending ratio of paclitaxel in the antitumor agent of the present invention is not particularly limited as long as the antitumor effect is enhanced.
  • the daily amount of paclitaxel may be about 0.01 to 100 mol, preferably about 0.1 to 30 mol, particularly preferably about 0.3 to 10 mol, per mol of tegafur.
  • the antitumor agent of the present invention is a combination agent containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, a combination agent containing 1-OHP and paclitaxel so as to have the above mixing ratio (a preparation containing a plurality of active ingredients).
  • the above active ingredient is a single agent (preparation containing a single active ingredient) or a compounding agent so that it can be used at the same time or at intervals, even if it is formulated into a single dosage form (single dosage form) As a plurality of dosage forms (multi-dose form).
  • a preparation containing l-OHP and a preparation containing paclitaxel were prepared as single agents, respectively, and a combination preparation containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium formulated separately was combined into a multi-drug form. Is preferably used.
  • the tumor that can be treated with the antitumor agent of the present invention is not particularly limited.
  • the dosage form of the preparation is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specific examples include oral preparations (tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.), injections, suppositories, patches, ointments and the like.
  • oral preparations tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.
  • injections suppositories
  • patches ointments and the like.
  • the antitumor agent of the present invention is formulated into a plurality of dosage forms, the preparations may be in different dosage forms or in the same dosage form.
  • tegafur, gimeracil and oteracil potassium are preferably used as an oral preparation
  • a preparation containing 1-OHP and paclitaxel is preferably used as an injection.
  • an antitumor agent containing three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients is used for the purpose of treating malignant tumors in mammals including humans. It can be appropriately selected depending on the situation. Specifically, oral preparations such as injections, suppositories, eye drops, ointments, aerosols, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, etc. An agent can be exemplified, and an oral dosage form is preferable.
  • the above-mentioned administration agent is produced by a formulation method generally known in this field.
  • the dosage unit form used when a drug containing 1-OHP as an active ingredient is used for the purpose of treating malignant tumors of mammals including humans is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose of treatment.
  • oral preparations such as injections, suppositories, eye drops, ointments, aerosols, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, etc.
  • An agent can be exemplified, and is preferably an injection dosage form, and an intravenous, intramuscular and subcutaneous route of administration is particularly preferred.
  • the above-mentioned administration agent is produced by a formulation method generally known in this field.
  • the dosage unit form used when a drug containing paclitaxel as an active ingredient is used for the purpose of treating malignant tumors in mammals including humans is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment.
  • oral preparations such as injections, suppositories, eye drops, ointments, aerosols, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, etc.
  • An agent can be exemplified, and is preferably an injection dosage form, and an intravenous, intramuscular and subcutaneous route of administration is particularly preferred.
  • the above-mentioned administration agent is produced by a formulation method generally known in this field.
  • the antitumor agent of the present invention may be individually manufactured, packaged and distributed for each of the above preparations as long as a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, l-OHP and paclitaxel are administered in combination. . Further, all or a part of the above preparation may be produced, packaged and distributed as a single package (kit preparation) suitable for combined administration.
  • each active ingredient in the present invention can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier.
  • pharmacologically acceptable carriers include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH. Examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silica
  • examples include acids, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, and mixtures thereof.
  • the lubricant include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, and a mixture thereof.
  • binder examples include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, water, ethanol, potassium phosphate, and a mixture thereof.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the diluent include water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid, and a mixture thereof.
  • Examples of the isotonic agent include sodium chloride, boric acid, glucose, glycerin and a mixture thereof.
  • Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, citric acid, sodium acetate, sodium phosphate, and mixtures thereof.
  • Examples of soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and mixtures thereof.
  • each active ingredient in the antitumor agent of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount that achieves each compounding purpose.
  • the dosage of tegafur is 20 to 500 mg / m 2 (per body surface area) / day, preferably 60 to 120 mg / m 2 / day.
  • 58.8 to 117.6 mg / m 2 / day can be exemplified.
  • Examples of the dose of 1-OHP include 40 to 300 mg / m 2 / day, preferably 80 to 150 mg / m 2 / day.
  • Examples of the dose of paclitaxel include 10 to 1000 mg / m 2 / day, preferably 50 to 500 mg / m 2 / day.
  • the antitumor agent of the present invention preferably contains a combination drug containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium, l-OHP and paclitaxel so that the daily dose is the above dose.
  • a compounding agent containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium is 20 to 500 mg / m 2 , preferably 60 to 120 mg / m 2 in terms of tegafur as a daily dose, and 40 daily as 1-OHP. It is preferable to contain ⁇ 300 mg / m 2 , preferably 80 to 150 mg / m 2 , and paclitaxel as a daily dose of 10 to 1000 mg / m 2 , preferably 50 to 500 mg / m 2 .
  • the administration schedule (administration order and administration interval) of each active ingredient in the present invention is not particularly limited as long as a synergistic effect is obtained.
  • antitumor agent of the present invention when used as a kit, individual preparations may be administered simultaneously or at intervals.
  • the above combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium, l-OHP-containing preparation and paclitaxel-containing preparation (A) an antitumor composition comprising a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects; From a combination of pharmaceutical compositions for treating tumors in mammals comprising (b) a composition containing a therapeutically effective amount of l-OHP, and (c) a composition containing a therapeutically effective amount of paclitaxel It can be set as a kit.
  • each composition constituting the kit can be made into various known preparation forms, and each composition is generally stored in various commonly used containers according to the preparation form.
  • a kit comprising a combination of pharmaceutical compositions for tumor treatment means a kit containing a pharmaceutical composition in any combination or a kit containing all active ingredients in one form.
  • the kit includes, for example, at least three compositions comprising the above (a) to (c), and at least two containers for these compositions, wherein (a) and (c) are different.
  • a kit for treating a tumor in a mammal that is housed in a separate container.
  • the above compositions (a) to (c) are preferably in the form of preparations combined with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • it is sufficient that (a) and (c) are housed in separate containers, and (b) may be housed in a separate container from the two compositions, (a) or It may be mixed with (c) and accommodated in the same container.
  • kit may include package inserts, labels, instructions for use, and the like.
  • the package insert, label, instruction manual, etc. may describe, for example, administering at least three compositions comprising the above (a) to (c) in combination.
  • Example 1 Combined effect of paclitaxel on antitumor effect of TS-1 + 1-OHP against human gastric cancer line SC-2
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • L-OHP was dissolved in a 5% glucose solution for injection (Otsuka sugar solution, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory) to prepare an l-OHP preparation.
  • Paclitaxel was dissolved in an equal volume mixture of Cremophor (registered trademark) EL and ethanol and diluted with physiological saline immediately before administration to prepare a paclitaxel preparation (hereinafter also referred to as “TXL”).
  • Docetaxel was added to the stock solution according to the package insert of the commercial preparation for administration, and diluted with physiological saline immediately before administration to prepare docetaxel preparation (hereinafter also referred to as “TXT”).
  • TXT docetaxel preparation
  • the TS-1 preparations were orally administered once a day for 14 consecutive days from the next day (day 1) after grouping, at the doses shown in Table 1 below (as tegafur amounts).
  • the l-OHP preparation was administered at 5 mg / kg, the paclitaxel preparation at 10 mg / kg and 20 mg / kg, and the docetaxel preparation at 10 mg / kg, both of which were administered into the tail vein on the following day (Day 1) and Day 8. .
  • the ratio of tumor volume at the time of grouping (day 0) and day 15 was defined as a relative tumor volume (RTV).
  • the tumor growth inhibition rate (%) was calculated by the following formula 1 from the average value of the relative tumor volume of the drug administration group and the average value of the relative tumor volume of the cancer-bearing control group (no drug administration). [Formula 1] [(1- (Relative tumor volume in the dosing group) / (Relative tumor volume in the tumor-bearing control group)) ⁇ 100 (%)]
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • L-OHP was dissolved in a 5% glucose solution for injection (Otsuka Sugar Solution, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) to prepare an l-OHP preparation.
  • a freeze-dried powder of human serum albumin-binding nanoparticle paclitaxel was suspended in physiological saline and used as a human serum albumin-binding nanoparticle paclitaxel formulation (hereinafter referred to as “APX formulation”).
  • APX formulation human serum albumin-binding nanoparticle paclitaxel formulation
  • the TS-1 preparations were orally administered once a day for 14 consecutive days from the next day (day 1) after grouping, at the doses shown in Table 1 below (as tegafur amounts).
  • the l-OHP preparation was administered into the tail vein at 5 mg / kg on the next day (1st day) and 8th day after grouping.
  • the APX preparations were administered via tail vein at 20 mg / kg or 40 mg / kg (as paclitaxel amount) on the next day (1st day) and 8th day after grouping.
  • the ratio of tumor volume at the time of grouping (day 0) and day 15 was defined as a relative tumor volume (RTV).
  • the tumor growth inhibition rate (%) was calculated by the following formula 3 from the average value of the relative tumor volume of the drug administration group and the average value of the relative tumor volume of the cancer-bearing control group (no drug administration). [Formula 3] [(1- (Relative tumor volume in the dosing group) / (Relative tumor volume in the tumor-bearing control group)) ⁇ 100 (%)]
  • the presence / absence of the additional effect of the combined use was analyzed by the IUT method (Intersection-Union test) using the relative tumor volume on the 15th day.
  • Example 3 Tumor growth inhibitory effect by combined use of TS-1 / 1-OHP / paclitaxel against human gastric cancer strain SC-2 A preparation for administration and preparation were administered in the same manner as in Example 2.
  • the tumor diameter was measured 2 to 3 times a week including the grouping date for a total of 4 weeks including the observation period of 2 weeks after the end of drug administration, and the average value of the relative tumor volume in each group was 4.
  • the time to reach (relative tumor volume 4 (days)) was calculated.
  • a value obtained by subtracting the relative tumor volume 4 of the cancer-bearing control group from the relative tumor volume 4 of the drug-administered group was determined and used as the growth delay period (days).
  • [Formula 5] [Relative tumor volume in dosing group 4—Relative tumor volume in cancer-bearing control group 4 (days)] The obtained results are shown in Table 3.
  • the growth delay period is 2.2 days for the conventional TS-1 / 1-OHP combination therapy, and 10.8 days and 14.4 days for the APX preparations 20 mg / kg and 40 mg / kg. .
  • the APX preparations 20 mg / kg and 40 mg / kg are used in combination with the TS-1 / 1-OHP combination therapy of the present invention, 17.0 days and 19.4 days are obtained.
  • a delay effect was shown. This suggests that concomitant use of paclitaxel with TS-1 / 1-OHP combination therapy leads to excellent life extension in the treatment of tumor patients.

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Abstract

　本発明は、顕著な抗腫瘍効果を示す新規併用療法の提供を主な課題とする。　斯かる課題を解決する手段として、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤を提供する。

Description

３剤を組み合わせた新規な抗腫瘍剤
　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１２年３月１６日に出願された、日本国特許出願第２０１２－０５９９８７号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
　本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン（以下、「ｌ－ＯＨＰ」とも称する）、及びパクリタキセルを含有する新規な抗腫瘍剤に関する。
　従来、進行・再発の胃癌に対する化学療法として、国内外において５－フルオロウラシル（以下、「５－ＦＵ」）、シスプラチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テガフール・ウラシル配合剤（商品名：ユーエフティー（登録商標））、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（商品名：ティーエスワン（登録商標）、以下、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウムがモル比１：０．４：１で配合された製剤を「ＴＳ－１」と称す。）などの抗腫瘍剤が単剤でもしくは併用にて臨床応用されている。欧米においては５－ＦＵとシスプラチンの併用化学療法が標準的療法となっている。しかしながら、当該療法は延命効果においてはまだ満足できるものではなく、より強い延命効果を示す併用化学療法としてＴＳ－１とシスプラチンの併用化学療法が期待されている（非特許文献１）。
　さらにＴＳ－１の抗腫瘍効果を増強するために各種併用療法が開発され、ｌ－ＯＨＰとの併用療法も高い治療効果を示すことが報告されている（特許文献１、非特許文献２）。ＴＳ－１とｌ－ＯＨＰを併用した治療法は進行及び再発の結腸・直腸癌などに対し高い治療効果をもたらす有用な治療法ではあるが、胃癌患者に対しても長期生存に寄与すべく、より強力な抗腫瘍効果を奏し、且つ副作用の少ない治療法が期待されている。
　一方、パクリタキセルは、微小管に結合して安定化させ脱重合を阻害することで、腫瘍細胞の分裂を阻害するタキサン系に類する抗腫瘍剤として知られている。また、ＴＳ－１とパクリタキセルとを併用させることにより、抗腫瘍効果が増強されることが報告されている（非特許文献３）。しかしながら、これも未だ十分満足な抗腫瘍効果を示しておらず、長期生存に寄与し、且つ副作用の少ない治療法が望まれている。
ＷＯ０５／１２０４８０
Ｃａｎｃｅｒ　２００７；１０９：３３－４０． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２００９；２７（１５ｓ）：４５５３． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２００８；７４（１－２）：３７－４１．
　本発明は、顕著な抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果を示す新規な抗腫瘍剤及び抗腫瘍治療法を提供することを目的とする。
　本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する腫瘍治療法を開発すべくＴＳ－１とｌ－ＯＨＰを併用した治療法（以下、「ＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法」）と他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規な併用療法に関して研究を重ねた。その結果、パクリタキセルを併用することにより、ＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法の抗腫瘍効果が顕著に増強される一方で、副作用の発症は増強されないことを確認し、本発明を完成するに至った。抗腫瘍剤に他の抗腫瘍剤を新たに併用させる場合、抗腫瘍効果の増強に伴い、副作用も増強されることが一般的であり、本発明のように顕著に強い抗腫瘍効果、特に腫瘍増殖遅延効果と低い副作用の発症リスクを両立できたことは驚くべきことである。
　すなわち本発明は、以下の１）～３３）の発明を包含する。
　１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
　２）前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである上記１）の抗腫瘍剤。
　３）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤とからなる製剤形態である上記１）～２）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
　４）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤がそれぞれ静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする上記３）に記載の抗腫瘍剤。
　５）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、上記３）～４）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
　６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０～１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０～１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として５０～５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する上記１）～５）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
　７）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤であるである、上記３）～６）のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
　８）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤とからなるキット。
　９）前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有する配合剤である上記８）記載のキット。
　１０）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤がそれぞれ静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする上記８）～９）のいずれか１項記載のキット。
　１１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、上記８）～１０）のいずれか１項記載のキット。
　１２）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０～１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０～１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として５０～５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する上記８）～１１）のいずれか１項記載のキット。
　１３）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記８）～１２）のいずれか１項記載のキット。
　１４）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルを併用投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
　１５）前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で投与することを特徴とする上記１４）記載の方法。
　１６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤とからなる製剤形態である上記１４）～１５）のいずれか１項記載の方法。
　１７）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤が静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする上記１６）記載の方法。
　１８）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、及びパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、上記１６）～１７）のいずれか１項記載の方法。
　１９）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０～１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０～１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として５０～５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する上記１４）～１８）のいずれか１項記載の方法。
　２０）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記１６）～１９）のいずれか１項記載の方法。
　２１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルを併用した腫瘍治療のための、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、オキサリプラチン及びパクリタキセルの使用。
　２２）テガフール、ギメラシル、及びオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、オキサリプラチンを含有する抗腫瘍組成物、並びにパクリタキセルを含有する抗腫瘍組成物からなる腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせ。
　２３）オキサリプラチン及びパクリタキセルと併用して腫瘍治療に用いるための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。
　２４）オキサリプラチン及びパクリタキセルと同時に或いは間隔を空けて投与し腫瘍患者を治療するための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。
　２５）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記配合剤と、オキサリプラチン及びパクリタキセルとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。
　２６）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤及びオキサリプラチンと併用して腫瘍治療に用いるための、パクリタキセル。
　２７）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにオキサリプラチンと同時に或いは間隔を空けて投与して腫瘍患者を治療するための、パクリタキセル。
　２８）製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記２６）から２７）のいずれか１項記載のパクリタキセル。
　２９）パクリタキセルを含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記パクリタキセルと、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにオキサリプラチンとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。
　３０）パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤である、上記２９）記載のキット。
　３１）腫瘍を治療するための医薬製造のための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルの使用。
　３２）オキサリプラチン及びパクリタキセルと併用して腫瘍を治療するための医薬製造のための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤の使用。
　３３）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにパクリタキセルと併用して腫瘍を治療するための医薬製造のための、パクリタキセルの使用。
　さらに本発明は、以下の発明に関する。
　・テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、及びパクリタキセルからなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組み合わせで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である上記１）記載の抗腫瘍剤。
　・（１）テガフール、キメラシル及びオテラシルカリウムの３成分、並びに（２）オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを有効成分とする製剤とからなる製剤形態である上記１）に記載の抗腫瘍剤。
　・有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１～５モル、オテラシルカリウム０．１～５モル、オキサリプラチン０．１～５モル、並びにパクリタキセル０．０１～１００モルである上記１）に記載の抗腫瘍剤。
　・有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：オキサリプラチン：パクリタキセル＝１：０．４：１：０．４～２：０．３～１０である上記１）に記載の抗腫瘍剤。
　・抗腫瘍剤が（１）テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤、（２）オキサリプラチンを含有してなる薬剤並びに（３）パクリタキセルを含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする上記１）記載の抗腫瘍剤。
　・（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、（ｂ）治療に有効な量のオキサリプラチンを含有する抗腫瘍組成物、並びに（ｃ）治療に有効な量のパクリタキセルを含有する抗腫瘍組成物からなる哺乳動物における腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキット。
　・（１）治療に有効な量のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、（２）治療に有効な量のオキサリプラチン、並びに（３）治療に有効な量のパクリタキセルを哺乳動物、特にヒトに併用投与することを特徴とする腫瘍治療方法。
　本発明のテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ－ＯＨＰ、及びパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤の併用と比較して顕著に高い抗腫瘍効果、例えば腫瘍体積の減少や腫瘍成長の停滞などを奏する。従って、本発明の抗腫瘍剤を用いることにより、患者はより長い生存期間を得ることができる。
　後記実施例に示すように、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ－ＯＨＰ及びパクリタキセルを併用する本発明の抗腫瘍剤は、それぞれ単独で用いた場合や２剤を併用した場合と比較して、副作用の発症を抑えつつ、顕著に高い抗腫瘍効果を実現できる。なお、本発明において抗腫瘍効果とは、腫瘍縮小効果や腫瘍増殖遅延効果などとして評価される。
　本発明において、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤としては、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを任意の割合で混合し、適宜、後述するような薬学的に許容される担体を添加して調製された製剤が挙げられる。
　ここで、「テガフール」は、５－フルオロ－１－（２－テトラヒドロフリル）－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオンで表される公知の化合物である。テガフールは、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５－ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９－１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。
　「ギメラシル」は、２，４－ジヒドロキシ－５－クロロピリジンで表される公知の化合物である。ギメラシルは、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、５－ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。
　「オテラシルカリウム」は、モノポタシウム　１，２，３，４－テトラヒドロ－２，４－ジオキソ－１，３，５－トリアジン－６－カルボキシレートで表される公知の化合物である。オテラシルカリウムは、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５－ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合割合は、それぞれの配合目的を奏する範囲であれば特に制限されない。例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１～５モル程度、好ましくは０．２～１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１～５モル程度、好ましくは０．２～２モル程度とすればよい。特に好ましくは、各有効成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１であり、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」（ＴＳ－１）、大鵬薬品工業）として市販されているものが挙げられる。
　本発明の「オキサリプラチン」（ｌ－ＯＨＰ）は、シス－オキザラート（１Ｒ，２Ｒ－ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）で表される公知の化合物である。ｌ－ＯＨＰは、腫瘍細胞のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こし、腫瘍細胞を死滅させる作用を有している。ｌ－ＯＨＰは、公知の方法、例えば特公昭６０－４１０７７号に記載されている方法に従って製造できる。
　本発明の抗腫瘍剤におけるｌ－ＯＨＰの配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されない。例えば、１日量としてテガフール１モルに対して、ｌ－ＯＨＰを０．１～５．０モル程度、好ましくは０．２～３．０モル程度、特に好ましくは０．４～２．０モル程度とすればよい。
　本発明の「パクリタキセル」は、細胞骨格の微小管の脱重合を阻害し、細胞周期をＧ２／Ｍ期で停止させて細胞分裂を阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮する公知の化合物である。パクリタキセルは、卵巣癌，非小細胞肺癌，乳癌，胃癌，子宮体癌などに抗腫瘍効果を奏することが知られている。
　また、本発明のパクリタキセルにはパクリタキセルの副作用の緩和を目的としたパクリタキセルの誘導体や薬物送達システム（ＤＤＳ）製剤も含まれる。例えば、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤のアルブミン結合パクリタキセル注射用懸濁液（商品名「アブラキサン」）、ポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸のブロック共重合体にパクリタキセルを内包させた高分子ミセル体（ＮＫ１０５）、脂肪酸のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をパクリタキセルと結合させたプロドラッグ（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタミン酸をパクリタキセルと結合させたプロドラッグ（商品名「Ｏｐａｘｉｏ」）、腫瘍細胞を標的とするモノクローナル抗体をパクリタキセルと結合させたプロドラッグなどが例示できる。
　本発明のパクリタキセルの好ましい製剤形態のひとつであるパクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤は、例えば、特開２００３－３００８７８号に記載の方法に準じて製造することができる。パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤は、商品名「アブラキサン」として販売されるアルブミン結合パクリタキセル注射用懸濁液などの市販品を使用することもできる。
　本発明の抗腫瘍剤におけるパクリタキセルの配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されない。例えば、１日量としてテガフール１モルに対して、パクリタキセルを０．０１～１００モル程度、好ましくは０．１～３０モル程度、特に好ましくは０．３～１０モル程度とすればよい。
　本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ－ＯＨＰ及びパクリタキセルを上記の配合比となるように配合した配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤（単一の有効成分を含有する製剤）又は配合剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。このうち、ｌ－ＯＨＰを含有する製剤及びパクリタキセルを含有する製剤をそれぞれ単剤として調製し、別個に製剤化されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を組み合わせて、多剤型形態で用いるのが好ましい。
　本発明の抗腫瘍剤によって治療できる腫瘍としては特に制限されるものではない。例えば、結腸・直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、胆道癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは結腸・直腸癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌であり、特に好ましくは結腸・直腸癌、胃癌、肺癌、乳癌である。
　上記製剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。本発明の抗腫瘍剤を複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。例えば、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウム配合剤は経口剤、ｌ－ＯＨＰ及びパクリタキセルを含有する製剤は注射剤とすることが好ましい。
　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤を、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは経口剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
　ｌ－ＯＨＰを有効成分として含有する薬剤を、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態であり、静脈内、筋肉内及び皮下のいずれかによる投与経路が特に好ましい。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
　パクリタキセルを有効成分として含有する薬剤を、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態であり、静脈内、筋肉内及び皮下のいずれかによる投与経路が特に好ましい。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
　本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ－ＯＨＰ及びパクリタキセルが併用投与される限り、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・包装・流通されるものでもよい。また、上記製剤のすべて又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもよい。
　本発明における各有効成分を含有する製剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
　本発明の抗腫瘍剤における各有効成分の投与量は、それぞれの配合目的を奏する量であれば特に制限されず、患者の年齢、癌種、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などにより適宜設定される。具体的には、テガフールの投与量としては２０～５００ｍｇ／ｍ２（体表面積あたり）／ｄａｙ、好ましくは６０～１２０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。ギメラシルの投与量としては５．８～１４５ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは１７．４～３４．８ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、オテラシルカリウムの投与量としては１９．６～４９０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは５８．８～１１７．６ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。ｌ－ＯＨＰの投与量としては４０～３００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは８０～１５０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。パクリタキセルの投与量としては１０～１０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ、好ましくは５０～５００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙが例示できる。
　従って、本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、ｌ－ＯＨＰ及びパクリタキセルを、１日量が上記投与量になるように含有してなるのが好ましいと云える。
　すなわち、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で２０～５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは６０～１２０ｍｇ／ｍ２、ｌ－ＯＨＰを、１日量として４０～３００ｍｇ／ｍ２、好ましくは８０～１５０ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルを、１日量として１０～１０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは５０～５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有するのが好ましい。
　本発明における各有効成分の投与スケジュール（投与順序や投与間隔）は、相乗効果が得られる範囲であれば特に制限されない。
　また、本発明の抗腫瘍剤をキットとする場合は、それぞれ単独の製剤を、同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。
　本発明では、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合剤、ｌ－ＯＨＰ含有製剤とパクリタキセル含有製剤とを、
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、
（ｂ）治療に有効な量のｌ－ＯＨＰを含有する組成物、並びに
（ｃ）治療に有効な量のパクリタキセルを含有する組成物
からなる哺乳動物における腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。
　ここで、本発明において、腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキットとは、医薬組成物を任意の組み合わせで含むキット、又は全有効成分を一つの形態で含むキットを意味する。
　また、該キットは、例えば、上記（ａ）～（ｃ）からなる少なくとも３組成物、及びこれらの組成物のための少なくとも２個の容器を含み、（ａ）と（ｃ）とが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における腫瘍治療用キットとすることができる。上記組成物（ａ）～（ｃ）は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、（ａ）と（ｃ）とが別の容器に収納されていればよく、（ｂ）は前記２組成物と別の容器に収容されていても良いし、（ａ）又は（ｃ）と混合されて同じ容器に収容されていても良い。
　さらに、該キットは、添付文書、ラベル、使用説明書等を含むものであってもよい。当該添付文書、ラベル、使用説明書等には、例えば、上記（ａ）～（ｃ）からなる少なくとも３組成物を組み合わせて投与することが記載されていてもよい。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
　実施例１　ヒト胃癌株ＳＣ－２に対するＴＳ－１＋ｌ－ＯＨＰの抗腫瘍効果に対するパクリタキセルの併用効果
［投与製剤の調製］
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、ＴＳ－１）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液に懸濁し、ＴＳ－１製剤を調製した。
　ｌ－ＯＨＰを注射用５％ブドウ糖溶液（大塚糖液、大塚製薬工場社製）に溶解してｌ－ＯＨＰ製剤を調製した。
　パクリタキセルをクレモフォール（登録商標）ＥＬとエタノールの等容量混合液に溶解し、投与直前に生理食塩水で希釈し、パクリタキセル製剤（以下、「ＴＸＬ」とも称する）を調製した。ドセタキセルを市販の投与用製剤の添付文書に従い、原液に添付溶解液を加え、投与直前に生理食塩水で希釈し、ドセタキセル製剤（以下、「ＴＸＴ」とも称する）を調製した。
［製剤の投与］
ヒト胃癌ＳＣ－２株の２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。腫瘍体積（＝０．５×長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］）の平均値が約１６０ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（１群７匹、０日目）。
　ＴＳ－１製剤を群分け翌日（１日目）より連続１４日間１日１回、下記表１に示す用量（テガフール量として）で経口投与した。ｌ－ＯＨＰ製剤は５ｍｇ／ｋｇを、パクリタキセル製剤は１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇを、ドセタキセル製剤は１０ｍｇ／ｋｇをいずれも群分け翌日（１日目）と８日目に尾静脈内に投与した。
　群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比（１５日目の腫瘍体積／０日目の腫瘍体積）を相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）とした。薬剤投与群の相対腫瘍体積の平均値と担癌対照群（薬剤投与なし）の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率（％）を下記式１により算出した。
［式１］　〔（１－（投薬群の相対腫瘍体積）／（担癌対照群の相対腫瘍体積））×１００　（％）〕
　一方、群分け日（０日目）の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重差の比（体重変化率，　Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣ、％）を、全身毒性を表す指標として、下記式２により算出した。
［式２］　〔（（１５日目のマウス体重－０日目のマウス体重）／０日目のマウス体重）×１００（％）〕
　得られた結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　その結果、ＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法に、パクリタキセルを併用投与した場合、統計学的に有意に高い抗腫瘍効果が得られ、体重減少で評価した毒性（特に、毒性の増強。）は認められなかった。一方、ドセタキセルを併用投与した場合は、同様の抗腫瘍効果が得られるが、毒性（特に、毒性の増強。）が認められた。以上から、ＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用治療にパクリタキセルを併用することは、抗腫瘍効果と毒性のバランスが優れており、非常に有用な治療法であることが示唆された。
　実施例２　ヒト胃癌株ＳＣ－２に対するＴＳ－１＋ｌ－ＯＨＰの抗腫瘍効果に対するパクリタキセルの併用効果
［投与製剤の調製］
　テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、ＴＳ－１）を０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液に懸濁し、ＴＳ－１製剤を調製した。
　ｌ－ＯＨＰは注射用５％ブドウ糖溶液（大塚糖液、大塚製薬工場社製）に溶解してｌ－ＯＨＰ製剤を調製した。
　ヒト血清アルブミン結合ナノ粒子パクリタキセルの凍結乾燥粉末を生理食塩水に懸濁し、ヒト血清アルブミン結合ナノ粒子パクリタキセル製剤（以下、「ＡＰＸ製剤」）として用いた。
［製剤の投与］
ヒト胃癌ＳＣ－２株の２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。腫瘍体積（＝０．５×長径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］×短径［ｍｍ］）の平均値が約１２０ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（１群６匹、０日目）。
　ＴＳ－１製剤を群分け翌日（１日目）より連続１４日間１日１回、下記表１に示す用量（テガフール量として）で経口投与した。ｌ－ＯＨＰ製剤は群分け翌日（１日目）と８日目に５ｍｇ／ｋｇを尾静脈内に投与した。ＡＰＸ製剤は群分け翌日（１日目）と８日目に２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇ（パクリタキセル量として）を尾静脈内投与した。
　群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比（１５日目の腫瘍体積／０日目の腫瘍体積）を相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ；ＲＴＶ）とした。薬剤投与群の相対腫瘍体積の平均値と担癌対照群（薬剤投与なし）の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率（％）を下記式３により算出した。
［式３］　〔（１－（投薬群の相対腫瘍体積）／（担癌対照群の相対腫瘍体積））×１００　（％）〕
　併用による効果上乗せの有無については、１５日目の相対腫瘍体積を用いて、ＩＵＴ法（Ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ－Ｕｎｉｏｎ　ｔｅｓｔ）により解析した。
　一方、群分け日（０日目）の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重差の比（体重変化率，　Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣ、％）を全身毒性を表す指標として下記式４により算出した。
［式４］　〔（（１５日目のマウス体重－０日目のマウス体重）／０日目のマウス体重）×１００（％）〕
　得られた結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　その結果、ＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法に、さらにＡＰＸ製剤を併用投与することにより統計学的に有意に高い抗腫瘍効果が得られると共に、体重減少で評価した毒性（特に、毒性の増強。）は認められなかった。
　実施例３　ヒト胃癌株ＳＣ－２に対するＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ／パクリタキセル併用による腫瘍増殖抑制効果
　実施例２と同様な方法で投与製剤の調製、製剤の投与を行った。
　群分け日を含めて１週間に２～３回の頻度で腫瘍径を薬剤投与終了後の２週間の観察期間を含めて計４週間測定し、各群の相対腫瘍体積の平均値が４に達するまでの期間（相対腫瘍体積４（日））を算出した。薬剤投与群の相対腫瘍体積４から担癌対照群の相対腫瘍体積４を差し引いた値を求め、増殖遅延期間（日）とした。
［式５］　〔投薬群の相対腫瘍体積４－担癌対照群の相対腫瘍体積４　（日）〕
　得られた結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　その結果、増殖遅延期間は、従来技術であるＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法では２．２日であり、ＡＰＸ製剤２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇでは１０．８日及び１４．４日である。本発明であるＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法にＡＰＸ製剤２０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇを併用することでは１７．０日及び１９．４日となり、従来技術から想起し得ない格別顕著な増殖遅延効果を示した。このことから、ＴＳ－１／ｌ－ＯＨＰ併用療法にパクリタキセルを併用することは、腫瘍患者の治療において優れた延命をもたらすことが示唆された。

Claims (17)

  1. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
  2. 　前記配合剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである請求項１記載の抗腫瘍剤。
  3. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、並びにパクリタキセルを含有する製剤とからなる製剤形態である請求項１～２のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  4. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤が経口による投与経路により、オキサリプラチンを含有する製剤並びにパクリタキセルを含有する製剤がそれぞれ静脈内、筋肉内及び皮下からなる群から選ばれる投与経路により、投与されることを特徴とする請求項３に記載の抗腫瘍剤。
  5. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、並びにパクリタキセルを含有する製剤が、同時に或いは間隔を空けて投与されることを特徴とする、請求項３～４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  6. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を、１日量としてテガフール換算量で６０～１２０ｍｇ／ｍ２、オキサリプラチンを、１日量として８０～１５０ｍｇ／ｍ２、並びに、パクリタキセルを、１日量として５０～５００ｍｇ／ｍ２、それぞれ含有する請求項１～５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  7. 　パクリタキセルの製剤形態が、パクリタキセルをアルブミンで封入したナノ粒子製剤であるである、請求項３～６のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
  8. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチンを含有する製剤、並びにパクリタキセルを含有する製剤とからなるキット。
  9. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを併用投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
  10. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤、オキサリプラチン、並びにパクリタキセルを併用した腫瘍治療のための、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、オキサリプラチン及びパクリタキセルの使用。
  11. 　テガフール、ギメラシル、及びオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、オキサリプラチンを含有する抗腫瘍組成物、並びにパクリタキセルを含有する抗腫瘍組成物からなる腫瘍治療のための医薬組成物の組み合わせ。
  12. 　オキサリプラチン及びパクリタキセルと併用して腫瘍治療に用いるための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。
  13. 　オキサリプラチン及びパクリタキセルと同時に或いは間隔を空けて投与し腫瘍患者を治療するための、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤。
  14. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤を含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記配合剤と、オキサリプラチン及びパクリタキセルとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。
  15. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤及びオキサリプラチンと併用して腫瘍治療に用いるための、パクリタキセル。
  16. 　テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤及びオキサリプラチンと同時に或いは間隔を空けて投与して腫瘍患者を治療するための、パクリタキセル。
  17. 　パクリタキセルを含むキットであって、腫瘍患者を治療するために、前記パクリタキセルと、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する配合剤並びにオキサリプラチンとを組み合わせて投与することが記載された添付文書、ラベル又は使用説明書を含むことを特徴とするキット。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016008215A (ja) * 2014-06-24 2016-01-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がん治療のための併用療法としてのエリブリンとｓ−１（もしくは５−ｆｕ）の使用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015208060A1 (de) * 2015-02-12 2016-08-18 Ifm Electronic Gmbh Verfahren zum Betrieb eines Impulsgenerators für kapazitive Sensoren und Impulsgenerator
KR102258514B1 (ko) * 2019-09-23 2021-05-31 연세대학교 산학협력단 신규한 다층형 좌약 제제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2614164B2 (ja) 1991-05-27 1997-05-28 大鵬薬品工業株式会社 抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療のための組成物
JP2003300878A (ja) 2002-03-29 2003-10-21 Acs Dobfar Spa パクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子を作製する方法
WO2005120480A1 (ja) 2004-06-09 2005-12-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤及び癌治療方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2614164B2 (ja) 1991-05-27 1997-05-28 大鵬薬品工業株式会社 抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療のための組成物
JP2003300878A (ja) 2002-03-29 2003-10-21 Acs Dobfar Spa パクリタキセルおよびアルブミンのナノ粒子を作製する方法
WO2005120480A1 (ja) 2004-06-09 2005-12-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤及び癌治療方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CANCER, vol. 109, 2007, pages 33 - 40
HIROSHI NEMOTO ET AL.: "Shokaki (Shokudo - I - Daicho) Gan Kagaku Ryoho ni Taisuru Watashitachi no Torikumi", IYAKU NO MON, vol. 47, no. 3, 2007, pages 271 - 279, XP008174862 *
HIROYA TAKIUCHI: "Shinki Saibo Dokusei Koganzai no Kiso to Rinsho", G. I. RESEARCH, vol. 14, no. 1, 2006, pages 11 - 19, XP008174990 *
J. CLIN. ONCOL., vol. 27, no. 15S, 2009, pages 4553
NARIKAZU BOKU: "DPD Inhibitory Fluoropyrimidine (DIF) in Gastrointestinal Malignancies", BIOTHERAPY, vol. 17, no. 4, 2003, pages 361 - 367, XP008174795 *
ONCOLOGY, vol. 74, no. 1-2, 2008, pages 37 - 41
SATOH, H. ET AL.: "S-1 for the treatment of gastrointestinal cancer", EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, vol. 13, no. 13, September 2012 (2012-09-01), pages 1943 - 1959, XP008174798 *
See also references of EP2826482A4 *
YASUHIRO ODERA ET AL.: "Shokaki Gan Kagaku Ryoho no Key Drug", GASTROENTEROLOGICAL SURGERY NURSING, vol. 11, no. 9, 2006, pages 874 - 886, XP008174816 *
YASUHIRO TERASAKI ET AL.: "P3-089 Toin ni Okeru Genpatsu Fumei Gan 10 Rei no Kento", THE 9TH ANNUAL MEETING OF JAPANESE SOCIETY OF MEDICAL ONCOLOGY PROGRAM - SHOROKUSHU, 2011, pages 474, XP008174988 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016008215A (ja) * 2014-06-24 2016-01-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がん治療のための併用療法としてのエリブリンとｓ−１（もしくは５−ｆｕ）の使用

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