ES2248351T3 - Halogenuros de 7,9-guaninio disustituidos como inhibidores de tolemerasa. - Google Patents
Halogenuros de 7,9-guaninio disustituidos como inhibidores de tolemerasa.Info
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Abstract
Haluros de guaninio 7, 9-disustituidos de fórmula (I) en los que X es halógeno; y R1 y R2 representan cada uno independientemente: fenilo insustituido; fenilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes elegidos de halógeno, fenilo insustituido y fenilo sustituido por haloalquilo(C1-C6); o naftilo.
Description
Halogenuros de 7,9-guaninio
disustituidos como inhibidores de tolemerasa.
La presente invención se refiere a los compuestos
que inhiben actividad telomerasa, a un procedimiento para su
preparación, a su uso como medicamentos y a las composiciones
farmacéuticas que los comprenden.
El cáncer es una de las causas principales de
enfermedad y la segunda causa que conduce a la muerte en el mundo
occidental. La mayoría de los pacientes de cáncer mueren aún debido
a la enfermedad metastática. A pesar del gran incremento en el
conocimiento y comprensión de los mecanismos reguladores implicados
en la aparición de malignidad, los tratamientos actualmente
disponibles (que incluyen cirugía, radiación y una diversidad de
fármacos citorreductores y basados en hormonas, usados solos o en
combinación), son aún altamente inespecíficos y tóxicos para el
paciente, causando efectos secundarios graves que incluyen náusea y
vómitos, pérdida del cabello, diarrea, fatiga y ulceraciones. Estos
problemas evidencian la necesidad de terapias anticancerígenas
nuevas y más
eficaces.
eficaces.
Recientemente ha empezado a emerger una
comprensión de los mecanismos por los cuales las células normales
alcanzan el estado de senescencia replicativa, es decir, la pérdida
de capacidad proliferativa que sufren las células normalmente en los
procesos de envejecimiento celular y a este respecto la telomerasa
parece tener un papel
central.
central.
La telomerasa es una enzima ribonucleoproteica
responsable en la mayoría de los eucariontes de la replicación
completa y mantenimiento de los extremos de los cromosomas, o
telómeros, los cuales se componen de secuencias de DNA repetidas (en
particular los telómeros humanos están formados por repeticiones
5'-TTAGGG). La telomerasa se une al DNA de los
telómeros usando como una plantilla una secuencia contenida en el
componente de RNA de la enzima necesario para la adición de las
repeticiones de la secuencia corta al extremo del cromosoma 3 (véase
Blackburn 1992, Annu. Rev. Biochem., 61,
113-129). En la mayoría de las células somáticas
humanas no se puede detectar la actividad telomerasa y los telómeros
se acortan con las sucesivas divisiones celulares: de hecho dividir
activamente células normales tiene el potencial de perder
50-200 pares de bases después de cada ronda de
división celular, dando como resultado el acortamiento de los
telómeros. Recientemente se ha especulado que la pérdida acumulativa
del DNA telomérico durante divisiones celulares repetidas puede
actuar como un activador para la senescencia celular y el
envejecimiento, y que la regulación de la telomerasa puede tener
implicaciones biológicas importantes (véase Harley 1991, Mutation
Research, 256, 271-282). De hecho en la ausencia
de telomerasa, el acortamiento de los telómeros conducirá
eventualmente a senescencia celular mediante diversos mecanismos.
Este fenómeno, que se piensa que es responsable del envejecimiento
celular, se llama el "reloj mitótico" (véase Holt y col.
Nat. Biotechnol., 1996, 15, 1734-1741). El
documento WO 99/65875 se refiere a los procedimientos y
composiciones para inhibir la actividad de la telomerasa usando
ciertos derivados de isatina.
El documento WO 01/02394 se refiere al uso de
ciertos derivados de indol para inhibir la actividad telomerasa.
La actividad telomerasa se restauró en líneas
celulares inmortalizadas y en más del 85% de los tumores humanos,
manteniendo así la longitud de los telómeros estable (véase Shay,
J.W. y Bacchetti, S. Eur J. Cancer, 1997, 33,
787-791). Así en las células cancerígenas que tienen
actividad telomerasa y donde el fenotipo maligno se debe a la
pérdida del ciclo celular u otro daño genético, el DNA telomérico no
se pierde durante la división celular y los telómeros se mantienen,
permitiendo de este modo a las células cancerígenas llegar a ser
inmortales, conduciendo a un pronóstico terminal para el
paciente.
Los inhibidores de telomerasa pueden conducir al
acortamiento de los telómeros en tumores y fenotipo de senescencia
subsiguiente (véase Feng y col., Science, 1995, 269,
1236-1241). Además, se ha mostrado recientemente
(Hahn y col., Nature Med., 1999, 5,
1164-1170) que la inhibición de la actividad
telomerasa expresando en las células tumorales una forma
catalíticamente inactiva de la TERT (Trascriptasa Reversa de la
Telomerasa, la subunidad catalítica de la enzima) humana puede
causar acortamiento de los telómeros y arresto del crecimiento
celular y la apoptosis. Además los péptidos-ácidos nucleicos o los
oligómeros 2'-O-MeRNA
complementarios a la región plantilla del componente de RNA de la
enzima se ha comunicado que causan inhibición de la actividad
telomerasa, acortamiento de telómeros y muerte celular en ciertas
líneas celulares tumorales (véase Herbert y col., PNAS, 1999,
96, 14275-14281; Shammas y col.,
Oncogene, 1999, 18, 6191-6200). Estos datos
dan soporte a inhibición de la actividad telomerasa como un
procedimiento innovador, selectivo y útil para el desarrollo de
nuevos agentes anticancerígenos.
Estos compuestos que inhiben actividad telomerasa
se pueden usar para tratar cáncer, ya que las células cancerígenas
expresan actividad telomerasa, mientras que las células humanas
somáticas normales usualmente no expresan actividad telomerasa a
niveles biológicamente relevantes (es decir, a niveles suficientes
para mantener la longitud de los telómeros durante muchas divisiones
celulares). También se reduce la longitud de los telómeros en
tumores comparada con células no transformadas proporcionando la
posibilidad de una ventana terapéutica (véase Nalamura y col.,
Cancer Letters 158, 2000, 179-184). Por lo
tanto existe una necesidad para encontrar moléculas que inhiben la
actividad de la telomerasa e interfieren con el crecimiento de
muchos tipos de cáncer.
La presente invención satisface tal necesidad
proporcionando un procedimiento altamente general de tratar muchas
-si no la mayoría de las- malignidades, como se demostró mediante
las líneas celulares tumorales y los tumores altamente diversos que
tienen actividad telomerasa. Dado que los compuestos de la presente
invención pueden ser efectivos en proporcionar tratamientos que
discriminan entre células normales y malignas en un alto grado,
evitando muchos de los efectos colaterales deletéreos con los
regímenes quimioterapéuticos más corrientes los cuales dependen de
agentes que matan células que se dividen indiscriminadamente,
también esperan presentar mayor seguridad y carecer de efectos
tóxicos en comparación con agentes anticancerígenos
quimioterapéuticos tradicionales.
La presente invención se refiere a derivados
purínicos novedosos activos como inhibidores de la telomerasa, a su
uso como agentes terapéuticos, en particular como agentes
antitumorales, a un procedimiento para su preparación y a
composiciones farmacéuticas que los comprenden. Estos y otros
aspectos de la invención se describen en mayor detalle más
adelante.
Objeto de la presente invención son haluros de
guaninio 7,9 disustituidos de fórmula (I)
en los
que
X es halógeno; y
R1 y R2 representan cada uno independientemente;
fenilo insustituido, fenilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes
elegidos de halógeno, fenilo insustituido y fenilo sustituido por
haloalquilo(C_{1}-C_{6}); o naftilo.
Los compuestos descritos en el presente documento
contienen un grupo carbonilo cetónico como parte de un anillo
heterocíclico. Tal grupo carbonilo puede existir en parte o
principalmente en la forma "ceto" y en parte o principalmente
como forma "enol" del grupo cetona presente. Compuestos de la
presente invención se significan por incluir ambas formas
tautoméricas "ceto" y "enol". Los compuestos descritos en
el presente documento contienen uno o más grupos "imina" o
"enamina" o combinaciones de los mismos. Tales grupos pueden
existir en parte o principalmente en la forma "imina" y en
parte o principalmente como una o más formas "enamina" de cada
grupo presente. Compuestos de la presente invención que tienen
dichos grupos "imina" o "enamina" se significan por
incluir tanto formas tautómeras "imina" como "enamina". Se
entiende por lo tanto que la presente invención incluye en su
alcance todas las formas tautómeras posibles de los compuestos de
fórmula (I) representados por las siguientes fórmulas tautómeras
(Ia)-(Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1} y R_{2} son como se definen
anteriormente. De acuerdo con ello, los compuestos químicos
proporcionados por la presente invención se llaman durante toda la
descripción de la invención de acuerdo con su nomenclatura química
proporcionada por los compuestos de fórmula (I), (Ia)-(Id) sobre la
base de la evidencia estructural validada por la gente experta en la
técnica. Los compuestos de fórmula (I), (Ia)-(Id) se definen en el
siguiente documento como los "compuestos de la presente
invención", los "compuestos de la invención", y/o los
"principios activos de las composiciones farmacéuticas de la
invención".
Mediante el término "halógeno" o "halo"
como se usa en el presente documento, se quiere decir cloro, bromo,
yodo o flúor, preferiblemente es cloro o flúor.
El
alquilo(C_{1}-C_{6}) es, preferiblemente,
alquilo(C_{1}-C_{4}), en particular
metilo o etilo.
Los compuestos preferidos de la invención son
compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en los que X
es halógeno; y R_{1} y R_{2} representan, cada uno
independientemente, fenilo sustituido por halógeno o fenilo
insustituido; o naftilo.
Ejemplos de los compuestos preferidos de la
invención son:
bromuro de
2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 1);
bromuro de
2-amino-7,9-bis[(1,1-bifenil)-4-ilmetil]-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 2);
bromuro de
2-amino-7,9-bis{[4'-(clorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 3);
bromuro de
2-amino-7,9-bis(3,4-diclorobencil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 4);
bromuro de
2-amino-7,9-dibencil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 5);
bromuro de
2-amino-9-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-7-(2-neftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 6); y
bromuro de
2-amino-7-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-9-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-4-io
(compuesto 7).
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para inhibir la enzima telomerasa, el cual comprende
poner en contacto dicha enzima con una cantidad efectiva de un
compuesto que tiene la fórmula (I) anterior.
Un objeto adicional de la presente invención es
un procedimiento para tratar una enfermedad moduladora de la
telomerasa, la cual comprende administrar a un mamífero una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (II)
anterior.
Aún un objeto adicional de la presente invención
es un procedimiento para tratar una enfermedad cancerosa relacionada
con un crecimiento celular canceroso perturbado mediado por la
actividad de la enzima telomerasa, el cual comprende administrar a
un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
que tiene la fórmula (I) anterior.
Aún un objeto adicional de la presente invención
es un procedimiento para tratar un cáncer, el cual comprende
administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto que tiene la fórmula (I) anterior.
De acuerdo a aún otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento el cual implica el uso de un compuesto
que tiene la fórmula (I) anterior en la preparación de un
medicamento. En realizaciones particulares, el medicamento es para
tratar un trastorno proliferativo (por ejemplo un cáncer). La
presente invención por lo tanto proporciona también un compuesto que
tiene la fórmula (I) anterior para usar en la preparación de un
medicamento que tiene una actividad anticancerígena.
Aún un objeto adicional de la presente invención
es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un
vehículo y/o disolvente farmacéuticamente aceptable y, como un
principio activo, un compuesto de fórmula (I) como se define
anteriormente.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, en la
preparación de un medicamento para usar como agente antitumoral.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de haluros de
guaninio 7,9 disustituidos de fórmula (I) como se define
anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar
mediante un procedimiento que comprende:
\newpage
la reacción del compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
(III)
en la
que
X es un grupo saliente adecuado y R_{2} es como
se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula
(IV)
en la que R_{2} es como se define
anteriormente;
y
la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V)
en la
que
X es un grupo saliente adecuado y R_{1} =
R_{2} o, más preferiblemente, en el que R_{1} es diferente de
R_{2} como se define anteriormente, obteniendo entonces un
compuesto de fórmula (I).
Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un
halógeno, preferiblemente Cl, Br o I; tosilato; mesilato;
trifluoroacetato o triflato.
Cuando la reacción entre un compuesto de fórmula
(II) como se define anteriormente y un compuesto de fórmula (III)
como se define anteriormente se lleva a cabo en dimetilsulfóxido
(DMSO), o DMF, a una temperatura que varía entre aproximadamente
20ºC y aproximadamente 60ºC, durante un tiempo de aproximadamente 1
hora a aproximadamente 6 horas, como se describe, por ejemplo, en
J. Org. Chem. 1996, 4180 o Synth. Comm. 1990, 2459, un
derivado monosustituido de fórmula (IV) como se define anteriormente
se puede obtener y usar en la preparación de compuestos de fórmula
(I) tanto simétricos (donde R_{1}= R_{2}) como asimétricos
(donde R_{1} es diferente de R_{2}) como se describe
anteriormente. La reacción entre un compuesto de fórmula (IV), y un
compuesto de fórmula (V), se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un
disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF),
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o tolueno, a una
temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente
120ºC, durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente
15 horas, siguiendo, por ejemplo, procedimientos de la bibliografía
como se comunican en J. Med. Chem. 1980, 357.
Ejemplos de compuestos preparados de acuerdo con
este procedimiento son compuestos 1, 6, 7.
Un compuesto de fórmula (IV) se puede representar
también mediante las siguientes formas tautómeras (IVa), (IVb),
(IVc) y (IVd):
en las que R_{2} es como se
define
anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1}=
R_{2} son como se define anteriormente se puede preparar
alternativamente mediante un procedimiento que comprende la reacción
de un compuesto de fórmula (II) como se define anteriormente, con un
compuesto de fórmula (III) como se define anteriormente en un
disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF),
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o tolueno, a una
temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente
120ºC, durante un tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente
15 horas, siguiendo, por ejemplo, procedimientos de bibliografía
como se notifican en J. Med. Chem. 1980, 357.
Ejemplos de compuestos preparados de acuerdo a
este procedimiento son compuestos 1-5.
Compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) son
compuestos conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos
conocidos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II), el cual es el
producto natural guanosina y un compuesto de fórmula (III) se puede
preparar siguiendo procedimientos bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (III) se puede preparar mediante
reacción de halogenación, con muchos procedimientos conocidos por
personas expertas en la técnica, empezando a partir de los alcoholes
correspondientes que están disponibles comercialmente o
alternativamente se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los
ésteres comerciales correspondientes, mediante procedimientos
estándar.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo
oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas,
disoluciones líquidas o suspensiones; rectalmente, en forma de
supositorios, parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente,
intravenosamente, intradérmicamente o subcutáneamente; o
tópicamente.
La dosificación depende de, por ejemplo, el
compuesto de la investigación empleada, la edad, peso, condición del
paciente y vía de administración; se pueden ajustar regímenes de
dosificación específicos a cualquier individuo particular sobre la
base de la necesidad individual y el juicio profesional del personal
que administra o supervisa la administración de lo compuestos
mencionados.
Para humanos, la terapia con los compuestos
descritos incluye dosis de una formulación farmacéutica que
comprende uno o más de los compuestos de la invención que son de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg. Preferiblemente,
la dosificación es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10
mg/ml. Las dosificaciones variarán de acuerdo con, por ejemplo, la
afección del paciente y el tipo de enfermedad que se está tratando.
Una dosificación se puede administrar una vez o se puede dividir en
un número de dosis menores para administrarse a diversos intervalos
de tiempo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen,
como un ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un vehículo
y/o diluyente farmacéuticamente aceptable están también dentro del
alcance de la presente invención.
Estar composiciones farmacéuticas contienen una
cantidad de ingrediente activo, la cual es terapéuticamente efectiva
para mostrar actividad antileucémica y/o antitumoral. También se
pueden incluir como una parte de las composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la invención, agentes de unión farmacéuticamente
aceptables y/o materiales coadyuvantes. Los ingredientes activos se
pueden mezclar también con otros principios activos, los cuales no
perjudican la acción deseada y/o suplementan la acción deseada.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo
procedimientos convencionales y se pueden administrar en una forma
farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden
contener, conjuntamente con el compuesto activo, diluyentes, por
ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o
almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido
esteárico, magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol;
agentes de unión, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa o
polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo un almidón,
ácido algínico, alginatos o glicolato de sodio almidón; mezclas
efervescentes; productos de tinción; agentes edulcorantes, por
ejemplo, sacarosa o sacarina; agentes aromatizantes, por ejemplo
menta, metilsalicilato o aroma de naranja; agentes humectantes tales
como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general,
sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en
formulaciones farmacéuticas. Cuando la forma de la unidad de
osificación es una cápsula, puede contener, además de material de
los tipos anteriores, un vehículo líquido tal como, por ejemplo, un
ácido graso.
Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden
elaborar de manera conocida, por ejemplo, por medio de
procedimientos de mezcla, granulación, formación de comprimidos,
recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las
dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por
ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden
contener como vehículo, por ejemplo sacarosa o sacarosa con
glicerina y/o manitol y/o sorbitol; en particular, un jarabe para
administrarse a pacientes diabéticos puede contener como vehículos
sólo productos no metabolizables a glucosa, o metabolizables en muy
pequeña cantidad a glucosa, por ejemplo sorbitol.
La suspensión y las emulsiones pueden contener
como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de
sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o
polivinilalcohol. Las suspensiones o disoluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener, conjuntamente con el compuesto
activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua
estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo
propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína.
Las disoluciones para inyecciones intravenosas o
infusiones pueden estar contenidas en forma de vehículo, por
ejemplo, agua estéril, o preferiblemente pueden estar en forma de
disolución salina estéril, acuosa, isotónica.
Las disoluciones o suspensiones para
administración terapéutica parenteral pueden contener también
agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o
metilparabenos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o
bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido
etilendiamintetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como
cloruro de sodio o dextrosa.
La preparación parenteral se puede encerrar en
ampollas, jeringuillas disponibles o viales de dosis múltiple hechos
de vidrio o plástico.
Los supositorios pueden contener con el compuesto
activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
mantequilla de coca, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de
ácido graso de polioxietileno sorbitán o lecitina.
Composiciones para aplicación tópica, tales como,
por ejemplo, cremas, lociones o pastas, pueden prepararse, por
ejemplo, mezclando el ingrediente activo con un excipiente
convencional oleaginoso o emulsionante.
La actividad telomerasa de los compuestos de la
invención se ha evaluado usando un ensayo basado en placa
ultrarrápido. El procedimiento demostró ser sensible, seguro y capaz
de identificar reproduciblemente compuestos que inhiben la actividad
telomerasa de una manera dependiente de dosis. Otros procedimientos
para determinar la concentración inhibidora de un compuesto de la
invención contra telomerasa se pueden emplear como será patente para
una persona experta en la técnica en base a la discusión en el
presente documento.
Brevemente, la mezcla de ensayo está constituida
por:
- -
- enzima telomerasa diluida en un tampón, la composición del cual se selecciona para mantener la actividad enzimática estable a lo largo de la duración del ensayo.
- -
- DNTPs, desoxinucleótidos 5'-difosfato.
- -
- Oligo biotinilado como cebador
- -
- concentraciones incrementantes de los compuestos de prueba/control positivo.
Después de dos horas de incubación a 37º grados
las repeticiones de los telómeros añadidos se evalúan mediante
hibridación en disolución con una sonda oligonucleotídica corta
etiquetada en 3' .
La extensión de la hibridación se cuantificó
después transfiriendo la mezcla de reacción en una placa
ultrarrápida revestida con estreptavidina, donde tiene lugar la
unión entre biotina y estreptavidina.
La actividad telomerasa es proporcional a la
radiactividad medida y la actividad inhibidora de los compuestos se
evalúa como CI_{50} usando el programa de ajuste Sigma Plot.
Con el procedimiento anteriormente descrito, se
determinaron los valores CI_{50} de los compuestos de la presente
invención.
Los resultados relativos a una selección
representativa de compuestos de la invención se muestran en la
siguiente tabla 1.
| Compuesto | CI_{50} (\muM) |
| 1 | 10 |
| 2 | 2 |
| 4 | 10 |
| 7 | 4 |
Los datos comunicados en la tabla 1 muestran
claramente la actividad de los compuestos de acuerdo a la invención
como inhibidores de telomerasa.
Un cuerpo humano o animal puede tratarse así
mediante un procedimiento, el cual comprende la administración a él
de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula (I) o una sal del mismo. La condición del humano o animal
se puede mejorar de este modo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar bien como agentes individuales o bien, alternativamente,
en combinación con uno o más agentes anticancerígenos, incluyendo,
por ejemplo, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes
alquilantes, antibióticos, agentes antimicrotúbulos, agentes
hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón,
inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores
COX-2), inhibidores de metalomatrizproteasa,
inhibidores de quinasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes
receptores anti-factor de crecimiento, agentes
anti-HER, agentes anti-EGRF,
inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de la ruta de
transducción de señales ras-raf, inhibidores del
ciclo celular, agentes de unión a tubulina y agentes
antiangiogénesis.
Las combinaciones de fármacos se administran en
un intento de obtener un efecto sinérgico en la mayoría de los
cánceres, por ejemplo, carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas y
leucemias y/o para reducir o eliminar el surgimiento de células
resistentes a fármacos y/o para reducir efectos secundarios de cada
fármaco.
Es por lo tanto un aspecto aún adicional de la
presente invención una terapia anticancerígena combinada la cual
comprende administrar un compuesto de acuerdo con la invención con
al menos un agente anticancerígeno distinto. El uso combinado de
sustancias activas proporciona efecto terapéutico mejorado con
respecto a emplear sólo los agentes individuales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar
con al menos un agente anticancerígeno distinto en una formulación
anticancerígena fija o se pueden administrar con al menos un agente
anticancerígeno distinto en cualquier orden deseado.
Es también un agente adicional de la invención un
producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I) de la
invención y uno o más agentes anticancerígenos para uso simultáneo,
separado o secuencial en terapia anticancerígena.
Los agentes anticancerígenos adecuados para la
combinación con los compuestos de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a:
- -
- inhibidores de topoisomerasa I que comprenden, por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como, por ejemplo, etopósido y tenipósido; camptotecina y derivados de camptotecina incluyendo, por ejemplo, irinotecan, SN-38, tipotecan, 9-amino-captotecina, 10,11-metilenodioxi camptotecina y 9 nitro-camptotecina (rubutecan);
- -
- agentes alquilantes que incluyen mostazas de nitrógeno tales como, por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, melphalan, mostaza de uracilo y estramustina; alquilsulfonatos tales como, por ejemplo, busulfan improsulfan y piposulfan; oxafosforinas tales como por ejemplo, ifosfamida, ciclofosfamida, perfosfamida, y trofosfamida; derivados de platino tales como, por ejemplo, oxaliplatino, carboplatino y cisplatino; nitrosoureas tales como, por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina;
\newpage
- -
- agentes antimitóticos que incluyen taxanos tales como, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel; alcaloides de vinca tales como, por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vindesina; y agentes microtubulares novedosos tales como, por ejemplo, análogos de epotilona, análogos de discodermolida y análogos de eleuterobina;
- -
- antimetabolitos que incluyen purinas tales como, por ejemplo, 6-mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, alopurinol, cladribina, fludarabina, pentostatina, y 2-cloro adenosina; fluoropirimidinas tales como, por ejemplo, 5-FU, fluiorodesoxiuridina, ftorafur, 5'-desoxifluorouridina, UFT, S-1 y capecinabina; y nucleósidos de pirimidina tales como, por ejemplo, deoxocitidina, arabinósido de citosina, 5-azacitosina, gemcitabina, y arabinósido de 5-azacitosina; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina);
- -
- hormonas, análogos hormonales y antagonistas hormonales incluyendo antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo megestrol y acetato), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, borazol y exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona), agonistas de LHRH y antagonistas (por ejemplo acetato de goreselina y luprolide) e inhibidores de testosterona 5a-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida;
- -
- antibióticos antitumorales que incluyen antraciclinas y antracenodionas tales como, por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona;
- -
- inhibidores de farnesiltransferasa incluyen, por ejemplo, SCH 44342, RPR 113228, BZA 5B y PD 161956;
- -
- agentes antiinvasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tales como, por ejemplo, marimastat e inhibidores de funciones del receptor activador de uroquinasa plasminógeno);
- -
- las funciones de los inhibidores de factores de crecimiento (por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos) incluyen anticuerpos contra los factores de crecimiento, anticuerpos contra los receptores de los factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa;
- -
- agentes antiangiogénicos tales como, por ejemplo, linomida, inhibidores de función de integrina av\beta3, angiostatina, razoxina, SU 5416, SU 6668, AGM 1470 (TNP-470), un análogo sintético de fumagilina, un producto segregado naturalmente por el hongo Aspergillus fumigates fresenius, factor 4 de plaquetas (endostatina), talidomida, marimascat (BB-2516) y batimastat (BB-94);
- -
- inhibidores de ciclooxigenasa (COX), preferiblemente inhibidores COX-2 tales como, por ejemplo, celecoxib, parecoxib, rofecoxib, valecoxib y JTE 5222; y
- -
- inhibidores del ciclo celular tales como, por ejemplo, flavopiridoles.
En un aspecto adicional de esta invención, se
proporciona un procedimiento de tratar un cáncer que comprende
administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente
anticancerígeno. En un aspecto preferido de la presente invención,
se contempla la combinación de un compuesto de fórmula (I) como se
define anteriormente con al menos un agente antiangiogénesis.
Los términos "neoplasma maligno",
"cáncer", "tumor" y "cáncer de tumor sólido" se usan
intercambiablemente en el presente documento para referirse a la
afección bien conocida por aquellos expertos en la técnica como la
enfermedad que amenaza la vida comúnmente referida simplemente como
"cáncer". El término "cáncer" como se usa en el presente
documento, significa una enfermedad caracterizada por crecimiento
excesivo, incontrolado de células anormales, las cuales invaden y
destruyen otros tejidos e incluyen todos los cánceres humanos tales
como carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas. Por ejemplo, el
término "cáncer" comprende próstata, mama, pulmón, colorrectal,
vejiga, uterino, piel, riñón, pancreático, ovario, hígado y cáncer
de estómago.
Mediante el término "agente
quimioterapéutico" como se usa en el presente documento, se
quiere decir una sustancia química o fármaco usado para tratar una
enfermedad; el término se aplica más frecuentemente a tales
sustancias o fármacos, los cuales se usan principalmente para el
tratamiento de cáncer.
Mediante el término "tratar" como se usa en
el presente documento, se quiere decir revertir, aliviar, mejorar,
limitar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección
al cual se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno
o afección. El término "tratamiento" como se usa en el presente
documento, se refiere al acto de tratar según se definió
"tratar" inmediatamente antes.
Mediante el término "procedimiento" como se
usa en el presente documento, se quiere decir maneras, medios,
técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada
incluyendo, pero no limitados a, aquellas maneras, medios, técnicas
y procedimientos bien conocidos por, practicantes de las técnicas
químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas, y médicas.
Mediante el término "administrado" o
"administrar" como se usa en el presente documento, se quiere
decir procedimientos de desarrollo estándar, por ejemplo
administración parenteral, incluyendo infusión continua e
inyecciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas, y
administración oral.
El término "modulado" como se usa en el
presente documento incluye, dirigido, provocado de forma controlada,
modulado e inducido.
Mediante el término "mamífero" como se usa
en el presente documento, se quiere decir cualquiera de una clase de
vertebrados superiores de sangre caliente, que alimentan a sus crías
con leche segregada mediante glándulas mamarias, que tienen la piel
usualmente más o menos cubierta con pelo, e incluye a los
humanos.
Mediante el término "vehículo farmacéuticamente
aceptable" como se usa en el presente documento, se quiere decir
un vehículo o diluyente que no causa irritación significativa a un
organismo y no deroga la actividad biológica u propiedades de los
compuestos administrados.
Mediante el término "excipiente" como se usa
en el presente documento, se quiere decir una sustancia inerte
añadida a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente
la administración de un compuesto.
Mediante el término "enfermedad" como se
usan en el presente documento, se quiere decir una clase o caso de
disfunción de un ser vivo que interfiere con la función corporal
normal.
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo para
propósitos de ejemplificación y no se desean para limitar el alcance
de la invención descrita en términos generales anteriormente.
Compuesto
1
Una mezcla de hidrato de guanosina (2,83 g, 10
mmoles) y bromuro de 2-naftilmetilo (4,41 g, 20
mmoles) en N,N-dimetilacetamida (100 ml) se agitó a
90ºC durante 3 horas.
Después de la evaporación del disolvente bajo
presión reducida el producto en bruto de reacción se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: diclorometano/metanol
10:1) produciendo bromuro de
2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purina-7-io
como un sólido blanco. Rendimiento: 40%.
RMN-^{1}H (400 Mhz,
DMSOd_{6}), ppm: 5,5 (2H, s), 5,8 (2H, s), 6,95 (2H, s),
7,4-8,0 (m,14H), 9,35 (1H, s).
Mediante procedimiento análogo se preparan los
siguientes compuestos:
Bromuro de
2-amino-7,9-bis[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 2).
- RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
- 5,4 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,2 (2H, s.a.), 7,2-7,8 (18H, m), 9,5 (1H, s), 11,7 (11H, s.a.).
Bromuro de
2-amino-7,9-bis{[4'-(clorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 3).
- RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
- 4,65 (4H, s), 5,25 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,1-7,7 (17H, m), 9,3 (1H, s), 11,8 (1H, s.a.).
Bromuro de
2-amino-7,9-bis(3,4-diclorobencil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 4).
- RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
- 5,3 (2H, s), 5,6 (2H, s), 7,1 (2H, s.a.), 7,2-7,8 (6H, m), 9,3 (1H, s).
Bromuro de
2-amino-7,9-dibencil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 5).
- RMN-^{1}H (400 Mhz, DMSOd_{6}), ppm:
- 5,3 (2H, s), 5,6 (2H, s), 6,95 (2H, s.a.), 7,2-7,5 (10H, m), 9,3 (1H, s).
Compuesto
1
A una disolución de hidrato de guanosina (570 mg;
2 mmol) en DMSO anhidro (3 ml) bajo argón se añade bromuro de
2-naftilmetilo (1,075 g; 4,8 mmol) y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade
HCl acuoso concentrado (1,5 ml), a mezcla se agita durante 0,5
horas, después se vierte en metanol (20 ml). La disolución se
concentra y se añade 2:1 diclorometano/metanol (5 ml). El
precipitado blanco se filtra y lava con diclorometano. De este modo
se obtiene y usa para la segunda etapa clorhidrato de
7-(2-naftilmetil) guanina (rendimiento del 90%). Se
suspenden clorhidrato de 7-(2-naftilmetil) guanina
(200 mg, 0,62 mmol) y bromuro de 2-naftilmetilo (144
mg, 0,65 mol) en N,N-dimetilacetamida (15 ml) y la
mezcla se agita a 90ºC durante 3 horas. El disolvente se evapora
bajo presión reducida y el producto de reacción en bruto se purifica
por cromatografía ultrarrápida (eluyente 10:1 diclorometano/metanol)
produciendo bromuro de
2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purina-7-io
como un sólido blanco. Rendimiento: 35%.
El siguiente compuesto se prepara mediante un
procedimiento análogo:
Bromuro de
2-amino-7-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-9-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-hidruro-1H-purin-7-io
(compuesto 7).
RMN-^{1}H (400 Mhz,
DMSOd_{6}), ppm: 5,5 (2H, s), 5,65 (2H, s), 7,2 (2H, s.a.),
7,3-8,0 (16H, m), 9,5 (1H, s).
Compuesto
6
Se suspenden clorhidrato de
7-(2-naftilmetil) guanina (200 mg; 0,62 mmol) y
cloruro de
(1,1'-bifenil)-4-ilmetilo
(132 mg; 0,65 mmol) en N,N-dimetilacetamida (15 ml)
y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el producto de reacción en bruto se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente, 10:1
diclorometano/metanol) produciendo bromuro de
2-amino-9-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-7-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purina-7-io
como un sólido blanco (rendimiento del 31%).
RMN-^{1}H (400 Mhz,
DMSOd_{6}), ppm: 5,3 (2H, s), 5,7 (2H, s), 7,2 (2H, s.a.),
7,3-7,8 (16H, m), 9,35 (1H, s).
Una composición inyectable farmacéutica se puede
elaborar disolviendo 50 g de bromuro de
3-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 1) en propilenglicol estéril (1000 ml) y sellando en
ampollas de 1-5 ml.
Claims (11)
1. Haluros de guaninio
7,9-disustituidos de fórmula (I)
en los
que
X es halógeno; y
R1 y R2 representan cada uno independientemente:
fenilo insustituido; fenilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes
elegidos de halógeno, fenilo insustituido y fenilo sustituido por
haloalquilo(C_{1}-C_{6}); o naftilo.
2. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica
en la reivindicación 1 en la que X es halógeno; y
R_{1} y R_{2} representan cada uno
independientemente: fenilo sustituido por halógeno o fenilo
insustituido; o naftilo.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consta
de:
bromuro de
2-amino-7,9-bis(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 1);
bromuro de
2-amino-7,9-bis[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 2);
bromuro de
2-amino-7,9-bis{[4'-(clorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 3);
bromuro de
2-amino-7,9-bis(3,4-diclorobencil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 4);
bromuro de
2-amino-7,9-dibencil-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 5);
bromuro de
2-amino-9-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-7-[(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 6); y
bromuro de
2-amino-7-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-9-(2-naftilmetil)-6-oxo-6,9-dihidro-1H-purin-7-io
(compuesto 7).
4. Uso de un compuesto que tiene la formula (I)
como se define en la reivindicación 1, para elaborar un medicamento
para inhibir enzima telomerasa.
5. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1, para elaborar un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad modulada por telomerasa.
6. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1, para elaborar un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad relacionada con un crecimiento
celular canceroso perturbado mediada mediante actividad enzimática
telomerasa.
7. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I)
como se define en la reivindicación 1, par elaborar un medicamento
para el tratamiento de un cáncer.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como un
principio activo, un compuesto de fórmula (I) como se define en la
reivindicación 1.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 que comprende:
\newpage
la reacción del compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
(III)
en la
que
X es un grupo saliente adecuado y R_{2} es como
se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula
(IV)
en la que R_{2} es como se define
anteriormente;
y
la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
un compuesto de fórmula (V)
en la
que
X es un grupo saliente adecuado y R_{1} =
R_{2} o, más preferiblemente, en el que R_{1} es diferente de
R_{2} como se define anteriormente, obteniendo así un compuesto de
fórmula (I).
10. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 1 y al menos otro agente
anticancerígeno, para elaborar un medicamento para el tratamiento
mejorado de un cáncer.
11. Un kit que comprende un compuesto de fórmula
(I) como se define en la reivindicación 1, y uno o más agentes
anticancerígenos para uso simultáneo, separado o secuencial en
terapia anticancerígena.
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