ES2278702T3 - Composicion para el tratamiento de metastasis o del cancer, que contiene fluorouracilo y un agente de transferencia de metilol. - Google Patents
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Abstract
Utilización de 5-fluorouracilo y de un agente de transferencia de metilo seleccionado de entre taurolidina, taurultam y mezclas de los mismos, en la preparación de medicamentos para la utilización simultánea, separada o secuencial en la inhibición del cáncer colorrectal o las metástasis tumorales del mismo en un paciente de cáncer.
Description
Composición para el tratamiento de metástasis o
del cáncer, que contiene fluorouracilo y un agente de transferencia
de metilol.
La presente invención se refiere al campo del
tratamiento de las metástasis tumorales y del cáncer.
El 5-fluorouracilo
(5-FU) es un fármaco antineoplásico con actividad
clínica en una diversidad de tumores, tales como los cánceres de
colon y de recto, de cabeza y cuello, de hígado, de mama y de
páncreas. Un problema del 5-FU es su toxicidad
extrema. Debido a que el 5-FU reconoce células en
división rápida, los efectos secundarios tóxicos principales se
producen en la médula ósea, mucosa intestinal y mucosa oral. De esta
manera, los recuentos de leucocitos y de plaquetas disminuyen
sustancialmente tras la administración. Entre otros efectos
secundarios se incluyen estomatitis, diarrea, náuseas y vómitos.
Entre los efectos secundarios neurológicos se incluyen la
somnolencia y la ataxia. Entre otros efectos secundarios se incluyen
el dolor pectoral, la necrosis miocárdica y la isquemia. También se
producen reacciones inflamatorias, tales como la conjuntivitis aguda
y crónica que conduce a la estenosis de los conductos lacrimales y
al ectropión.
La monoterapia con 5-FU sólo
resulta en la remisión tumoral en aproximadamente 20% a 25% de los
pacientes, y el tiempo medio de remisión únicamente es de
aproximadamente 6 a 8 meses.
Aunque se ha propuesto la quimioterapia de
combinación con 5-FU y con otros agentes
antineoplásicos, típicamente los otros agentes antineoplásicos no
proporcionan ningún beneficio sustantivo adicional respecto al
tratamiento con 5-FU solo.
De esta manera, sigue existiendo una necesidad
significativa en la técnica de terapias nuevas y mejoradas de
tratamiento del cáncer.
De acuerdo con la presente invención, el
crecimiento y metástasis tumorales resultan inhibidas en un paciente
de cáncer mediante la administración a dicho paciente de una terapia
de combinación que comprende cantidades efectivas de
5-FU y un agente de transferencia de metilol
seleccionado de entre taurolidina y taurultam y mezclas de los
mismos.
Inesperadamente se ha descubierto que los
agentes de transferencia de metilol seleccionados de entre
taurolidina y taurultam potencian o incrementan sustancialmente los
efectos antineoplásicos del 5-FU en una terapia de
combinación para la inhibición de las metástasis tumorales y para el
tratamiento del cáncer en los pacientes. Estos agentes de
transferencia de metilol también reducen sustancialmente los efectos
secundarios tóxicos del 5-FU.
Entre los agentes de transferencia de metilo se
incluyen los compuestos que contienen metilol, tales como
taurolidina y taurultam. Los compuestos taurolidina y taurultam se
dan a conocer en la patente US nº 5.210.083. Los agentes de
transferencia de metilol para la utilización de acuerdo con la
presente invención son taurolidina, taurultam y las mezclas de los
mismos.
La invención implica el tratamiento de cánceres
seleccionados de entre el grupo que consiste en cáncer colorrectal,
así como la inhibición de las metástasis tumorales de los mismos.
Una realización particularmente preferente de la invención es el
tratamiento del cáncer colorrectal.
Las dosis diarias efectivas de
5-FU pueden encontrarse comprendidas entre 0,1 y
1.000 mg por unidad de dosificación farmacéutica. Las dosis
efectivas de 5-FU también pueden encontrarse
comprendidas en el intervalo entre 100 y 5.000 mg/m^{2} de
superficie corporal, preferentemente entre 200 y 1.000 mg/m^{2} de
área de superficie corporal, más preferentemente entre 500 y 600
mg/m^{2} de área de superficie corporal. El 5-FU
habitualmente se proporciona en ampollas para inyección de 250 mg o
de 500 mg, o en cápsulas de 250 mg para la administración oral.
Las dosis efectivas de un agente de
transferencia de metilol de acuerdo con la presente invención pueden
comprender unidades de dosificación farmacéutica comprendidas en el
intervalo entre 0,1 y 1.000 mg/kg. Las dosis preferentes pueden
encontrarse comprendidas en el intervalo entre 10 y 20 gramos de
taurolidina, de taurultam o de una mezcla de los mismos, por
administración.
Las unidades de dosificación farmacéutica de la
terapia combina de la presente invención pueden administrarse
mediante cualquier vía adecuada, que puede incluir la administración
oral, tópica o peritoneal, por ejemplo subcutáneamente,
intraperitonealmente, intramuscularmente o intravenosamente, por
ejemplo mediante infusión o inyección.
En las realizaciones preferentes, se administran
250 ml de solución de taurolidina al 2% mediante infusión
intravenosa 1 a 6 veces al día, más preferentemente 1 a 4 veces al
día, durante un periodo de tratamiento, concurrentemente o
secuencialmente con la administración de 5-FU a una
dosis preferente comprendida en el intervalo entre 500 y 600
mg/m^{2} de área de superficie corporal. De acuerdo con una
realización, se administra 5-FU mediante inyección
intravenosa de bolo a una dosis de 500 mg/m^{2} de área de
superficie corporal 1 a 3 días por semana durante un total de tres
semanas durante un periodo de tratamiento que incluye la
administración de taurolidina y/o de taurultam. En una realización
alternativa, se administran 600 mg/m^{2} de inyección intravenosa
de bolo 1 a 2 veces por semana durante un periodo de tratamiento de
tres semanas, junto con la administración de taurolidina y/o de
taurultam tal como se ha indicado anteriormente.
En contraste con otros agentes antineoplásicos,
los agentes de transferencia de metilol, tales como la taurolidina y
el taurultam, inesperada y sustancialmente potencian o incrementan
los efectos antineoplásicos del 5-FU, y reducen
sustancialmente los efectos secundarios tóxicos extremos del
5-FU, por ejemplo la mielosupresión, la estomatitis,
la diarrea, las náuseas y los vómitos, sin reducir su eficacia. De
acuerdo con ello, con una terapia de combinación de
5-FU y un agente de transferencia de metilol, tal
como taurolidina y/o taurultam, puede reducirse la cantidad de
5-FU para conseguir la misma actividad que dosis
mayores de 5-FU solo, encontrando simultáneamente
menos efectos secundarios tóxicos. Alternativamente, puede
utilizarse una terapia de combinación de acuerdo con la presente
invención con los mismos niveles de dosis de 5-FU
que la monoterapia con 5-FU, consiguiendo
simultáneamente resultados antineoplásicos incrementados
conjuntamente con menos efectos secundarios.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
el ejemplo siguiente.
Las líneas celulares colorrectales humanas SW
480 (primaria), SW 620 (metastásica) y W 707 (metastásica) se
incubaron con lo siguiente: medio de cultivo (control), taurolidina
a dosis de 5, 10, 25, 50 y 100 \mug/ml, y
5-fluorouracilo (5-FU) a dosis de 5,
10, 25, 50 y 100 \muM. Se sometió a ensayo 5-FU
solo y conjuntamente con taurolidina. Se evaluaron la proliferación
celular, la apoptosis y el ciclo celular.
Se produjo una reducción significativa de la
proliferación de las células tumorales a las 24 horas. No se produjo
ningún incremento significativo de la apoptosis inducida por
taurolidina y la taurolidina no alteró las fases del ciclo celular.
Se produjo un incremento de la liberación de LDH (p=0,0011), que se
correlacionaba con la inhibición de la proliferación tumoral. Se
observó que la taurolidina incrementaba los efectos de dosis dadas
de 5-FU (p=0,0001).
Claims (2)
1. Utilización de
5-fluorouracilo y de un agente de transferencia de
metilo seleccionado de entre taurolidina, taurultam y mezclas de
los mismos, en la preparación de medicamentos para la utilización
simultánea, separada o secuencial en la inhibición del cáncer
colorrectal o las metástasis tumorales del mismo en un paciente de
cáncer.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho 5-fluorouracilo y dicho agente de
transferencia de metilol se presentaron, cada uno, como unidades
separadas de dosificación farmacéutica.
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