ES2594499A1 - Complejos de Rutenio para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Abstract

Complejos de rutenio para el tratamiento del cáncer. La presente invención está dirigida al uso de complejos de rutenio (II) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, especialmente de cáncer que comprende células madre cancerosas. Estos complejos de rutenio son capaces de metalar de forma selectiva los cuádruplex de guanina, lo que provoca un aumento en la expresión del oncogén c-MYC. Este aumento en la proporción de c-MYC podría promover la diferenciación de células madre de cáncer.

Description

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expresión de β-actina se cuantificó por densitometría (panel inferior). El procedimiento experimental fue similar al descrito en la Figura 11.
Figura 15. Niveles de expresión de proteína c-MYC determinados mediante Western-blot en
5 presencia o ausencia del complejo 5 (RuMet), complejo 1 (RuCl), o complejo 2 (aquo). Las barras claras corresponden a niveles de expresión de c-MYC en condiciones de irradiación mientras que las barras oscuras corresponden a condiciones de oscuridad. La expresión de c-MYC es representada como el factor de cambio con respecto a la expresión en las muestras sin tratar. Los niveles relativos de proteína con respecto a los niveles de
10 expresión de β-actina se cuantificaron mediante densitometría.
Figura 16. Ensayo de viabilidad de diferentes líneas celulares tratadas con el complejo 5 (RuMet). Se incubaron durante 3 días las líneas celulares Vero y HeLa con 100 µM complejo 5. Se analizó la viabilidad celular mediante el uso de un ensayo de MTT estándar. Las
15 barras de color gris claro indican los valores experimentales en condiciones de irradiación y las barras negras los valores determinados en la oscuridad. Los valores representan el factor de cambio con respecto a las células no tratadas en la oscuridad (control) y son la media de tres experimentos diferentes cada uno realizado por triplicado. Las barras de error representan la desviación estándar.
20 Figura 17. Efectos del complejo 2 (RuH2O) sobre las células de adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). (A) El complejo 2 (RuH2O) aumenta la expresión de c-MYC en las células PDAC, tal como se determinó mediante Western blot, en las PDAC tratadas con diferentes concentraciones de complejo 2 y durante tiempos diferentes. (B) El complejo 2 (RuH2O)
25 reduce la capacidad de auto-renovación de células madre cancerosas PDAC. El panel superior muestra el diseño experimental El panel inferior muestra la cuantificación del número de esferas/mL determinado el día 7 después de la siembra por grupo de tratamiento.
30 Descripción detallada de la invención
Los investigadores han encontrado que los complejos de rutenio de fórmula (I) en los que X es Cl son capaces de metalar de forma selectiva el guanosín monofosfato (GMP) mediante transformación previa en el complejo aquo (X = H2O) activo. Esta reacción se puede
35 acelerar mediante irradiación con luz.
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El término “alquenilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que contiene desde 2 hasta 6 (“alquenilo C2-C6”), más preferiblemente desde 2 hasta 3 (“alquenilo C2-C3”), átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace y se une al
5 resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos incluyen etenilo, propenilo, alilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que contiene desde 2 hasta 6 (“alquinilo C2-C6”), más preferiblemente desde 2 hasta 3
10 (“alquinilo C2-C3”), átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace y se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, y similares.
El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 14, preferiblemente
15 entre 6 y 10 átomos de carbono, que comprende 1 ó 2 núcleos aromáticos condensados entre sí. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo, etc.
El término “heterociclilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico que puede estar completa o parcialmente saturado o ser aromático (“heteroarilo”) que contiene desde 3 hasta
20 10, preferiblemente de 5 a 10, más preferiblemente de 5 a 7, átomos de anillo que contienen uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.
El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
25 El término ligando aza-aromático N,N-bidentado o N,N,N-tridentado se refiere a moléculas aromáticas que pueden tomar dos (bidentados) o tres (tridentados) sitios de coordinación del núcleo metálico de Ru(II) mediante coordinación sólo a través de los átomos de nitrógeno. Preferiblemente, esta molécula aromática es un heteroarilo estable que tiene de 10 a 32,
30 preferiblemente de 12 a 28, más preferiblemente de 12 a 20, miembros (bidentado) o que tiene de 15 a 32, preferiblemente de 18 a 30, más preferiblemente de 18 a 26, miembros (tridentado), formado por átomos de carbono y desde dos (bidentado) o tres (tridentado) hasta seis, preferiblemente 2, 3, 4 o 5, átomos de nitrógeno. La expresión “heteroarilo que tiene de 10 a 32 miembros o que tiene de 15 a 32 miembros” tal como se usa en el presente
35 documento significa un grupo heteroarilo que tiene un esqueleto de desde 10 a 32 átomos o
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C6-C14 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido y halógeno.
En una realización particular, el complejo de Ru(II) presenta la siguiente fórmula:
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N
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Ru
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N
imagen18X
N
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en donde X, Y-y n son tal y como se definen en este documento.
El valor de n viene determinado por la estructura química y carga eléctrica de los ligandos
10 seleccionados y la carga eléctrica 2+ del átomo de Ru(II) central. De esta forma, cuando X representa OH2 o SR1R2, entonces n es 2. Cuando X representa Cl, Br o I, entonces el valor de n es 1. El complejo de fórmula (I) es neutro, es decir, su carga global es cero.
En una realización particular, X representa OH2. Preferiblemente, N1-N1-N1 representa
15 2,2’:6’,2’’-terpiridina opcionalmente sustituida tal y como se ha definido previamente, N2-N2 representa 2,2’-bipiridina opcionalmente sustituida tal y como se ha definido previamente y X representa OH2.
En otra realización particular, X representa Cl, Br o I, preferiblemente Cl. En una realización
20 particular, N1-N1-N1 representa 2,2’:6’,2’’-terpiridina opcionalmente sustituida tal y como se ha definido previamente, N2-N2 representa 2,2’-bipiridina opcionalmente sustituida tal y como se ha definido previamente y X representa Cl, Br o I, preferiblemente Cl.
En una realización, X representa SR1R2, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente
25 de alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C12, preferiblemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, OR’’, N(R’’)2, N(R’’)COR’’, CN, NO2, COR’’, CO2R’’, OCOR’’, OCO2R’’, OCONHR’’, OCON(R’’)2, CONHR’’, CON(R’’)2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C14, y heterociclilo de 3 a 10
30 miembros, donde cada grupo R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C14 y heterociclilo de 3
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Composiciones farmacéuticas
Los complejos de Ru de la invención se pueden usar para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer. Por tanto, otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un complejo de rutenio de fórmula (I) tal y como se define en este documento, para su uso en el tratamiento de cáncer.
Tal y como se usa en este documento, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a una formulación que se ha adaptado para administrar una dosis predeterminada de uno o varios agentes terapéuticos útiles a una célula, un grupo de células, un órgano, un tejido o un organismo.
Los complejos de rutenio se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” se entiende como una cantidad que puede proporcionar un efecto terapéutico y que puede determinarse por el experto en la técnica mediante medios usados comúnmente. La cantidad eficaz variará con el trastorno particular que está tratándose, la edad y la condición física del sujeto que está tratándose, la intensidad del trastorno, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea o de combinación (si la hay), la vía específica de administración y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del profesional sanitario. Generalmente se prefiere que se use una dosis máxima, es decir, la dosis segura más alta según el criterio médico razonable. Por ejemplo, si el sujeto tiene un tumor, una cantidad eficaz puede ser la cantidad que reduce el volumen o la carga tumoral (según se determina, por ejemplo, mediante obtención de imágenes del tumor). También pueden evaluarse cantidades eficaces mediante la presencia y/o frecuencia de células cancerosas en la sangre u otro líquido o tejido corporal (por ejemplo, una biopsia). Si el tumor afecta al funcionamiento normal de un tejido u órgano, entonces la cantidad eficaz puede evaluarse midiendo el funcionamiento normal del tejido u órgano. Los expertos en la técnica apreciarán que también pueden determinarse dosificaciones con las directrices de Goodman and Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición (1996), apéndice II, págs. 1707-1711 y de Goodman and Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición (2001), apéndice II, págs. 475-493.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa en este documento, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” significa una carga, diluyente, material de encapsulación o adyuvante de formulación sólido, semisólido o líquido, inerte, no tóxico, de cualquier tipo que 5 es aceptable para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico de fabricación desde un punto de vista físico/químico referente a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por parte del paciente y biodisponibilidad. Remington’s Pharmaceutical Sciences. Ed. por Gennaro, Mack Publishing, Easton, Pa., 1995 describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticas 10 y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; 15 excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; detergentes tales como TWEEN™ 80; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido 20 algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes en la composición,
25 según el criterio del formulador. Si la filtración u otros métodos de esterilización terminal no son viables, las formulaciones pueden fabricarse en condiciones asépticas.
Composiciones farmacéuticas de la invención incluyen cualquier composición sólida (tabletas, píldoras, cápsulas, granulado, etc.), semi-sólida (cremas, ungüentos, etc.) o 30 líquida (solución, suspensión o emulsión).
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a un paciente mediante cualquier medio conocido en la técnica incluyendo las vías oral y parenteral. Según tales realizaciones, las composiciones de la invención pueden administrarse 35 mediante inyección (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular,
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intraperitoneal). En una realización particular, los complejos de rutenio de la invención se administran de manera sistémica, por ejemplo mediante infusión o inyección i.v. Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles según la técnica conocida usando agentes de suspensión y agentes de 5 dispersión o humectantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P., y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, 10 convencionalmente se emplean aceites estériles, fijos, como disolvente o medio de suspensión. Con este fin puede emplearse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de productos inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o mediante
15 incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las composiciones pueden comprender el complejo de rutenio como único agente o en
20 combinación con otro agente terapéutico, tal como un fármaco anticancerígeno. En una realización, la composición farmacéutica o el medicamento de la invención comprende la combinación de un complejo de rutenio de fórmula (I) y un fármaco anticancerígeno formulada para su administración simultánea, separada o secuencial. Esto implica que la combinación de los dos compuestos puede ser administrada:
25 -como una combinación que forma parte de la misma formulación farmacéutica o medicamento, administrando los dos compuestos de manera simultánea; o
-como una combinación de dos formas de dosificación, cada una conteniendo una de las 30 sustancias, dando lugar a la posibilidad de una administración simultánea, secuencial o separada.
En una realización particular, el complejo de rutenio de fórmula (I) y el fármaco anticancerígeno se administran de manera independiente (es decir, en dos formas de
35 dosificación) pero al mismo tiempo.
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En otra realización particular, el complejo de rutenio de formula (I) se administra primero, y a continuación se administra el otro fármaco anticancerígeno separada o secuencialmente.
5 En una realización particular adicional, el otro fármaco anticancerígeno se administra primero y a continuación se administra el compuesto de fórmula (I), separada o secuencialmente, según se defina.
El término “fármaco anticancerígeno”, tal como se utiliza en el presente documento, también
10 denominado “agente anticancerígeno”, “agente antitumoral” o “agente antineoplásico”, hace referencia a un agente que es útil en el tratamiento de cáncer. Agentes antitumorales de acuerdo a la presente invención incluyen, sin limitación, alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa y antraciclinas.
15 El término “agente alquilante”, tal como se emplea aquí, también denominado “agente antineoplásico alquilante”, se refiere a un agente que media en la transferencia de un grupo alquilo de una molécula a ADN. El grupo alquilo puede transferirse como un carbocatión de alquilo, un radical libre, un carbanión o un carbeno (o sus equivalentes). Los agentes alquilantes se usan en quimioterapia para dañar el ADN de células cancerosas. Los agentes
20 alquilantes se separan generalmente en seis clases: -mostazas de nitrógeno, tales como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etc.; -derivados de etilenamina y metilenamina, incluyendo altretamina, tiotepa y similares; -sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, etc.;
25 -nitrosoureas, tales como carmustina, lomustina, etc.; -triazenos, tales como dacarbazina, procarbazina, temozolomida, etc.; y -agentes antineoplásicos que contienen platino, tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino, que se clasifican habitualmente como agentes alquilantes, aunque no alquilan el ADN, sino que provocan la formación de aductos metálicos covalentes con el
30 ADN mediante un medio diferente, etc.
El término “antimetabolito”, tal como se emplea aquí, se refiere a un producto químico que inhibe el uso de un metabolito, que es otro producto químico que es parte del metabolismo normal. Tales sustancias tienen con frecuencia una estructura similar a la del metabolito con 35 el que interfieren, tales como los antifolatos que interfieren con el uso de ácido fólico. La
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presencia de antimetabolitos puede tener efectos tóxicos sobre células, tales como detener el crecimiento celular y la división celular, de modo que estos compuestos se usan como quimioterapia para el cáncer. Los antimetabolitos se hacen pasar por una purina o una pirimidina, evitando su incorporación en el ADN durante la fase S (del ciclo celular), deteniendo el desarrollo y la división normales. También afectan a la síntesis de ARN. Sin embargo, dado que la timidina se usa en el ADN pero no en el ARN (en el que se usa uracilo en su lugar), la inhibición de la síntesis de timidina por timidilato sintasa inhibe selectivamente la síntesis de ADN con respecto a la síntesis de ARN. Los antimetabolitos pueden seleccionarse de:
-análogos de purina, tales como azatioprina, mercaptopurina, tioguanina, fludarabina,
pentostatina, cladribina, etc.; -análogos de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5FU), floxuridina (FUDR), arabinósido
citosina (citarabina), 6-azauracilo (6-AU), etc.; o -antifolatos, tales como metotrexato, pemetrexed, proguanilo, pirimetamina, trimetoprima,
etc.
El término “inhibidor de la topoisomerasa”, tal como se emplea aquí, se refiere a un agente diseñado para interferir con la acción de enzimas topoisomerasas (topoisomerasa I y II). Se piensa que los inhibidores de la topoisomerasa bloquean la etapa de ligación del ciclo celular, generando roturas mono y bicatenarias que dañan la integridad del genoma. La introducción de estas roturas conduce posteriormente a la apoptosis y muerte celular. Los ejemplos ilustrativos, no limitativos, de inhibidores de la topoisomerasa incluyen etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán.
El término “antraciclina”, tal como se emplea aquí, se refiere a una clase de fármacos (CCNS o no específicos del ciclo celular) usados en la quimioterapia contra el cáncer derivados de cepas de bacterias Streptomyces. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de antraciclinas incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, mitoxantrona, etc.
Otros agentes anticancerígenos de acuerdo a la presente invención incluyen, sin limitación, los siguientes agentes:
-inhibidores de la angiogénesis, tales como angiostatina, endostatina, fumagilina, genisteina, minociclina y estaurosporina;
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-inhibidores de la síntesis del ADN, tales como aminopterina, ganciclovir e hidroxiurea; -inhibidores de enzimas, tales como S(+)-camptotecina, curcumina, ácido 2-imino-1imidazolidinacético (ciclocreatina), hispidina, formestano y mevinolina; -inhibidores de microtúbulos, tales como colchicina y dolastatina 15; y 5 -otros agentes antitumorales, tales como 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina, apigenina, cimetidina, hormona liberadora de la hormona leutinizante, y pifitrina α.
Usos
10 Un aspecto de la invención es el uso de un complejo de rutenio tal como se define en este documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Otro aspecto de la invención se refiere a un complejo de rutenio tal como se define en este documento para su uso en el tratamiento de cáncer.
15 Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de rutenio tal como se define en este documento.
20 Según son utilizados en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen en general la erradicación, eliminación, reversión, alivio, modificación
o control del cáncer tras su comienzo.
El término “cáncer”, tal como se emplea en el presente documento, también denominado
25 “carcinoma”, hace referencia a una enfermedad caracterizada por una proliferación descontrolada de células anormales capaces de invadir tejidos adyacentes y diseminarse a órganos lejanos. Dentro del contexto de la presente invención, este término incluye cualquier tipo de cáncer o tumor. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos cánceres o tumores incluyen cánceres hematológicos (e.g., leucemias o linfomas), tumores neurológicos (e.g.,
30 astrocitomas o glioblastomas), melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, tumores gastrointestinales (e.g., cáncer de estómago, páncreas o colorrectal (CCR)), cáncer de hígado (e.g., carcinoma hepatocelular), cáncer de células renales, tumores genitourinarios (e.g., cáncer de ovario, cáncer vaginal, cáncer de cuello de útero, cáncer de vejiga, cáncer de testículo, cáncer de próstata), tumores óseos, tumores
35 vasculares, etc.
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