KR20140144213A - 3제를 조합한 신규 항종양제 - Google Patents

3제를 조합한 신규 항종양제 Download PDF

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KR20140144213A
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쥰지 우치다
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 현저한 항종양 효과를 나타내는 신규 병용 요법의 제공을 주된 과제로 한다. 이러한 과제를 해결하는 수단으로서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 조합하여 이루어지는 항종양제를 제공한다.

Description

3제를 조합한 신규 항종양제{NOVEL ANTITUMOR AGENT COMPRISING COMBINATION OF THREE AGENTS}
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은, 2012년 3월 16일에 출원된 일본 특허 출원 제2012-059987호 명세서(그의 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용됨)에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명은, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴(이하, 「l-OHP」라고도 함) 및 파클리탁셀을 함유하는 신규 항종양제에 관한 것이다.
종래, 진행ㆍ재발의 위암에 대한 화학 요법으로서, 국내외에 있어서 5-플루오로우라실(이하, 「5-FU」), 시스플라틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테가푸르ㆍ우라실 배합제(상품명: 유에프티(등록 상표)), 테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제(상품명: 티에스원(등록 상표), 이하, 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨이 몰비 1:0.4:1로 배합된 제제를 「TS-1」이라 함) 등의 항종양제가 단제(單劑)로 또는 병용으로 임상 응용되고 있다. 구미에 있어서는 5-FU와 시스플라틴의 병용 화학 요법이 표준적 요법으로 되어 있다. 그러나, 상기 요법은 연명 효과에 있어서는 아직 만족할 수 있는 것이 아니며, 보다 강한 연명 효과를 나타내는 병용 화학 요법으로서 TS-1과 시스플라틴의 병용 화학 요법이 기대되고 있다(비특허문헌 1).
또한, TS-1의 항종양 효과를 증강시키기 위해 각종 병용 요법이 개발되고 있으며, l-OHP와의 병용 요법도 높은 치료 효과를 나타내는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 2). TS-1과 l-OHP를 병용한 치료법은 진행 및 재발의 결장ㆍ직장암 등에 대하여 높은 치료 효과를 초래하는 유용한 치료법이지만, 위암 환자에 대해서도 장기간 생존에 기여하도록 보다 강력한 항종양 효과를 발휘하고, 또한 부작용이 적은 치료법이 기대되고 있다.
한편, 파클리탁셀은 미소관에 결합하여 안정화시켜 탈중합을 저해함으로써, 종양 세포의 분열을 저해하는 탁산계와 유사한 항종양제로서 알려져 있다. 또한, TS-1과 파클리탁셀을 병용시킴으로써 항종양 효과가 증강되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 그러나, 이것도 아직 충분히 만족스러운 항종양 효과를 나타내고 있지 않아, 장기간 생존에 기여하고, 또한 부작용이 적은 치료법이 요망되고 있다.
WO 05/120480
Cancer 2007;109:33-40. J Clin Oncol 2009;27(15s):4553. Oncology 2008;74(1-2):37-41.
본 발명은, 현저한 항종양 효과, 특히 종양 증식 지연 효과를 나타내는 신규 항종양제 및 항종양 치료법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 이러한 현 상황을 감안하여, 보다 환자의 생존 기간 연장에 기여하는 종양 치료법을 개발하기 위해 TS-1과 l-OHP를 병용한 치료법(이하, 「TS-1/l-OHP 병용 요법」)과 다른 항종양제를 조합한 신규 병용 요법에 대하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 파클리탁셀을 병용함으로써 TS-1/l-OHP 병용 요법의 항종양 효과가 현저하게 증강되는 한편, 부작용의 발병은 증강되지 않는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 항종양제에 다른 항종양제를 새롭게 병용시키는 경우, 항종양 효과의 증강에 수반하여 부작용도 증강되는 것이 일반적이어서, 본 발명과 같이 현저하게 강한 항종양 효과, 특히 종양 증식 지연 효과와 낮은 부작용의 발병 위험을 양립할 수 있는 것은 놀랄 만한 일이다.
즉 본 발명은, 이하의 1) 내지 33)의 발명을 포함한다.
1) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 조합하여 이루어지는 항종양제.
2) 상기 배합제가 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨=1:0.4:1의 몰비로 함유하는 것인 상기 1)에 기재된 항종양제.
3) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제, 및 파클리탁셀을 함유하는 제제를 포함하는 제제 형태인 상기 1) 또는 2)에 기재된 항종양제.
4) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제가 경구에 의한 투여 경로에 의해, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가 각각 정맥 내, 근육 내 및 피하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 3)에 기재된 항종양제.
5) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가, 동시에 또는 간격을 두고 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 3) 또는 4)에 기재된 항종양제.
6) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 1일량으로서 테가푸르 환산량으로 60 내지 120mg/m2, 옥살리플라틴을 1일량으로서 80 내지 150mg/m2, 파클리탁셀을 1일량으로서 50 내지 500mg/m2 각각 함유하는 상기 1) 내지 5) 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
7) 파클리탁셀의 제제 형태가 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제인, 상기 3) 내지 6) 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
8) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제, 및 파클리탁셀을 함유하는 제제를 포함하는 키트.
9) 상기 배합제가 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨=1:0.4:1의 몰비로 함유하는 배합제인 상기 8)에 기재된 키트.
10) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제가 경구에 의한 투여 경로에 의해, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가 각각 정맥 내, 근육 내 및 피하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 8) 또는 9)에 기재된 키트.
11) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가, 동시에 또는 간격을 두고 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 8) 내지 10) 중 어느 하나에 기재된 키트.
12) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 1일량으로서 테가푸르 환산량으로 60 내지 120mg/m2, 옥살리플라틴을 1일량으로서 80 내지 150mg/m2, 파클리탁셀을 1일량으로서 50 내지 500mg/m2 각각 함유하는 상기 8) 내지 11) 중 어느 하나에 기재된 키트.
13) 파클리탁셀의 제제 형태가 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제인, 상기 8) 내지 12) 중 어느 하나에 기재된 키트.
14) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
15) 상기 배합제가 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨=1:0.4:1의 몰비로 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 14)에 기재된 방법.
16) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제, 및 파클리탁셀을 함유하는 제제를 포함하는 제제 형태인 상기 14) 또는 15)에 기재된 방법.
17) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제가 경구에 의한 투여 경로에 의해, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가 정맥 내, 근육 내 및 피하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 상기 16)에 기재된 방법.
18) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가, 동시에 또는 간격을 두고 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 16) 또는 17)에 기재된 방법.
19) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 1일량으로서 테가푸르 환산량으로 60 내지 120mg/m2, 옥살리플라틴을 1일량으로서 80 내지 150mg/m2, 파클리탁셀을 1일량으로서 50 내지 500mg/m2 각각 함유하는 상기 14) 내지 18) 중 어느 하나에 기재된 방법.
20) 파클리탁셀의 제제 형태가 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제인, 상기 16) 내지 19) 중 어느 하나에 기재된 방법.
21) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 병용한 종양 치료를 위한, 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀의 사용.
22) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, 옥살리플라틴을 함유하는 항종양 조성물, 및 파클리탁셀을 함유하는 항종양 조성물을 포함하는 종양 치료를 위한 의약 조성물의 조합.
23) 옥살리플라틴 및 파클리탁셀과 병용하여 종양 치료에 사용하기 위한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제.
24) 옥살리플라틴 및 파클리탁셀과 동시에 또는 간격을 두고 투여하여 종양 환자를 치료하기 위한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제.
25) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 포함하는 키트이며, 종양 환자를 치료하기 위해 상기 배합제와, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 조합하여 투여하는 것이 기재된 첨부 문서, 라벨 또는 사용 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
26) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 옥살리플라틴과 병용하여 종양 치료에 사용하기 위한, 파클리탁셀.
27) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 옥살리플라틴과 동시에 또는 간격을 두고 투여하여 종양 환자를 치료하기 위한, 파클리탁셀.
28) 제제 형태가 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제인, 상기 26) 또는 27)에 기재된 파클리탁셀.
29) 파클리탁셀을 포함하는 키트이며, 종양 환자를 치료하기 위해, 상기 파클리탁셀과, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 옥살리플라틴을 조합하여 투여하는 것이 기재된 첨부 문서, 라벨 또는 사용 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
30) 파클리탁셀의 제제 형태가 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제인, 상기 29)에 기재된 키트.
31) 종양을 치료하기 위한 의약 제조를 위한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀의 용도.
32) 옥살리플라틴 및 파클리탁셀과 병용하여 종양을 치료하기 위한 의약 제조를 위한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제의 용도.
33) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 파클리탁셀과 병용하여 종양을 치료하기 위한 의약 제조를 위한, 파클리탁셀의 용도.
또한, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.
ㆍ테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는 유효 성분을 각각 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하는 복수의 제제를 포함하는 제제 형태, 또는 전체 유효 성분을 포함하는 하나의 제제를 포함하는 제제 형태인, 상기 1)에 기재된 항종양제.
ㆍ(1) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3 성분, 및 (2) 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 유효 성분으로 하는 제제를 포함하는 제제 형태인, 상기 1)에 기재된 항종양제.
ㆍ유효 성분의 비율이 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실 0.1 내지 5몰, 오테라실칼륨 0.1 내지 5몰, 옥살리플라틴 0.1 내지 5몰, 및 파클리탁셀 0.01 내지 100몰인, 상기 1)에 기재된 항종양제.
ㆍ유효 성분의 몰비가 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨:옥살리플라틴:파클리탁셀=1:0.4:1:0.4 내지 2:0.3 내지 10인, 상기 1)에 기재된 항종양제.
ㆍ항종양제가 (1) 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합제, (2) 옥살리플라틴을 함유하여 이루어지는 약제, 및 (3) 파클리탁셀을 함유하여 이루어지는 약제를 포함하는 키트인 것을 특징으로 하는, 상기 1)에 기재된 항종양제.
ㆍ(a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 기메라실, 및 부작용 억제를 위해 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, (b) 치료에 유효한 양의 옥살리플라틴을 함유하는 항종양 조성물, 및 (c) 치료에 유효한 양의 파클리탁셀을 함유하는 항종양 조성물을 포함하는 포유 동물에 있어서의 종양 치료를 위한 의약 조성물의 조합을 포함하는 키트.
ㆍ(1) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, (2) 치료에 유효한 양의 옥살리플라틴, 및 (3) 치료에 유효한 양의 파클리탁셀을 포유 동물, 특히 인간에게 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 종양 치료 방법.
본 발명의 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, l-OHP 및 파클리탁셀을 조합하여 이루어지는 항종양제는, 종래의 항종양제의 병용과 비교하여 현저하게 높은 항종양 효과, 예를 들어 종양 부피의 감소나 종양 성장의 정체 등을 발휘한다. 따라서, 본 발명의 항종양제를 사용함으로써, 환자는 보다 긴 생존 기간을 얻을 수 있다.
후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, l-OHP 및 파클리탁셀을 병용하는 본 발명의 항종양제는, 각각 단독으로 사용한 경우나 2제를 병용한 경우와 비교하여 부작용의 발병을 억제하면서, 현저하게 높은 항종양 효과를 실현할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 항종양 효과란, 종양 축소 효과나 종양 증식 지연 효과 등으로서 평가된다.
본 발명에 있어서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제로서는, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 임의의 비율로 혼합하고, 적절히 후술하는 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 제조된 제제를 들 수 있다.
여기서, 「테가푸르」는 5-플루오로-1-(2-테트라히드로푸릴)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온으로 표시되는 공지된 화합물이다. 테가푸르는 생체 내에서 활성화를 받아 항종양 활성의 본체인 5-FU를 방출하는 약제이다. 테가푸르는 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허 공고 (소)49-10510호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
「기메라실」은 2,4-디히드록시-5-클로로피리딘으로 표시되는 공지된 화합물이다. 기메라실은 그 자체는 완전히 항종양 활성을 갖지 않는 것이지만, 5-FU가 생체 내에서 대사되어 불활성화되는 것을 억제하는 것이며, 항종양 효과를 증강시킬 수 있다.
「오테라실칼륨」은 모노포타슘 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-1,3,5-트리아진-6-카르복실레이트로 표시되는 공지된 화합물이다. 오테라실칼륨은 그 자체는 항종양 활성을 갖지 않지만, 주로 소화관에 분포하여 그 부위에서의 5-FU의 활성화를 억제함으로써 소화관 장해를 억제하는 것이다.
테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합 비율은, 각각의 배합 목적을 발휘하는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일본 특허 제2614164호 공보에 기재되어 있는 공지된 배합제와 마찬가지의 범위일 수도 있고, 테가푸르 1몰에 대하여 기메라실을 0.1 내지 5몰 정도, 바람직하게는 0.2 내지 1.5몰 정도로 할 수도 있고, 오테라실칼륨을 0.1 내지 5몰 정도, 바람직하게는 0.2 내지 2몰 정도로 할 수도 있다. 특히 바람직하게, 각 유효 성분의 배합 비율은 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨(몰비)=1:0.4:1이며, 일반명 「테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제」(상품명: 「티에스원」(TS-1), 다이호 야꾸힌 고교)로서 시판되어 있는 것을 들 수 있다.
본 발명의 「옥살리플라틴」(l-OHP)은 시스-옥살레이트(1R,2R-디아미노시클로헥산)백금(II)으로 표시되는 공지된 화합물이다. l-OHP는 종양 세포의 DNA에 결합함으로써 DNA의 기능 장해 및 DNA쇄의 절단을 야기하고, 종양 세포를 사멸시키는 작용을 갖고 있다. l-OHP는 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허 공고 (소)60-41077호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 항종양제에 있어서의 l-OHP의 배합 비율은, 항종양 효과의 증강 효과를 발휘하는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1일량으로서 테가푸르 1몰에 대하여 l-OHP를 0.1 내지 5.0몰 정도, 바람직하게는 0.2 내지 3.0몰 정도, 특히 바람직하게는 0.4 내지 2.0몰 정도로 할 수 있다.
본 발명의 「파클리탁셀」은 세포 골격의 미소관 탈중합을 저해하고, 세포 주기를 G2/M기로 정지시켜 세포 분열을 저해함으로써 항종양 효과를 발휘하는 공지된 화합물이다. 파클리탁셀은 난소암, 비소세포폐암, 유방암, 위암, 자궁체암 등에 항종양 효과를 발휘하는 것이 알려져 있다.
또한, 본 발명의 파클리탁셀에는 파클리탁셀의 부작용의 완화를 목적으로 한 파클리탁셀의 유도체나 약물 송달 시스템(DDS) 제제도 포함된다. 예를 들어, 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제의 알부민 결합 파클리탁셀 주사용 현탁액(상품명 「아브락산」), 폴리에틸렌글리콜과 폴리아스파라긴산의 블록 공중합체에 파클리탁셀을 내포시킨 고분자 미셀체(NK105), 지방산의 도코사헥사엔산(DHA)을 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그(탁소프렉신(Taxoprexin)), 폴리글루탐산을 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그(상품명 「오팍시오(Opaxio)」), 종양 세포를 표적으로 하는 모노클로날 항체를 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 파클리탁셀 바람직한 제제 형태 중 하나인 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제는, 예를 들어 일본 특허 공개 제2003-300878호에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제는, 상품명 「아브락산」으로서 판매되는 알부민 결합 파클리탁셀 주사용 현탁액 등의 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 항종양제에 있어서의 파클리탁셀의 배합 비율은, 항종양 효과의 증강 효과를 발휘하는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1일량으로서 테가푸르 1몰에 대하여 파클리탁셀을 0.01 내지 100몰 정도, 바람직하게는 0.1 내지 30몰 정도, 특히 바람직하게는 0.3 내지 10몰 정도로 할 수 있다.
본 발명의 항종양제는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, l-OHP 및 파클리탁셀을 상기한 배합비가 되도록 배합한 배합제(복수의 유효 성분을 함유하는 제제)로서 하나의 제형으로 제제화한 것(1 제형 형태)일 수도, 동시에 또는 간격을 두고 각각 사용할 수 있도록, 상기 유효 성분을 단제(단일의 유효 성분을 함유하는 제제) 또는 배합제로서 복수의 제형으로 제제화한 것(다제형 형태)일 수도 있다. 이 중, l-OHP를 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제를 각각 단제로서 제조하고, 별개로 제제화된 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 조합하여, 다제형 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 항종양제에 의해 치료할 수 있는 종양으로서는 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 결장ㆍ직장암, 간암, 신장암, 두경부암, 식도암, 위암, 담도암, 담낭ㆍ담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골ㆍ연부 육종, 백혈병, 악성 임파종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 결장ㆍ직장암, 위암, 두경부암, 폐암, 유방암, 췌장암, 담도암, 간암이며, 특히 바람직하게는 결장ㆍ직장암, 위암, 폐암, 유방암이다.
상기 제제의 투여 형태로서는 특별히 제한은 없으며, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는 경구제(정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부제, 연고제 등을 예시할 수 있다. 본 발명의 항종양제를 복수의 제형으로 제제화하는 경우에, 상기 제제는 각각 상이한 투여 형태일 수도 동일한 투여 형태일 수도 있다. 예를 들어, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨 배합제는 경구제로, l-OHP 및 파클리탁셀을 함유하는 제제는 주사제로 하는 것이 바람직하다.
테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 3 성분을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제를, 인간을 포함하는 포유 동물의 악성 종양 치료 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 에어로졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 경구제의 투여 형태이다. 상기 투여제는, 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.
l-OHP를 유효 성분으로서 함유하는 약제를, 인간을 포함하는 포유 동물의 악성 종양 치료 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 에어로졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 주사제의 투여 형태이고, 정맥 내, 근육 내 및 피하 중 어느 하나에 의한 투여 경로가 특히 바람직하다. 상기 투여제는, 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.
파클리탁셀을 유효 성분으로서 함유하는 약제를, 인간을 포함하는 포유 동물의 악성 종양 치료 목적으로 사용할 때의 투여 단위 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않으며, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 에어로졸제 등의 비경구제, 정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 환제, 현탁제, 유제 등의 경구제를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 주사제의 투여 형태이고, 정맥 내, 근육 내 및 피하 중 어느 하나에 의한 투여 경로가 특히 바람직하다. 상기 투여제는, 이 분야에서 통상 알려진 제제 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 항종양제는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, l-OHP 및 파클리탁셀이 병용 투여되는 한, 상기 제제마다 각각 개별적으로 제조ㆍ포장ㆍ유통될 수도 있다. 또한, 상기 제제의 전부 또는 일부를 병용 투여에 적합한 단일의 패키지(키트 제제)로 하여 제조ㆍ포장ㆍ유통될 수도 있다.
본 발명에 있어서의 각 유효 성분을 함유하는 제제는, 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시 할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 유당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 말토오스, 만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 말티톨, 이노시톨, 덱스트란, 소르비톨, 알부민, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예를 들어 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들어 단미 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락(shellac), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들어 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 유당 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 희석제로서는, 예를 들어 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 예를 들어 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민 4아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 예를 들어 염화나트륨, 붕산, 포도당, 글리세린 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. pH 조정제 및 완충제로서는, 예를 들어 시트르산나트륨, 시트르산, 아세트산나트륨, 인산나트륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 무통화제로서는, 예를 들어 염산프로카인, 염산리도카인 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 항종양제에 있어서의 각 유효 성분의 투여량은, 각각의 배합 목적을 발휘하는 양이면 특별히 제한되지 않고, 환자의 연령, 암 종류, 병기, 전이의 유무, 치료력, 다른 항종양제의 유무 등에 의해 적절히 설정된다. 구체적으로, 테가푸르의 투여량으로서는 20 내지 500mg/m2(체표면적당)/일(day), 바람직하게는 60 내지 120mg/m2/일을 예시할 수 있다. 기메라실의 투여량으로서는 5.8 내지 145mg/m2/일, 바람직하게는 17.4 내지 34.8mg/m2/일, 오테라실칼륨의 투여량으로서는 19.6 내지 490mg/m2/일, 바람직하게는 58.8 내지 117.6mg/m2/일을 예시할 수 있다. l-OHP의 투여량으로서는 40 내지 300mg/m2/일, 바람직하게는 80 내지 150mg/m2/일을 예시할 수 있다. 파클리탁셀의 투여량으로서는 10 내지 1000mg/m2/일, 바람직하게는 50 내지 500mg/m2/일을 예시할 수 있다.
따라서, 본 발명의 항종양제는 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, l-OHP 및 파클리탁셀을, 1일량이 상기 투여량이 되도록 함유하여 이루어지는 것이 바람직하다고 알려져 있다.
즉, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 1일량으로서 테가푸르 환산량으로 20 내지 500mg/m2, 바람직하게는 60 내지 120mg/m2, l-OHP를 1일량으로서 40 내지 300mg/m2, 바람직하게는 80 내지 150mg/m2, 파클리탁셀을 1일량으로서 10 내지 1000mg/m2, 바람직하게는 50 내지 500mg/m2, 각각 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 각 유효 성분의 투여 스케줄(투여 순서나 투여 간격)은 상승 효과가 얻어지는 범위이면 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 항종양제를 키트로 하는 경우에는, 각각 단독의 제제를 동시에 또는 간격을 두고 투여할 수도 있다.
본 발명에서는, 상기한 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨의 배합제, l-OHP 함유 제제와 파클리탁셀 함유 제제를,
(a) 치료에 유효한 양의 테가푸르, 항종양 효과 증강을 위해 유효한 양의 기메라실, 및 부작용 억제를 위해 유효한 양의 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물,
(b) 치료에 유효한 양의 l-OHP를 함유하는 조성물, 및
(c) 치료에 유효한 양의 파클리탁셀을 함유하는 조성물
을 포함하는, 포유 동물에 있어서의 종양 치료를 위한 의약 조성물의 조합을 포함하는 키트로 할 수 있다. 상기 키트에서는 이것을 구성하는 각 조성물은 공지된 각종 제제 형태로 할 수 있으며, 일반적으로 각각의 조성물은 그의 제제 형태에 따라 통상 사용되는 각종 용기에 수납된다.
여기서, 본 발명에 있어서 종양 치료를 위한 의약 조성물의 조합을 포함하는 키트란, 의약 조성물을 임의의 조합으로 포함하는 키트, 또는 전체 유효 성분을 하나의 형태로 포함하는 키트를 의미한다.
또한, 상기 키트는, 예를 들어 상기 (a) 내지 (c)를 포함하는 적어도 3 조성물 및 이들 조성물을 위한 적어도 2개의 용기를 포함하고, (a)와 (c)가 상이한 용기에 수납되는 것인, 포유 동물에 있어서의 종양 치료용 키트로 할 수 있다. 상기 조성물 (a) 내지 (c)는 모두 약학적으로 허용되는 담체와 조합한 제제 형태인 것이 바람직하다. 상기 키트에 있어서는, (a)와 (c)가 다른 용기에 수납되어 있을 수도 있고, (b)는 상기 2 조성물과 다른 용기에 수용되어 있을 수도 있고, (a) 또는 (c)와 혼합되어 동일한 용기에 수용되어 있을 수도 있다.
또한, 상기 키트는 첨부 문서, 라벨, 사용 설명서 등을 포함하는 것일 수도 있다. 상기 첨부 문서, 라벨, 사용 설명서 등에는, 예를 들어 상기 (a) 내지 (c)를 포함하는 적어도 3 조성물을 조합하여 투여하는 것이 기재되어 있을 수도 있다.
<실시예>
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것이 아니다.
실시예 1 인간 위암주 SC -2에 대한 TS -1+l- OHP 의 항종양 효과에 대한 파클리탁셀의 병용 효과
[투여 제제의 제조]
테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제(테가푸르:기메라실:오테라실칼륨(몰비)=1:0.4:1, TS-1)를 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 수용액에 현탁시켜, TS-1 제제를 제조하였다.
l-OHP를 주사용 5％ 포도당 용액(오츠카 당액, 오쯔카 세이야꾸 고죠사 제조)에 용해시켜 l-OHP 제제를 제조하였다.
파클리탁셀을 크레모포르(등록 상표) EL과 에탄올의 등용량(等容量) 혼합액에 용해시키고, 투여 직전에 생리 식염수로 희석하여, 파클리탁셀 제제(이하, 「TXL」이라고도 함)를 제조하였다. 도세탁셀을 시판되어 있는 투여용 제제의 첨부 문서에 따라 원액에 첨부 용해액을 가하고, 투여 직전에 생리 식염수로 희석하여, 도세탁셀 제제(이하, 「TXT」라고도 함)를 제조하였다.
[제제의 투여]
인간 위암 SC-2주의 2mm의 변(角)의 단편을 웅성 누드 마우스 BALB/c-nu/nu의 배면부 피하에 이식하였다. 종양 부피(=0.5×장경[mm]×단경[mm]×단경[mm])의 평균값이 약 160mm3가 된 단계에서 마우스를 군 나눔하였다(1군 7마리, 0일째).
TS-1 제제를 군 나눔 익일(1일째)부터 연속 14일간 1일 1회, 하기 표 1에 나타내는 용량(테가푸르량으로서)으로 경구 투여하였다. l-OHP 제제는 5mg/kg을, 파클리탁셀 제제는 10mg/kg 및 20mg/kg을, 도세탁셀 제제는 10mg/kg을 모두 군 나눔 익일(1일째)과 8일째에 미정맥 내에 투여하였다.
군 나눔시(0일째)와 15일째의 종양 부피의 비(15일째의 종양 부피/0일째의 종양 부피)를 상대 종양 부피(Relative tumor volume; RTV)로 하였다. 약제 투여군의 상대 종양 부피의 평균값과 담암(tumor-bearing) 대조군(약제 투여 없음)의 상대 종양 부피의 평균값으로부터 종양 증식 억제율(％)을 하기 수학식 1에 의해 산출하였다.
<수학식 1>
〔(1-(투약군의 상대 종양 부피)/(담암 대조군의 상대 종양 부피))×100(％)〕
한편, 군 나눔일(0일째)의 체중에 대한 15일째의 마우스 체중과 0일째의 체중차의 비(체중 변화율, Body weight change; BWC, ％)를 전신 독성을 나타내는 지표로 하여, 하기 수학식 2에 의해 산출하였다.
<수학식 2>
〔((15일째의 마우스 체중-0일째의 마우스 체중)/0일째의 마우스 체중)×100(％)〕
얻어진 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
그 결과, TS-1/l-OHP 병용 요법에 파클리탁셀을 병용 투여한 경우, 통계학적으로 유의하게 높은 항종양 효과가 얻어지고, 체중 감소로 평가된 독성(특히, 독성의 증강)은 관찰되지 않았다. 한편, 도세탁셀을 병용 투여한 경우에는 동일한 항종양 효과가 얻어지지만, 독성(특히 독성의 증강)이 관찰되었다. 이상으로부터, TS-1/l-OHP 병용 치료에 파클리탁셀을 병용하는 것은 항종양 효과와 독성의 균형이 우수하고, 매우 유용한 치료법인 것이 시사되었다.
실시예 2 인간 위암주 SC -2에 대한 TS -1+l- OHP 의 항종양 효과에 대한 파클리탁셀의 병용 효과
[투여 제제의 제조]
테가푸르ㆍ기메라실ㆍ오테라실칼륨 배합제(테가푸르:기메라실:오테라실칼륨(몰비)=1:0.4:1, TS-1)를 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 수용액에 현탁시켜, TS-1 제제를 제조하였다.
l-OHP는 주사용 5％ 포도당 용액(오츠카 당액, 오쯔카세이야꾸 고죠사 제조)에 용해시켜 l-OHP 제제를 제조하였다.
인간 혈청 알부민 결합 나노 입자 파클리탁셀의 동결 건조 분말을 생리 식염수에 현탁시켜, 인간 혈청 알부민 결합 나노 입자 파클리탁셀 제제(이하, 「APX 제제」)로서 사용하였다.
[제제의 투여]
인간 위암 SC-2주의 2mm의 변(角)의 단편을 웅성 누드 마우스 BALB/c-nu/nu의 배면부 피하에 이식하였다. 종양 부피(=0.5×장경[mm]×단경[mm]×단경[mm])의 평균값이 약 120mm3가 된 단계에서 마우스를 군 나눔하였다(1군 6마리, 0일째).
TS-1 제제를 군 나눔 익일(1일째)부터 연속 14일간 1일 1회, 하기 표 1에 나타내는 용량(테가푸르량으로서)으로 경구 투여하였다. l-OHP 제제는 군 나눔 익일(1일째)과 8일째에 5mg/kg을 미정맥 내에 투여하였다. APX 제제는 군나눔 익일(1일째)과 8일째에 20mg/kg 또는 40mg/kg(파클리탁셀량으로서)을 미정맥 내 투여 하였다.
군 나눔시(0일째)와 15일째의 종양 부피의 비(15일째의 종양 부피/0일째의 종양 부피)를 상대 종양 부피(Relative tumor volume; RTV)로 하였다. 약제 투여군의 상대 종양 부피의 평균값과 담암 대조군(약제 투여 없음)의 상대 종양 부피의 평균값으로부터 종양 증식 억제율(％)을 하기 수학식 3에 의해 산출하였다.
<수학식 3>
〔(1-(투약군의 상대 종양 부피)/(담암 대조군의 상대 종양 부피))×100(％)〕
병용에 따른 효과 추가의 유무에 대해서는, 15일째의 상대 종양 부피를 사용하여 IUT법(Intersection-Union test)에 의해 해석하였다.
한편, 군 나눔일(0일째)의 체중에 대한 15일째의 마우스 체중과 0일째의 체중차의 비(체중 변화율, Body weight change; BWC, ％)를 전신 독성을 나타내는 지표로 하여 하기 수학식 4에 의해 산출하였다.
<수학식 4>
〔((15일째의 마우스 체중-0일째의 마우스 체중)/0일째의 마우스 체중)×100(％)〕
얻어진 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
그 결과, TS-1/l-OHP 병용 요법에 APX 제제를 더 병용 투여함으로써 통계학적으로 유의하게 높은 항종양 효과가 얻어짐과 동시에, 체중 감소로 평가된 독성(특히, 독성의 증강)은 관찰되지 않았다.
실시예 3 인간 위암주 SC -2에 대한 TS -1/l- OHP / 파클리탁셀 병용에 의한 종양 증식 억제 효과
실시예 2와 마찬가지의 방법으로 투여 제제의 제조, 제제의 투여를 행하였다.
군 나눔일을 포함하여 1주일에 2 내지 3회의 빈도로, 종양 직경을 약제 투여 종료 후의 2주일의 관찰 기간을 포함하여 합계 4주일 측정하고, 각 군의 상대 종양 부피의 평균값이 4에 도달할 때까지의 기간(상대 종양 부피 4(일))을 산출하였다.약제 투여군의 상대 종양 부피 4로부터 담암 대조군의 상대 종양 부피 4를 뺀 값을 구하여, 증식 지연 기간(일)으로 하였다.
<수학식 5>
〔투약군의 상대 종양 부피 4-담암 대조군의 상대 종양 부피 4(일)〕
얻어진 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
그 결과, 증식 지연 기간은 종래 기술인 TS-1/l-OHP 병용 요법에서는 2.2일이며, APX 제제 20mg/kg 및 40mg/kg에서는 10.8일 및 14.4일이다. 본 발명인 TS-1/l-OHP 병용 요법에 APX 제제 20mg/kg 및 40mg/kg을 병용함으로써 17.0일 및 19.4일이 되어, 종래 기술로부터 상기(想起)할 수 없는 각별히 현저한 증식 지연 효과를 나타내었다. 이로부터, TS-1/l-OHP 병용 요법에 파클리탁셀을 병용하는 것은 종양 환자의 치료에 있어서 우수한 연명을 초래하는 것이 시사되었다.

Claims (17)

  1. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 조합하여 이루어지는 항종양제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 배합제가 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 테가푸르:기메라실:오테라실칼륨=1:0.4:1의 몰비로 함유하는 것인 항종양제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제, 및 파클리탁셀을 함유하는 제제를 포함하는 제제 형태인 항종양제.
  4. 제3항에 있어서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제가 경구에 의한 투여 경로에 의해, 옥살리플라틴을 함유하는 제제 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가 각각 정맥 내, 근육 내 및 피하로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제, 및 파클리탁셀을 함유하는 제제가, 동시에 또는 간격을 두고 투여되는 것을 특징으로 하는 항종양제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 1일량으로서 테가푸르 환산량으로 60 내지 120mg/m2, 옥살리플라틴을 1일량으로서 80 내지 150mg/m2, 그리고 파클리탁셀을 1일량으로서 50 내지 500mg/m2 각각 함유하는 항종양제.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀의 제제 형태가 파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제인 항종양제.
  8. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴을 함유하는 제제, 및 파클리탁셀을 함유하는 제제를 포함하는 키트.
  9. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 병용 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
  10. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 병용한 종양 치료를 위한, 테가푸르, 기메라실, 오테라실칼륨, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀의 용도.
  11. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 항종양 조성물, 옥살리플라틴을 함유하는 항종양 조성물, 및 파클리탁셀을 함유하는 항종양 조성물을 포함하는 종양 치료를 위한 의약 조성물의 조합.
  12. 옥살리플라틴 및 파클리탁셀과 병용하여 종양 치료에 사용하기 위한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제.
  13. 옥살리플라틴 및 파클리탁셀과 동시에 또는 간격을 두고 투여하여 종양 환자를 치료하기 위한, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제.
  14. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제를 포함하는 키트이며, 종양 환자를 치료하기 위해 상기 배합제와, 옥살리플라틴 및 파클리탁셀을 조합하여 투여하는 것이 기재된 첨부 문서, 라벨 또는 사용 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  15. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 옥살리플라틴과 병용하여 종양 치료에 사용하기 위한, 파클리탁셀.
  16. 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 옥살리플라틴과 동시에 또는 간격을 두고 투여하여 종양 환자를 치료하기 위한, 파클리탁셀.
  17. 파클리탁셀을 포함하는 키트이며, 종양 환자를 치료하기 위해 상기 파클리탁셀과, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 함유하는 배합제 및 옥살리플라틴을 조합하여 투여하는 것이 기재된 첨부 문서, 라벨 또는 사용 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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